FI114158B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114158B
FI114158B FI944599A FI944599A FI114158B FI 114158 B FI114158 B FI 114158B FI 944599 A FI944599 A FI 944599A FI 944599 A FI944599 A FI 944599A FI 114158 B FI114158 B FI 114158B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
acid
prednisolone
butyrate
alkyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
FI944599A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944599A (fi
FI944599A0 (fi
Inventor
Walter Duerckheimer
Ulrich Stache
Hans-Georg Alpermann
Manfred Bohn
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI944599A0 publication Critical patent/FI944599A0/fi
Publication of FI944599A publication Critical patent/FI944599A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114158B publication Critical patent/FI114158B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

11415c
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kortikoidi-17,21-dikar-5 boksyylihappoestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
o
II
CH,-0. C.((C,-C,)-aIkyyli]-R(l)
CO
^ 0-CO-R (2) 2 | I9 I_ R(3) Ϋ z (I) jossa I, · 10 A on CHOH ja CHC1 halutussa steerisessä järjestyksessä, CH2, C=0, 9, (li)-kaksoissidos • Y on vety, fluori, kloori, « I I · . . Z on vety, fluori, metyyli, , . R(l) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu y.·' 15 metyleenidioksilla, halogeenilla, alkyylilla, alkoksilla, N02:11a, NH2:lla tai CN:llä, (C1-C4) -alkyyli on tyydyttynyt, suoraketjuinen tai muilla alkyyliryhmillä haarautunut, ’>»* R(2) on fenyyli tai bentsyyli, ; ; 20 R(3) on vety, a- tai β-metyyli.
» 1 t 2 11415c
Edullisina pidetään kortikoidi-17;21-dikarboksyyli-happoestereitä, joilla on kaava I, jossa R(l), A, Y, Z ja R(3) merkitsevät samaa kuin edellä, R(2) on fenyyli tai bentsyyli.
5 Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisen yhdis
teen valmistamiseksi, ja menetelmä on tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava II
21 CH2“R(5 )
CO
ArO-CO-R(2) 1 |V T i R(3) 2
Y
(11) o v i z 10 jossa R(5) on OH ja muut substituent it merkitsevät samaa : kuin edellä, annetaan reagoida » ai) kaavan III mukaisen aktivoidun karboksyylihapon, edul-: 15 lisesti halogenidin tai anhydridin tai atsolidin kanssa • t · R (6) -CO- (O) n- [ (Ci-4) alkyyli] m-R (1) (III) * * · • ’ jolloin 20 n on 0, m on 1 ja [ (C1-4) alkyyli] ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä ja ; !·. R(6) on Cl, Br, O [-CO- (O)n- [ (Ci-4) alkyyli]m-R(1) ] 1, > * t · ,*··. -0-C(0)CF3 tai jokin muu aktivoitu happoradikaali, tai • · 1 I I · · 25 11415c 3 a 2) kaavan III mukaisen karboksyylihapon itsensä kanssa, jolloin R(6) on OH j a n on nolla, 5 ja muilla substituenteilla on kaavassa III ilmoitettu merkitys , vettä lohkaisevien reagenssien (DCC1 jne.) läsnä ollessa tai siitä, että b) yhdisteiden, joilla on kaava II, 10 21 CH2-R(5)
CO
Js-0-C0-R ( 2 ) 2 1 , iV I T*(3) fT?T (II) z : jossa • 15 R(5) on Br, I, sulfonihappoaryyli- tai -alkyyliesteriryh- mittymä ja muilla substituenteilla on kaavassa I ilmoitettu merkitys, • ^ annetaan reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihapon suo-• * · lan, edullisesti K- tai Na-suolan tai trialkyyliammonium-20 suolan kanssa
R (6) -CO- (O) n- [ (C1-4) alkyyli] m-R (1) III
11415c 4 j olioin R (6) on - [0‘Me+] j a n on nolla ja muilla substituenteilla on kaavassa III ilmoitetut mer-5 kitykset, jolloin Me on edullisesti alkalisuolan tai trialkyyliammo-niumsuolan kationi.
Lähtöaineina tarvittavat, kaavan II mukaiset [R (5) = OH] steroidi-17-karboksyylihappoesterit, jotka si-10 sältävät vapaan 21-hydroksyyliryhmän, ovat yleensä tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti .
C-atomien 1 ja 2 välillä oleva pilkkuviiva osoittaa, että tämä sidos voi olla yksinkertainen sidos tai tyy-15 dyttymätön sidos.
Steroidi-17-karboksyylihappoesterit, joissa R(5) on Br, I, -0S02-aryyli, -0S02-alkyyli kaavassa II, ovat yleensä tunnettuja tai niitä valmistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi vastaavasti, kuten tunnettuja 20 kortikoidi-17-alkyylikarbonaatti-21-yhdisteitä US-patentti-julkaisun 470 617 (HOE 90/F 241) ja EP-julkaisun 470 617 *· ' (HOE 90/F 241) mukaan. Tällöin tulevat kyseeseen seuraavien V * kortikosteroidien 17-karboksyylihappoesterit: •J j Prednisoloni, prednisoni, 6a-metyyli-prednisoloni, ;· 25 6a,16a-dimetyyliprednisoloni, 16a-metyyli-prednisoloni, ·· hydrokortisoni (kortisoli) , kortisoni, 6a-metyyli-korti- soli, Reichsteinin substanssi S, ll-desoksi-9 (11)-dehydro-prednisoloni, 6a-fluori-prednisoloni, deksametasoni, 6a- fluori-deksametasoni, 9a-fluoriprednisoloni, 6a,9a-difluo- 30 ri-prednisoloni, 6a-metyyli, 9af luori-prednisoloni, beetame-tasoni, klobetasoli.
• j Reaktiopartnereina käytettävät kaavan III mukaiset
karboksyylihapot [R(6) on OH ja n on nolla] tai niiden aktivoidut johdannaiset, kuten halogenidit [R(6) on Cl, Br, I
\ . 35 tai niiden anhydridit], tai niiden atsolidit [R(6) on imi- ► · 11415c 5 datsolidi, triatsolidi] tai niiden suolat [R(6) on (MeO)-, edullisesti (KO)-, (NaO)-] ovat yleensä tunnettuja ja niitä valmistetaan mahdollisesti yleisten preparatiivisten menetelmien mukaan. Esimerkkejä keksinnönmukaisesti käytettä-5 vistä kaavan III mukaisista karboksyylihapoista [R(6) on OH ja n on nolla] löytyy tekstin lopussa olevasta luettelosta ennen patenttivaatimuksia.
Kaikki tähän kuuluvat karboksyylihapot sisältävät happoryhmässään mahdollisesti metyleenidioksilla, halogee-10 nilla, alkyylillä, alkoksyylilla, asyylillä, tioalkyylillä tai tioasyylillä, nitrolla, amiinilla, amiinialkyylillä, amidolla, syaanilla, oksiasyylillä, oksiaryylillä jne. sub-stituoidun tai myös mahdollisesti liitetyn aryyli- tai he-taryyliryhmän. Jälkimmäiset ovat oleellinen osa keksintöä. 15 Kuten farmakologisessa osassa osoitetaan, erityi sesti tämän tyypin (= 21-aryyli- tai hetaryyliesteri-tyyppi) kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoestereillä on verrattuna rakenteeltaan vastaaviin kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoestereihin tai rakenteeltaan vastaaviin 2 0 kort ikoidi-17-alkyylikarbonaat t i-21-karboksyylihappoeste-reihin, jotka eivät sisällä aryyli- tai hetaryyliryhmää v 1 21-happoryhmässä, usein selvästi parempi vaikutus mitä tu- V ·1 lee paikallisen/systeemisen tulehdusta estävän vaikutuksen j j : väliseen suhteeseen.
;1 25 Keksinnönmukaisten kaavan I mukaisten menetelmä- • · 1 « ·:. tuotteiden valmistusmenetelmien yksittäisiä reaktiosuori- tuksia kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavassa: • · · »
Menetelmävaihtoehto a:
Edellä olevaa tyyppiä olevien 21-karboksyylihappo- \‘h 30 esterien valmistukseen käytetään edullisesti joko karbok- * ·
;·’ syylihappohalogenideja tai -atsolideja, joilla on kaava IV
* i ' » » I · " · · * · 11415c 6 R(6) -OC- [(Ci-4)alkyyli]m-R(l) (IV) jossa R(6) on Cl, Br, I 5
/N N
A A
1-N- , 1-N- , m on nolla tai 1 ja R (1) : 11 ä sekä (Ci-4) alkyylillä on kaavassa III ilmoitetut 10 merkitykset, tai karboksyylihappoanhydridejä, joilla on kaava V 0{-OC-[(Ci-4)alkyyli]m-R(l) }2 (V) 15 jossa m on nolla tai 1 ja R(l):llä sekä (Ci-4) alkyylillä on kaavassa III ilmoitetut merkitykset. Molemmissa tapauksissa voidaan käyttää luette-, :·. lossa esitettyjä, niiden perustana olevia karboksyyli happo- ,· ·, 20 ja, edullisesti niiden karboksyylihappoklorideja, -anhyd- . ridejä ja -imidatsolideja tai -triatsolideja.
R(6) :ssa kaavassa IV voi myös olla muita karboksyy-liryhmän karboksyylihapoissa esteröimällä aktivoivia ryh-···· miä, kuten esimerkiksi -0-C0-CF3 tai fosfoni- tai fosfiini- • 1 1 • · · V * 25 happoanhydrideistä (esim. propaanitosfonihappoanhydridistä) tai polyfosforihappoanhydridistä (PPA) valmistettavia akti- )voituja karboksyylihappoja.
Muita fosforireagensseja, jotka voivat saada aikaan . \ orgaanisten karboksyylihappojen säästävän esteröinnin kor- • · 30 tikoidi-17-alkyylikarbonaattien 21-alkoholiryhmän kanssa, I * •y* on esitetty tai kuvattu kirjallisuusviitteissä: "Synth.
Commun. 13, 471 ff (1983)" ja "Synth. Commun. 14, 515 ff (1984)".
11415C
7
Karboksyylihappohalogenidilla tai -anhydridillä tai halogeeniformiaatilla tapahtuvaa esteröintia varten ste-roidikomponentti liuotetaan inerttiin liuottimeen, esimerkiksi eetteriin, kuten dioksaaniin, tetrahydrofuraaniin, 5 diglyymiin, tai mahdollisesti halogenoituihin hiilivetyihin, kuten bentseeniin, tolueeniin, sykloheksaaniin, mety-leenikloridiin, kloroformiin tai asetoniin tai näiden liuottimien seokseen. Reaktiossa muodostuvan halogeenivetyha-pon poistamiseksi lisätään 1 - 1000 mooliekvivalenttia teriö tiääristä emästä, kuten pyridiiniä, kinoliinia, trietyyli-amiinia, dimetyylianiliinia, dimetyyliaminopyridiiniä jne. Mutta hapon poistamiseksi voidaan myös käyttää epäorgaanista emästä, kuten natriumvetykarbonaattia tai kalsiumkarbo-naattia. Tämän jälkeen tähän tiputetaan 1 - 200 mooliekvi-15 valenttia, edullisesti 1-3 mooliekvivalenttia jotakin edellä esitettyä asylointiainetta, mahdollisesti liuotettuna johonkin edellä esitettyyn liuottimeen -40 °C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti 0-25 °C:ssa. Sitten reaktioseoksen annetaan 20 seistä 1 - 120 tuntia -40 °C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa, edullisesti 0 : * 25 °C: ssa.
V ·* Käytettäessä karboksyylihappoanhydrideja asylointi- : : aineena on usein edullista työskennellä liuottimia lisää- » * · ;* 25 mättä. Yleensä riittää, että mahdollisesti ylimääränä käy- « « » » tettyyn happoanhydridiin lisätään ainoastaan orgaanista emästä, edullisesti pyridiiniä.
Erityisesti herkkien (ja osittain epästabiilien), edellä olevaa tyyppiä olevien karboksyy1ihappojohdannaisten 3 0 kohdalla, erityisesti käytettäessä fenyyliasetyylikloride- ;*’ ja, - anhydride jä, hetaryyliasetyylikloridej a ja -anhydri- : : dejä, on preparatiivisesti ja reaktioon nähden selektiivi- sesti edullista, että kortikoidi-17-karboksyylihappoeste-rien, jotka sisältävät vapaan 21-hydroksyyliryhmän, anne- , . 35 taan reagoida 1-4 mooliekvivalentin kanssa kloridia tai * » 8 114158 anhydridiä -10 °C:ssa - +6 °C:ssa (maksimi 20 °C-.ssa) klooratuissa hiilivedyissä, kuten edullisesti dikloorimetaanis-sa, sekä 1-4 mooliekvivalentin kanssa pyridiiniemästä, edullisesti dimetyyliaminopyridiiniä.
5 Tällöin kaavan I mukaiset reaktiotuotteet saadaan hyvin puhtaina, ilman mainittavia sivutuotemääriä, erityisesti 11-asyloituja tuotteita (reaktiosuoritusten seuranta DC:llä), mikä tarkoittaa, että reaktiosuoritukset ovat 21-hydroksiryhmän reaktioon nähden hyvin alueselektiivisiä. 10 Karboksyylihappokloridien kanssa tapahtuvissa reak tioissa lisätään reaktioseokseen edullisesti usein absoluuttista dioksaania tai tetrahydrofuraania, esim, bentso-yylikloridin kohdalla, jolloin esimerkiksi suhde: dioksaa-ni/pyridiini on 1 : 1, ja reaktion kiihdyttämiseksi reak- 15 tioseosta lämmitetään usein noin 60 °C:seen, erityisesti steerisesti estyneiden tai vähemmän reaktiivisten karboksyylihappokloridien tai -anhydridien kohdalla (reaktion seuranta DCrllä),
Reaktiotuotteiden karakterisointi voi tapahtua 20 ohutkerroskromatografiällä (DC); tällöin reaktiotuotteiden RF-arvot ovat noin 0,65 - 0,8. Yleensä reaktiotuotteet ka- v‘ : rakterisoidaan massaspektreillä, jolloin MS = m/z = ......
V · (M+H+) (yleensä FAB-spektrit) ; kulloinkin määritetään mono- j : j isotooppiset moolimassat. M+H+-arvot pyöristettiin kulloin- **· 25 kin. Myös IR-, 1H-NMR- ja UV-spektrejä voidaan käyttää ka- rakterisointiin.
Edelleen käsittelyä varten reaktioseos kaadetaan • * · veteen, johon on mahdollisesti lisätty natriumkloridia ja , natriumbikarbonaattia, jolloin reaktiotuotteet muodostuvat 3O yleensä kiteisinä vasta pitemmän seisottamisen jälkeen. Öl-*’;·* jymäisinä tai vahamaisina jäljelle jääneet reaktiotuotteet ;(j : rikastetaan ravistelemalla sopivan uuttoaineen kanssa ja haihduttamalla. Reaktiotuotteet voidaan tarvittaessa erottaa tai puhdistaa uudelleenkiteyttämällä tai kromatografi-, 35 oimalla. Reaktiotuotteiden edelleen puhdistamiseksi riittää 9 11415c usein myös intensiivinen digerointi jossakin reaktiotuotetta mahdollisimman vähän tai ei ollenkaan liuottavassa orgaanisessa liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai syk-loheksaanissa tai näiden komponenttien seoksessa.
5 Karboksyylihappoatsolideja käytettäessä esteröinti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti yksivaihereaktiona. Tällöin liuotetaan esimerkiksi aryyli- tai hetaryylietikkahap-po tai jokin muu kaavan III mukainen karboksyylihappo [R(6) on OH, n on nolla] absoluuttiseen pyridiiniin ja tähän li-10 sätään edullisesti ekvimolaarinen määrä N,N-karbonyyli-di-imidatsolia tai -[1H-1,2,4-triatsolia], jolloin vastaavat happoatsolidit muodostuvat 0 - 20 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on lisätty suunnilleen ekvimolaarinen määrä kaavan II mukaista kortikoidi-17-karboksyylihappoesteriä [R(5) on OH] 15 ja katalyyttinen määrä emästä, edullisesti natriumhydridiä tai -imidatsolidia, sekoitetaan pyridiinissä 0-40 °C:ssa; edullisesti 20 °C:ssa ja käsitellään edelleen tavanomaisella tavalla.
Mutta edellä ekvimolaarisilla määrillä N,N'-20 karbonyyliätsolidia ja karboksyylihappoa absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa valmistettu ja eristetty karboksyyli- ·.· * happoatsolidi voidaan myös lisätä liuottimiin, kuten pyri- 1 I » ·*,·’ ·’ diiniin, dimetyyliformamidiin, tetrahydrofuraaniin liuen- : neessa steroidissa ja tämän jälkeen menetellään edellä ku- ··· 25 vatulla tavalla [katso myös Chem. Ber. 95, s. 1284 ff.
(1962)].
Suoritettaessa esteröinti fosfoni- tai fosfiinihap- • * « poanhydridien avulla lisätään ekvimolaarisiin määriin kar-. boksyy1ihappoa ja kortikoidi-21-alkoholia absoluuttisessa I I · 30 pyridiinissä edullisesti 50 %: sta propaanifosforihappoan- hydridiä metyleenikloridissa 20 - 60 °C:ssa lisäten 4- * > : : : dimetyyliaminopyridiiniä happoa sitovana aineena ja käsi- tellään edelleen tavanomaisella tavalla (kaadetaan jääve- » > 11415? 10 teen, uutetaan etikkaesterillä, pestään 5 %:sella KHSO4:llä, tislataan, kiteytetään). Fosfonihappoanhydridien sijasta voidaan myös käyttää polyfosforihappoanhydridiä (PPA:ta).
5 Toisena edullisena esteröintimenetelmänä, jota voi daan käyttää kaavan III [R(6) on OH ja n on nolla] tai luettelossa esitettyjen karboksyylihappojen ollessa kyseessä, on kaavan II mukaisten kortikoidi-17-karboksyylihappo-esterien [R(5) on OH] suora reaktio vettä poistavien ainei-10 den, kuten karbodi-imidien, edullisesti N,N'-disykloheksyy-likarbodi-imidin (DCC1) avulla. DCCI:n sijasta voidaan joissakin tapauksissa työskennellä myös käyttäen "molekyy-liseuloja" vettä poistavina aineina.
Lisäämällä happoa, esim. rikkihappoa, fosforihap-15 poa, kloorivetyhappoa, difenyylifosforihappoa, p-tolueeni- sulfonihappoa tai niiden pyridiniumsuoloja tai orgaanista emästä, esim. dimetyyliaminopyridiiniä (=erityisen edullisesti halogenoiduissa liuottimissa, kuten esim. metyleeni-kloridissa tai dimetyyliformamidissa) voidaan esteröintiä 20 kiihdyttää katalyyttisesti tai se voidaan optimoida, mikä on erityisesti muutoin vaikeasti reagoivien tai herkkien ·.'· karboksyylihappojen, esimerkiksi indolyylietikkahappo-, V: pyrrolikarboksyylihappo-, aryyli- ja hetaryylietikkahappo- jt : tyyppisten jne. kohdalla erittäin edullista. Tällöin on yl- ;· 25 lättävää, että käytetyissä kortikoidi-17-karboksyylihappo- ;· estereissä sekundääristä 11-hydroksiryhmää ei (käytännössä) yleensä esteröidä samanaikaisesti, kuten on havaittu useim- * · · miten esteröitäessä vastaavilla happohalogenideilla.
Erityisessä menetelmävaihtoehdossa liuokseen, jossa 30 on 1 mooliekvivalentti kortikoidi-17-karboksyylihappoeste- ri-21-alkoholia [kaava II, R(5) on OH] ja 1 - 4 mooliekvi-*,· j valenttia kaavan III mukaista karboksyy 1 ihappoa [R(6) on OH, n on nolla] , edullisesti 2 ekvivalenttia, absoluutti-sessa pyridiinissä, lisätään katalyyttinen määrä rikkihap-. 3 5 popyridiniumsuolaa, sekä noin 20 minuutin kuluttua 1-4 * 1 · 11 11415c lisesti 1-2 mooliekvivalenttia. Tämän jälkeen sekoitetaan 0-50 °C:ssa, edullisesti 20 °C:ssa, kunnes DC-näyte ei osoita enää lähtökarboksyylihappoa, vaan ainoastaan haluttua kaavan I mukaista karboksyylihappo-21-kortikoidi-5 esteriä. Sitten muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen, suodos kaadetaan tarkoituksenmukaisesti veteen, suodatetaan (kiteiden muodostuessa) tai dekan-toidaan (öljymäisissä tai vahamaisissa uudelleensaostuk-sissa), pestään vedellä (mahdollisesti uutetaan myös uut-10 toaineella, erityisesti dikloorimetaanilla, kuivataan, uudelleenkiteytetään tavanomaisella tavalla tai tarvittaessa reaktiotuotteet puhdistetaan kromatografioimalla tavanomaisella tavalla, edullisesti silikageelillä.
Pyridiinin sijasta voidaan joissakin tapauksissa 15 käyttää myös muita inerttejä liuottimia, kuten esim. tet-rahydrofuraania, dioksaania, metyleenikloridia, dimetyyli-formamidia, tarkoituksenmukaisesti lisäten tertiäärisiä emäksiä, esimerkiksi pyridiiniä, 4-dimetyyliaminopyridii-niä. Käytettäessä molekyyliseuloja vettä poistavina ainei-20 na, jälkimmäisiä liuottimia pidetään parempina.
Suoritettaessa esteröinti herkillä aryyli- ja het- , ·. aryylietikkahapoilla on seuraava vaihtoehto osoittautunut ^ m edelleen edulliseksi: 1 ekvivalentti karboksyylihappoa , liuotetaan 0 °C:ssa absoluuttiseen dikloorimetaaniin, ja • ► * 25 tämän jälkeen lisätään 1 ekvivalentti DCCI:tä, 0,2 ekviva- ··* lenttiin saakka 4-N,N’-dimetyyliaminopyridiiniä ja liuos, .*’ jossa on 1 ekvivalentti kortikosteroidi-17-karboksyylihap- : poesteri-21-alkoholia absoluuttisessa dikloorimetaanissa ja sekoitetaan 18 - 48 tuntia 20 °C:ssa. Tavanomaisen :* 30 edelleenkäsittelyn jälkeen voidaan haluttu kaavan I mukai- nen esteri saada puhtaana. DCCI:n sijasta voidaan käyttää , myös molekyyliseulaa.
;;/ Toisessa esteröintimenetelmässä lisätään kortikoi- ‘ ‘ di-17-karboksyylihappoesteri-21- [ tert. -butyylidimetyylisi- 35 lyyli-(O)-eetteriin] absoluuttisessa tetrahydrofuraanissa • · 12 11415c 1 mooliekvivalentti karboksyylihappoa ja trifluorietikka-happoanhydridiä, ja sen jälkeen, kun on sekoitettu noin 1-6 tuntia, työstetään 20 °C:ssa tavanomaisella tavalla.
Mutta voidaan myös antaa karboksyylihapon sekä kor-5 tikoidi-17-karboksyylihappoesteri-21-alkoholin (vapaa muo to) reagoida suoraan trifluorietikkahappoanhydridin kanssa halutuksi 21-karboksyylihappoesteriksi (= seosanhydridin muodostuminen karboksyylihaposta ja trifluorietikkahapos-ta, ja tämä reagoi sitten 21-alkoholin kanssa 21-esterik-10 si.
Menetelmävaihtoehto b:
Toinen edullisena pidetty menetelmävaihtoehto, joka johtaa keksinnönmukaisiin kortikoideihin, muodostuu siitä, että kortikoidi-17-karboksyylihappoesteri-21-halogenidia, 15 edullisesti 21-jodidia tai 21-bromidia tai 21-sulfonaat- tia, edullisesti 21-p-klooribentseenisulfonihappoesteriä tai 21-metaanisulfonihappoesteriä kuumennetaan luettelossa 2 esitettyjen karboksyylihappojen metallisuolojen, edullisesti alkalisuolojen tai trialkyyliammoniumsuolojen kanssa 20 inerteissä liuottimissa, edullisesti dimetyylisulfoksidis- sa, dimetyyliformamidissa, butanoni-(2):ssa, asetonissa, . asetonitriilissä, 1-16 tuntia, edullisesti 1-10 tuntia * » * > 20 °C:n ja käytettyjen liuottimien kiehumispisteiden väli- * i % . sessä lämpötilassa, edullisesti noin 50 °C:ssa, ja sen * * · 25 jälkeen, kun on käsitelty edelleen tavanomaisella tavalla, **; edullisesti kaadettu veteen, sakka on suodatettu erilleen * * » tai dekantoitu ja on puhdistettu tavanomaisella tavalla, • « » : eristetään.
Tässä 21-halogenidi- tai 21-sulfonihappoesteriryh-j· 30 män nukleofiilisessä vaihtoreaktiossa karboksyylihappoes- : teriryhmään on yllättävää, että vaikutusprofiiliin vaikut- , tava 17-karboksyylihappoesteriryhmä ei saippuoidu edulli- ' il,* sesti aikalisissä reaktio-olosuhteissa samanaikaisesti menetelmätuotteissa.
4 ' » 13 114158
Menetelmätapojen a) ja b) mukaan valmistetuille yhdisteille I pätee se, että 11-asemassa oleva hydroksi-ryhmä voidaan mahdollisesti hapettaa ketoryhmäksi tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Tämä hapetus suoritetaan 5 edullisesti kromitrioksidilla happamessa väliaineessa ja inertissä orgaanisessa liuottimessa. Kortikoidiosassa oleva 9(11)-kaksoissidos voidaan mahdollisesti muuttaa lisäämällä halogeenivetyhappoa tai klooria tavanomaisten, tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaaviksi keksinnönmu-10 kaisiksi kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoestereiksi, jotka sisältävät 116-hydroksyyli-9a-halogenidiryhmän (9aF,Cl) tai llB-9a-diklooriryhmän.
Menetelmätuotteilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat erityisesti paikallisesti 15 hyvin voimakkaasti tulehdusta vähentävästi ja niillä on osittain yllättävän hyvä paikallisen ja systeemisen tulehdusta estävän vaikutuksen välinen suhde, joka on usein selvästi parempi verrattuna vastaaviin kortikoidi-17,21-diestereihin sekä esim. tunnettuihin kortikoidi-17-alkyy-20 likarbonaatti-21-estereihin, jotka eivät sisällä 21-este-riryhmässä aryyli- tai hetaryyliryhmää, esimerkkinä 21-es-teriryhmät, joissa on 21-alkyyliryhmä, mikä voidaan osoit- t* f taa farmakologisilla standarditesteillä. Tämän mukaisesti • · , keksinnön kohteena on myös tulehduksellisten ihotautien • t '*,* 25 hoitoon tarkoitettu aine, joka koostuu kaavan I mukaisesta ··'· yhdisteestä.
> * · .. ' Menetelmätuotteita voidaan käyttää lääketieteessä « 4 * V : ja eläinlääketieteessä syntytavaltaan mitä erilaisimpien tulehduksellisten ihotautien hoitoon suspensioiden, sal-30 vojen, emulsiovoiteiden, sprayn jne. muodossa. Tällöin on ; paikallishoidossa korostettava erityisesti sitä, että me- , , netelmätuotteet voivat aiheuttaa niiden erittäin edullisen * » ’ · paikallisen ja systeemisen tulehdusta estävän vaikutuksen välisen suhteen vuoksi myös suurina annoksina ja pitkään : .. 35 jatkuvassa hoidossa käytännössä ainoastaan vähäisiä sys- t » * * ♦ 11415c 14 teemisiä sivuvaikutuksia. Ulkoisessa hoidossa käytetään salvoja, emulsiovoiteita, suspensioita jne. konsentraation ollessa 0,01 - 2 paino- %. Menetelmätuotteilla todetaan erityisesti farmakologisissa testeissä osittain parempi 5 paikallisen/systeemisen tulehdusta estävän vaikutuksen välinen suhde kuin vastaavilla valmisteilla, jotka sisältävät 21-esteriryhmän, mutta eivät sisällä esteriosassa aryyli- tai hetaryyliosuuksia, kuten on keksinnönmukaisten yhdisteiden kohdalla. Edelleen menetelmätuotteilla on myös 10 osittain voimakkaampi paikallinen tulehdusta vähentävä vaikutus kuin viimeksi mainituilla analogisilla valmisteilla. Tämän lisäksi voidaan keksinnönmukaisilla korti-koidi-17,21-dikarboksyylihappoestereillä havaita viimeksi mainittuihin analogisiin kortikoidi-17,21-diestereihin 15 verrattuna usein vielä vähäisempää ihon ohenemista, mikä on edelleen etuna ihon terapeuttisessa hoidossa.
Kortikoidi-17-karboksyylihappoesteri-21-kanelihap-poestereillä, erityisesti 4-asemassa aromaatissa nietoksilla, metyleenidioksilla tai etoksilla substituoiduilla, voi 20 olla tulehdusta poistavan vaikutuksen lisäksi valolta suo-jaava vaikutus auringonsäteilyä, erityisesti UVB-ja UVA-. 1. säteilyä kohtaan. Sama koskee myös kortikoidi-17-karbok- , , syylihappo-21-estereitä, jotka sisältävät 21-asemassa N,N- . dialkyylibentsoaatin, edullisesti 4-(dimetyyliamino)-bent- * ♦ 25 soaatin. Myös näillä yhdisteillä voi olla lisäksi valolta < 1 ·1 ; suojaava vaikutus. Edelleen kortikoidi-17-karboksyylihap- ··! poestereillä, joilla on klorambusiiliosa 21-esterissä, * > i V 1 esim. prednisoloni-17-n-butyraatti-21-klorambusiili-este- rillä on antitumoraalisia eli kasvaimien kasvua estäviä n^’ 30 vaikutuksia, jotka vastaavat tunnetun prednimustiinin vai- ! : kutuksia (Merck Index 11, 7718).
;| Tämän lisäksi keksinnönmukaisiin menetelmätuottei- * siin voidaan galeenisissa valmisteissa yhdistää erilaisia, » 1 ; ’ ihon suhteen hyvin siedettyjä, paikallisesti vaikuttavia ; ' . 35 antibiootteja, esim. gentamysiini-, neomysiini-, erytromy- ’ > » 15 1141b;- siini-, tetrasykliini-tai fusidiinihappotyyppisiä antibiootteja ja muita. Tällaisia menetelmätuotteiden ja paikallisesti vaikuttavien antibioottien yhdistelmiä voidaan käyttää primääristen, bakteerien aiheuttamien tai baktee-5 rien aiheuttamien superinfektoituneiden tulehduksellisten ihotautien hoitoon.
Farmakologinen koe-osa Näin esimerkiksi prednisoloni-17-bentsoaatti-21-fenyylietikkahappo-esterillä (I) tai beet ainetasoni-17-10 bentsoaatti-21-fenyylietikkahappo-esterillä (II) voimakas paikallinen tulehdusta estävä vaikutus sekä huomiota herättävän edullinen suhde heikkoon systeemiseen vaikutukseen, mikä ilmenee seuraavassa esitetyistä farmakologisista testituloksista. [Vertailuvalmiste Prednikarbaatti 15 (=prednisoloni-17-etyylikarbonaatti-21-propionaatti (US- patenttijulkaisu 4 242 334) ja (Merck Index 11, 7717))].
1. Paikallinen tulehdusta estävä vaikutus rotan krotoniöljy-korvaödeemassa iholle tapahtuneen annostelun jälkeen 20 Käytimme julkaisussa: "Tonelli et ai., Endocrinolo gy, 77, 625 (1965)" kuvattua rotan korvamenetelmää. Itse . . kasvatettujen, 50 g:n painoisten Wistar-urosrottien oike- , an korvan ihoa käsiteltiin ärsytysaineella tai testiainet- > I · . ta sisältävällä ärsytysaineella. Vasenta korvaa ei käsi- 25 telty ollenkaan. Tulehduksen aiheuttamiseksi käytettiin
’·*; TPA:ta (12-o-tetradekanoyyliforboli-13-asetaatti, SIGMA P
8139) asetoniin liuotettuna, 0,2 mg/ml (siitä kulloinkin v : 20 μΐ sisä- tai ulkopuolelle). Tutkittavat kortikoidit liuotettiin tällöin ilmoitettuina loppukonsentraatioina. 30 Kontrolliryhmät saivat ainoastaan TPA-liuotinseosta.
:" : 4 tunnin kuluttua ihon käsittelystä eläimet tapettiin - C02:lla. Oikeasta (käsitellystä) ja vasemmasta (käsittele- mättömästä) korvasta meistettiin viipaleet, joiden läpi- » · mitta oli 8 mm ja punnittiin heti.
* » 16 114 Ice Tämä ero tulehdusasteen parametrinä kontrolleilla (mg, x + s) asetettiin 100:ksi. Tulehdusta estävää vaikutusta karakterisoidaan ilmoittamalla noin 50 %:inen estävä annos mg/ml:ssa: 5 Käsittely mg/ml x + s estyminen (mg) %:ssa
Kontrolli - 21,2+5,1
Yhdiste I 0,1 5,0+3,1 76 10 0,3 3,1 + 2,5 85 1.0 2,0 + 1,4 91
Yhdiste II 0,1 7,0+3,3 67 0,3 4,9 + 3,3 77 1.0 1,1 + 0,9 95 15 Prednikarbaatti 0,1 5,2+3,3 75 0,3 2,6 + 2,4 88
Tulos: Ekstrapoloitu 50%:nen estävä annos on yhdisteen I, yhdisteen II ja vertailuvalmisteen kohdalla 0,03 mg/ml.
20 2a) Systeemiseen tulehdusta estävään vaikutukseen kohdistuva tutkimus testissä "tulehdusta estävä vaikutus subkutaanisen annon jälkeen rotan Carra-# geenan-käpäläödeemassa"
Testiksi akuutille systeemiseile tulehdusta estä-25 välle vaikutukselle valittiin rotan Carrageenan-käpälä-··· ödeema julkaisussa: "Winter et ai., Proc. Soc. exp. Biol.
t » (NY), 111, 544 (1962)" kuvatun menetelmän mukaisesti.
·.’ * 120 g:n painoiset Spraque-Dawley-urosrotat saivat tutkit tavia aineita subkutaanisesti (0,2 ml/100 g) seesamöljyyn ’ 30 liuotettuna. 30 minuuttia myöhemmin vasempaan takakäpälään ruiskutettiin 0,1 ml 0,5 %:sta Carrageenan-liuosta. 6 .' tunnin kuluttua mitattiin turvotuksen lisääntyminen volu- metrisesti. Kontrolliryhmät saivat ainoastaan seesamöljyä.
• t Käpälätilavuudet on ilmoitettu ml:ssa x + s. Tuleh dusta estävää vaikutusta karakterisoidaan tällöin myös ilmoittamalla noin 50%:nen estävä annos mg/kg:ssa.
1 IA U .o 17 1 5 Käsittely Annos Lähtöarvo Tilavuuden mg/kg (ml) lisääntyminen s.c. (ml)
Kontrolli - 1,39 + 0,09 0,58 + 0,16 10 Yhdiste I 0,3 1,40 + 0,12 0,46 + 0,19 3.0 1,34 + 0,06 0,38 + 0,15
Yhdiste II 0,3 1,42 + 0,05 0,56 + 0,09 3.0 1,31 + 0,09 0,45 + 0,14
Prednikarbaatti 0,3 1,42+0,08 0,36 + 0,13 15 3,0 1,37 + 0,07 0,09 + 0,08*
Tulos: Tulkitsemalla koe Dunnet-testiä käyttäen saatiin tulokseksi, että yhdisteiden I ja II kummallakaan annostuksella estovaikutus ei ollut merkitsevä, kun taas Pred-20 nikarbaatilla oli merkitsevä systeeminen vaikutus (*) annostuksella 3 mg/kg. Näin ollen yhdisteiden I ja II vaiku- ;·, tus on noin 10 kertaa vähäisempi kuin prednikarbaatin vai- * · ♦ kutus, joten katsottakoon tämä tekijä edullisemmaksi kuin ,' , standardi.
·"/ 25 2 b) Systeemiseen vaikutukseen kohdistuva tutkimus: • · · ··” glukoneogeneesi eli glukoosin muodostuminen ami- » · · nohapoista rotilla V * Herkkä menetelmä hiilihydraattiaineenvaihduntaan kohdistuvan systeemisen vaikutuksen osoittamiseksi on konr- ·;· 30 tikosteroidien glukoneogeneettisen vaikutuksen tutkimus rotilla, joilta on poistettu lisämunuaiset. Kolme päivää , ·. ennen koetta kulloinkin 6 rottaa käsittäviltä ryhmiltä * poistetaan lisämunuaiset pentobarbitaalinarkoosissa ja • · ‘**·* niille annetaan juomaksi 0,9 %:sta keittosuolaliuosta.
35 Kaksi päivää myöhemmin, s.o. 24 tuntia ennen kokeen alkua, * > » * r · 18 Λ Λ Λ '} κ Ρ 1 1 Η ΐ ν’ ν niiltä poistetaan ruoka maksan glykogeenivarastojen alentamiseksi. Koepäivänä testivalmisteet annetaan seesamöl-jyyn (2 ml/kg) liuotettuna, ruiskeena ihonalaiseen kudokseen. Kuusi tuntia myöhemmin eläimiltä poistetaan pää, 5 maksat otetaan pois ja 1 g niistä liuotetaan 5 ml:aan 0,6 molaarista perkloorihappoa. Homogenoinnin jälkeen vapaa glukoosi määritetään sentrifugaatin päällä olevasta kerroksesta, sentrifugaatti (glykogeeni) pilkotaan entsymaattisesti amyloglukosidaasilla ja samalla määritetään glu-10 koosipitoisuus (heksokinaasi-menetelmä, Boehringer Mannheim). Saatiin seuraavat tulokset (keskiarvo + standardi-poikkeama ): Käsittely Annos Maksan glykogeeni glykogeeni + 15 (mg/kg glukoosi s.c.) mg/100 g maksa
Kontrolli - 1,1+0,6 11,2+1,7
Yhdiste I 0,3 2,2 + 2,1 20,4 + 11,7 e.m.
3.0 43,2 + 25,8 96,0 + 26,2 20 Yhdiste II 0,3 1,1 + 0,5 10,8 + 1,3 e.m.
3.0 36,1 + 45,2 81,2 + 61,7 *t Prednikarbaatti 0,3 41,2 + 42,8 85,7 + 40,5 * 3.0 93,3 + 28,9 148,2 + 32,4 , * p < 0,05 (t-testi kontrollia vastaan) * 25 e.m. = ei merkitsevä ...: Esitetyistä tuloksista glukoosin/glykogeenin uudel-
v : leenmuodostumiseksi on pääteltävissä, että yhdisteellä I
ja yhdisteellä II ei ole annoksella 0,3 mg/kg vielä mer- ·'· 30 kitsevää vaikutusta, kun taas prednikarbaatilla on tällöin jo vähäinen, mutta merkitsevä vaikutus (p < 0,05, t-tes- , v ti). Vastaava koskee annostuksia 3 mg/kg, jolloin predni- ’ karbaatti on merkitsevästi tehokkaampi kuin yhdisteet I ja » · '*··’ II. Yhdisteiden I ja II terapeuttinen osuus (vähäinen sys- 11415c 19 teeminen vaikutus) on sen vuoksi suurempi kuin prednikar-baatilla.
Edelleen ovat esim. myös yhdisteet prednisoloni-17-n-butyylikarboksyylihappoesteri-21-fenyyliasetaatti ja 5 beetametasoni-17-n-valeraatti-21-fenyyliasetaatti vaiku-tusprofiileiltaan vastaavanlaisia kuin yhdisteet I ja II. Esimerkit:
Seuraavassa esitettyihin esimerkkeihin on tehtävä alla olevat yleiset huomautukset: 10 Sulamispisteet määritetään Tottolin (firma Buchi) mukaisessa laitteessa tai Kofler-kuumennuspenkissä (firma Reichert, Austria, tyyppi 7841 )ja ne ovat korjaamattomia.
IR-spektrit (KBr:ssä) ajetaan hilaspektrofotometri 15 Perkin Elmer 521:llä. Kulloinkin esitetään ainoastaan karakteristiset bandit. UV-spektrien (metanolissa) ajo tapahtui spektrofotometri Beckmann DK 1 A:11a. Massaspek-troskooppiset tutkimukset (MS) suoritetaan ensisijaisesti laitteella MS 9 (firma AEI). MS-spektrien (moolipainopiik- 20 ki) ilmoittaminen ensisijaisesti MS = m/z = ...... (M+H+) (mittaus puhdas-isotoopissa), s.o. kulloinkin saatiin mo-noisotooppinen moolimassa. Yleensä mitattiin FAB-MS-spekt- * · rit.
Ohutkerroskromatografiaan (DC) käytettiin valmisle- ··· : 25 vyjä silikageeli F254 (firma Merck). Jos ei toisin ole il- • * · moitettu, eluointiaineena käytettiin metyleenikloridi : metanolia = 19 : 1 (virtausmatka 7 cm). Kulloinkin kehi-V * tettiin kahdesti. Täplät detektoitiin joko UV-lampulla 254 nm:ssä tai ruiskuttamalla 10%:sella metanolipitoisel-;· 30 la rikkihapolla sekä kuumentamalla 100 °C:ssa näkyväksi.
RF-arvot on aina ymmärrettävä ainoastaan suhteellisiksi. Pylväskromatografiaan käytettiin 15 silikageeli 60:tä, ·' raekoko 0,063 - 0,2 mm (firma Merck).
Karboksyylihappokloridien kanssa tapahtuvissa reak-35 tioissa lisätään reaktioseokseen edullisesti usein abso- 20 11415c luuttista dioksaania, esim. substituoitujen bentsoyyliklo-ridien kohdalla, jolloin suhde: dioksaani/pyridiini on noin 1 : 1, ja reaktion kiihdyttämiseksi reaktioseosta lämmitetään usein noin 60 °C:seen, erityisesti steerise-5 sti estyneiden tai vähemmän reaktiivisten karboksyylihap-pokloridien tai -anhydridien kohdalla (reaktion kulun seuranta DC:llä).
Reaktiotuotteiden karakterisointi voi tapahtua ohutkerroskromatografiällä (DC); tällöin reaktiotuotteiden 10 RF-arvot ovat noin 0,65 - 0,75. Yleensä reaktiotuotteet karakterisoidaan massaspektreillä, jolloin MS = m/z = ......
(M+H+) (yleensä FAB-spektrit); kulloinkin määritetään mono-isotooppinen moolimassa. M+H+-arvot pyöristettiin kulloinkin. Myös IR-, ^-NMR- ja UV-spektrejä voidaan käyttää ka-15 rakterisointiin.
Esimerkki 1
Prednisoloni -17-n-butyraat t i - 21 [ f uraani - 2 -karbok- syylihappo]esteri
Liuokseen, jossa on 226 mg prednisoloni-17-n-buty-20 raattia 2 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, tiputetaan 0 °C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa on 200 mg furaani-2-karboksyylihappokloridia 1 ml:ssa absoluuttista dioksaa- .> · / , nia.
* · , Sen jälkeen, kun on sekoitettu 5-6 tunnin ajan ,,:t* 25 0 °C:ssa (DC osoittaa halutun reaktiotuotteen täydellisen muodostumisen), kaadetaan 100 ml:aan puoliksi kyllästettyä vesipitoista keittosuolaliuosta, sakka (öljymäinen tai v : vahamainen) eristetään poimusuodatinta käyttäen ja liuote taan metyleenikloridiin (tai etikkaesteriin), pestään ve-*;· 30 dellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan va- kuumissa, kiteytetään di-isopropyylieetterillä tai dietyy- ,lieetterillä tai petrolieetterillä, suodatetaan erilleen • · » ja uudelleenkiteytetään (mahdollisesti) etanoli/eetteristä '·;** (mahdollisesti lisäten petrolieetteriä). Saadaan 160 mg 35 edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 206 °C.
* I
21 114·;: MS: m/z = 525 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7
Esimerkki 2
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(tiofeeni-2-karbok-5 syylihappo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, annetaan 230 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 230 mg:n kanssa tiofeeni-2-karboksyylihappokloridia furaani- 2-karboksyylihappokloridin sijasta, käsitellään edel-10 leen; otsikonyhdiste saadaan kiteisenä ja puhtaana. Saadaan 130 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 120 - 124 °C.
MS: m/z = 541 (M+H*) DC: Rf = noin 0,7.
15 Esimerkki 3
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21- (4-metoksibentso- aatti) (=21-p-anishappoesteri)
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, annetaan 230 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 20 240 mg:n kanssa 4-metoksibentsoyylikloridia (= p-anishap- pokloridia) furaani-2-karboksyylihappokloridin sijasta, käsitellään edelleen; otsikonyhdiste saadaan kiteisenä ja , puhtaana. Saadaan 140 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, » · #<> jonka sp. on 190 - 192 °C.
:'V 25 MS: m/z = 565 (M+H+) I · » ···; DC: RF = noin 0,7.
Esimerkki 4 v ’ Jos käytetään vastaavasti, kuten esimerkissä 3 m-anishappokloridia tai o-anishappokloridia, niin tällöin 30 saadaan vastaavasti prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(3- metoksibentsoaatti) tai prednisoloni-17-n-butyraatti-21- lii .(2-metoksibentsoaatti). Molempien reaktiotuotteiden MS: m/z = 565 (M+H+) ;·’ DC: RF = noin 0,7.
t « 11415c 22
Esimerkki 5
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(3,4-metyleenidiok- sibentsaatti)
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 1 kuvattiin, 5 annetaan 230 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 270 mg:n kanssa 3,4-metyleenidioksibentsoyylikloridia fu-raani-2-karboksyylihappokloridin sijasta, käsitellään edelleen; otsikonyhdiste saadaan kiteisenä ja puhtaana. Saadaan 155 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka 10 sp. on 210 °C.
MS: m/z = 579 (M+H+) DC: RF = noin 0,75.
Esimerkki 6
Predni soloni-17-n-butyraatti-21-(3)-fenyy1ipropio-15 naatti
Liuokseen, jossa on 340 mg prednisoloni-17-n-buty-raattia 3 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, tiputetaan 0 °C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa on 300 mg 3-fenyyli-propionihappokloridia 1 ml:ssa absoluuttista dioksaania. 20 Sen jälkeen, kun on sekoitettu 5-6 tunnin ajan 0 °C:ssa (DC osoittaa halutun reaktiotuotteen täydellisen muodostumisen), kaadetaan 100 ml:aan puoliksi kyllästettyä vesi- ! « » pitoista keittosuolaliuosta, sakka (öljymäinen tai vaha-, mainen) eristetään poimusuodatinta käyttäen ja liuotetaan "V 25 metyleenikloridiin (tai etikkaesteriin), pestään vedellä, * · · *”j kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumis- sa, uudelleenkiteytetään (mahdollisesti) etanoli/eetteris- v : tä (mahdollisesti lisäten petrolieetteriä). Saadaan 400 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 90 - 93 °C .1 30 (amorfinen) (petrolieetteristä saostettu).
;; MS: m/z = 563 (M+H1) DC: RF = noin 0,7.
• t » » • » » * · 23 114 '(Cc
Esimerkki 7
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenoksiasetaatti
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6 kuvattiin, annetaan 340 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 5 300 mg:n kanssa fenoksietikkahappokloridia 3-fenyylipropi- onihappokloridin sijasta ja käsitellään edelleen. Otsikon-yhdiste saadaan kiteisenä ja puhtaana. Saadaan 380 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 93 - 95 °C (saostettu petrolieetteristä; amorfinen).
10 MS: m/z = 565 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7.
Esimerkki 8
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-kanelihappoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6 kuvattiin, 15 annetaan 350 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 320 mg:n kanssa kanelihappokloridia 3-fenyylipropionihap-pokloridin sijasta; käsitellään edelleen ja tuote kiteytyy puhtaana. Saadaan 380 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä. Sulamispiste on 112 °C (petrolieetteristä; amorfinen).
20 MS: m/z = 561 (M+H*) DC: Rp = noin 0,7.
Esimerkki 9 * ·
Jos käytetään vastaavasti, kuten esimerkissä 8 ka- * » » . . nelihappokloridin sijasta 360 mg p-metoksikanelihappoklo- * * > *‘V 25 ridia, niin saadaan sen jälkeen, kun on käsitelty edelleen '*; vastaavalla tavalla, on eristetty ja puhdistettu 330 mg • ;; prednisoloni-17-n-butyraatti-21-p-metoksikanelihappoeste- *·* * riä, jonka sulamispiste on 120 °C (petrolieetteristä; amorfinen), ,; · 30 MS: m/z = 591 (M+H+) : ; DC: RF = noin 0,8.
1141Εί 24
Esimerkki 10
Prednisoloni-17-iso-butyraatti-21- (tienyyli-2-etik- kahappo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, 5 annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-iso-butyraattia reagoida 0,3 g:n kanssa 2-tienyyliasetyylikloridia tuolloisen hap-pokloridin sijasta, käsitellään edelleen ja kiteytetään puhtaana. Dietyylieetteristä saadaan 240 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä (DC-puhdas vaha).
10 MS: m/z = 555 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7.
Esimerkki 11
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21- (tiofeeni-2-karbok- syylihappo)esteri 15 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 0,3 g:n kanssa tiofeeni-2-karboksyylihappokloridia tuolloisen happokloridin sijasta. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 5 tuntia 0 °C:ssa, käsitellään edelleen ja tuote 20 kiteytetään puhtaana. Dietyylieetteristä saadaan 260 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 120 124 “C. MS: m/z = 541 (M+H+) : , DC: RF = noin 0,7.
* »
Esimerkki 12 * · 25 Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-[3-(2-tienyyli)ak- ··; ryylihappoesteri] - : Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, V ’ annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 0,31 g:n kanssa tienyyliakryylihappokloridia tuolloisen / ‘ 30 happokloridin sijasta; käsitellään edelleen, ja tuote : kiteytetään puhtaana. Dietyylieetteristä saadaan 280 mg . edellä olevaa otsikonyhdistettä.
Sulamispiste: 176 - 179 °C.
: MS: m/z = 567 (M+H+); DC: RF = noin 0,7.
t
1141LS
25
Esimerkki 13
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(furaani-2-karbok- syylihappoesteri)
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, 5 annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 0,3 g:n kanssa furaani-2-karboksyylihappokloridia tuolloisen happokloridin sijasta; käsitellään edelleen, ja tuote kiteytetään puhtaana. Dietyylieetteristä saadaan 230 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä.
10 Sulamispiste; 206 °C.
MS: m/z = 525 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7.
Esimerkki 14
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21- [3- (2-furyyliakryy-15 lihappoesteri)]
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 0,31 g:n kanssa B- tai 3-(2-furyyliakryylihappo)kloridia tuolloisen happokloridin sijasta; käsitellään edelleen, ja 20 tuote kiteytetään puhtaana. Dietyylieetteristä saadaan 250 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä.
Sulamispiste: 220 - 224 °C.
MS: m/z = 551 (M+H+) . DC: Rf = noin 0,7.
"V 25 Esimerkki 15 < · t ··· Prednisoloni-17-propionaatti-21-kanelihappoesteri *·<· Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, v * annetaan 350 mg:n prednisoloni-17-propionaattia reagoida 320 mg:n kanssa kanelihappokloridia, käsitellään edelleen // 30 ja otsikonyhdiste saadaan puhtaana. Saadaan 280 mg edellä
: : olevaa otsikonyhdistettä. Sulamispiste on 105 - 110 °C
.(petrolieetteristä; amorfinen).
:MS: m/z = 547 (M+H+) ( > ;·’ DC: RF = noin 0,7.
* * * 26 1U li-
Esimerkki 16
Prednisoloni-17-valeraatti-21-kanelihappoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, annetaan 350 mg:n prednisoloni-17-valeraattia reagoida 5 320 mg:n kanssa kanelihappokloridia, käsitellään edelleen ja otsikonyhdiste saadaan puhtaana. Saadaan 245 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä. Sulamispiste on 90 - 98 °C (pet-rolieetteristä saostettu).
MS: m/z = 575 (M+H+) 10 DC: RF = noin 0,75.
Esimerkki 17
Predni soloni-17-propionaa11i-21-(furaani-2-karbok- syylihappo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 13 kuvat-15 tiin, annetaan 0,3 g:n prednisoloni-17-propionaattia reagoida 0,3 g:n kanssa furaani-2-karboksyylihappokloridia, käsitellään edelleen ja otsikonyhdiste saadaan puhtaana. Seostamalla petrolieetterillä saadaan 280 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, joka on amorfista.
20 MS: m/z = 511 DC: RF = noin 0,7.
Esimerkki 18 , a) Jos esimerkissä 17 käytetään reaktioon predniso- loni-17-propionaatin sijasta 0,3 g 6a-metyyli-prednisolo-25 ni-17-propionaattia, niin saadaan petrolieetterillä saos- ··; tuksen jälkeen 0,25 g vastaavaa 6a-metyyli-prednisoloni- • 17-propionaatti-21-( furaani-2-karboksyylihappo)esteriä v : amorfisessa muodossa, jota ei kiteytetty uudelleen.
MS: m/z = 525 (M+H+) ’ * 30 DC: Rp = noin 0,75.
b) Jos esimerkissä 16 prednisoloni-17-n-valeraatin sijasta annetaan 0,33 g:n 6a-metyyli-prednisoloni-17-pro-pionaattia reagoida 0,33 g:n kanssa kanelihappokloridia, niin saadaan vastaavan reaktiosuorituksen, edelleenkäsit-; 35 telyn ja puhdistuksen jälkeen 210 mg 6a-metyyli-predniso- 1 I » > * 11415c 27 loni-17-propionaatti-21-kanelihappoesteriä, jonka sulamispiste on 125 °C (saostus petrolieetterillä).
MS: m/z = 561 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7.
5 Kolme kertaa niin suuresta vastaavasta reaktioseok- sesta saadaan 880 mg reaktiotuotetta, jonka sulamispiste on 125 °C. [MS: m/z - 561 (M+H+)].
Esimerkki 19
Prednisoloni-17-propionaatti-21-p-metoksikanelihap-10 poesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 8 kuvattiin, annetaan 340 mg:n prednisoloni-17-propionaattia reagoida 350 mg:n kanssa p-metoksikanelihappokloridia, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. Petrolieetteristä saadaan 15 330 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä vahana.
MS: m/z = 577 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
Esimerkki 20
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti 20 a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6 kuvat tiin, annetaan 350 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia rea-:·. goida 320 mg:n kanssa fenyyliasetyylikloridia 3-fenyyli- propionihappokloridin sijasta; käsitellään edelleen ja , tuote kiteytetään. Saadaan 140 mg edellä olevaa otsikonyh- *'· · 25 distettä, jonka sulamispiste on noin 160 °C.
··:’ MS: m/z = 549 (M+H+) : DC: RF = noin 0,8 (vielä intensiteetiltään vähäisiä sivu- *.· : täpliä DC:ssä ja/tai päätäplän alapuolella kun RF = n. 0,8).
·;· 30 b) Liuokseen, jossa on 1,1 g (0,0025 moolia) pred- :”‘j nisoloni-17-n-butyraattia ja 1,2 g (0,0088 moolia) fenyy- ,lietikkahappoa (kuivattu P205:llä 5 tuntia vakuumissa noin ·;; · 50 - 60 °C:ssa) 6 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, lisä- » · *··* tään sekoittaen ja 20 °C:ssa juuri valmistettu seos, jossa 35 on 30 mg konsentroitua rikkihappoa 2,5 ml:ssa absoluuttis- 11415c 28 ta pyridiiniä (pyridinium-sulfaatin suspensio). Sen jälkeen, kun on sekoitettu 15 minuutin ajan, lisätään 720 mg (0,0035 moolia) N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Aluksi kirkkaasta liuoksesta saostuu pian muodostuneen N,N'-di-5 sykloheksyyliurean kiteinen sakka. Sekoitetaan, kunnes DC:ssä ei voida osoittaa enää yhtään eduktia ja reaktio-tuote on detektoitavissa arvossa RF = 0,8 (reaktioaika yleensä 16 tuntia; pitempi reaktioaika, esim. seisottaminen tai sekoittaminen viikonlopun yli, ei vaikuta epäedul-10 lisesti reaktiotulokseen). Tämän jälkeen tähän lisätään 0,3 ml etikkahappoa tai etikkahappoanhydridiä ja seoksen annetaan seistä vielä 1 tunnin ajan 20 °C;ssa ja 24 - 48 tuntia pakastimessa (noin -15 °C). Sitten muodostunut N, N'-disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen, tämä 15 pestään noin -15 °C:sella kylmällä pyridiinillä ja suodos sekoitetaan noin 400 ml:aan 25 %:sesti kyllästettyä vesipitoista keittosuolaliuosta, tähän lisätään noin 5 ml etanolia, öljyisenä kiteytyvä sakka suodatetaan erilleen, pestään useita kertoja vedellä ja liuotetaan noin 20 20 ml:aan metyleenikloridia. Sen jälkeen, kun on kuivattu natriumsulfaatilla, tislataan ja jäännös kiteytetään lisäämällä dietyylieetteriä tai di-isopropyylieetteriä. Saa- . . daan 1,1 g prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaat- * « · . , tia, jonka sulamispiste on noin 160 °C ja, joka kiteyte- 25 tään uudelleen tert.-butanoli/dietyylieetteristä.
·*·; Sulamispiste on 164 - 166 °C
• ί’ MS: m/z = 549 (M+H+) ν’ DC: RF = noin 0,80 (RF v. ED = noin 0,45) ei näkyviä sivu- täpliä arvon RF = noin 0,80 ylä- tai alapuolella.
30 c) Valmistetaan edelleen analoginen seos, kuten : : esimerkissä 20 b) kuvattiin; tosin jätetään pois hapan katalysaattori, konsentroitu rikkihappo pyridiinissä. Noin ’ 5-kertaisen reaktioajan jälkeen, kuten esimerkissä 20 b) ilmoitettiin, DC-näyte ei osoita enää yhtään eduktia. Esi-. 35 merkissä 20 b) ilmoitetun vastaavan edelleenkäsittelyn ja 1141C.
29 puhdistuksen jälkeen saadaan 1,0 g prednisoloni-17-n-buty-raatti-21-fenyyliasetaattia, jolla on samat ominaistiedot, kuin esimerkissä 20 b) ilmoitettiin.
Jos pyridiinin sijasta käytetään liuottimena abso-5 luuttista dimetyyliformamidia, niin saadaan otsikonyhdis-te, jolla on samoin samat arvot.
d) Valmistetaan edelleen analoginen seos, kuten esimerkissä 20 b) kuvattiin. Mutta rikkihapon sijasta lisätään 60 mg p-tolueenisulfonihappoa. Esimerkissä 20 b) 10 ilmoitetun vastaavan edelleenkäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen saadaan 1,3 g prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fe-nyyliasetaattia, jolla on samat arvot, kuin esimerkissä 20 b) ilmoitettiin.
e) Liuokseen, jossa on 2,16 g prednisoloni-17-n-15 butyraattia ja 1,22 g fenyylietikkahappoa 40 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa ja sekoittaen 120 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 1,75 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Aluksi kirkas reaktioliuos samenee pian. Sen jälkeen, kun on sekoitettu noin 36 tuntia huo- 20 neenlämpötilassa, ei DC-näyte osoita enää yhtään eduktia.
Sitten reaktioseosta säilytetään 2 päivää -15 °C:ssa (pa- , ,·. kastimessa), muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan .··,>. erilleen, tämä pestään noin -15 °C:sella kylmällä mety- » ► · . leenikloridilla ja orgaaninen liuotin poistetaan tislaa- "V 25 maila vakuumissa. Jäljellä oleva jäännös kiteytetään kie- ···; huvasta dietyylieetteristä ja kiteytetään uudelleen etano- ·;·: li/dietyylieetteristä. Saadaan 1,9 g edellä olevaa otsi- v · konyhdistettä (säteilevän valkoisia kiteitä), joilla on samat esimerkissä 20 b) ilmoitetut arvot (MC, DC, sulamis-30 piste). Sulamispiste on esimerkkiin 20 b) verrattuna noin : 2 °C:tta korkeampi. Sulamispiste on 166 - 168 °C.
. \ f) Kohdan e) mukaisessa analogisessa seoksessa kor- vataan metyleenikloridi dimetyyliformamidilla liuottimena. ·;·* Muutoin menetellään aivan kuten esimerkissä 20 b) ilmoi- » » » * · 11415c 30 tettiin. Edelleenkäsittelyn jälkeen saadaan 1,7 g otsikon-yhdistettä, jonka sulamispiste on 165 - 167 °C.
Esimerkki 21
Predni soloni-17-propionaatti-21-fenyy1iasetaatti 5 Jos annetaan 1,1 g:n prednisoloni-17-propionaattia reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) kuvattiin, 1,2 g:n kanssa fenyylietikkahappoa ja 720 mg:n kanssa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä sekä pyridinium-sulfaatin kanssa yhteensä 8,5 mlrssa absoluuttista pyri-10 diiniä, käsitellään edelleen ja otsikonyhdiste saadaan puhtaana, niin tällöin saadaan 1,1 g edellä olevaa otsik-onyhdistettä, jonka sulamispiste on 168 °C (kiteytetty di-etyylieetteristä) MS: m/z = 535 (M+H+) 15 DC: RF = noin 0,7 (melkein 0,75).
Esimerkki 22
Predni soloni-17-n-valeraa11i-21-fenyyliasetaatti
Jos annetaan 1,1 g:n prednisoloni-17-n-valeraattia reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) ku-20 vattiin, 1,2 g:n kanssa fenyylietikkahappoa ja 720 mg:n kanssa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä sekä pyridinium-. ·, sulfaatin kanssa 9 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, käsi- • t tellään edelleen ja puhdistetaan, niin tällöin saadaan (kromatografioinnin jälkeen) 0,8 g edellä olevaa otsikon-"V 25 yhdistettä, jonka sulamispiste on 178 °C (dietyylieette-***; ristä).
..i:’ MS: m/z = 563 (M+H+) v ’ DC: RF = noin 0,75.
Esimerkki 23 30 Prednisoloni-17-bentsoaatti-21-fenyyliasetaatti
Jos annetaan 1,1 g:n prednisoloni-17-bentsoaattia .reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) ku- /,* vattiin, 1,2 g:n kanssa fenyylietikkahappoa ja 720 mg:n • » ·;*' kanssa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä sekä pyridinium- : 35 sulfaatin kanssa 8 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, käsi- » » I · 31 U4 151· tellään edelleen ja saadaan puhtaana, niin di-isopropyyli-eetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan 850 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 106 °C.
MS: m/z = 583 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
5 Esimerkki 24
Prednisoloni-17,21-bis-[fenyyliasetaatti]
Jos annetaan 1,1 g:n prednisoloni-17-fenyyliase-taattia reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) kuvattiin, 1,2 g:n kanssa fenyylietikkahappoa ja 10 730 mg:n kanssa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä sekä pyridiniumsulfaatin kanssa 7,5 ml:ssa absoluuttista pyri-diiniä, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana, niin petrolieetterillä digeroinnin jälkeen saadaan 1,0 g amorfista tuotetta, joka vastaa edellä olevaa otsikonyhdis-15 tettä.
MS: m/z = 597 (M+H+) DC: Rf « noin 0,8.
Esimerkki 25 6a-metyyli-prednisoloni-17-propionaatti-21-fenyyli-20 asetaatti
Jos annetaan 2 g:n 6a-metyyli-prednisoloni-17-pro- ·, pionaattia reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä * , 20 b) kuvattiin, 1,95 g:n kanssa fenyylietikkahappoa ja , 1,3 g:n kanssa N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä sekä I 1 « 25 pyridiniumsulfaatin kanssa (tässä 60 mg konsentroitua rik- * f · kihappoa + 2 ml absoluuttista pyridiiniä) 12 ml:ssa abso- * 1 · luuttista pyridiiniä (24 tuntia 20 °C:ssa), niin saadaan V : vastaavan edelleenkäsittelyn ja puhdistuksen jälkeen (täs sä kuitenkin ilman kromatografiointia) sekä sen jälkeen, • · 30 kun on hierretty petrolieetterin kanssa 1,9 g edellä ole- vaa otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 113 - 116 °C. MS: m/z = 549 (M+H+) ' ; 1 DC: RF = noin 0,5.
1 · » ► 11415c 32
Esimerkki 26
Prednisoloni-17-propionaatti-21-(2-tienyyli)ase- taatti
Jos annetaan 1,65 g:n prednisoloni-17-propionaattia 5 reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) kuvattiin, 1,9 g:n kanssa 2-tienyylietikkahappoa fenyyli-etikkahapon sijasta ja 1,1 g:n kanssa N,N'-disykloheksyy-likarbodi-imidiä sekä pyridiniumsulfaatin kanssa (35 g H2S04:ää + 2 ml pyridiiniä) 8 ml:ssa absoluuttista pyri-10 diiniä, käsitellään edelleen ja puhdistetaan, niin kroma-tografioinnin ja dietyylieetteristä kiteyttämisen jälkeen saadaan 800 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 154 - 158 °C.
MS: m/z = 541 (M+H+) 15 DC: Rp = noin 0,7.
Esimerkki 27
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21-fenoksiasetaatti
Liuokseen, jossa on 300 mg beetametasoni-17-n-vale-raattia 2 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, tiputetaan 20 0 eC:ssa ja sekoittaen liuos, jossa on 0,3 ml fenoksietik- kahappokloridia (fenoksiasetyylikloridia) 1 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 5 * tunnin ajan 0 °C:ssa (DC osoittaa halutun reaktiotuotteen * · , täydellisen muodostumisen), kaadetaan 50 ml:aan puoliksi » · “· 25 kyllästettyä vesipitoista keittosuolaliuosta. Sen jälkeen, < > *··: kun on annettu siestä 16 tuntia 20 °C:ssa, öljymäinen - vahamainen sakka suodatetaan poimusuodattimella, pestään v : vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin (tai etikkaeste- riin), pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, v 30 liuotin tislataan vakuumissa ja jäännös digeroidaan petro- lieetterillä. Suodattamisen jälkeen saadaan 340 mg edellä , olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 130 - 132 °C. Reak- ' tiotuote voidaan uudelleenkiteyttää etanoli/dietyylieette- * > ristä, mahdollisesti lisäten petrolieetteriä.
35 MS: m/z = 611 (M+H+); DC: RF = noin 0,8.
» I
* I
33 114 15c
Esimerkki 28
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21- (3) -fenyylipropio- naatti
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvat-5 tiin, annetaan 0,3 g:n beetametasoni-17-n-valeraattia reagoida 300 mg:n kanssa 2-fenyylipropionihappokloridia fe-noksiasetyylikloridin sijasta pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on käsitelty edelleen ja eristetty vastaavalla tavalla, saadaan petrolieetteristä 10 310 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sp. on 186 °C.
MS: m/z = 609 (M+H*) DC: RF = noin 0,8.
Esimerkki 29
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21-kanelihappoesteri 15 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvat tiin, annetaan 0,3 g:n beetametasoni-17-n-valeraattia reagoida 0,3 g:n kanssa kanelihappokloridia 3-fenoksiasetyy-likloridin sijasta pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. Sen jälkeen, kun on 20 hierretty di-isopropyylieetterin kanssa, saadaan 290 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä. Sulamispiste on 147 °C . .4 MS: m/z = 607 (M+H+) , DC: RF = noin 0,8.
/ , Esimerkki 30 ·< : 25 Beetametasoni-17-n-valeraatti-21-(4-metoksikaneli- .. happo)esteri ,, ' Jos esimerkissä 29 käytetään kanelihappokloridin sijasta 0,35 g 4-metoksi-kanelihappokloridia, niin tällöin saadaan analogisen reaktionsuorituksen, edelleenkäsittelyn 30 ja puhdistuksen jälkeen 310 mg edellä olevaa otsikonyhdis- . . tettä.
« * MS: m/z = 637 (M+H+) > » : : DC: Rf = noin 0,8.
t » I ( ; * · » t 34 1 U 1κ:' * I v K.,
Esimerkki 31
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21- (furaani-2-karbok- syylihappo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvat-5 tiin, annetaan 0,3 g:n beetametasoni-17-n-valeraattia reagoida 0,3 g:n kanssa furaani-2-karboksyylihappokloridia fenoksiasetyylikloridin sijasta, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. Sen jälkeen, kun on digeroitu petroli-eetterillä, saadaan 315 mg edellä olevaa otsikonyhdistet-10 tä. Sulamispiste on 135 - 140 °C MS: m/z = 571 (M+H+) DC: Rf = noin 0,8.
Esimerkki 32
Deksametasoni-17-n-butyraatti-21-kanelihappoesteri 15 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvat tiin, annetaan 0,3 g:n deksametasoni-17-n-butyraattia reagoida 0,3 g:n kanssa kanelihappokloridia fenoksiasetyylikloridin sijasta pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. Sen jälkeen, kun on 20 hierretty petrolieetterin kanssa, saadaan 360 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä amorfisessa muodossa.
, , . MS: m/z = 593 (M+H+) t . · t DC: Rf = noin 0,7.
» * I
Esimerkki 33 25 Deksametasoni-17-n-butyraatti-(4-metoksikanelihap- ··* po) esteri * < t
Jos esimerkissä 32 käytetään kanelihappokloridin • · t V * sijasta 0,35 g 4-metoksikanelihappokloridia, niin tällöin saadaan analogisen reaktionsuorituksen, edelleenkäsittelyn 30 ja puhdistuksen jälkeen 315 mg edellä olevaa otsikonyhdis-tettä (amorfinen).
. \ MS: m/z = 623 (M+H+) DC: Rf = noin 0,75.
» » 1 1 » 11415? 35
Esimerkki 34
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21-fenyyliasetaatti a) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b) kuvattiin, annetaan 2,4 g: n beetametasoni-17-valeraattia 5 reagoida 2,4 g:n kanssa fenyylietikkahappoa, pyridinium-sulfaatin kanssa (69 mg konsentroitua rikkihappoa 2 ml:ssa pyridiiniä) sekä 1,44 g:n kanssa N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä 12 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä 72 tunnin ajan 20 °C:ssa, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana.
10 Sen jälkeen, kun alunperin vahamainen sakka on kiteytetty dietyylieetteristä, saadaan 1,6 g edellä olevaa otsikon-yhdistettä, jonka sulamispiste on 178 - 181 °C.
MS: m/z =595 (M+H+) DC: RF = noin 0,75.
15 b) Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 e) ku vattiin, annetaan 12 g:n beetametasoni-17-valeraattia 200 ml:ssa metyleenikloridia reagoida 6,1 g:n kanssa fenyylietikkahappoa, 8,75 g:n kanssa N,N'-disykloheksyyli-karbodi-imidiä sekä 600 mg:n kanssa 4-dimetyyliaminopyri-20 midiiniä 16 tunnin ajan 0 °C:ssa, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. Kiteyttämällä dietyylieetteristä ja : . uudelleenkiteyttämällä kaksi kertaa etanoli/metyleeniklo- • * ridista + dietyylieetteristä saadaan 6,2 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jolla on samat arvot kuin kohdassa a) • : ’ 25 on ilmoitettu. Sulamispiste on 178 - 179 °C.
·· Mutta jos annettiin reagoida vastaavasti 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa (22 °C), niin päätuotteena saa- v : tiin 8,2 g beetametasoni-17-n-valeraatti-ll,21-bis-fenyy- liasetaattia (kiteytys etanolista). Sulamispiste on 30 121 °C; MS: m/z = 713 (M+H+) DC: RF = noin 0,85 - 0,90.
’ Emäliuoksesta saadaan dietyylieetteristä kiteytyk- ♦ » sen jälkeen 2,8 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jolla 35 on samat arvot kuin esimerkissä 34a).
11415c- 36
Esimerkki 35
Beetametasoni-17-n-valeraatti-21-(indoli-3-etikka- happo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 e) ku-5 vattiin, annetaan 230 mg:n beetametasoni-17-n-valeraattia 5 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia reagoida 250 mg:n kanssa indolyyli-3-etikkahappoa, 180 mg:n kanssa N,N'-di-sykloheksyylikarbodi-imidiä sekä 14 mg:n kanssa 4-dime-tyyliaminopyrimidiiniä 3 päivän ajan 0 °C:ssa, käsitellään 10 edelleen ja saadaan puhtaana. Sen jälkeen, kun jäännöstä on hierretty petrolieetterin kanssa saadaan 175 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä. Sulamispiste on 120 - 135 °C (amorfinen).
MS: m/z = 634 (M+H+) 15 DC: RF = noin 0,7.
Esimerkki 36
Deksametasoni-17-n-butyraatti-21-(indoli-3-etikka- happo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 35 tai esi-20 merkissä 20 e) kuvattiin, annetaan 230 mg:n deksametasoni-17-n-butyraattia reagoida esimerkin 35 beet ainetasoni-17- . valeraatin sijasta, tosin 3 päivän ajan 20 °C:ssa, käsi- • · ! , tellään edelleen ja eristetään. Petrolieetteristä saadaan / ’ 180 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä amorfisessa muodos- ·*· : 25 sa.
MS: m/z = 620 (M+H+) ,.' > * DC: RF = noin 0,7.
: Esimerkki 37
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21- (indoli-3-etikka-30 happo)esteri
Liuokseen, jossa on 2,2 g prednisoloni-17-n-bu-tyraattia ja 3,1 g 3-indolietikkahappoa (kuivattua) 15 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, lisätään sekoittaen ja 20 °C:ssa pyridiniumsulfaattia (56 mg:sta kons. rikkihap-35 poa 2,5 ml:ssa absol. pyridiiniä, esimerkin 20 b) mukaan).
* ! I
11415c 37
Sen jälkeen, kun on sekoitettu 30 minuutin ajan (20 °C), tähän lisätään 1,55 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä.
Sen jälkeen, kun on sekoitettu 48 tuntia 20 °C:ssa osoittaa massaspektri arvon: m/z = 588 (M+H+), eikä arvoa: m/z = 5 431 (M+H+) lähtösteroidille. Sen jälkeen, kun on käsitel ty edelleen ja työstetty vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 20 b), ja sen jälkeen, kun on kaadettu noin 500 ml:aan puoliksi kyllästettyä keittosuolaliuosta, saadaan öljymäinen sakka, joka muuttuu vahaksi. Vaha dekan-10 toidaan tai suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan P205:llä eksikkaattorissa vakuumissa. Sen jälkeen, kun on hierretty petrolieetterin kanssa saadaan 1,55 g ot-sikonyhdistettä amorfisena tuotteena.
MS (vahasta tai amorfisesta materiaalista): 15 m/z = 588 (M+H1) DC= noin 0,7 (päätäplä = Hf + vähän heikkoja sivutäpliä). Puhdistusta varten kromatografioidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridi/metanolia = 99,5 : 0,5 (kolonni: läpimitta = 5 cm; h = 20 cm). Eluaatti-fraktiot, jotka 20 muodostuvat RF-arvon ollessa noin 0,7, yhdistetään ja liuottimet poistetaan tislaamalla. Jäännös kiteytetään di-etyylieetteristä. Saadaan 1,3 g otsikonyhdistettä, jonka » » · sulamispiste on 144 °C ja, jolla on samat MS- ja DC-arvot , kuin vahamaisella tai amorfisella otsikonyhdisteellä.
* 1 · 25 Esimerkki 38 t • a) Prednisoloni-17-asetaatti-21-fenyyliasetaatti
Jos 0,5 g:n prednisoloni-17-asetaattia annetaan v : reagoida vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 37) ku vattiin, 0,6 g:n kanssa fenyylietikkahappoa 3-indolyyli-;· 30 etikkahapon sijasta ja 360 mg:n kanssa N,N'-disykloheksyy- : likarbodi-imidiä sekä 15 mg:n kanssa konsentroitua rikki- . happoa 1,25 ml:ssa pyridiiniä (=pyridiniumsulfaatti) yh- ' teensä 4,5 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä huoneenlämpö- ’ ;·1 tilassa, käsitellään edelleen vahana tai eristetään amor- i 35 fisena ja (puhdistetaan mahdollisesti kromatografioimal- 38 1141b? la), niin saadaan 410 mg prednisoloni-17-asetaatti-21-fe-nyyliasetaattia, jonka sulamispiste on 170 - 175 °C (di-isopropyylieetterillä digeroinnin jälkeen).
MS: m/z = 521 (M+H+) (kiteisenä, vahana tai amorfisena); 5 DC: RF = noin 0,7.
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 38 a) kuvattiin, saadaan lähtien (prednisoloni-17-asetaatin sijasta) b) hydrokort isoni-17-n-butyraatista hydr okort isoni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (MS: m/z = 551 (M+H+); 10 RF = noin 0,8), c) kortisoni-17-n-butyraatista kortisoni-17-n-buty-raatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,8), d) prednisoni-17-n-butyraatista prednisoni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,7), 15 e) 6a-fluori-prednisoloni-17-n-butyraatista 6a- fluori-prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (Rf = noin 0,8; MS: m/z = 567 (M+H+)), f) 6a-fluori-deksametasoni-17-n-butyraatista 6a-fluori-deksametasoni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia 20 (Rf = noin 0,8; MS: m/z = 599 (M+H+)), g) 6a-fluori-beetametasoni-17-n-butyraatista 6a-fluori-beetametasoni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (Rf = noin 0,75), h) 6α,16a-dimetyyli-prednisoloni-17-n-butyraatista ",· 25 6a,16a-dimetyyli-prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyli- » * · ···· asetaattia (RF = noin 0,75), ♦ * * ··; i) Reichsteinin substanssin S 17a-n-butyraatista ·.* * Reichsteinin substanssin S 17a-n-butyraatti-21-fenyyliase- taattia (RF = noin 0,85; MS: m/z = 535 (M+H*)), \· 30 j) beklometasoni-17a-n-butyraatista beklometasoni- 17a-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,8), .k) 6a-metyyli-9a-fluori-prednisoloni-17-n-butyraa-tista 6a-metyyli-9a-fluori-prednisoloni-17-n-butyraatti- • · **;·’ 21-fenyyliasetaattia (RF= noin 0,85; MS: m/z = 581 (M+H+)), -I 1 A 1 ¢. 0 39 1 1 ' l) beetametasoni-17-propylaatista beetametasoni-17-propylaatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,8), m) deksametasoni-17-n-butyraatista deksametasoni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,75; MS: 5 m/z = 581 (M+H*)), n) deksametasoni-17-n-valeraatista deksametasoni-17-n-valeraatti-21-fenyyliasetaattia (RF = noin 0,75; MS: m/z = 595 (M+H+)), öljynä tai vahana amorfisena tai kiteisenä.
10 Esimerkki 39
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti a) Liuokseen, jossa on 2,10 g prednisoloni-17-n-butyraattia ja 1,20 g fenyylietikkahappoa 40 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa ja sekoit- 15 taen 120 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 1,75 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä. Aluksi kirkas reaktioliuos samenee pian. Sen jälkeen, kun on sekoitettu noin 36 tuntia huoneenlämpötilassa, ei DC-näyte osoita enää eduktia. Sitten säilytetään 2 päivää -15 °C:ssa (pakastin), muodostunut 20 disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen ja pestään noin -15 °C:sella, kylmällä metyleenikloridilla ja orgaaninen liuotin poistetaan tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt I * f·;·, jäännös kiteytetään kiehuvasta dietyylieetteristä ja , uudelleenkoteytetään etanoli/dietyylieetteristä. Saadaan *”,* 25 1,8 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jolla on samat ar- ···; vot kuin esimerkissä 20 b) on ilmoitettu (MS, DC, sula- ···· mispiste. Sulamispiste on esimerkkiin 20 b) verrattuna ·.* : noin 3° korkeampi; Sp.: 167 - 169 °C, b) Vastaavassa, esimerkin 31 a) mukaisessa seokses- > 30 sa metyleenikloridi korvataan dimetyyliformamidilla sen toimiessa liuottimena. Muutoin menetellään aivan, kuten , \ esimerkissä 39 a) on ilmoitettu. Edelleenkäsittelyn jäl- keen saadaan 1,7 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka ’·;* sp. on 166 °C.
» » 40 Ί Λ f ' I I L, ν.
Esimerkki 40
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti a) Seosta, jossa on 216 mg prednisoloni-17-n-buty-raattia tai 270 mg 21-(tert. -butyylidimetyylisiloksi-pred- 5 nisoloni-17-n-butyraattia, 136 mg fenyylietikkahappoa 210 mg trifluorietikkahappoanhydridiä sekä 6 mg vedetöntä p-tolueenisulfonihappoa, keitetään 7 tunnin ajan paluu-jäähdyttäen 40 ml:ssa absoluuttista tolueenia tai bentsee-niä.
10 Tämän jälkeen kaadetaan 6 %:iseen vesipitoiseen natriumbikarbonaattiliuokseen ja sekoitetaan intensiivisesti läpikotaisin. Pestään vedellä, kuivataan, liuotin poistetaan ja kromatografioidaan silikageelillä (kts. esimerkki 20 b)). Tuote, joka havaitaan DC = RF = noin 0,7 15 kiteytetään dietyylieetteristä. Se on kaikilta arvoiltaan identtinen esimerkissä 20 ilmoitetun reaktiotuotteen kanssa.
b) Toisessa seoksessa 700 mg:aan prednisoloni-17-n-butyraattia 20 ml:ssa absoluuttista dioksaania lisätään 20 1,5 g fenyylietikkahappoa ja 0,75 ml trifluorietikkahappo anhydridiä. Sen jälkeen, kun oli sekoitettu 30 tuntia 20 °C:ssa, sekoitettiin 40 ml:aan vettä, joka sisälsi 2 g natriumbikarbonaattia. Saatu vahamainen tuote kromatogra- » * · ,* , fioidaan kuivaamisen jälkeen vastaavasti, kuten esimerkis- * I · ·’*/ 25 sä 20 b) ja kiteytetään dietyylieetteristä. Saadaan edellä ···; imoitettu otsikonyhdiste, jolla on samat arvot, kuin esi merkissä 20 b) on ilmoitettu, v * Esimerkki 41a
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-[4-(4-(N,N)-bis(2-30 kloorietyyli)amino)fenyyli)butyraatti ; Liuokseen, jossa on 4,32 g prednisoloni-17-n-bu- , \ tyraattia ja 3,5 g (4-(4-(N,N)-bis(2-kloorietyyli)amino)- ,* fenyyli)voihappoa (=klorambusiilia) 30 ml:ssa absoluuttis- ·' ta pyridiiniä, lisätään sekoittaen ja 20 °C:ssa pyridini- 35 umsulfaattia (110 mg:sta konsentroitua rikkihappoa > t 11415c 41 2.5 ml:ssa abs. pyridiiniä, valmistettu esimerkin 20 b) mukaan)). Sen jälkeen, kun on sekoitettu 20 minuuttia (20 °C), tähän lisätään 3 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 48 tuntia 5 20 °C:ssa, lisätään 100 ml etikkaesteriä ja 100 ml vettä + jäätä. pH saatetaan 5N suolahapolla (vesipit.) arvoon = 2.5 - 3,0, orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, soodaliuoksella (vesipit.) ja vedellä. Kuivaamisen (Na2S04) jälkeen liuotin poistetaan rotaatiohaihduttimessa ja jään- 10 nös digeroidaan petrolieetterillä. Suodatetaan erilleen ja amorfinen reaktiotuote kuivataan P205:llä vakuumissa. Saadaan 5,0 g edellä ilmoitettua otsikonyhdistettä, jolla on DCrssä päätäplä arvossa Rf = noin 0,8.
Esimerkki 41b 15 Esimerkissä 41 (= 41a) alunperin ilmoitetun mene telmän optimointi:
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-[4-(4-(N,N)-bis(2-kloorietyyli)amino)fenyyli)-butyraatti](kiteytynyt tuote) 20 Liuokseen, jossa on 8,6 g prednisoloni-17-n-buty- raattia ja 7,2 g (4-(4-(N,N)-bis(2-kloorietyyli)amino)fe- *. nyyli)voihappoa (=klorambusiilia) 50 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, lisätään sekoittaen ja 20 °C:ssa pyridinium- . . sulfaattia (300 mg:sta konsentroitua rikkihappoa 10 ml:ssa • · " 25 abs. pyridiiniä, valmistettu esimerkin 20 b) mukaan). Sen ·· ; jälkeen, kun on sekoitettu 20 minuuttia 20 °C:ssa, tähän : lisätään 5,77 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä. Sen V : jälkeen, kun on sekoitettu 48 tuntia 20 °C:ssa, tähän li sätään 2 ml etikkaesteriä ja seoksen annetaan seistä 48 ,* 30 tuntia pakastimessa (-15 °C). Sitten muodostunut Ν,Ν'-di- sykloheksyyliurea (6,1 g) suodatetaan erilleen, ja suodok-, seen lisätään noin 300 ml puoliksi kyllästettyä vesipi- toista keittosuolaliuosta, jolloin muodostuu öljy. Öljy » · *;*’ suodatetaan poimusuodattimellä ja siihen lisätään 400 ml 35 vettä, jolloin se muuttuu 48 tunnin kuluessa vahaksi. Vaha • · ’ f · 11415? 42 suodatetaan erilleen, pestään vedellä ja kuivataan, lopuksi vakuumieksikkaattorissa. Sitten se liuotetaan paluu-jäähdyttäen kiehuvaan isopropanoliin ja annetaan jäähtyä 20 °C:seen, jolloin pian muodostuu paksu kiteytymä. Tämä 5 suodatetaan erilleen ja pestään 0 °C:sella kylmällä iso-propanolilla. Kuivaamisen jälkeen saadaan 7,0 g edellä ilmoitettua otsikonyhdistettä kiteisessä muodossa. Sulamispiste: 112 - 115 °C.
MS: m/z = 716 10 DC: Rp = noin 0,8.
Esimerkki 42
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti
Liuokseen, jossa on 286 mg fenyylietikkahappoa 14 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, lisättiin 15 0 °C:ssa ja sekoittaen peräkkäin 435 mg N,N'-disyklohek- syylikarbodi-imidiä, 43 mg N,N-dimetyyliaminopyridiiniä sekä 700 mg prednisoloni-17-n-butyraattia. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 18 tuntia 20 °C:ssa, pestään 40 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista natriumvetykarbonaattiliuosta, 20 30 ml:11a vesipitoista suolahappoa (2 moolia/dm"3) sekä vedellä. Metyleenikloridifaasi haihdutetaan vakuumissa rotaatiohaihduttimessa ja jäännös kiteytetään etanoli/me- tyleenikloridi/dietyylieetteristä. Saadaan 570 mg edellä , , olevaa otsikonyhdistettä, joka on kaikilta arvoiltaan • · “ 25 identtinen esimerkin 20 a) tai 20 b) mukaan saadun tuot- 1 ; teen kanssa.
1 *
Esimerkki 43 V * Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti 150 mg fenyylietikkahappoa ja 430 mg prednisoloni-• 30 17-n-butyraattia liuotetaan 3 ml:aan absoluuttista mety- ; leenikloridia sekä 5 ml:aan absoluuttista pyridiiniä ja tähän lisätään 0,25 ml 50 %:ista propaanifosfonihappoan-' · hydridiliuosta absoluuttisessa metyleenikloridissa sekä < t 10 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Sen jälkeen, kun on se-i 35 koitettu 8 tuntia noin 40 °C:ssa (öljyhaude), kaadetaan • » 11415c' 43 jääveteen, joka sisältää neutralointia varten natriumbikarbonaattia. Sitten uutetaan etikkaesterillä, pestään vesipitoisella KHS04-liuoksella sekä vedellä. Tislauksen jälkeen jäännös kromatografioidaan silikageelillä. Eluaat-5 tifraktio sisältää lähtöaineen ja prednisolonin ohella myös haluttua edellä olevaa otsikonyhdistettä, jolla on samat arvot kuin esimerkissä 20 b) on ilmoitettu.
Esimerkki 44
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti 10 Liuokseen, jossa on 220 mg prednisoloni-17-n-buty- raattia 2 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, tiputetaan 0 °C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa on 400 ml fenyylietik-kahappoanhydridiä 1 ml:ssa absoluuttista dioksaania. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 5-6 tuntia 0 °C:ssa ja 16 15 tuntia 20 °C:ssa, kaadetaan 100 ml:aan puoliksi kyllästettyä, vesipitoista keittosuolaliuosta, vahamainen sakka eristetään poimusuodatinta käyttäen, liuotetaan metyleeni-kloridiin (tai etikkaesteriin), pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, liuotin tislataan vakuumissa, 20 kiteytetään di-isopropyylieetterillä tai dietyylieetteril- lä tai petrolieetterillä, suodatetaan erilleen ja kiteyte- ·. tään uudelleen etanoli/eetteristä (mahdollisesti lisäten .. petrolieetteriä). Saadaan 135 mg edellä ilmoitettua otsi- , konyhdistettä, jonka sulamispiste on 165 °C.
» · 25 MS: m/z = 549 (M+H+) ·· : DC: RF = noin 0,7.
Esimerkki 45 v 1 Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-[3,4-metyleenidiok- sibentsoehappo]esteri 30 Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 44 kuvat- * » i .1 tiin, annetaan 220 mg:n prednisoloni-17-n-butyraattia rea-, ’, goida 280 mg:n kanssa 3,4-(metyleenidioksi)bentsoyyliklo- ’ridia tai 600 mg:n kanssa 3,4-(metyleenidioksi )bentsoehap-‘ poanhydridiä fenyylietikkahappoanhydridin sijasta ja käsi- » 1 ; t 44 lUlbs tellään edelleen. Saadaan 160 mg edellä ilmoitettua otsi-konyhdistettä vahana (petrolieetteristä) MS: m/z = 579 (M+H+) DC: RF = noin 0,7.
5 Esimerkki 46
Predni soloni-17-n-butyraatti-21-fenyy1ikarbonaa11i
Liuokseen, jossa on 2,20 g prednisoloni-17-n-buty-raattia 9 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, tiputetaan 0 °C:ssa ja sekoittaen liuos, jossa on 4 ml kloorimuura-10 haishappofenyyliesteriä 12 ml:ssa absoluuttista dioksaa- nia, jolloin muodostui öljymäinen sakka. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 7 tuntia 0 °C:ssa, kaadetaan 200 ml:aan puoliksi kyllästettyä keittosuolaliuosta (vesipitoista), muodostunut öljy suodatetaan poimusuodattimella ja liuote-15 taan metyleenikloridiin ja jäännös kromatografioidaan si-likageelillä (35 - 70 my) käyttäen metyleenikloridi/meta-nolia = 99,5 : 0,5. Fraktiot RF:n ollessa® noin 0,75, yhdistetään ja kiteytetään di-isopropyylieetteristä. Saadaan 1,1 g edellä ilmoitettua otsikonyhdistettä, jonka sulamis-20 piste on 119°C (epätarkka).
MS: m/z = 551 (M+H+) DC: RF = noin 0,7.
, Esimerkki 47
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(9-f luorenyylime- ” 25 tyyli)karbonaatti ·· Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 46 kuvat- * tiin, annetaan 2,20 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia rea- V ‘ goida 7,5 g:n kanssa kloorimuurahaishappo-(9-fluorenyyli- metyyli)esteriä, käsitellään edelleen ja saadaan puhtaana. 30 Tällöin saadaan 1,4 g edellä ilmoitettua otsikonyhdistettä : : amorfisena tuotteena (petrolieetteristä).
: \ MS: m/z = 653 (M+H+) DC: Rf = noin 0,7.
• » • * · • · 11415c 45
Esimerkki 48
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyyliasetaatti a) Liuosta, jossa on 500 mg prednisoloni-17-n-buty-raatti-21-mesylaattia (tai ekvimolaarinen määrä vastaavaa 5 21-p-kloori-bentseenisulfonaattia), 145 mg fenyylietikka- happoa ja 112 mg trietyyliamiinia (tällöin tapahtuu inter-mediäärisesti trietyyliammoniumfenyyliasetaatin muodostuminen) 25 ml:ssa dimetyyliformamidia (tai asetonitriiliä), sekoitetaan 3 tuntia noin 45 °C:ssa (öljyhaude). Tämän 10 jälkeen dimetyyliformamidi tai asetonitriili tislataan vakuumissa ja jäännöstä käsitellään 30 ml:11a metyleeni-kloridia. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin IN vesipitoisella suolahapolla ja 4 kertaa vedellä. Sen jälkeen, kun on kromatografioitu esimerkin 46 mukaisesti ja kiteytetty 15 dietyylieetteristä, saadaan edellä oleva otsikonyhdiste, jolla on samat arvot kuin esimerkissä 20 b) on ilmoitettu.
b) Samaan otsikonyhdisteeseen päästään, jos 600 mg prednisoloni-17-n-butyraatti-21-desoksi-21-jodidia, 150 mg fenyylietikkahappoa ja 2,5 ml trietyyliamiinia 25 ml:ssa 20 asetonitriiliä keitetään paluujäähdyttäen 45 minuutin ajan ja työstetään ja eristetään kohdassa a) kuvatulla tavalla. ·:·. c) 600 mg prednisoloni-17-n-butyraatti-21-desoksi- ! , 21-jodidia kuumennetaan 200 ml:n kanssa kaliumfenyyliase- taattia (Rhone-Poulenc) 25 ml:ssa absoluuttista dimetyyli-’ * 25 formamidia sekoittaen 40 minuutin ajan 100 °C:ssa (öljy- ··· haude). Tämän jälkeen jäähdytetään ja kaadetaan puoliksi kyllästettyyn vesipitoiseen keittosuolaliuokseen, jolloin v '· muodostuu suodatettavissa oleva öljymäinen vaha, joka suodattamisen, vedellä pesun ja kuivaamisen (vakuumissa 30 P205:llä) jälkeen kromatografioidaan esimerkin 46 mukaises- : ti silikageelillä ja kiteyttämisen jälkeen saadaan tulok seksi edellä oleva otsikonyhdiste, jolla on samat arvot • kuin esimerkissä 20 a) tai 20 b) on ilmoitettu.
114 15 e 46
Esimerkki 49 6a-metyyli-predni soloni-17-n-butyraatti-21-kaneli- happoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvat-5 tiin, annetaan 0,3 g:n 6a-metyyli-prednisoloni-17-n-buty-raattia reagoida beetametasoni-17-n-valeraatin sijasta 350 mg:n kanssa kanelihappokloridia fenoksiasetyyliklori-din sijasta pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on työstetty ja eristetty vastaavalla tavalla, saadaan 10 seostamalla n-heksaanilla edellä oleva otsikonyhdiste amorfisessa muodossa, ja se voidaan kiteyttää etanoli/di-etyylieetteristä.
MS: m/z = 575 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
15 Esimerkki 50
Predni soni-17-n-butyraatti-21-kanelihappoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 27 kuvattiin, annetaan 0,3 g:n prednisoni-17-n-butyraattia reagoida beetametasoni-17-n-valeraatin sijasta 350 mg:n kans-20 sa kanelihappokloridia fenoksiasetyylikloridin sijasta pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on työs-:·. tetty ja eristetty vastaavalla tavalla, saadaan petroli- I » ,, eetterillä seostamalla edellä oleva otsikonyhdiste amor fisessa muodossa.
/ 25 MS: m/z = 559 (M+H+) DC: RF = noin 0,75.
Esimerkki 51 v * Prednisoloni-17-bentsoaatti-21-kanelihappoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6 kuvattiin, ’ * 30 annetaan 350 mg:n prednisoloni-17-bentsoaattia reagoida j*”: prednisoloni-17-n-butyraatin sijasta 320 mg:n kanssa ka- .nelihappokloridia pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa. Sen • · » ·; ’ jälkeen, kun on käsitelty edelleen ja eristetty vastaa-
» I
valla tavalla, saadaan petrolieetterillä seostamalla edel-35 lä oleva otsikonyhdiste amorfisessa muodossa.
MS: m/z « 595 (M+H+); DC: RF = noin 0,8.
11415ε 47
Esimerkki 52
Prednisoloni-17-bentsoaatti-21-p-metoksikanelihap- poesteri
Jos esimerkissä 51 käytetään kanelihappokloridin 5 sijasta 380 mg p-metoksikanelihappokloridia, niin tällöin saadaan analogisen reaktionsuorituksen, edelleenkäsittelyn ja eristämisen jälkeen petrolieetterillä seostamalla edellä oleva otsikonyhdiste (amorfinen).
MS: m/z = 625 (M+H+) 10 DC: Rp = noin 0,8.
Esimerkki 53
Beet ainetasoni -17 -bent soaatti - 21 -kanel ihappoest er i
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6 kuvattiin, annetaan 360 mg:n beetametasoni-17-bentsoaattia reagoida 15 prednisoloni-17-n-butyraatin sijasta 320 mg:n kanssa kane-lihappokloridia pyridiini/dioksaanissa 0 °C:ssa. Sen jälkeen, kun on käsitelty edelleen ja eristetty vastaavalla tavalla, saadaan petrolieetterillä saostamalla edellä oleva otsikonyhdiste (amorfinen).
20 MS: m/z = 628 (M+H+) DC: Rf = noin 0,8.
Esimerkki 54
Beetametasoni-17-bentsoaatti-21-p-metoksikanelihap- poesteri 25 Jos esimerkissä 53 käytetään kanelihappokloridin ·**· sijasta 380 mg p-metoksikanelihappokloridia, niin tällöin ·«··1 saadaan analogisen reaktionsuorituksen, edelleenkäsittelyn v 1 ja eristämisen jälkeen petrolieetterillä saostamalla edel lä oleva otsikonyhdiste amorfisessa muodossa.
_ 30 MS: m/z = 658 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
» » • t > · i ·
• I
> » » · »
* ·· I
48 11 . L -
Esimerkki 55
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-(4-fenyyli)kaneli- happoesteri
Liuokseen, jossa on 3,0 g prednisoloni-17-n-buty-5 raattia ja 2,0 g 4-fenyylikanelihappoa 60 ml:ssa absoluuttista metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa ja sekoittaen 84 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 1,75 g disykloheksyy-likarbodi-imidiä. Aluksi kirkas reaktioliuos samenee pian. Sen jälkeen, kun on sekoitettu noin 6 tuntia huoneenläm-10 pötilassa, ei DC-näyte osoita enää yhtään eduktia. Sitten reaktioseosta säilytetään 2 päivää +4 °C:ssa ja 2 päivää -15 °C:ssa (pakastimessa), muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen, tämä pestään noin -15 °C:sella kylmällä metyleenikloridilla ja orgaaninen liuotin poistetaan 15 tislaamalla vakuumissa. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään kiehuvasta dietyylieetteristä ja kiteytetään uudelleen etanoli/dietyylieetteristä. Saadaan 2,2 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 192 °C.
MS: m/z = 637 (M+H+) 20 DC: Rf * noin 0,8.
Esimerkki 56
Pr edn i s o 1 oni -17 - n - bu tyraa 11 i - 21 - (trans - 3,4-me tylee- nidioksi)kanelihappoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 55 kuvat-25 tiin, annetaan 3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoi-da 2,1 g:n kanssa trans-3,4-metyleenidioksi-kanelihappoa 4-fenyylikanelihapon sijasta, käsitellään edelleen, eris-v * tetään ja saadaan puhtaana. Saadaan 2,0 g edellä olevaa otsikonyhdistettä.
;:· 30 MS: m/z = 605 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
• * lit ·
I I
• « 11415? 49
Esimerkki 57
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21-fenyylipropioli- happoesteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 55 kuvat-5 tiin, annetaan 3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoida 1,9 g:n kanssa fenyylipropiolihappoa 4-fenyylikaneli-hapon sijasta (reaktioaika 24 tuntia), käsitellään edelleen ja eristetään. Tulokseksi saatavasta öljystä (2,0 g) kiteytyy useamman viikon kuluttua hitaasti kiteisenä edel-10 lä oleva otsikonyhdiste, joka voidaan puhdistaa ainoastaan huonosti.
Öljymäisen-kiteisen raakatuotteen mittausarvot.
MS: m/z = 559 (M+H+) DC: Rf = noin 0,8.
15 Esimerkki 58
Prednisoloni-17-n-butyraatti-21- (5-fenyyli-penta- 2,4-dieenihappo)esteri
Vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 55 kuvattiin, annetaan 3 g:n prednisoloni-17-n-butyraattia reagoi-20 da 1,56 g:n kanssa 5-fenyyli-penta-2,4-dieenihappoa (kin-namylideenietikkahappo) 4-fenyylikanelihapon sijasta, kä-sitellään edelleen, eristetään ja saadaan puhtaana. Saa- > » » daan 3,0 g edellä olevaa otsikonyhdistettä, jonka sulamispiste on 161 °C.
"Y 25 MS: m/z = 587 (M+H+) ··; DC: Rf = noin 0,8.
···· Esimerkki 59 · Beetametasoni-17-bentsoaatti-21-fenyyliasetaatti
Liuokseen, jossa on 1,37 g beetametasoni-17-betso-30 aattia ja 1,32 g fenyylietikkahappoa (kuivattu) 6 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä, lisätään sekoittaen ja 20 °C:ssa . \ pyridiniumsulfaattia (50 mg:sta konsentroitua rikkihappoa 1,7 ml:ssa absoluuttista pyridiiniä esimerkin 20 b) mukai-sesti). Sen jälkeen, kun on sekoitettu 30 minuuttia : 35 (20 °C), lisätään 790 mg N,N' -disykloheksyylikarbodi- 114 Ίbe 50
imidiä. Sen jälkeen, kun on sekoitettu 60 tunnin ajan 20 °C:ssa, DC osoittaa edellä ilmoitettun otsikonyhdisteen täydellisen reaktion. Sen jälkeen, kun on lisätty 0,25 ml etikkahappoanhydridiä, seosta säilytetään 24 tuntia pakas-5 timessa (-15 °C). Sitten muodostunut disykloheksyyliurea suodatetaan erilleen, pestään 10 ml:11a absoluuttista py-ridiiniä (-15 °C) ja suodos haihdutetaan korkeavakuumi-pumppua käyttäen. Saadaan 1,75 g vahaa, joka kromatografi-oidaan silikageelillä (Merck AG, 35 - 70 my) (kolonnin 10 täyttö: 24 cm korkeus, 3,5 cm leveys) käyttäen 1 litraa hapotonta metyleenikloridia + 0,5 %:n metanoli-lisäystä. Sen jälkeen, kun eluointiaine on tislattu ja on kiteytetty ja hierretty di-isopropyylieetterin kanssa, saadaan 820 mg edellä ilmoitettua otsikonyhdistettä DC-puhtaana muotona. 15 Sulamispiste on 186 °C
MS: m/z = 616 (M+H+) DC: RF = noin 0,85.
Esimerkki 60
Beetametasoni-17-bentsoaatti-21- (indoli-3-etikka-20 happo)esteri
Jos valmistetaan vastaavanlainen seos, kuin esimer-;·, kissä 59 kuvattiin ja käytetään 170 g 3-indolyylietikka- happoa fenyylietikkahapon sijasta, niin tällöin saadaan . . analogisen reaktionsuorituksen, edelleenkäsittelyn, eris- 25 tämisen ja kromatografioinnin jälkeen sekä sen jälkeen,
< » I
··; kun on hierretty di-isopropyylieetterin kanssa edellä ole- ··· va otsikonyhdiste.
• i » V ; Sulamispiste 145 - 149 °C (amorfinen).
MS: m/z = 655 (M+H+) *:* 30 DC: R_ = noin 0,8.
Esimerkki 61 • * » . Prednisoloni-17-bentsoaatti-21-(indoli-3-etikkahap- » * · po) esteri
Jos esimerkissä 60 käytetään beetametasoni-17-bent- : ·.. 35 soaatin sijasta 1,30 g prednisoloni-17-bentsoaattia, niin • »
* 1 I
• » 11415? 51 tällöin saadaan analogisen reaktionsuorituksen, edelleen-käsittelyn, eristämisen ja kromatografioinnin jälkeen sekä sen jälkeen, kun on hierretty di-isopropyylieetterin kanssa, 780 mg edellä olevaa otsikonyhdistettä (amorfinen).
5 MS: m/z = 623 (M+H+) DC: RF = noin 0,8.
Näiden esimerkkien kanssa analogisia ovat seuraa-vat, taulukkojen 1 ja 2 esimerkit, jolloin R(l)' merkitsee 2lCH2-0-ryhmän koko sivuketjua.
10 Synteesituotteiden karakterisoimiseksi määritettiin kulloinkin ainoastaan massaspektrien mukaan saadut mooli-painopiikit (m/z = .... (M+H+) (öljynä tai vahana tai amorfisena tai kiteisenä), ja yleensä tämän jälkeen ei tapahtunut puhdistusta kiteyttämällä (uudelleenkiteytys) tai 15 kromatografioimalla.
• * · * t * • · · • * · • * • « · * » » • « · · » » • » » I · » « * 114Ίbe 52 Λ -Τ'
CO N X
Ξ Ε + ο Έ Is* — m e
•H
AS
•S I
,3 o
3 . O
* Q PI
a *j — I
w ti DC
1 up
g to 3 f I
1u Pi to o r*. o S ^ -3 __ ^ o ä n _ to cn u •h II _ ·* V I Γ- -Ö 3 1 ö rsi -r- •h rt o a:
^i 0) / % 04 2 U
•H wo a: " “ 5 1 '"ϋ ^ ^ «ή — , --. ----- - — o 1 § c o
cnj n »O a n S I QJ 4J
to * «— y\ 2 ·η c λ g “ ^ k S ^ ^ 5 M > p< si:s ess > Ή e e <u e ·η w :: ^ e μ ω o oj s e e w , „ « 0) 0) e
; M B B tu CO
cc I ^ —-- ; I t_>:o ^ • o I '—' :. ί o cc . M O I / -
' * -r* g S /N O *H
g: . "X p- « o — . . 0-0-r - > ft -H -rl
\ _ / cö >-i O
\ / ^ -H *d
* — —7-\ -Η μ >> O
** * CM / \ I—ΙΟΛ ^ s < )-v (Ο c <-> \ / \ m .
\ cn / \ to o o
<r —— >- ) pd ft ft I
— \ / o ft ft /V
* \ / *o e a /✓—-^n ... —g-\ nee \f Λ1 ,,, / Y\ ίβ -H -H I ) * · _ Λ λ ^ihh V y ,,,· \% / >> >> __Ay , \ /
, '-A 4-1 to to T
... ^ O Q) O O 1 " * ‘ W Λ J3 _ .·“. to u μ
: : :tti ctf tt) O
* *. r—I M M
’ · o ' ’ Λ! : 3 1 , , a ^ 4 • * · rH Ο > O *— ·. : a e tu e a Ο ω C *“ H )==== ===== 11415c 53 _ + (/)^1 ^ ,ί CM 1- T- r>* Σ σ> oo co — in in in in ° ' ' 0 O , ° 1 i - o A. ~ s V O s s i i 66 —7 h» r>>
™ I I II
rr co to co ro o o o o
I I II
e o I 01 4J •H G X5 CO ·Η ·Η II <β Ιβ
* cO C 0J <D CD <D
I 5¾ ‘H 4J
3 U Ö 2 -° -° -° S S § x o o o
* co g g <u CD CM CM CM
: „ — sr :e I O -H ° «Μ _ «"< cu * tj o e*, -C r~> ft-H -H ( v ° -j
¢0-3(-1 ^ n O
· Λ -3 rt> I ^ O
‘ , * -H G >, I I »O
η οΐ ys. o /—s >1lS rt fill ^ j§ §.§. AA l/γι = 3= o a a V / O n
xi rt rt I IV_J J
μ rrt x 1 co W
» » cö Ή ·Η t '*:* z T 11
So» ° 00 A-As xANs ;;;; MI :- 5 O Ö
Xi M M
., I
... 1 rt * ' ο > o cm oo in 3 ο) μ 1-5 M Ö »“ r- T- r- 54 urise' _ +
W N I
^ ^ i CO 0) co *> ω xt to — o> in to
‘H I
U 1
, 3 o I
o I ° o
x o 3 I O
* ύ :Φ j6 O *o o O I K)
I O 3C
O)
;rr I" I" X
£i I x »t
nr co co U
o o ·
I I
-1---- Ö o I CU 4-1 Ή C Λ CO ·Η ·Η <U (¾ Ctf ^ > *rf CJ 3 :cd *ϋ « e e -π
> r-j · O
*. cfl 3 <U 0) > Λί O
. li rl 4J Ai Ή μ cu o n o> 4j _o 3 μ C 4J u ii : o> <u ω λ y cm o y
w fi 6 ji tN CD CM
4 ‘ · Ο -H =C — * a - t3 cm f ^ λ -π -h ' ~r~
1 > . Λ Ή fl o CM
* τ-Ι (-1 >-> O f % (—s r-4 O J3 V-' H C J I / s ^rid ClJ ^ COOO -r*s* 1 ,
Ai ft ft z O
Ö H Ok .O A
• · . 4-1 w w O *-H / :: W ·* ·* CM K> */ tu o o ™ ' 10 «·ο -Q o =c rc
. >> n M
' :uj oj ce -£ O O
W
, I
! 1 * —^ ¢0 - m , ; ο > ο (Ο Γ'* 00 3 a) m · * Ό M C x- X- ^ 55 11415? _ +
(/) N X
^ ^ ί O CM
S m co — in in
O
O
I 1 o 3=
Po ° CC «M 11 cc =c 0 o b- b- Γ7 c·» f" ΰ. x χ n" n co
(J O
1 I
e I CU I Ή Ci CO ·Η ·Η 0) CO te M > G 3 :3
3 S S
> r-1
d Ci 11 O O) <U
’ , CO -H 4-1 μ . M ^ CU 43 n n G U G cl S g (0 CU CU O y Jri
; co g g μ CM CM
* * □c O -H D< ·> T3 Λ -H -rl ^ Λ O (i __ C 5 X -H -O n= ^
• -h μ ^ I
ή co m >. M cd
CD O O O O
3«! a e, -, o n. o. M n ' X CO CO -r _
ncc 3C
CO *H Ή ( 1 - s
; Xi H H O
5 lii <K <K
—1---
* , <U O
co μ — * d Λ o > o O) «— ‘: 3 Cd ►o >
t_ I II. I. 1. — — ...1...- | I, i I I — I — I
_ +
C/3 N X
^ E + — in es •rl pi •3
O 1—H
r-H /-s
3 'H
M 4J
4-1 * cd tO _ tfl cd H.
«0 M OC I
o >·> 1
^4-* O
5) 5> υ
i-H -O
51 I
cd C \ ^-v.
CO 4-> v—' Y^>· \ T3 (5 r-~ , - - ·Η O tS to . /1 CO CO /
g ^ -H cvl I
o o ^ a__ ω--
O » Pi pi II
® rt ~~ tfl ^ C a ° = ·: Si >r*
£ S / % I co X
« “ c/ %:r - N. S DC J5 . r-ι « >o « « * § ~
1! y\ O C
id y\ 3 I 0) l a — < k >- m \ 5 -höj5
^ CO ·Η -H
9 0) Cd Cd ^ A! > H 0 3:¾ ti cel 0 0 9 '"'· o c iu o . ^ .—. CM cd ·Η 4-1 -u • g _ — t-ι pi a) -d
2 ^ Q- 3 H C <D
w , — <u ο) α) o ,; : Ä T 0=0 -o w g a 4-1 co O I ^-- ::: t o « » rg O * «r 3: * i >*»v *: * o — o —X toi t · s » \ r- |_ / .:; - \~_/ ο ·η — / \ a ^
• 8 * ‘ / \ pu *H *H
* * * \ ) \ to d 'd M
; : : \σ>/\ λ ή ^ * «< —(..Ml >- )—#» h>J Ή U >1
— \ / H O aC
_ \ / >*» H C3 —7-< ^ cd / N\ moo — \ % / o a o. <_> •11' \* / pa cd cd _ ,” . '-(ν H Ρ5 ρί Ο • · V cd ·Η ·Η
* * 1 Ο pi τ—I ι—I
• . t*. >-, >> \ • · 4J co co Vv-— \ .,, : 4J pi pi \ , , . 01 Ο Ο to • . 4J Ρ2 Ρ3 / • cm bi pi pi , , ^ o j ‘ -¾ oi o * · ·* CO Ϊ-4 • ' ' * rH ^ ö T—
2 3 cd CM
rt i-j > H ^ —......
11415? 57 § 5 X u, ^ "t m σ> cd" «> LO co — LO in in
O
O
CM I
I =c O
— o o o
Co *"· / * ~ ^
ZL· O
0 / m
y^\ A W
tr: r- r* t"
£i X I X
nr CO CO CO
o o o
1 I I
e i ω i •H Ö Λ CO ·Η Ή a) rt cd M > C 3 :rt cfl 6 e > Ή „ ; . rt 0 cu o 05
. . CO -rt 4J 4J
X Ai ω xl X) 3 M ö CU (-« ; * cu rt <u o
y] p g u CN CD CD
O -H O
’ ! * CL. « T3 ,—, .... ftrl rl O - ... cd rt) 1-1 t s , .
. .. XI -H Ό __ O
• * Ή M es ^
Ή O X fsl __ O
i^r-j G J 31 . .
« O , N '-r' CD O O , „ '-r' / , Ai P. CL. O CM / ° ».ft jsj __ ···· X rt rt ^ 31 \ *·· Mxix n: \ I ' rt ·Η Ή J Λ ...* m μη o / y7 • >> >*. \ / - / • * >1 >1 l>\ \ / ··· X CD CD V>-— \ \ :.; ; jj Ai Ai \ \ \ ... cu o o oO C/) ' .. xxx Y Y — • · >. x n ^ / I — /
‘ * * :rt rt rt / O
Ai Ai :.‘‘i o > o CM CO * * m 3 rsi_|JM_|JM_ 58 a λ / ί ¢,: : Ί ι ^ ί o c Λ + ω n ι ^ 1 ^ in σ> ro ro
2* CM CO UO lO
— in in in in
O
O
CSI
3C
— O
^ I I I ^ CC. ' 1 ' ΖΓ
O O O
O O O
_o O) .— r». X ’“rs
Ci x * -f x rr o O ro 9 e i u 9 i e o
I 01 4J
•H β Xl C0 ·Η ·Η 0) Π3 tfl X > C 3 :cd 3 6 0 % e ω ω o O)
• tj τ| W
‘ J-ι X CU O X) £} _Q
. 3 M C u o O O
: Äll-s s 8 N jo_ O -H ^ , , , &, « T3 f—> ,. : 3. -H Ti w
ta Ί3 μ O
. · : ·, 3 Ή 3 , * t—I O rö —r- >>i~i g -1- w o o =C ZC 31 ° O SS N M " ~
...; x to ta O O O
... μ x x Ο . ’. tO -H -H o O O , • · 3 H H / * * * ^ _ _ / • μΓ αΓ m ^-^ΓΛ <^\ ::: ti J2 JS \ \ \|\ ;:,· o o o i o '! ‘ tS JS χ 1 "—' ^ i > o <o rs co ‘ ’ g ä__n_|_J_[_J__ 59 Λ +
w n X
^ ^ ^ m τί es in Σ n es <t to — in in in in
. I
o o o o Ξ I % tr Γ^\ o ' zc.
o o ° o -K u ,*·< __x k/ k/ -~7 r-**
ΰ I X X X
nr ro ro co ro o o o o
Il II
”-1------ e o i a) 4J •H C Λ CO Ή Ή ti m m ^ > e S Id co e e «βω Q> «u o> . CO -H -U - - en * ΜΛίωοη n n S.
3nc«o o o .
co e e ω es es CM to ' ‘" O *H __ ,;. a « ό z
Λ -H -H O
* · ' · rt -ö U ^ w
* · * .Ο Ή O Q
: : : ·η m >, w
• ΗΟΐ O O
>*» »H C ,
>·.** to / Z _ O
co ° ° / .. Z
M a a ^<r\ ^ -i *m · O ft A \ O ~T~ rO β co \ w o ··" HÄi O O C_> rt -H -rl / , o , :&S W l^\ r^i • jj co co \ \ -C^·' \ fZ^ \ ::: N0 x x XÄ
·.. <uoo w ZZ CO O
, · :rt rt rt X ^ ^ / —·ο / ; ^ ^ ^ —'
', ’’ · O r- CS
: * ; o > o ’’"i ^ g g CM_[JM__CS_]jM_ 60 11M5c? __ + ω n χ ^ E. ί CM 00 «> rv o oo — in cd m
O
o
I I
aT O
~ ' o31’ ° CO o , cc o _/ -1 « 16” o r-r rv rv rv
Ci I I I
rr n n n
U O O
I I t i e o I CU 4-1 Ή Ci CO Ή *H 0) cc) CO Ai > C 3 :c0 ccj g g S e « 05 ® ® CC) -H 4-1 μ Ai a) O JQ -Q S3
. 3 μ ö 4J o O O
cu a) o) -C r-o rsl CM
m g g 0) ^ ____ ,,,; ’ z
« CM
• O Ή Λ ’ a, - *d ' o- ·η ·η ο ΠΙ , ‘;'. Μ ό μ ... 43 Ή fl I ™
* Ή Μ esi t I
Ή ° rÖ -3- _Γ K» 7"
>s r-j C tsl ^ O
CO ~ f s A—
CO O O O υ n I
Ai ft ft ,W WS
o ftft O _ / -1 ... -° ees co \ /s- HZ -( — \ ~r • · u xs \/y —\ '
•. « CO -h -h Z \ z — O
··· a! n h \ / z n: / s Hi 8 6 o : * i ai o . , ; co μ ro ^ m • · Ai C r- »- e-
* ' O
3 J CM CM CM
*~i >____ 11415c 61 _ +
C/) N I
^ * O) 00 ro T-
— CD <D
s
O I
o ^ \ 31 Ξ V> =
?=o P
0 s_ rr ^ Is·
ΰ I I
nr co co
U U
1 I
g
I α) I
Ή β Λ CO ·Η ·Η <υ cd cfl
Gi > c g =2 co e e > Ή co G ω ο ω a) • cfl rl w w μ <u xi j-T o' 3 μ G ω :9 • <u m aj o ' w
• c/o g g μ CM CM
3C
Π: n.
ο -π ^ ° ,,,; &, « ό t—) o
,,, ft -Η -H w I
... « O μ o ..
... J3 Ή T) . M
* ·η μ \ z ^ g // N\ -r- cn o o / f i \ z z
Gi ft ft \\ J / \ / .. ; o ft a, \\ .y / ) / ,,, G3 ¢0 CO \ / />—v\ • · μ g g \ /f\\ ·,,,' CO -Η -H \ < ( J > GHH /= O \V_X/ ‘ >1 >1 / \—/ * : ! · > \ / ... μ CD CO —s. \ (-. ' " · μ G G / fx\ ° ... οι o o ( I ) > o ! : μ G G \v // r> ··. μ μ v---V -r- . :c0 cö cO \_/ ·*· ;.f ^ G! G!___ ; js co to i^· * > Ο > Ο 1— r— * 3 a> μ
3 co fi CM CM
11415c 62 _ + cn n i ^ * σ> cd *> CD oo oo
-- lo to LO
o o 'cs ~ 5 S ' = \-, \-V S Z-, P O p
OOP
rr r> r»
^ X X X
rr co ro co o o o
I
! C O I tu 4J rl βΐ CO ·Η ·Η O) CO cd M > C 3 :cd t? S Θ f> I-) CO C <U 0) 0)
• · O H U
' M Ji 1) O n o
3 μ C 4-1 :° S
. oi a) a) -G c—' w
• _ c/o g g <u CM CO CM
;· or ’; ο -π ^
•.» ft »Ό O
, ,; a. ·η ·Η
!β Ό m C_> tJ
, : ' G H O , I
..: -π m >, I 1 • HOG <ni .
i^r-j C _ ^ -J- .¾ cd ' £ s fsj
.*! ft a. ^-3 \ O
5 8* S' \_t )-\ o z—Λ £5:5 O Vn\ O w O/ !;!:! Ill p p p /.: is co oo « o
. . ο > o »- *“ CM
‘ 1 3 <u μ ·
4 10 o CM CM CM
11415ο 63 _ + W N x ^ J= * O 00 Σ o r* — to m l
0 I
Y ° 1 ° 1 V ό
H
V—V o o — h- f".
il x x rr co ro
^ O U
t 1 j C O I <U 4-1
•rl C -C
CO ·Η Ή m m ui >
3 3 M
λ s e 4 C tl ® ® ; m ή *j
M Ai <U O _Q .Q
3 M 3 -U q O
. m a) cu js Jr. ir, * w e g <u rs* ^ ~T~
' ' * CM
o rj r'» ^ · O. » Ό ' _
, , O- *rl -rl M O
, . CC! TJ 3 W - .
, . , -C -H Ό | O
* * * *H 3 >» __ , • rH O J3 J-
>cH Ci r \ I
CO ^
co o o li X,—X
Λ a e. f/ \| o a, a, Z 11 ,,, λ co rt cj V/ >m λ λ x - L\_yj * * rt Ή *H \ * >> >> >> \ f 1 * .*> 4J W 05 > ( _ * 1 * 4J »id ,id / y—s. \ K> K>
:": £33 \Cy 5^ XS
... :rt rt rt Vs—'/ O O
. « m m N-' :’· : o > o cn cn
3 Φ M ΛΙ fO
h w β ^ ^ 64 1141 Li
Luettelo 2 A) Seuraavat kaavat IV mukaiset karboksyylihapot tai niiden aktivoidut johdannaiset tulevat esimerkiksi kyseeseen lähtöaineina: 5 1. Yhden tai useamman kerran substituoidut bentsoe- hapot, joilla on kaava "°’c H0r" R = (yhden tai useamman kerran) substituoitu alkoksi, me-tyleenidioksi, asyyliamino, dialkyyliamino, fluori, kloori, merkaptoalkyyli, fenoksi, alkyyli, dialkyyliamino, 15 amino: 2-, 3- tai 4-metoksi-bentsoehappo; 2-, 3- tai 4-kloori-bentsoehappo; fluori-bentsoehappo; 2,4-, 3,4- tai 2,6-difluori- tai dikloori-bentsoehappo; 2-, 3- tai 4-me-tyyli-bentsoehappo; 3,5-dimetyylibentsoehappo; 3- tai 20 4-trifluoribentsoehappo; 4-asetaminobentsoehappo; 4-aset- aminometyyli-bentsoehappo; 4-(t-butoksi)-bentsoehappo; 4-t-butyyli-bentsoehappo; 3,4-metyleenidioksi-bentsoehap-po; 2,3-, 3,5- tai 2,6-dimetoksibentsoehappo; 2,3,4-tri-metoksibentsoehappo; 4-BOC-aminobentsoehappo; 4-merkapto- * 25 metyyli-bentsoehappo; 4-fenoksi-bentsoehappo; 4-amino- bentsoehappo (PABA), 4-(dimetyyliamino)-bentsoehappo· 2. Heteroaromaattiset karboksyylihapot V ' Substituoidut pyridiinikarboksyylihapot, edullises ti 2-merkaptometyyli-nikotiinihappo; 2-kloori-nikotiini-30 happo, 2-fluori-nikotiinihappo; metoksi-nikotiinihappo; : : 6-kloori-nikotiinihappo; 6-asetamido-nikotiinihappo; py- : 1>, ratsiini-2-karboksyylihappo; 6,6'-ditiodinikotiinihappo; * t 1 2-metyylinikotiinihappo; tiofeeni-2- tai -3-karboksyyli- t » happo; 5- tai 4-metyylitiofeeni-2- tai -3-karboksyylihap- ’· 35 po; 5- tai 4-klooritiofeeni-2- tai -3-karboksyylihappo; * · I » ) » ♦ 11415c 65 furaani-2-tai -3-karboksyylihappo; 5-kloori- ja 5-metyyli-furaani-2- karboksyylihapot; 5-nitro-furaani-2-karboksyy-lihappo, furaani-2,5-dikarboksyylihappo; pyrroli-2-karbok-syylihappo; imidatsoli-2-karboksyylihappo; 3-isopropoksi-5 tiofeeni-5-karboksyylihappo; 5-kloori-tiofeeni-2-karbok- syylihappo.
3. Aryyli- ja hetaryylietikkahapot ja analogit tax homologit a) Ei-liitetyt hapot 10 Fenyylietikkahappo; 2-metyyli- tai 3-metyyli- tax 4-metyy- 1i-fenyylietikkahappo; 4-(t-butyyli)-fenyylietikkahappo; 2- kloori- tax 3-kloori- tax 4-kloori-fenyylietikkahappo; 2,6-dikloori- tax 3,4-dikloorifenyylietikkahappo; 2-fluo-ri- tax 3-fluori- tax 4-fluori-fenyylietikkahappo; 2,6- 15 difluori-fenyylietikkahappo; 2-nitro- tai 3-nitro- tai 4-nitro-fenyylietikkahappo; 2,4-dinitro-fenyylietikkahap-po; 2-metoksi- tax 3-metoksi- tax 4-metoksi-fenyylietik-kahappo; 4-bentsyylioksi-fenyylietikkahappo; 3-kloori-4-metoksi-fenyylietikkahappo; 3-bromi-4-metoksi-fenyylieti-20 kkahappo; 3-nitro-4-metoksi-fenyylietikkahappo; 3,4-dime- toksi-fenyylietikkahappo; 2,3,4-trimetoksi-fenyylietik-kahappo; 3,4-metyleenidioksi-fenyylietikkahappo; 3,4-dx- * · etoksi-fenyylietikkahappo; 4-bifenyyli-etikkahappo; 3-fe- - · noksi-fenyylietikkahappo; 2-asetamino- tax 3-asetamino-t: 25 tax 4-asetamino-fenyylietikkahappo; 3-(N)-BOC-aminofenyy- I I « lietikkahappo; 4-formyyliamino-fenyylietikkahappo; 4-N,N-dimetyyliamino-fenyylietikkahappo; 4-bentsyylioksi-fenyy- * t > V : lietikkahappo; 4-(2-metoksibentsyylioksi)-fenyylietikka happo; 4-(4-fluoribentsyylioksi)-fenyylietikkahapot; 30 2-(tiatsol-4-yyli)-etikkahappo; 2-(tiatsol-4-yyli)-2-me- toksi-iminoetikkahappo; 3-fenyylipropionihappo; D,L-2-fe-, nyyli-propionihappo; 3-[4-metyyli-fenyyli]-propionihappo;
» > I
3- [4-kloori- tax 4-fluori-tai 4-metoksi-fenyyli]-propioni- • » ’·;* hapot; (S)-( + )-2-fenyylipropionihappo; (R)-( -)-2-fenyyli- : 35 propionihappo; 4-fenyylivoihappo; fenoksietikkahappo ja * > > * - t 11415c 66 johdannaiset (substituentit fenyyliosassa); cis- tai (edullisesti) trans-kanelihappo; 2-, 3- tai 4-metoksi-ka-nelihappo; 4-etoksi-kanelihappo; 3,4-dimetoksikanelihappo; 3,4,5-trimetoksikanelihappo; 4-fluori-kanelihappo; 3- tai 5 4-kloori-kanelihappo; 3-bromi-kanelihappo; 2- tai 3-nitro- kanelihappo; 4-syaani-kanelihappo; 4-isopropyyli-kaneli-happo; 4-(t-butyyli)-kanelihappo; 2- tai 4-trifluorimetyy-li-kanelihappo; D,L- tai (S) tai (R)-2-(4-isobutyylifenyy-li)-propionihappo (ibuprofeeni); 4-(isobutyylifenyyli)- 10 etikkahappo (Ibufenac); fenyylimerkaptoetikkahappo; fenyy- lipropiolihappo; 2-metyyli-3-(4-tetradesyylioksifenyyli)- 2- propenolihappo (MTPA); 3-(4-krotyylioksifenyyli)propio-nihappo; 4-dodekyylibentsoyyli-etikkahappo (DBAA); bentso-yyliakryylihappo; klorambusiili; 3,4,5-trimetoksi-bentso- 15 yyliakryylihappo; 2-(4-(tiatsol-2-yyli)fenyyli)propioni-happo; 2-(ksanton-oksi)-etikkahappo; 2-fenyyli-syklopro-paani-karboksyylihapot (trans); 3-(fenyylimerkapto)akryy-lihappo; (4-fenyyli)voihappo; 2-tienyylietikkahappo; 3- tienyy1ietikkahappo; N-metyy1ipyrro1i-2-karboksyy1ihap-20 po; furyylietikkahappo; 2-, 3- tai 4-pyridyyli-etikkahap- po; 3-(2-furyyli)akryylihappo; 3-(2-tienyyli)akryylihappo; 3-(3-tienyyli) akryyli happo; 3-(4- tai 2-pyridyyli )akryyli-happo; 3-(2-tienyyli)propionihapot; 3-(2-furyyli)propioni-
* i I
. happo; 3-(4-imidatsolyyli)akryylihappo; (N-metyylipyrrol- 25 2-yyli) et ikkahappo.
♦ « t ···; b) Liitetyt hapot ·- : Indoli-2-karboksyylihappo; indoli-3-karboksyyli- ·.· : happo; indoli-4-karboksyylihappo; (N-metyyli)-indoli-2- karboksyylihappo; 2- tai 1-naftaliini-karboksyylihappo; _ 30 2- tai 3- tai 4-kinoliinikarboksyylihappo; ksanteeni-a- karboksyylihappo; 1-fluoreenikarboksyylihappo; 9-fluoreno-, ]. ni-4-karboksyylihappo; 3-indolyyli-etikkahappo; 2-indolyy- li-etikkahappo; (N-metyyli)-2- tai -3-indolyyli-etikkahap- » · po; 3-(3-indolyyli)-propionihappo; 3- tai 2-indolyyli-ak-; 35 ryylihappo (myös N-metyyli)); (2-metyyli-3-indolyyli)- 67 114 Ί etikkahappo, 3,4-(metyleenidioksi)-fenyylietikkahappo; 3,4-(metyleenidioksi)-kanelihappo; indoli-3-voihappo; (5-metoksi-indol-3-yyli)etikkahappo; naftyyli-1- tai 2-etikkahappo; pyratsiini-2-karboksyylihappo; flavoni-8-5 etikkahappo ja 5,6-dimetyyliksantoni-4-etikkahappo (näistä valmistetuilla kortikoidi-21-karboksyylihappoestereillä voitiin osoittaa myös antitumoraalinen vaikutus; L.L. Thomsen et. ai.: Cancer Chemother. Pharmacol. 31. 151 ff. (1992).
10 B) Seuraavat kaavan III mukaiset kloorimuurahais- happoesterit (halogeeniformaatit) tulevat esimerkiksi kyseeseen lähtöaineina: kloorimuurahaishappo-fenyyliesteri kloorimuurahaishappo-bentsyyliesteri 15 kloorimuurahaishappo-4-bromifenyyliesteri kloorimuurahaishappo-(a-kloori-2-fluori-bentsyyliesteri) kloorimuurahaishappo-4-kloorifenyyliesteri (+) tai (-) kloorimuurahaishappo-[1—(9-fluorenyyli)- 20 etyyliesteri kloorimuurahaishappo-(9-fluorenyylimetyy- .·:·, li) esteri • · . kloorirauurahaishappo-4-f luorif enyyliesteri > · kloorimuurahaishappo-4-metoksifenyylies- « · “ 25 teri « 1 •« : kloorimuurahaishappo-2-nitrofenyyliesteri • 1 .. : kloorimuurahaishappo-p-tolyyliesteri * ♦ »
Kohdan 1) mono- tai bis-kloorimuurahaishappoesterit: ;· 30 Kohdan 2) 2,5-bis-(hydroksimetyyli)-furaani: 2,6-bis-(hydroksimetyyli )pyridiini .2-hydroksimetyyli-furaanin kloorimuurahaishappoesterit.
* » 1 ♦ » » • 1 » > ·

Claims (2)

11415ε 68
1. Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin val- 5 mistamiseksi 0 II ^Η2-0- C-[(C,-C4)-alkyyli]-R(l) CO L*\\ O-CO-R (2)
2. R(3) Ϋ Z (I) j olioin A on CHOH ja CHC1 halutussa eteerisessä järjestyksessä, CH2, C=0, 9,(11)-kaksoissidos : 10 Y on vety, fluori, kloori, Z on vety, fluori, metyyli, ; R(l) on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu « metyleenidioksilla, halogeenilla, alkyylilla, alkoksilla, N02:lla, NH2:lla tai CN:llä, '! I 15 (C!-C4)-alkyyli on tyydyttynyt, suoraketjuinen tai muilla « · ’ aikyyliryhmillä haarautunut, R(2) on fenyyli tai bentsyyli, · : R(3) on vety, a- tai β-metyyli, tunnettu siitä, että ; 20 a) yhdisteen, jolla on kaava II * t > » t · f » i > ► » » » 11415c 69
21 CH2-R(5) CO XrO-CO-R(2) — un o v t z jossa R(5) on OH ja muut substituent it merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida 5 ai) kaavan III mukaisen aktivoidun karboksyylihapon, edullisesti halogenidin tai anhydridin tai atsolidin kanssa R(6) -CO- [ (C]__4) alkyyli] -R (1) (III) 10 jolloin [ (Cj.4) alkyyli] ja R(l) merkitsevät samaa kuin edellä ja R (6) on Cl, Br, O [-CO- [ (Ci-4) alkyyli] -R (1) ] lr -0-C(0)CF3 tai jokin muu aktivoitu happoradikaali, tai a 2) kaavan III mukaisen karboksyylihapon itsensä kanssa, · 15 jolloin : f R(6) on OH ':· ja muilla substituenteilla on kaavassa III ilmoitettu mer- · kitys, vettä lohkaisevien reagenssien (DCCl jne.) läsnä ollessa 20 tai siitä, että b) yhdisteiden, joilla on kaava II, * * * 11415? 70
21 CHj-R(5) CO O-CO-R(2) , Ο- R(3) 2 — (H) o v T z jossa R(5) on Br, I, sulfonihappoaryyli- tai -alkyyliesteriryh-mittymä ja muilla substituenteilla on kaavassa I ilmoitettu 5 merkitys, annetaan reagoida kaavan III mukaisen karboksyylihapon suolan, edullisesti K- tai Na-suolan tai trialkyyliammonium-suolan kanssa
10 R(6)-CO- [ (Ci-J alkyyli] -R(l) (III) j olioin R(6) on - [0'Me+] ·" ja muilla substituenteilla on kaavassa III ilmoitetut mer- : 15 kitykset, .1 ; jolloin Me on edullisesti alkalisuolan tai trialkyyliammo- J. niumsuolan kationi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on pred- * » » 20 nisoloni-17-bentsoaatti-21-fenyyliasetaatti tai betametaso- . ni-17-bentsoaatti-21-fenyyliasetaatti. I ‘ » > i • » s · f · • · » f » » · • · 71 1141 L
FI944599A 1993-10-05 1994-10-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi FI114158B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4333920A DE4333920A1 (de) 1993-10-05 1993-10-05 Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4333920 1993-10-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944599A0 FI944599A0 (fi) 1994-10-03
FI944599A FI944599A (fi) 1995-04-06
FI114158B true FI114158B (fi) 2004-08-31

Family

ID=6499450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944599A FI114158B (fi) 1993-10-05 1994-10-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6835724B2 (fi)
EP (1) EP0646593B1 (fi)
JP (1) JP3549125B2 (fi)
KR (1) KR950011463A (fi)
CN (1) CN1051316C (fi)
AT (1) ATE210143T1 (fi)
AU (1) AU679551B2 (fi)
CA (1) CA2133607C (fi)
DE (2) DE4333920A1 (fi)
DK (1) DK0646593T3 (fi)
EC (1) ECSP941054A (fi)
ES (1) ES2168283T3 (fi)
FI (1) FI114158B (fi)
HU (1) HU219401B (fi)
IL (1) IL111132A (fi)
NO (1) NO305483B1 (fi)
PT (1) PT646593E (fi)
TW (1) TW283709B (fi)
ZA (1) ZA947739B (fi)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6759398B2 (en) * 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6777399B2 (en) * 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) * 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
EP1383786B1 (en) * 2001-04-30 2008-10-15 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
DE60227254D1 (de) * 2001-06-12 2008-08-07 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.-heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
US20050175545A1 (en) * 2002-02-04 2005-08-11 Keith Biggadike Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
KR100472303B1 (ko) * 2002-05-21 2005-03-08 김영미 결장표적성 프로드럭으로서의 코티코스테로이드21-설페이트 소듐 유도체
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0507165D0 (en) * 2005-04-08 2005-05-18 Glaxo Group Ltd Novel crystalline pharmaceutical product
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
SG175738A1 (en) * 2009-05-29 2011-12-29 Pfizer Ltd Novel glucocorticoid receptor agonists
CN113092601B (zh) * 2021-03-02 2022-12-20 苏州市药品检验检测研究中心 一种化妆品中倍他米松17-丙酸酯及倍他米松21-丙酸酯的检测方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133940A (en) * 1956-04-10 1964-05-19 Glaxo Group Ltd Process for the separation of delta-1, 4-3-keto steroid compounds from mixtures thereof with other 3-keto steroids
US3201429A (en) * 1958-07-12 1965-08-17 Syntex Corp 17, 21-diesters of 6alpha, 16alpha-dimethyl-delta4-pregnen-17alpha-21-diol-3, 20-dione and process therefor
US3201391A (en) * 1959-02-18 1965-08-17 Syntex Corp 6alpha, 9alpha, 11beta-trichloro and 6alpha-fluoro-9alpha, 11beta-dichloro pregnenes
DE2204366A1 (de) 1972-01-27 1973-08-02 Dermal Lab Ltd Steroid-abkoemmlinge
GB1516095A (en) 1974-07-31 1978-06-28 Glaxo Lab Ltd 17,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxy-steroids of the pregnane series
DE2645104C2 (de) * 1976-10-04 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2735110A1 (de) * 1977-08-04 1979-02-15 Hoechst Ag Corticoid-17-alkylcarbonate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2817988A1 (de) 1978-04-25 1979-11-08 Hoechst Ag Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung
IL66432A0 (en) * 1981-08-04 1982-12-31 Plurichemie Anstalt Process for the preparation of steroidal esters
EP0095894A3 (en) * 1982-05-31 1985-01-02 Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. 6 alpha-methylprednisolone derivatives
DE3225848A1 (de) * 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
DE3227312A1 (de) * 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3243482A1 (de) * 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3400188A1 (de) * 1984-01-02 1985-07-11 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin Neue 6(alpha),16(alpha)-dimethylkortikoide
CA1310009C (en) * 1984-03-28 1992-11-10 John Mark Braughler Ester prodrugs of steroids
PT78973A (en) 1984-07-25 1984-08-01 Joao Emerico Villax New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid
DE4025342A1 (de) 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK0646593T3 (da) 2002-03-18
CA2133607A1 (en) 1995-04-06
ZA947739B (en) 1995-05-18
JP3549125B2 (ja) 2004-08-04
CA2133607C (en) 2007-07-03
IL111132A0 (en) 1994-12-29
ECSP941054A (es) 1995-02-27
TW283709B (fi) 1996-08-21
EP0646593B1 (de) 2001-12-05
JPH07165788A (ja) 1995-06-27
NO943701D0 (no) 1994-10-04
AU679551B2 (en) 1997-07-03
US6835724B2 (en) 2004-12-28
FI944599A (fi) 1995-04-06
EP0646593A1 (de) 1995-04-05
FI944599A0 (fi) 1994-10-03
PT646593E (pt) 2002-05-31
KR950011463A (ko) 1995-05-15
NO943701L (no) 1995-04-06
AU7439594A (en) 1995-04-27
CN1108661A (zh) 1995-09-20
HUT68577A (en) 1995-06-28
NO305483B1 (no) 1999-06-07
CN1051316C (zh) 2000-04-12
IL111132A (en) 2000-10-31
US20020103392A1 (en) 2002-08-01
DE4333920A1 (de) 1995-04-13
ATE210143T1 (de) 2001-12-15
HU219401B (hu) 2001-04-28
HU9402831D0 (en) 1995-01-30
DE59409991D1 (de) 2002-01-17
ES2168283T3 (es) 2002-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114158B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kortikoidi-17,21-dikarboksyylihappoesterin valmistamiseksi
US5608093A (en) Corticosteroid 17-alkyl carbonate 21-[0]-carboxylic and carbonic esters, and pharmaceuticals containing these compounds
Amr et al. Anti-inflammatory profile of some synthesized heterocyclic pyridone and pyridine derivatives fused with steroidal structure
RU2060997C1 (ru) Замещенные кортикоид-17-алкилкарбонаты, способ получения замещенных кортикоид-17-алкилкарбонатов
EP0004975A2 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
EP0434571B1 (fr) Nouveaux produits stéroides comportant, en position 10, un radical éthyle substitué, leur procédé de préparation, application comme médicament de l&#39;un de ces produits et les compositions pharmaceutiques le renfermant
Pettit et al. Steroids and related natural products. 104. Bufadienolides. 36. Synthesis of bufalitoxin and bufotoxin
DE2907539A1 (de) 17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffe
KR20000005546A (ko) 알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1
JP3902255B2 (ja) １７−デオキシコルチコステロイド−２１−〔ｏ〕−カルボン酸エステル、その製造方法およびそれを含有する医薬
DE3101317A1 (de) &#34;9-halogenandrosten-3-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur lokalen bekaempfung von entzuendungen&#34;
Drašar et al. New preparation of steroidal 3-hemisuccinates
JPS63303994A (ja) ２１−置換チオステロイド化合物
CH621801A5 (en) Process for the preparation of polyhalosteroids
MXPA94006548A (en) 17-deoxycorticosteroid-21-[o]carboxylic esters, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired