KR20000005546A - 알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1 - Google Patents
알파-17치환제가없는신규의프레그난유도체,이들의의약용도,제조방법,및이의중간체및관련화합물1Info
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 기재한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 할로겐, 히드록실, C1-8알킬옥시 또는 C1-12아실옥시이고, R2는 할로겐 또는 수소이거나, 또는 R1및 R2는 함께 2중 결합을 형성하고, Z는 임의로 치환된 C1-8알킬티오, 임의로 치환된 아릴티오, C1-8알킬옥시, 할로겐, 시아노, 메르캅토, 티오시아네이토 및 임의로 에스테르화된 (CH2)0-1CO2H로부터 선택되고, Y는 수소 또는 메틸이고, 1과 2 또는 5과 6위치의 점선은 가능하게는 제2결합을 나타낸다. 또한, 부가염, 제조 방법 및 이의 중간체, 및 이들 물질을 함유하는 제약 조성물을 기재한다.
Description
본 발명의 목적은 스테로이드, 이들의 의약으로서의 용도, 이들의 제조 방법 및 이 제조 방법의 중간체, 및 이들을 함유하는 제약 조성물이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 I의 생성물 및 이들 화합물의 산 또는 염기와의 산부가염이다.
상기 식에서,
R1은 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, C1-8알킬옥시 라디칼 또는 C1-12아실옥시 라디칼이고,
R2는 할로겐 원자 또는 수소 원자이거나, 또는
R1및 R2는 함께 제2결합을 형성하고,
Z는 C1-8알킬옥시기, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬티오기, 치환되거나 비치환된 C6-12아릴티오기, 할로겐, 시아노, 메르캅토, 티오시아네이토, CO2A 및 CH2CO2A기(여기에서, A는 수소 원자 또는 C1-8알킬기임)로부터 선택되고,
Y는 수소 원자 또는 메틸이고,
1과 2 또는 5와 6위치의 점선은 임의로 제2결합을 나타내며, 단
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온은 제외되며, R1및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 경우 Z는 할로겐 원자가 아니다.
할로겐 원자란 불소, 브롬, 염소 및 요오드 원자를 의미한다.
C1-8알킬옥시 및 알킬티오 라디칼이란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부틸옥시 라디칼, 및 대응하는 가황화 라디칼을 의미한다.
C1-12아실옥시 라디칼이란 바람직하게는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 및 벤조일옥시 라디칼을 의미한다.
C1-8알킬 라디칼이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸 펜틸, 2,3-디메틸 부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 3-메틸-3-에틸펜틸 라디칼을 의미한다. C1-8알킬 라디칼이란 꽤 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급 부틸 라디칼이다.
아릴티오 라디칼이란 바람직하게는 티오페닐을 의미한다.
Z가 치환된 알킬티오 또는 아릴티오 라디칼인 경우, 치환체는 불소, 염소, 브롬, 요오드; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸과 같은 알킬 라디칼; 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시와 같은 알콕시 라디칼; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오와 같은 알킬티오 라디칼; 아미노 라디칼; 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 알킬아미노 라디칼; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노 라디칼; 임의로 아실화된 히드록실 라디칼, 예를 들면 아세톡시, 또는 화학식: -O-CO-(CH2)nCO2H(여기에서, n=2 내지 5)의 라디칼; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 벤조일과 같은 C2-8아실 라디칼; 유리 카르복시 라디칼; 알콕시 카르보닐과 같은 에스테르화 카르복시 라디칼, 예를 들면 메톡시 카르보닐 또는 에톡시 카르보닐; 시아노 라디칼, 트리플루오로메틸 라디칼, 및 페닐 라디칼 중 하나일 수 있다. 용어 알킬은 탄소수가 1 내지 12이다.
물론, 표현 "임의로 치환된"이란 동일하거나 상이한 1개 이상의 치환체가 존재할 수 있다는 것을 나타낸다.
아릴 상의 치환은 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 수행할 수 있다.
Z가 임의로 치환된 알킬티오 라디칼인 경우, S-CH2-CH2-A' 기는 바람직하게는 A'가 히드록실, 할로겐 원자 또는 아세틸옥시기인 경우를 의미한다.
환 B가 포화된 경우, Y는 바람직하게는 α위치에 있다.
화학식 I의 화합물의 염이 아미노 관능기, 특히 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산; 메탄 및 에탄 술폰산과 같은 알칸 술폰산; 벤젠 및 파라톨루엔 술폰산과 같은 아릴술폰산, 및 아릴카르복실산을 함유하는 경우, 본 발명은 이들을 자연적으로 포함하며, 화학식 I의 화합물이 산 관능기를 함유하는 경우, 본 발명은 임의로 치환된 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 보다 특별한 목적은 R1이 히드록실 라디칼이고 R2가 불소 원자인 이미 정의한 바와 같은 화학식 I의 생성물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직하게는, 환 B가 포화되고 Y가 수소 원자인 화학식 I의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염을 언급할 수 있다.
본 발명의 보다 특별한 목적은 Z가 시아노 라디칼 또는 C1-8알킬티오기인 이미 정의한 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
본 발명의 바람직한 생성물 중에서 하기 생성물을 언급할 수 있다:
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레근-4-엔-3,20-디옥소-21-카르보니트릴,
- 메틸 3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜란 1,4-디엔-24-오에이트,
- 21-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,
- 21-티오-(2-히드록시에틸렌)-9α,11β-디클로로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,
- 21-티오-(2-아세틸옥시에틸렌)-9α,11β-디클로로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 및
- 9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 꽤 특히는
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디옥소-21-카르보니트릴, 및
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-티오메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온.
본 발명의 목적은 또한 하기 화학식 II의 화합물에 화학식 Hal-SO2-B(여기에서, Hal은 브롬 또는 염소 원자이고, B는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-6알킬 라디칼, 또는 1 내지 5개의 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸기임)의 알콜의 활성화 시약을 작용시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 하기 화학식 III의 화합물에 경우에 따라
- 염소화, 요오드화, 브롬화 또는 불소화 시약의 작용,
- 임의로 치환된 알킬티올 또는 아릴티올의 작용,
- 티오아미드 또는 티오우레아를 작용시킨 후 가수분해,
- KCN의 작용,
- 산 매질 중의 시아노기의 가수분해 후 임의의 에스테르화 또는 염 형성화,
- 연속적인 CH2(COOEt)2의 작용, 검화 반응, 탈카르복실화 반응 및 임의의 에스테르화 반응,
- KSCN 또는 NaSCN의 작용,
- 알콜 또는 알콜레이트의 작용,
- 위치 11에서의 아실화 반응,
- 위치 11에서의 알킬화 반응,
- 위치 1과 2에서의 이중 결합 환원,
- 위치 1과 2에서의 이중 결합 형성,
- 위치 9와 11에서의 이중 결합 형성을 위한 탈수 반응, 및
- 염 형성화
반응 중 하나 이상을 적합한 순서로 수행하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
상기 식에서,
R'1은 히드록실이고, R'2는 할로겐 또는 수소이거나, 또는
R'1은 할로겐이고, R'2는 할로겐 또는 수소이거나, 또는
R'1및 R'2는 함께 제2결합을 형성하고,
Y는 이미 정의한 바와 같다.
B란 바람직하게는 -CH3, -CF3, -Ph-Me 라디칼을 의미한다.
화학식 III의 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트는 메탄 술포닐 클로라이드, 토실 클로라이드 또는 트리플산 무수물을 피리딘과 같은 염기의 존재하에 화학식 II의 대응하는 알콜에 대해 냉 작용시켜 형성한다.
화학식 III의 대응하는 메실레이트로부터의 21-염소화 유도체 형성은 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 특히 리튬 또는 칼륨 클로라이드의 작용에 의해 수행된다.
화학식 III의 대응하는 메실레이트로부터의 21-브롬화 유도체 형성은 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 특히 리튬 또는 칼륨 브로마이드의 작용에 의해 수행된다. 21-브롬화 생성물은 또한 브롬화수소산 또는 삼브롬화인의 작용에 의해 대응하는 알콜로부터 직접 수득할 수 있다.
화학식 III의 대응하는 메실레이트로부터의 21-요오드화 유도체 형성은 당업계의 기술자에게 공지된 방법에 따라, 특히 나트륨 또는 칼륨 요오다이드의 작용에 의해 수행된다.
대응하는 21-염소화, 21-브롬화 또는 21-요오드화 유도체로부터의 21-플루오로 유도체 형성은 특히, 글리콜 중의 불화칼륨의 환류 하 작용에 의해, 크라운 에테르의 사용에 의해, 상전이에 의해 또는 이온교환 수지에 의해 수행된다. 화학식 III의 대응하는 메실레이트로부터의 21-불화 유도체 형성은 당업계의 기술자에 공지된 방법에 따라, 특히 불화칼륨의 작용에 의해 수행된다.
대응하는 21-염소화 유도체로부터의 21 알킬티오 또는 아릴티오 유도체 형성은 바람직하게는 테트라히드로푸란 중의 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 알킬티올 또는 아릴티올의 작용에 의해 수행된다.
대응하는 티올의 형성은 바람직하게는 티오아미드 또는 티오우레아의 작용에 이은 가수분해와 같은 간접적인 방법에 의해 수행된다.
21-시아노 유도체의 형성은 대응하는 21-염소화, 브롬화 또는 요오드화 유도체에 대한 에탄올성 매질 중의 칼륨 시아나이드 작용에 의해 수행된다.
21-시아노기의 가수분해 반응은 바람직하게는 염산 또는 황산의 존재하에 수행된다.
21-티오시아네이트 유도체의 형성은 대응하는 21-염소화 유도체에 대한 에탄올성 매질 중의 칼륨 또는 나트륨 티오시아네이트 작용에 의해 수행된다.
대응하는 21-CH(COOEt)2화합물을 수득하기 위한 21-염소화 유도체에 대한 에틸 말로네이트 작용은 바람직하게는 HMPT와 같은 비양성자성 2극성 용매 중의 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재하게 수행된다.
검화 반응은 공지된 방법에 따라, 예를 들면 에탄올성 매질 중의 소다의 존재하에 수행된다.
탈카르복실화 반응은 또한 당업계의 기술자에 공지된 방법에 따라, 특히 열 경로에 의해 수행된다.
에스테르화 반응은 당업계의 기술자에 공지된 방법에 따라, 특히 디아조메탄의 작용에 의해 수행된다. 산 클로라이드를 또한 미리 형성한 다음 지방족 알콜과 반응시킬 수 있다.
21-알킬옥시 유도체의 형성은 바람직하게는 소다와 같은 염기의 존재하에 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 2극성 용매 중의 21-염소화 유도체에 대한 CH3OH 또는 nBuOH와 같은 지방족 알콜 작용에 의해 수행된다.
염 형성화 반응은 통상적 조건하에 수행할 수 있다. 예를 들면 에탄올성 소다의 존재하에 수행한다. 나트륨 또는 칼륨 탄산염 또는 산 탄산염과 같은 나트륨 염을 또한 사용할 수 있다.
R1이 히드록실이고 R2가 수소 원자인 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 탈수 반응은 예를 들면, 메실레이트 클로라이드 또는 트리플산 무수물의 작용에 이은 열 반응을 언급할 수 있는 통상적 방법에 따라 수행하여, 이중 결합이 위치 9와 11에 존재하는 화학식 I의 화합물을 수득한다.
제2결합이 위치 1과 2에 존재하는 화학식 I의 생성물은 당업계의 기술자에 공지된 통상적 방법에 따른 수소첨가 반응의 작용에 의해 위치 1과 2에서 포화된 화학식 I의 생성물로 환원될 수 있다.
위치 1과 2의 이중 결합의 형성은 효소적 또는 화학적 경로에 의한 통상적 방법에 따라, 특히 디옥산 중의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ) 작용에 의해 수행할 수 있다.
위치 11의 히드록실의 아실화 반응은 카르복실산 또는 카르복실산 무수물의 작용에 의해 수행된다.
위치 11의 히드록실의 알킬화 반응은 예를 들면 테트라히드로푸란과 같은 용매 중의 칼륨 3급 부틸레이트와 같은 염기의 존재하에 알킬 요오다이드의 작용에 의해 수행된다.
본 발명의 목적은 또한, 하기 화합물을 제외한, 신규한 산업 생성물로서의 화학식 III의 생성물이다:
- 21-(메탄술포닐옥시)-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온,
- 21-(메탄술포닐옥시)-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 및
- 21-(4-메틸페닐술포닐옥시)-16α-메틸-프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온.
제조 방법의 출발 생성물로서 사용한 화학식 II의 생성물은 일반적인 방법으로 공지되어 있다. 이들 생성물은 특히 데속시메타손(US3232839), 9α,11β-디클로로 16α-메틸 21-히드록시 프레그나 1,4-디엔-3,20-디온(추가 증명서에 대한 특허원 제2381065호), 16α-메틸 1,4-프레그나디엔-11β,21-디올-3,20-디온(US3354186), 6α,16α-디메틸 1,4-프레그나디엔-11β,21-디올-3,20-디온(US3232839) 또는 6α-플루오로, 16α-메틸 1,4-프레그나디엔-11β,21-디올-3,20-디온(US3232839)이다.
통상적으로 입수가능한 소염성 및 면역 억제성 분자들 중에서, 글루코코르티코이드는 가장 강력한 치료제 종류중 하나를 구성한다.
그러나, 이들 분자의 용도는 하기를 언급할 수 있는 이들 다수의 부작용으로 인해 제한된다:
- 시상하부-뇌하수체-부신축(HPA)에 대한 지연 효과,
- 당뇨병의 출현을 촉진시킬 수 있는 글루코스에 대한 불내성(intolerance),
- 근육 융합,
- 치료 지연,
- 피부 위축,
- 골다공증,
- 증대된 감염 이환성,
- 신경병학적 장애, 및
- 고콜레스테롤혈증.
글루코코르티코이드의 효과는 스테로이드 수용체 족(族)에 속하는 핵 수용체에 의해 매개된다. 이들 수용체는 표적 유전자의 전사를 적극적으로 또는 소극적으로 조정할 수 있는 "리간드-유발성" 전사 인자이다(참조: Evans, R.M., 1988 Science, 240, 889-895; Green, S., Kumar, V., Theulaz, I., Wahli, W., 및 Chambon, P. 1988 EMBO J., 7, 3037-3044; Beato, M. 1989 Cell, 56, 335-344; Jonat, C., Rahmansdorf, H.J., Park, K.K., Cato, A.C., Gebel, S., Ponta, H., Herrlich, P., 1990 Cell, 62, 1189-1204; Pfahl, M. 1993 Endocrine Reviews, 14, 651-658).
글루코코르티코이드 수용체의 변종을 사용함으로써 이들 수용체의 별개 영역이 트랜스활성화 또는 트랜스억제의 기능에 수반되며, 따라서 이들 2 기능이 이론적으로 별개의 것이라는 것을 확립시켰다(참조: Heck, S., Kullmann, M., Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H.J., Herrlich, P., 및 Cato, A.C.B. 1994 EMBO J., 13, 4087-4095).
생체내에서 소염제로서 작용하며 트랜스활성화 기능이 부족한 글루코코르티코이드 수용체의 리간드를 수득함으로써 내성이 보다 양호한 분자를 개발하였다.
화학식 I의 화합물은 약물학적 특성이 유용하다:
1) 글루코코르티코이드 활성
본 출원인은 사실, 신규한 종류의 글루코코르티코이드를 밝혀내었다. 상이한 동물 모델(래트, 마우스)에 의해 본 발명의 생성물의 소염 특성이 상당히 강력한 것으로 밝혀졌다. 특히, 이들 생성물은 국부 경로에 의한 글루코코르티코이드 활성이 현저하였다(참조: 생체내 활성이 프레드니솔론 또는 덱사메타손과 동등하거나 그보다 큰, 파두유에 의해 유발된 마우스의 귀 부종에 대한 시험).
2) 해리된 활성
또한, 본 발명의 생성물은 하기 작용 기전을 통해 작용한다: 사실 이들 분자는 수용체의 트랜스활성화 및 트랜스억제 기능을 해리시킨다. 이들 생성물은 표적 유전자의 전사에 대해 소위, "해리된" 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 분자는 GRE-tk-CAT 플라스미드(트랜스활성화) 또는 pColl-CAT 플라스미드(트랜스억제)에 의해 감염된 HELA 세포의 모델에서 시험하였다(참조: 시험 1).
덱사메타손(DEXAMETHASONE)과 같은 이들 분자는 콜라게나제 촉진제의 전사를 억제할 수 있고; 한편 덱사메타손과는 대조적으로 이들 분자는 GRE-tk 촉진제의 전사를 활성화시키지 않거나 거의 활성화시킨다.
기술한 상기 생성물이 프레드니솔론(PREDNISOLONE)과 동일한 정도의 소염 활성 및 면역 억제 활성을 나타낼 때, 치료적 용도란 여전히, 프레드니솔론으로부터 제조한 약물에 대해 전통적으로 기술된 용도이다.
이들 생성물은 예를 들면, 앨러지, 피부병적, 소화성, 내분비성, 혈액학적, 전염성, 종양적, 신장병학적, 신경병학적, 안과학적, 호흡기 또는 류머티스학적 질환 또는 질병 치료용으로 사용할 수 있다. 이들 생성물은 특히, 이식 조직의 거부증을 방지하기 위한 기관 이식 조직 용으로 유용하지만 또한 예를 들면, 부종, 피부병, 소양증과 같은 국부적 염증 반응, 다양한 형태의 습진, 태양 홍진, 건염 또는 염좌 치료 용으로 유용하다. 이들 생성물은 또한 안과적 감염성 장애 치료 용으로 꽤 특히 유용하다.
이들의 해리된 활성은 본 발명의 화합물이 상기에 언급한 질병 치료에 특히 유용하면서 특정의 부작용을 저하시키도록 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 의약으로서의 화학식 I의 생성물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명의 보다 특별한 목적은 글루코코르티코이드 활성을 갖는 의약으로서의 화학식 I의 생성물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명의 꽤 특별한 목적은 해리된 글루코코르티코이드 활성을 가져서 이 해리에 의해 부작용이 저하되거나 소멸될 의약으로서의 화학식 I의 생성물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명의 약물들 중에서 하기를 보다 특히 언급할 수 있다:
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디옥소-21-카르보니트릴,
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3,20-디옥소-프레근-4-엔-21-카르보니트릴,
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-티오메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,
- 메틸 3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜란 1,4-디엔-24-오에이트, 및
- 21-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온.
본 발명의 약물들 중에서 하기를 꽤 특별히 언급할 수 있다:
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-카르보니트릴, 및
- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-티오메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온.
유용한 약량학은 처리할 질환 및 투여 경로에 따라 변화한다. 상기 약량학은 예를 들면 성인의 경우 경구 경로로 1일 1 내지 1,000 ㎎으로 변화할 수 있다.
본 발명은 상기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 약물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 소화, 비경구 또는 국부 경로로, 예를 들면 피부 관통 경로로 사용한다. 이들 화합물은 통상적 방법에 따라 제조한, 편평한 정제, 당의 정제, 캡슐제, 입제, 좌제, 환제, 주사용제, 연고, 크림, 겔, 마이크로비드, 이식물, 첩제 형태로 처방할 수 있다.
활성 성분(들)은 활석, 아라비아 고무, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 비히클, 동물성 또는 식물성 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤화제, 분산제 또는 유화제, 보존제와 같은, 상기 제약 조성물에 통상적으로 사용한 부형제를 혼입할 수 있다.
유용한 투여량은 특히 치료할 환자 및 문제의 질환에 따라 변화한다. 상기 투여량은 예를 들면 실시예 1의 생성물을 0.1 내지 5%로 함유하는 연고를 1일 1 내지 4회 도포하는 것으로 구성될 수 있다.
본 발명의 꽤 특별한 목적은 상기에 기술한 바와 같은 하기 화합물을 약물로서 함유하는, 국부 경로로 투여할 수 있는 제약 조성물이다.
<화학식 I의 화합물>
<제법 1>
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온(참조: Mol. and Cell. Endocrinal (1981) 22 153-168)
6 g의 데속시메타손을 24 ㎖의 피리딘 중에 용해시킨 후, 6 g의 리튬 클로라이드에 이어 6 ㎖의 메탄 술폰산 클로라이드를 50 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가한 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 부어넣고 분리하여 조 생성물을 세척 및 건조시켜, 실리카 상에서 클로로포름/에틸 아세테이트(2/8) 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제시켜 1.86 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 185 ℃.
적외선.
C=O 1,726 및 1,707 ㎝-1.
<실시예 1>
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-티오메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온
제법 1의 1.86 g의 생성물을 20 ㎖의 테트라히드로푸란(THF) 및 2 ㎖의 트리에틸아민(TEA) 중에 용해시킨 후, 메틸티올을 0 ℃에서 1시간 동안 버블링시키고 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 부어넣고 분리하고, 조 생성물을 세척 및 건조시켜, 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 및 이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정화시켜 정제시켜 1.477 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 166 ℃.
적외선(CHCl3).
OH 3,620 ㎝-1+ 회합물.
C=O 1,715(쇼울더), 1,694, 1,666 ㎝-1.
C=C 1,627, 1,611 ㎝-1.
<실시예 2>
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-21-카르보니트릴
제법 1의 3.9 g의 생성물, 39 ㎖의 에탄올, 1.080 g의 칼륨 시아나이드(90%) 및 1.6 ㎖의 물을 함께 불활성 대기하 및 환류하에 1시간 30분 동안 혼합한다. 빙욕조에서 냉각시키고 아세트산을 첨가하여 pH를 4까지 조정한 후, 무기염을 분리 제거하고 4.7 g의 조 생성물을 수득할 때까지 감압 하에 증발시키고 이것을 실리카 상에서 에틸 아세테이트/벤젠(4/6) 혼합물로 용출시키면서 크로마토그래피하여 정제시킨다. 2.7 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 250 ℃.
적외선(CHCl3).
OH 3,615 ㎝-1+ 회합물.
C=O 1,723, 1,664 ㎝-1.
Δ1 내지 4 1,627, 1,608 ㎝-1.
C≡N 2,260 ㎝-1.
<실시예 3>
21-클로로-9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레근-4-엔-3,20-디온
8 g의 16α-메틸-9α-플루오로-프레근-4-엔-11β,21-디올-3,20-디온(FR1315629)으로 개시하지만 제법 1과 동등한 방법으로 수행한다. 2,2-디메톡시프로판으로부터 재결정화시킨 후 4.95 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 196 ℃.
적외선(CHCl3).
OH 3,616 ㎝-1+ 회합물.
C=O 1,725, 1,706 ㎝-1.
Δ4 1,663, 1,624 ㎝-1.
<실시예 4>
9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3,20-디옥소-프레근-4-엔-21-카르보니트릴
실시예 3의 3.450 g의 생성물로 개시하지만 실시예 2에서와 같이 수행한다. 2.36 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 224 ℃.
적외선(CHCl3).
OH 3,610 ㎝-1+ 회합물.
C=O 1,722 ㎝-1.
Δ4 1,667, 1,625 ㎝-1.
C≡N 2,260 ㎝-1.
<실시예 5>
메틸 3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜란 1,4-디엔-24-오에이트
단계 A: 21-클로로-16α-메틸-프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온
8.8 ㎖의 메탄 술포닐 클로라이드를 10 ℃에서 불활성 대기하에 40 ㎖의 메틸 에틸 피리딘 중의 15 g의 메틸 16α-메틸-21-히드록시-프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온 혼합물에 첨가하고 전체를 주위 온도에서 5시간 동안교반한다. 이것을 빙 + 물 혼합물에 부어넣고 염산을 첨가하여 산성화시키고 여과한 후 세척 및 건조시킨다. 16.2 g의 조 목적 생성물을 수득하고 이것을 벤젠/에틸 아세테이트(8/2) 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피로 정제시킨다. 13.4 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 154 ℃.
단계 B: 에틸 3,20-디옥소-23-에톡시카르보닐-16α-메틸-21-노르콜라-1,4,9(11)-트리엔 24-오에이트
80 ㎖의 HMPT 중의 이전 단계에서 수득한 13.9 g의 염소화 생성물을 불활성 대기 하에, 50 ㎖의 HMPT 및 6 ㎖의 에틸 말로네이트 중의 1.860 g의 50% 수소화나트륨 혼합물에 첨가하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출시킨 후 건조시켜 감압 하에 증발시킨다. 21.5 g의 조 생성물을 수득하고 이것을 벤젠/에틸 아세테이트(9/1) 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피로 정제시킨다. 16.4 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
단계 C: 23-카르복시-3,20-디옥소-16α-메틸-21-노르콜라-1,4,9(11)-트리엔 24-오산
이전 단계에서 제조한 16.4 g의 디에스테르, 200 ㎖의 에탄올 및 100 ㎖의 2N 소다를 함께 혼합하고 이 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 에탄올을 감압 하에 증발시킨 후, 빙 + 물 혼합물(1ℓ)을 첨가하여 희석시키고 염산으로 산성화시킨다. 여과, 세척 및 건조 후 14.6 g의 기대된 생성물을 수득한다.
융점: 170 ℃.
단계 D: 3,20-디옥소-16α-메틸-21-노르콜라-1,4,9(11)-트리엔 24-오산
250 ㎖의 HMPT 중의 이전 단계에서 수득한 14.6 g의 이산으로 구성된 혼합물은 180 ℃까지 미리 가열된 금속 욕조를 사용하여 4분 동안 가열한 다음 이 혼합물을 빙 + 물 혼합물 1,500 ㎖에 부어넣는다. 침전하는 일산을 여과 제거하고 세척한 다음 건조시킨다. 11.9 g의 목적 생성물을 수득한다.
융점: 208 ℃.
단계 E: 메틸 3,20-디옥소-16α-메틸-21-노르콜라-1,4,9(11)-트리엔 24-오에이트
디클로로메탄 중의 13g/ℓ의 디아조메탄 용액을 250 ㎖의 디클로로메탄 중의 이전 단계에서 형성된 11.9 g의 일산 용액에 첨가한 다음 감압 하에 증발시킨다. 12.3 g의 목적 생성물을 수득한다.
융점: 98 ℃.
단계 F: 메틸 9α-브로모-3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜라-1,4-디엔 24-오에이트
7.3 g의 N-브로모 숙신이미드에 이어 0 내지 10 ℃에서 7.3 ㎖의 과염소산 및 35 ㎖의 물을 불활성 대기 하에, 150 ㎖의 아세톤 중의 10.8 g의 메틸 에스테르 혼합물에 첨가한다. 0 내지 5 ℃에서 2시간 동안 혼합한 후, 반응 매질을 500 ㎖의 물에 부어넣고 여과하여 침전물을 건조시킨다. 12.8 g의 목적 생성물을 수득한다.
융점: 230 ℃.
단계 G: 메틸 3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜라-1,4-디엔 24-오에이트
18 g의 크로무스 아세테이트를 불활성 대기 하에, 50 ㎖의 디메틸술폭시드(DMSO) 및 6 ㎖의 티오페놀 중의 이전 단계에서 제조한 12.8 g의 브롬히드린 혼합물에 첨가한 다음 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 1ℓ의 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출시키고 유기상을 세척 및 건조한 다음 감압 하에 증발시켜 16 g의 조 목적 생성물을 수득하고 이것을 벤젠/에틸 아세테이트(7/3) 혼합물로 용출시키는 크로마토그래피로 정제시킨 다음 온 에탄올로부터 재결정화시킨다. 이 방법으로 3.4 g의 순수한 목적 생성물을 수득한다.
융점: 166 ℃.
적외선(CHCl3).
C=O 1,735 ㎝-1(에스테르), 1,709 ㎝-1(20-케토).
C=C 1,609 ㎝-1, 1,626 ㎝-1, 1,664 ㎝-1.
OH 3,615 ㎝-1.
<실시예 6>
화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물의 예
실시예 1의 50 ㎎의 생성물을 활성 성분으로서 갖는 정제를 제조하였다.
실시예 1의 생성물 50 ㎎
부형제(활석, 전분, 마그네슘 스테아레이트)
<본 발명의 생성물의 약물학적 연구>
1) 감염된 헬라(Hela) 세포에서의 전사 조절 연구
헬라 세포(ATCC 참조: CCL-2)를 감염전 24시간에, 밀도가 4 x 105개의 세포/㎖인 영양 배지 중의 6개 웰 판에 분포시키고 37 ℃에서 인큐베이팅시킨다. 인산칼슘을 사용한 침전 방법에 따라 일시적으로 감염시킨다. 트랜스활성화 연구의 경우 상기 세포를 1 ㎍의 GRE-tk-CAT 플라스미드, 1 ㎍의 폴리II β-GAL 플라스미드 및 KS 플라스미드(스트라타젠(Stratagene)), s.q.f. 5 ㎍으로 감염시킨다. 트랜스억제 연구의 경우 세포를 3 ㎍의 Coll(-517/+63)CAT 플라스미드, 250 ng의 pSV-cjun 플라스미드, 1 ㎍의 폴리II β-GAL 플라스미드 및 KS 플라스미드(스트라타젠), s.q.f. 5 ㎍으로 감염시킨다. 침전물을 세포와 접촉하도록 16시간 동안 둔다. 이어서, 이들 침전물을 세정하고, 상이한 농도(10-9M, 10-8M, 10-7M, 10-6M)의 덱사메타손을 함유하는 영양 배지 또는 연구할 생성물로 덮는다. 생성물 첨가후 24시간에 세포를 250 ㎕의 MOPS-NaCl-트리톤(Triton) X-100 완충액 중에 용해시킨다. CAT는 ELISA 키트(독일 만하임 소재의 Boehringer 제품)를 사용하여 세포 추출물에 투여한다.
덱사메타손과 같은 기준 글루코코르티코이드는 GRE-tk 촉진제의 전사를 활성화시키고 콜라게나제 촉진제의 전사를 억제한다.
| 농도(M) | GRE-tk의 활성화(%) | 콜라게나제 촉진제의 억제율(%) | |
| 덱사메타손 | 10-910-810-710-6 | 7.34 ± 2.5753.38 ± 2.6589.48 ± 2.2698.82 ± 1.18 | 42.16 ± 5.4687.60 ± 2.9496.63 ± 1.7893.08 ± 2.87 |
| (실시예 1) | 10-910-810-710-6 | 3.78 ± 0.8727.74 ± 1.0535.21 ± 2.2437.56 ± 1.9 | 3.57 ± 3.0937.12 ± 6.757.61 ± 2.4681.79 ± 2.98 |
| (실시예 2) | 10-910-810-710-6 | 01.34 ± 1.3310.45 ± 4.3316.92 ± 3.55 | 20.61 ± 3.1936.2 ± 1.3981.32 ± 1.8275.57 ± 1.34 |
결론:
실시예 1 및 2의 생성물은 양호한 콜라게나제 억제제이지만 약한 전사 활성제이다.
2) 소염 활성
육아종 시험 - 흉선조직 융해 활성
소염 활성은 기준 육아종 시험에 따라 연구하였다. 이용한 기술은 문헌[참조: Meier and Coll., Experentia, 1950, 6, 469]의 방법의 개선법이다. 중량 90 내지 100 g의 Wistar 암컷 래트의 흉곽 피부 하에 각각이 10 ㎎인 2개의 면 펠렛을 내이식시킨다. 생성물은 4일 동안 1일 1회의 속도로 경구 경로로 즉시 투여한다. 이어서 동물을 희생시킨다. 이어서, 형성된 육아종 조직에 의해 에워싸인 펠렛을 60 ℃에서 18시간 후에 새로운 상태로 측량한다. 육아종 중량은 초기 면 중량을 공제하여 수득한다.
흉선도 역시 회수하고 측량하여 생성물의 흉선조직 융해 활성을 측정한다.
| 실시예의 생성물 | 육아종ED 50(㎎/㎏/경구) | 흉선조직 융해ED 50(㎎/㎏/경구) |
| 덱사메타손 | 0.1 | <0.05 |
| 프레드니솔론 | 2.5 | 1.6 |
| 실시예 1 | 5 | 2.5 |
| 실시예 2 | >7 | 2.5 |
결론:
실시예 1 및 2의 생성물은 프레드니솔론의 소염 활성에 근접한 소염 활성을 나타낸다.
파두유에 의해 유발된 귀 부종 시험
생성물을 또한, 문헌[참조: Tonelli 등, Endocrinology, 1965, 77, 625-634]에 기술된 방법에 따라 파두유를 사용하여 마우스의 귀 부종 모델에서 시험하였다. 귀 부종은 중량 18 내지 22 g의 수컷 마우스에게 피리딘-물-에테르(4:1:14.6(용적 기준)) 용액 중의 파두유(2% v/v)를 사용함으로써 유발시켰다. 이 동물을 6시간 후에 희생시키고 귀를 회수하여 측량한다. 파두유로 처리한 귀와 나머지 귀(비처리군)의 중량 차이로 100%의 부종을 측정한다. 시험할 생성물을 파두유 용액 중에 용해시켜 귀에 도포한다.
| 실시예의 생성물 | 파두유를 사용한 부종(마우스)ED 50(㎍/귀) |
| 덱사메타손 | 1 |
| 프레드니솔론 | 4 |
| 실시예 1 | 10 |
| 실시예 2 | 2 |
결론:
상기 시험에서 실시예 2의 생성물은 프레드니솔론 및 덱사메타손의 소염 활성으로 구성된 소염 활성을 나타낸다.
3) 면역억제 활성
면역억제 활성은 문헌[참조: Hambleton 등, Agents and Actions, 990, 29, 328]에 기술된 지연된 과감작성 시험에 따라 연구하였다. 중량 150 내지 160 g의 Wistar 수컷 래트는 0일째에 꼬리 기부에서의 피하 주사에 의한 파라핀유 중의 4 ㎎/㎖의 마이코박테륨(Mycobacterium) 결핵 현탁액으로 감작시킨다(0.1 ㎖/동물).
생성물을 4 내지 7일에 경구 투여한다.
7일째 마지막 투여후 1시간에, 과감작성 반응을 자극하는 항원의 가용성 분획을 동물에게 주사한다: 0.2 ㎖ 중의 0.4 ㎎/래트를 뒷발 발바닥내 경로로, 나머지에게는 동량의 용매를 준다.
부종은 나중에 24시간에 UGO BASIL 용적변화 측정기(plethysmometer) (APELEX 제품)를 사용하여 측정한다.
생성물의 활성은 대조군 동물의 것과 비교한 주사된 발의 증대량 저하율로 평가한다.
| 실시예의 생성물 | 지연된 과감작성(마이코박테륨 결핵, 래트)ED 50(㎎/㎏) |
| 덱사메타손 | 0.05 |
| 프레드니솔론 | 5 내지 20 |
| 실시예 1 | 2.3 |
| 실시예 2 | 1.5 |
결론:
프레드니솔론은 최대 억제율이 50%인 ED 50 고평부가 5 내지 20 ㎎/㎏이며, 실시예 1 및 2의 생성물의 ED 50은 각각 2.3 ㎎/㎏ 및 1.5 ㎎/㎏이다. 이들 생성물의 활성은 투여량 의존성이며, 10 ㎎/㎏에서의 최대 억제율은 82%(실시예 1) 및 90%(실시예 2)이다.
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 이들 화합물의 산 또는 염기와의 부가염.<화학식 I>상기 식에서,R1은 할로겐 원자, 히드록실 라디칼, C1-8알킬옥시 라디칼 또는 C1-12아실옥시 라디칼이고,R2는 할로겐 원자 또는 수소 원자이거나, 또는R1및 R2는 함께 제2결합을 형성하고,Z는 C1-8알킬옥시기, 치환되거나 비치환된 C1-8알킬티오기, 치환되거나 비치환된 C6-12카르보시클릭 아릴티오기, 할로겐, 시아노, 메르캅토, 티오시아네이토, CO2A 및 CH2CO2A기(여기에서, A는 수소 원자 또는 C1-8알킬기임)로부터 선택되고,Y는 수소 원자 또는 메틸이고,1과 2 또는 5와 6위치의 점선은 임의로 제2결합을 나타내며, 단9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-클로로-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온은 제외되며, R1및 R2가 함께 이중 결합을 형성하는 경우 Z는 할로겐 원자가 아니다.
- 제1항에 있어서, R1이 히드록실 라디칼이고, R2가 불소 원자인 화학식 I의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
- 제1 또는 2항에 있어서, 환 B가 포화되고, Y가 수소 원자인 화학식 I의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 시아노 및 C1-8알킬티오기로부터 선택된 화학식 I의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
- 제1항에 있어서,- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디옥소-21-카르보니트릴,- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레근-4-엔-3,20-디옥소-21-카르보니트릴,- 9α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-21-티오메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,- 메틸 3,20-디옥소-11β-히드록시-16α-메틸-21-노르콜란 1,4-디엔-24-오에이트,- 21-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온- 21-티오-(2-히드록시에틸렌)-9α,11β-디클로로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온,- 21-티오-(2-아세틸옥시에틸렌)-9α,11β-디클로로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 및- 9α,11β-디클로로-21-플루오로-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온인 화학식 I의 화합물 및 이들의 산 또는 염기와의 부가염.
- 하기 화학식 II의 화합물에 화학식 Hal-SO2-B(여기에서, Hal은 브롬 또는 염소 원자이고, B는 1 내지 5개의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환된 C1-5알킬 라디칼, 또는 1 내지 5개의 C1-6알킬기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸기임)의 알콜의 활성화 시약을 작용시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 하기 화학식 III의 화합물에 경우에 따라- 염소화, 요오드화, 브롬화 또는 불소화 시약의 작용,- 임의로 치환된 알킬티올 또는 아릴티올의 작용,- 티오아미드 또는 티오우레아를 작용시킨 후 가수분해,- KCN의 작용,- 산 매질 중의 시아노기의 가수분해 후 임의의 에스테르화 또는 염 형성화,- 연속적인 CH2(COOEt)2의 작용, 검화 반응, 탈카르복실화 반응 및 임의의 에스테르화 반응,- KSCN 또는 NaSCN의 작용,- 알콜 또는 알콜레이트의 작용,- 위치 11에서의 아실화 반응,- 위치 11에서의 알킬화 반응,- 위치 1과 2에서의 이중 결합 환원,- 위치 1과 2에서의 이중 결합 형성,- 위치 9와 11에서의 이중 결합 형성을 위한 탈수 반응, 및- 염 형성화반응 중 하나 이상을 적합한 순서로 수행하는 것을 특징으로 하는 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 II><화학식 III>상기 식에서,R'1은 히드록실이고, R'2는 할로겐 또는 수소이거나, 또는R'1은 할로겐이고, R'2는 할로겐 또는 수소이거나, 또는R'1및 R'2는 함께 제2결합을 형성하고,Y는 제1항에서 정의한 의미이고,B는 상기에 정의한 의미이다.
- 의약으로서 제1항에서 정의한 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염.
- 의약으로서 제2 내지 4항 중 어느 한 항에서 정의한 화학식 I의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 부가염.
- 의약으로서 제5항에서 정의한 화학식 I의 화합물.
- 제7 내지 9항 중 어느 한 항에서 정의한 의약을 함유하는 제약 조성물.
- 제6항에 정의한 화학식 III의 중간 생성물로서,- 21-(메탄술포닐옥시)-16α-메틸프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온,- 21-(메탄술포닐옥시)-11β-히드록시-16α-메틸-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온, 및- 21-(4-메틸페닐술포닐옥시)-16α-메틸-프레그나-1,4,9(11)-트리엔-3,20-디온을 제외한 화합물.
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