NO312035B1 - Nye steroider, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomproduktene ved fremgangsmåten samt preparater inneholdendesteroidene - Google Patents
Nye steroider, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomproduktene ved fremgangsmåten samt preparater inneholdendesteroidene Download PDFInfo
- Publication number
- NO312035B1 NO312035B1 NO19984858A NO984858A NO312035B1 NO 312035 B1 NO312035 B1 NO 312035B1 NO 19984858 A NO19984858 A NO 19984858A NO 984858 A NO984858 A NO 984858A NO 312035 B1 NO312035 B1 NO 312035B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- reaction
- methyl
- formula
- dione
- pregna
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 alkylthio radicals Chemical class 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 6
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Inorganic materials [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N ethylmalonic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)=O UKFXDFUAPNAMPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003096 thymolvtic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NYGQBDLOGUDXAI-YYSFRLGLSA-N (8s,10s,13s,14s,16r,17s)-17-(2-chloroacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,12,14,15,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@H]12)CC3=CC(=O)C=C[C@]3(C)C1=CC[C@@]1(C)[C@H]2C[C@@H](C)[C@@H]1C(=O)CCl NYGQBDLOGUDXAI-YYSFRLGLSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CN=C1C ZZKDGABMFBCSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 235000010676 Ocimum basilicum Nutrition 0.000 description 1
- 240000007926 Ocimum gratissimum Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010041303 Solar dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Inorganic materials [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(O)(=O)=O XOPUORAQCYGJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000030541 receptor transactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
- C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår steroider, deres anvendelse som medikamenter, fremgangsmåte for deres fremstilling samt mellomproduktene ved denne fremgangsmåte, og farma-søytiske preparater inneholdende steroidene.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er et produkt som er kjennetegnet ved at det har den generelle formel (I) :
hvori Rx enten betegner et halogenatom eller et hydroksylradikal, og R2 betegner et halogenatom eller et hydrogenatom; Z er valgt fra usubstituerte eller med OH eller Ci-C6-alkanoyloksy substituerte alkyltiogrupper inneholdende 1 til 8 karbonatomer, halogen, cyano, C02A- og CH2C02A-grupper der A er et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1 til 8 karbonatomer; Y betegner et hydrogenatom; den stiplede linje i posisjon 1-2 eller 5-6 representerer eventuelt en andre binding, så vel som deres syreaddisjonssalter med syrer eller baser, idet det er underforstått at 9a-fluor-lip-hydroksy-16a-6-metyl-21-klor-pregna-l,4-dien-3,20-dion er ekskludert.
Ved halogenatom er det ment fluor-, brom-, klor- og j odatomer.
Ved alkyloksy- og alkyltioradikal inneholdende 1 til 8 karbonatomer er det fortrinnsvis ment metoksy-, etoksy-, propoksy-, butylbksyradikaler og de tilsvarende sulfurerte radikaler.
Ved alkylradikal inneholdende 1 til 8 karbonatomer er det ment de følgende radikaler: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 2-metylpentyl, 2,3-dimetylbutyl, n-heptyl, 2-metylheksyl, 2,2-dimetylpentyl, 3,3-dimetylpentyl, 3-etylpentyl, n-oktyl, 2,2-dimetylheksyl, 3,3-dimetylheksyl, 3-metyl-3-etylpentyl. Spesielt er det ment metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- og tert-butylradikaler.
Foreliggende oppfinnelse omfatter naturlig saltene av forbindelsene med formel (I), når disse inneholder en amino-funksjon, med spesielt de følgende syrer: saltsyre, hydrogen-bromid, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, raaur-syre, propionsyre, benzosyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, oksalsyre, glyoksylsyre, asparaginsyre, alkansulfonsyrer som metan- og etansulfonsyre, arylsulfonsyrer som benzen- og paratoluensulfonsyre og arylkarboksylsyrer, og når forbindelsene med formel (I) inneholder en syrefunksjon omfatter oppfinnelsen de eventuelt substituerte alkalimetall-salter, jordalkalimetallsalter og ammoniumsalter.
Et mer spesifikt mål for foreliggende oppfinnelse er produkter med formel (I) som definert ovenfor hvori Ri er hydroksylradikal og R2 er et fluoratom, så vel som deres addisjonssalter med syrer eller baser.
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan det fortrinnsvis nevnes forbindelser med formel (I) i hvilke Y er et hydrogenatom og ringen er mettet, så vel som deres addisjonssalter med syrer eller baser.
Et mer spesifikt mål for foreliggende oppfinnelse er produkter med formel (I) som definert ovenfor hvori Z er et cyanoradikal eller en alkyltiogruppe inneholdende 1 til 8 karbonatomer.
Blant de foretrukne produkter ifølge oppfinnelsen kan de følgende forbindelser nevnes: - 9a-fluor-ll£-hydroksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-3,2 0-diokso-21-karbonitril, - 9a-fluor-lip-hydroksy-16a-metyl-pregn-4-en-3,20-diokso-21-karbonitril, - 9a-fluor-lip-hydroksy-16a-metyl-21-tiometyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, - metyl 3,20-diokso-llp^hydroksy-16a-metyl-21-norkolan-1,4-dien-24-oat, - 21-fluor-lip-hydroksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion, - 21-tio-(2-hydroksyetylen)-9a,lip-diklor-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3 , 2 0-dion, - 21-tio-(2-acetyloksyetylen)-9a,ll]3-diklor-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, - 9a,lip-diklor-21-fluor-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Et mål for foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte for fremstilling av produktene med formel (I), kjennetegnet ved at et produkt med generell formel (II) :
hvori R1 x enten er hydroksyl og R'2 er halogen eller hydrogen, eller R'i er' halogen og R'2 er halogen eller hydrogen, eller. R'i og R'2 danner sammen en andre binding, og Y er som definert ovenfor,
utsettes for virkningen av et aktiveringsreagens av alkoholen med formel Hal-S02-B, der Hal er et brom eller kloratom og B er et alkylradikal inneholdende 1 til 6 karbonatomer, usubstituert eller substituert med 1 til 5 halogenatomer, eller en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 alkylgrupper inneholdende 1 til 6 karbonatomer,
for å erholde en forbindelse med generell formel
(III) :
etterfulgt av at produktet med formel (III) omsettes ved hjelp av én eller flere av de følgende reaksjoner i en egnet rekke-følge, for å oppnå et produkt med generell formel (I): - omsetning av med et klorerings-, joderings-, brom-erings- eller fluoreringsreagens, - omsetning med en eventuelt substituert alkyltiol eller aryltiol, - omsetning med et tioamid eller tiourea etterfulgt av hydrolyse,
- omsetning med KCN,
- hydrolyse av cyanogruppen i surt medium, etterfulgt av eventuelt forestring eller saltdannelse, - suksessiv omsetning med CH2(COOEt)2, en forsåp-ningsreaksjon, deretter en dekarboksyleringsreaksjon evt. etterfulgt av en forestringsreaksjon,
- omsetning med KSCN eller NaSCN,
- omsetning med en alkohol eller et alkoholat,
- acyleringsreaksjon i posisjon 11,
- alkyleringsreaksjon i posisjon 11,
- reduksjon av dobbeltbindingen i posisjon 1-2,
- dannelse av dobbeltbindingen i posisjon 1-2,
- dehydreringsreaksjon for å danne en dobbeltbinding i posisjon 9-11,
- saltdannelse.
B betegner fortrinnsvis radikalene -CH3, -CF3, -Ph-Me.
Mesylatet-, tosylatet- eller triflatet med formel (III) dannes ved at den tilsvarende alkohol med formel (II) omsettes med metansulfonylklorid, tosylklorid eller "triflic"-anhydrid, kald, i nærvær av en base som pyridin.
Dannelsen av det 21-klorerte derivat fra det tilsvarende mesylat med formel (III) utføres i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk, spesielt ved omsetning med litium-eller kaliumklorid.
Dannelsen av det 21-bromerte derivat fra det tilsvarende mesylat med formel (III) utføres i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk, spesielt ved omsetning med litium-eller kaliumbromid. De bromerte produkter kan også oppnås direkte fra de tilsvarende alkoholer ved omsetning med hydro-genbromid eller fosfortribromid.
Dannelsen av det 21-joderte derivat fra det tilsvarende mesylat med formel (III) utføres i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk, spesielt ved omsetning med natrium- eller kaliumjodid.
Dannelsen av 21-fluorderivatene fra de tilsvarende 21-klorerte, 21-bromerte eller joderte derivater utføres spesielt ved omsetning med kaliumfluorid i glykol under til-bakeløpskoking, eller ved anvendelse av "crown"-eter, ved faseoverføring eller ved hjelp av ionebytterresin. Dannelsen av det 21-fluorerte derivat fra det tilsvarende mesylat med formel (III) utføres i overensstemmelse med fremgangsmåter kjent for fagfolk, spesielt ved omsetning med kaliumfluorid.
Dannelsen av 21-alkyltioderivatene fra det tilsvarende 21-klorerte derivat utføres fortrinnsvis ved omsetning med en alkyltiol i nærvær en base, slik som trietylamin i tetrahydrofuran.
Dannelsen av 21-cyanoderivatene utføres ved at det tilsvarende 21-klorerte, bromerte eller joderte derivat omsettes med kaliumcyanid i etanolisk medium.
Hydrolysereaksjonen av 21-cyanogruppene utføres fortrinnsvis i nærvær av saltsyre eller svovelsyre.
Omsetningen av det 21-klorerte derivat med etyl-malonat for å oppnå den tilsvarende 21-CH (COOEt)2-forbindelse utføres fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, slik som natriumhydrid, i et aprotisk dipolart løsningsmiddel som HMPT.
Forsåpningsreaksjonen utføres i overensstemmelse med kjente metoder, f.eks. i nærvær av soda i etanolisk medium.
Dekarboksyleringsreaksjonen utføres også i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk, spesielt termisk.
Forestringsreaksjonen utføres i overensstemmelse med kjente metoder for fagfolk, spesielt ved omsetning med diazometan. Et syreklorid kan også dannes på forhånd og deretter omsettes med en alifatisk alkohol.
Saltdannelsesreaksjonen kan utføres under de vanlige betingelser. Reaksjonen utføres f.eks. i nærvær av etanolisk soda. Et natriumsalt kan også anvendes, slik som natrium-eller kaliumkarbonat eller syrekarbonat.
Dehydreringsreaksjonen av forbindelsene med generell formel (I), (II) eller (III) hvori Rx er en hydroksylgruppe og R2 er et hydrogenatom, for å oppnå forbindelsene med formel (I) med en dobbeltbinding i posisjon 9-11, utføres i overensstemmelse med de vanlige metoder, blant hvilke det f.eks. kan nevnes: omsetning med et mesylatklorid eller "triflic"-anhydrid etterfulgt av en termisk reaksjon.
Produktene med formel (I) med en andre binding i posisjon 1-2 kan reduseres til produkter med formel (I), mettet i posisjon 1-2, ved hjelp av en hydrogeneringsreaksjon i overensstemmelse med de kjente vanlige metoder for fagfolk.
Dannelsen av en dobbeltbinding i posisjon 1-2 kan utføres i overensstemmelse med de vanlige metoder, på enzymat-isk eller kjemisk måte, spesielt ved omsetning med 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzokinon (DDQ) i dioksan.
Acyleringsreaksjonen av hydroksylgruppen i posisjon 11 utføres ved omsetning med en karboksylsyre eller et karboksylsyreanhydrid.
Alkyleringsreaksjonen av hydroksylgruppen i posisjon 11 utføres f.eks. ved omsetning med et alkyljodid i nærvær av en base, slik som kalium-tert-butylat i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran.
Et mål for foreliggende oppfinnelse er også, som nye industrielle produkter, produkter med generell formel (III), med unntak av de følgende forbindelser: - 21- (metansulfonyloksy)-16a-metylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, - 21- (metansulfonyloksy) -llJ3-hydroksy- 16a-metyl-pregna-1,4-trien-3,20-dion, - 21-(4-metylfenylsulfonyloksy)-16a-metylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion. Produktene med formel (II), anvendt som startmateri-aler ved fremstillingsprosessen, er generelt kjent. De er spesielt desoksymetason (US 3 232 839), 9a,lip-diklor-16a-metyl-21-hydroksy-pregna-l, 4-dien-3,20-dion (søknad for til-leggssertifikat nr. 2 381 065), 16a-metyl-1,4-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion (US 3 354 186), 6a,16a-dimetyl-l, 4-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion (US 3 232 839) eller 6a-fluor, 16a-metyl-l, 4-pregnadien-11J3, 21-diol-3 , 20-dion (US 3 232 839) .
Blant de for tiden tilgjengelige antiinflammatoriske og immunundertrykkende molekyler utgjør glukokortikoidene én av de mest kraftig virkende terapeutiske klasser.
Deres anvendelse er allikevel begrenset på grunn av deres tallrike bivirkninger, blant hvilke kan nevnes: - retarderende effekt på hypotalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA), - intoleranse for glukose, hvilket kan fremskynde tilsynekomsten av diabetes,
- muskulær fusjon,
- retardering av helbredelse,
- atrofi av huden,
- osteoporose,
- økt mottakelighet for infeksjoner,
- neurologiske forstyrrelser,
- hyperkolesterolemi.
Effekten av glukokortikoidene formidles av nukleære reseptorer som tilhører familien av steroidreseptorer. Disse reseptorer er en "ligand-induserbar" transkripsjonsfaktor som positivt eller negativt kan modulere transkripsjonen av målgenene. (Evans, R. M., 1988 Science, 240, 889-895), (Green, S., Kumar, V., Theulaz, I., Wahli, W., og Chambon, P. 1988 EMBO J., 7, 3037-3044), (Beato, M. 1989. Cell, 56, 335-344), (Jonat, C, Rahmansdorf, H. J. , Park, K. K. , Cato, A. C, Gebel, S., Ponta, H., Herrlich, P., 1990 Cell, 62, 1189-1204), (Pfahl, M. 1993 Endocrine Reviews, 14, 651-658).
Anvendelse av mutantene av glukokortikoidreseptorene har tillatt påvisning av at distinkte områder av disse reseptorer er involvert i funksjonene transaktivering eller transrepresjon, og derfor at disse funksjoner er teoretisk separable (Heck, S., Kullmann, M. , Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H. J. , Herrlich, P. og Cato, A. C. B. 1994 EMBO J., 13, 4087-4095).
Oppnåelse av ligander av glukokortikoidreseptoren som virker in vivo som antiinflammatoriske midler, og uten trans-aktiveringsfunksjon, ville tillate utvikling av bedre tole-rerte molekyler.
Forbindelsene med generell formel (I) har nyttige farmakologiske egenskaper.
1) Glukokortikoidaktivitet
Søkeren har i realiteten frembrakt en ny klasse av glukokortikoider. Forskjellige dyremodeller (rotter, mus) har tillatt påvisning av de meget kraftige antiinflammatoriske egenskaper hos produktene ifølge foreliggende oppfinnelse. Lokalt har de spesielt en bemerkelsesverdig glukokortikoidaktivitet. (Konferer test for øreødem indusert av krotonolje hos en mus, in vivo-aktivitet ekvivalent med, eller høyere enn, prednisolon eller deksametason) .
2) Dissosiert aktivitet
Produktene ifølge foreliggende oppfinnelse virker dessuten via den følgende virkningsmekanisme: Disse molekyler tillater i realiteten atskillelse av reseptorens transaktiver-ings- og transrepresjonsfunksjoner. De har en såkalt "dissosiert" aktivitet på transkripsjonen av målgenene.
Molekylene ifølge oppfinnelsen er blitt testet i modeller av HELA-celler transfektert med GRE-tk-CAT-plasmidet
(transaktivering), eller med pColl-CAT-plasmidet (transrepresjon). (Se test 1).
Disse molekyler er som deksametason i stand til å inhibere transkripsjonen av kollagenasepromoteren; på den annen side, i motsetning til deksametason, aktiverer de ikke, eller nesten ikke, transkripsjonen av GRE-tk-promoteren.
Fordi de beskrevne produkter har antiinflammatoriske og immunundertrykkende aktiviteter av samme type som prednisolon er deres terapeutiske anvendelser de tradisjonelle anvendelser beskrevet for medikamenter laget av prednisolon.
De kan f.eks. anvendes for behandling av allergiske, dermatologiske, fordøyelses-, endokrine, hematologiske, infeksiøse, neoplastiske, nefrologiske, nevrologiske, oftalmo-logiske, respiratoriske eller reumatologiske lidelser eller sykdommer. De er spesielt anvendelige for organtransplanta-sjoner for å forhindre avstøtning av transplantatene, men også for behandling av lokale inflammatoriske reaksjoner, slik som f.eks. ødemer, dermatoser, pruritus, de forskjellige former for eksem, solerytemer, tendinitt eller forstuinger. De er også meget anvendelige for behandling av oftalmiske inflammatoriske forstyrrelser.
Deres mangfoldige aktivitet gjør forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt anvendelige ved behandling av de ovennevnte sykdommer under reduksjon av visse bivirkninger .
Den anvendelige dosering varierer i forhold til lidelsen som skal behandles og administreringsmåten. Den kan f.eks. variere fra 1 til 1 000 mg pr. dag oralt for en voksen person.
Oppfinnelsen omfatter farmasøytiske preparater som inneholder minst ett av medikamentene beskrevet ovenfor som aktiv bestanddel.
Forbindelsene med formel (I) anvendes oralt, parenteralt eller lokalt, f.eks. perkutant. De kan foreskrives i form av vanlige eller sukkerbelagte tabletter, kapsler eller granuler, suppositorier, ovuler, injiserbare preparater, salver, kremer, geler, mikrokuler, implantater, plastere, som prepareres i overensstemmelse med vanlige metoder.
Den aktive bestanddel (bestanddeler) kan inkorporeres med vanlig anvendte eksipienser i farmasøytiske preparater, slik som talkum, gummiarabikum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige vehikler, fett-stoffer av animalsk eller vegetabilsk opprinnelse, parafin-derivater, glykoler, forskjellige fukte-, dispersjons- eller emulgeringsmidler og konserveringsmidler.
Den anvendelige dose varierer alt etter pasienten som skal behandles og den aktuelle lidelse. Den kan f.eks. bestå av mellom 1 og 4 administreringer pr. dag av en salve inneholdende 0,1 til 5 % av produktet ifølge eksempel 1.
Et spesielt mål for foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater som kan administreres lokalt og som inneholder forbindelsene beskrevet ovenfor som medikamenter.
Eksempler
Forbindelser med formel (I)
Fremstilling 1: 9a- fluor- lip- hydroksy- 16a- metyl- 21- klor- pregna- l, 4- dien- 3, 20-dion ( se Mol, and Cell. Endocrinal ( 1981) 22 153- 168
Etter oppløsning av 6 g desoksymetason i 24 ml pyridin tilsettes 6 g litiumklorid og deretter 6 ml metan-sulf onsyreklorid under opprettholdelse av en temperatur lavere enn 50 °C, blandingen omrøres deretter i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet helles over i vann, separasjon utføres og råproduktet vaskes og tørkes og renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en kloro-form/etylacetatblanding 2/8 for å oppnå 1,86 g av det forventede rene produkt. Sm.p. = 185 °C. Infrarødt C=0 1726 og 1707 cm"<1>.
Eksempel 1
9a- fluor- lip- hydroksy- 16a- metyl- 21- tiometyl- pregna- 1, 4- dien-3, 20- dion
Etter oppløsning av 1,86 g av produktet fra fremstilling 1 i 20 ml tetrahydrofuran (THF) og 2 ml trietylamin (TEA), bobles metyltiol gjennom blandingen i én time ved 0 °C og blandingen omrøres i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet helles over i vann, separasjon utføres, råproduktet vaskes og tørkes og renses ved rekrystallisering fra en blanding av metylenklorid (CH2C12) og isopropyleter for å oppnå 1,477 g av forventet rent produkt. Sm.p. 166 °C Infrarødt (CHC13)
OH 3620 cm"<1> + assosiert
C=0 1715 (skulder), 1694, 1666 cm"<1>
C=C 1627, 1611 cm"<1>
Eksempel 2
9a- f luor- ll{ 3- hydroksy- 16a- metyl- pregna- 1, 4 - dien- 3 , 20- dion- 21-karbonitril
3,9 g av produktet fra fremstilling 1, 3 9 ml etanol, 1,080 g kaliumcyanid (90 %) og 1,6 ml vann blandes sammen under en inert atmosfære og tilbakeløpskokes i 1 time og 30 minutter. Etter nedkjøling på et isbad og justering til pH
4 ved tilsetning av eddiksyre separeres mineralsaltene fra og blandingen inndampes under redusert trykk inntil det er oppnådd 4,7 g råprodukt som renses ved kromatografi på silisiumoksid under eluering med en etylacetat/benzenblanding 4/6. Det oppnås 2,7 g av forventet rent produkt. Sm.p. = 250 °C Infrarødt (CHC13)
OH 3615 cm"<1> + assosiert
C=0 1723, 1664 cm"<1>
Al-4 1627, 1608 cm"<1>
C=N 2260 cm"<1>
Eksempel 3
21- klor- 9a- fluor- lip- hydroksy- 16a- metyl- pregn- 4- en- 3, 20- dion
Fremstillingen utføres på ekvivalent måte som for fremstilling 1, men startmaterialet er 8 g 16a-metyl-9a-fluor-pregn-4-en-ll|3,21-diol-3,20-dion (FR 1 315 629) . Det oppnås 4,95 g forventet rent produkt etter rekrystallisering fra 2,2-dimetoksypropan. Sm.p. = 196 °C
Infrarødt (CHC13)
OH 3616 cm"<1> + assosiert
C=0 1725, 1706 cm"<1>
A4 1663, 1624 cm"<1>
Eksempel 4
9g- fluor- lip- hydroksy- 16a- metyl- 3, 2 0- diokso- pregn- 4- en- 21-karbonitril
Fremstillingen utføres som i eksempel 2, men startmaterialet er 3,450 g av produktet fra eksempel 3. Det oppnås 2,36 g av det forventede rene produkt. Sm.p. = 224 °C Infrarødt (CHC13)
OH 3610 cm"<1> + assosiert
C=0 1722 cm"<1>
A4 1667, 1625 cm"<1>
ON 2260 cm"<1>
Eksempel 5
Metyl 3 , 2 0- diokso- ll{ 3- hydroksy- 16a- metyl- 21- norkolan- l, 4 - dien-24- oat
Trinn A: 21- klor- 16a- metyl- pregna- 1, 4, 9( 11)- trien- 3 , 2 0- dion
8,8 ml metansulfonylklorid tilsettes ved 10 °C og under en inert atmosfære til en blanding av 15 g metyl-16a-metyl-21-hydroksy-pregna-l,4,9 (11)-trien-3,20-dion i 40 ml metyletylpyridin, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 5 timer. Blandingen helles over i en blanding av is og vann, surgjøres ved tilsetning av saltsyre, blandingen titreres etterfulgt av vask og tørking. Det oppnås 16,2 g av forventet råprodukt som renses ved kromatografi under eluering med en benzen/etylacetatblanding 8/2. Det oppnås 13,4 g av forventet rent produkt. Sm.p. = 154 °C.
Trinn B: Etyl- 3, 20- diokso- 23 - etoksykarbonyl- 16a- metyl- 21- norkola- 1, 4, 9( 11)- trien- 24- oat
13,9 g det klorerte produkt fra det foregående trinn i 80 ml HMPT tilsettes under en inert atmosfære til en blanding 1,860 g 50 % natriumhydrid i 50 ml HMPT og 6 ml etyl-malonat, og blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Reaksjonsmediet helles over i vann, ekstraheres med
etylacetat etterfulgt av tørking og inndamping under redusert trykk. Det oppnås 21,5 g råprodukt som renses ved kromatografi under eluering med en benzen/etylacetatblanding 9/1. Det oppnås 16,4 g av forventet rent produkt.
Trinn C: 23- karboksy- 3, 20- diokso- 16o- metyl- 21- norkola-1, 4, 9( 11)- trien- 24- syre
16,4 g av diesteren fremstilt i det foregående trinn, 2 00 ml etanol og 100 ml 2 N soda blandes sammen og blandingen omrøres i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Etter avdamping av etanolen under redusert trykk utføres fortynning ved tilsetning av en blanding av is og vann (1 liter) og surgjøres med saltsyre. Etter filtrering, vask og tørking oppnås 14,6 g av det forventede produkt. Sm.p. = 17 0 °C.
Trinn D: 3, 20- diokso- 16a- metyl- 21- norkola- l, 4 , 9( 11)- trien- 24-syre
En blanding av 14,6 g av disyren oppnådd i det foregående trinn i 250 ml HMPT oppvarmes i 4 minutter ved anvendelse av et metallbad forhåndsoppvarmet til 180 °C, deretter helles blandingen over i 1 500 ml av en blanding av is og vann. Monosyren som utfelles filtreres fra, vaskes og tørkes. Det oppnås 11,9 g av det forventede produkt. Sm.p. = 2 08 °C.
Trinn E: Metyl- 3, 20- diokso- 16a- metyl- 21- norkola- l, 4, 9( 11)-trien- 24- oat
En oppløsning av 13 g/l av diazometan i diklormetan tilsettes til en oppløsning av 11,9 g av monosyren fra det foregående trinn i 2 00 ml diklormetan, og blandingen inndampes deretter under redusert trykk. Det oppnås 12,3 g av det forventede produkt. Sm.p. = 98 °C.
Trinn F: Metyl- g- brom- 3 , 20- diokso- 1 lj3- hydroksy- 16a- metyl- 21-norkola- 1, 4- dien- 24- oat
7,3 g N-bromsuccinimid og 7,3 ml perklorsyre og 3 5 ml vann, ved 0-10 °C, tilsettes til en blanding, under en inert atmosfære, av 10,8 g metylester i 150 ml aceton. Etter blanding i 2 timer ved 0-5 °C helles reaksjonsmediet over i 500 ml vann, blandingen filtreres og bunnfallet tørkes. Det oppnås 12,8 g av det forventede produkt. Sm.p. 23 0 °C.
Trinn G: Metyl- 3, 20- diokso- lip- hydroksy- 16a- metyl- 21- norkola-1, 4- dien- 24- oat 18 g kromacetat tilsettes, under en inert atmosfære, til en blanding av 12,8 g bromhydrin fremstilt i det foregående trinn i 50 ml dimetylsulfoksid (DMSO) og 6 ml tiofenol og blandingen omrøres i én time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen helles deretter over i én liter vann, ekstraheres med etylacetat, den organiske fase vaskes og tørkes og inndampes deretter under redusert trykk for å oppnå 16 g av det forventede råprodukt som renses ved kromatografi under eluering med en benzen/etylacetatblanding 7/3, og deretter ved rekrystallisering fra varm etanol. På denne måte oppnås 3,4 g av det forventede råprodukt. Sm.p. = 166 °C.
C=0 1735 cm"<1> (ester) , 1709 cm"<1> (20-keto)
C=C 1609 cm"<1>, 1626 cm"<1>, 1664 cm"<1>
OH 3615 cm"<1>
Eksempel 6
Eksempel på et farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel ( I)
Det ble fremstilt tabletter med 50 mg produkt fra eksempel 1 som aktiv bestanddel.
Produkt fra eksempel 1 ................................. 50 mg Eksipiens (talkum, stivelse, magnesiumstearat)
Farmakologisk undersøkelse av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse
I) Undersøkelse av regulering av transkripsjon i transfekterte Hela- celler
Hela-celler (ATCC-referanse: CCL-2) fordeles i en 6-brønners plate i et næringsmedium med en tetthet på 4 x 10<5 >celler/ml, 24 timer før transfeksjonen, og inkuberes ved 3 7 °C. De transitoriske transfeksjoner produseres i overensstemmelse med utfellingsmetoden med kalsiumfosfat. Ved under-søkelsen av transaktivering transfekteres cellene med 1 ug GRE-tk-CAT-plasmid, et 1 ug polyll J3-GAL-plasmid og KS-plasmid (Stratagene), s.q.f. 5 ug. Ved undersøkelsen av transrepresjon transfekteres cellene med 3 pg Coll (-517/+63) CAT-plasmid, 250 ng pSV-cjun-plasmid, 1 ug polyll p-GAL-plasmid og KS-plasmid (Stratagene) , s.q.f. 5 ug. Bunnfallet etterlates i kontakt med cellene i 16 timer. Cellene skylles deretter og dekkes med næringsmediet inneholdende forskjellige konsentra-sjoner av deksametason eller produktene som skal undersøkes (IO"<9> M, IO"<8> M, IO"<7> M, IO"<6> M) . 24 timer etter tilsetning av produktene lyseres cellene i 250 pl MOPS-NaCl-Triton X-100-buffer. CAT doseres i celleekstraktene ved anvendelse av ELISA-settet (Boehringer Mannheim) .
Glukokortikoidstandardene, slik som deksametason, forårsaker en aktivering av transkripsjonen av GRE-tk-promoteren og en inhibering av transkripsjonen av kollagenasepromoteren.
Konklusj on
Produktene ifølge eksemplene 1 og 2 er gode kollagen-aseinhibitorer, men er svake transkripsjonsaktivatorer.
2) Antiinflammatorisk aktivitet
Granulomatest - tymolyttisk aktivitet
Den antiinflammatoriske aktivitet ble undersøkt i overensstemmelse med standard granulomatesten. Den anvendte teknikk er en modifikasjon av metoden ifølge Meier og Coll.
(Experentia, 1950, 6, 469). Wistar-hunnrotter, vekt 90 til 100 g, gis en implantasjon av to bomullspelleter med vekt 10 mg under huden på toraks. Produktene administreres umiddel-bart oralt én gang pr. dag i 4 dager. Dyrene avlives deretter. Pelletene som er omgitt av det dannede granulomavev veies i frisk tilstand og deretter etter 18 timer ved 60 °C. Granulomavekten beregnes ved å trekke fra den opprinnelige vekt av bomullen.
Thymus fjernes også og veies for å bestemme produkt-enes tymolytiske aktivitet.
Konklusj on
Produktene ifølge eksempel 1 og 2 har en antiinflammatorisk aktivitet som er nært opp til aktiviteten av prednisolon .
Øreødemtest indusert av krotonolje
Produktene ble også testet i øreødemmodellen hos mus ved anvendelse av krotonolje i overensstemmelse med metoden beskrevet i Tonelli et al. (Endocrinology, 1965, 77, 625-634). Øreødem induseres hos hannmus med vekt 18 til 22 g ved anvendelse av krotonolje (2 % volum/volum) i en pyridin-vann-eter-løsning 4:1:14,6 (volumdeler) . Dyrene avlives 6 timer senere og ørene fjernes og veies. Forskjellen i vekt mellom øret be-handlet med krotonolje og det kontralaterale øre (ubehandlet) tillater bestemmelse av 100 % av ødemet. Produktene som skal testes oppløses i løsningen av krotonolje og påføres på øret.
Konklusj on
I denne test har produktet ifølge eksempel 2 en antiinflammatorisk aktivitet som ligger mellom aktiviteten av prednisolon og deksametason.
3) Immunundertrykkende aktivitet
En immunundertrykkende aktivitet ble undersøkt i overensstemmelse med den retarderte hypersensitivitetstest beskrevet i artiklen av Hambleton et al. (Agents and Actions, 990, 29, 328). Wistar-hannrotter med vekt 150 til 160 g sensitiviseres på dag 0 med en suspensjon av Mycobacterium tuberculosis, 4 mg/ml, i parafinolje, ved hjelp av en subkutan injeksjon ved halebasis (0,1 ml/dyr).
Produktene administreres oralt fra dag 4 til 7.
På dag 7, én time etter den siste administrering, gis dyrene en injeksjon av den løselige fraksjon av antigenet som utløser hypersensitivitetsreaksjonen: 0,4 mg/rotte i 0,2 ml i fotsålen på en bakpote, de andre gis den samme mengde løs-ningsmiddel .
Ødem måles etter 24 timer ved anvendelse av et UGO BASIL pletysmometer fra APELEX.
Aktiviteten av produktene evalueres ved hjelp av den prosentvise reduksjon av økningen av den injiserte pote i forhold til økningen hos kontroildyrene.
Konklusj on
Prednisolon har et ED50-platå på mellom 5 og
2 0 mg/kg, med en maksimal inhibering på 50 %, produktene ifølge eksemplene 1 og 2 har hhv. ED50 på 2,3 og 1,5 mg/kg. Deres aktivitet er doseavhengig med en maksimal inhibering på 82 % (eksempel 1) og 90 % (eksempel 2) ved 10 mg/kg.
Claims (11)
1. Produkt,
karakterisert ved at det har den generelle formel (I) :
hvori Ri enten betegner et halogenatom eller et hydroksylradikal, og R2 betegner et halogenatom eller et hydrogenatom; Z er valgt fra usubstituerte eller med OH eller Ci-C6-alkanoyloksy substituerte alkyltiogrupper inneholdende 1 til 8 karbonatomer, halogen, cyano, C02A- og CH2C02A-grupper der A er et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1 til 8 karbonatomer; Y betegner et hydrogenatom; den stiplede linje i posisjon 1-2 eller 5-6 representerer eventuelt en andre binding, så vel som deres syreaddisjonssalter med syrer eller baser, idet det er underforstått at 9a-fluor-ll|3-hydroksy-16a-6-metyl-21-klor-pregna-l,4-dien-3,20-dion er ekskludert.
2. Produkt med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er et hydroksylradikal og R2 er et fluoratom, så vel som deres addisjonssalter med syrer eller baser.
3. Produkt med formel (I) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at ring B er mettet og Y er et hydrogenatom, så vel som deres addisjonssalter med syrer eller baser.
4. Produkt med formel (I) ifølge ethvert av kravene 1 til 3,
karakterisert ved atZer utvalgt fra cyano-og alkyltiogrupper inneholdende 1 til 8 karbonatomer.
5. Produkt med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det er: - 9a- fluor- ll{3-hydroksy- 16a-metyl -pregna-1, 4 -dien-3,2 0-diokso-21-karbonitril, - 9a-f luor-ll{3-hydroksy-16a-metyl-pregn-4-en-3 ,20-diokso-21-karbonitril, - 9a-fluor-llj3-hydroksy- 16a-metyl-21-tiometyl-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion, - metyl 3,20-diokso-ll£-hydroksy-16a-metyl-21-norkolan-1,4-dien-24-oat, - 21 - f luor-llp"-hydroksy-16a-metyl -pregna-1, 4 - dien-3,20-dion, - 21-tio-(2-hydroksyetylen)-9a,lip-diklor-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion, - 21-tio- (2-acetyloksyetylen) -9a, llJ3-diklor-16a-metyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion, - 9a,lip-diklor-21-fluor-16a-metyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av et produkt med formel (I) ifølge krav 1,
karakterisert ved at en forbindelse med generell formel (II):
hvori R'i enten er en hydroksylgruppe og R'2 er et halogenatom eller et hydrogenatom, eller R'i er et halogenatom og R'2 er et halogenatom eller et hydrogenatom, eller R'i og R'2 danner sammen en andre binding, og Y er som definert ovenfor,
omsettes med et alkoholaktiveringsreagens med formel Hal-S02-B, der Hal er et brom eller kloratom og B er et alkylradikal inneholdende 1 til 5 karbonatomer, usubstituert eller substituert med 1 til 5 halogenatomer, eller en fenyl- eller naftylgruppe som er usubstituert eller substituert med 1 til 5 alkylgrupper inneholdende 1 til 6 karbonatomer, for å oppnå en forbindelse med generell formel (III):
hvori B er som definert ovenfor,
etterfulgt av at forbindelsen med formel (III) underkastes én eller flere av de følgende reaksjoner i en egnet rekkefølge, for å oppnå et produkt med generell formel (I): - omsetning av med et klorerings-, joderings-, brom-erings- eller fluoreringsreagens, - omsetning med en eventuelt substituert alkyltiol eller aryltiol, - omsetning med et tioamid eller tiourea etterfulgt av hydrolyse, - omsetning med KCN, - hydrolyse av cyanogruppen i surt medium, etterfulgt av eventuelt forestring eller saltdannelse, - suksessiv omsetning med CH2(COOEt)2, en forsåp-ningsreaksjon, deretter en dekarboksyleringsreaksjon evt.
etterfulgt av en forestringsreaksjon, - omsetning med KSCN eller NaSCN, - omsetning med en alkohol eller et alkoholat, - acyleringsreaksjon i posisjon 11, - alkyleringsreaksjon i posisjon 11, - reduksjon av dobbeltbindingen i posisjon 1-2, - dannelse av dobbeltbindingen i posisjon 1-2, - dehydreringsreaksjon for å danne en dobbeltbinding i posisjon 9-11, - saltdannelse.
7. Medikament,
karakterisert ved at det omfatter forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
8 . Medikament,
karakterisert ved at det omfatter forbindelser med formel (I) ifølge ett av kravene 2 til 4, så vel som deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer eller baser.
9. Medikament,
karakterisert ved at det omfatter forbindelser med formel (I) ifølge krav 5.
10. Farmasøytiske preparater,
karakterisert ved at de inneholder medikamentene ifølge kravene 7 til 9.
11. Industrielt produkt,
karakterisert ved at det har den generelle formel (III) som definert i krav 6, idet det er underforstått de følgende forbindelser med formel (III) er utelukket: - 21-(metansulfonyloksy) -16a-metylpregna-l,4,9(11)-trien-3,2 0-dion, - 21- (metansulfonyloksy) -ll{3-hydroksy-16a-metyl-pregna-1,4-trien-3,2 0-dion, - 21-(4-metylfenylsulfonyloksy)-16a-metylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9604845A FR2747680B1 (fr) | 1996-04-18 | 1996-04-18 | Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1997/000693 WO1997039018A1 (fr) | 1996-04-18 | 1997-04-17 | Nouveaux derives de pregnane sans substituent en position 17-alpha-, leur application a titre de medicament, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO984858L NO984858L (no) | 1998-10-16 |
| NO984858D0 NO984858D0 (no) | 1998-10-16 |
| NO312035B1 true NO312035B1 (no) | 2002-03-04 |
Family
ID=9491327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19984858A NO312035B1 (no) | 1996-04-18 | 1998-10-16 | Nye steroider, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomproduktene ved fremgangsmåten samt preparater inneholdendesteroidene |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6274572B1 (no) |
| EP (1) | EP0898579B1 (no) |
| JP (1) | JP2000508333A (no) |
| KR (1) | KR100450854B1 (no) |
| CN (1) | CN1144813C (no) |
| AR (1) | AR006706A1 (no) |
| AT (1) | ATE189896T1 (no) |
| AU (1) | AU721347B2 (no) |
| BR (1) | BR9708696A (no) |
| CA (1) | CA2251642A1 (no) |
| CZ (1) | CZ293156B6 (no) |
| DE (1) | DE69701328T2 (no) |
| ES (1) | ES2143306T3 (no) |
| FR (1) | FR2747680B1 (no) |
| GR (1) | GR3033249T3 (no) |
| IL (1) | IL126539A (no) |
| NO (1) | NO312035B1 (no) |
| PL (1) | PL186414B1 (no) |
| PT (1) | PT898579E (no) |
| RU (1) | RU2177951C2 (no) |
| TR (1) | TR199802091T2 (no) |
| TW (1) | TW386085B (no) |
| WO (1) | WO1997039018A1 (no) |
| ZA (1) | ZA973289B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0003354A3 (en) * | 1997-06-04 | 2001-09-28 | Akzo Nobel Nv | Use of anti-inflammatory steroids for the preparation of pharmaceutical compositions of chronic inflammatory intestinal diseases |
| CA2402524C (en) * | 2000-03-31 | 2009-11-17 | Richard P. Blye | Methods of making and using 7.alpha.,11.beta.-dimethyl-17.beta.-hydroxy-4-estren-3-one 17.beta.-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7.alpha.,11.beta.-dimethyl-17.beta.-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate |
| US20030069215A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-04-10 | The Government Of The United States Of America, | Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate |
| US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| DK2278978T3 (en) | 2008-05-28 | 2015-09-21 | Reveragen Biopharma Inc | NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KB FOR TREATMENT OF DISEASE |
| US9198921B2 (en) | 2010-04-05 | 2015-12-01 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| CN107365342B (zh) * | 2017-07-17 | 2019-08-06 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 醛固酮衍生物、免疫原、及合成方法、特异性抗体和检测试剂及制备方法、试剂盒 |
| CN107973836B (zh) * | 2017-10-19 | 2020-05-12 | 苏州博源医疗科技有限公司 | 醛固酮衍生物及其制备方法、醛固酮均相酶免疫检测试剂 |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2837544A (en) * | 1957-03-25 | 1958-06-03 | Olin Mathieson | Synthesis of steroids |
| DE1169444B (de) * | 1961-02-22 | 1964-05-06 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von ?-16ª-Methylsteroiden |
| FR7605M (no) * | 1968-04-23 | 1970-01-19 | ||
| JPS615093A (ja) * | 1984-06-15 | 1986-01-10 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法 |
| US5223493A (en) * | 1984-12-28 | 1993-06-29 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use |
| WO1987001706A2 (en) * | 1985-09-12 | 1987-03-26 | The Upjohn Company | C20 through c26 amino steroids |
| JPS63303994A (ja) * | 1987-06-04 | 1988-12-12 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ２１−置換チオステロイド化合物 |
| US4968822A (en) * | 1987-12-11 | 1990-11-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 21-alkoxysteroid compounds |
| US5420120A (en) * | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
-
1996
- 1996-04-18 FR FR9604845A patent/FR2747680B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-04-17 ZA ZA9703289A patent/ZA973289B/xx unknown
- 1997-04-17 TR TR1998/02091T patent/TR199802091T2/xx unknown
- 1997-04-17 EP EP97920776A patent/EP0898579B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-17 DE DE69701328T patent/DE69701328T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 AU AU27032/97A patent/AU721347B2/en not_active Ceased
- 1997-04-17 CN CNB971956251A patent/CN1144813C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 RU RU98120518/04A patent/RU2177951C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 AT AT97920776T patent/ATE189896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 BR BR9708696A patent/BR9708696A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 PT PT97920776T patent/PT898579E/pt unknown
- 1997-04-17 CA CA002251642A patent/CA2251642A1/fr not_active Abandoned
- 1997-04-17 WO PCT/FR1997/000693 patent/WO1997039018A1/fr active IP Right Grant
- 1997-04-17 IL IL12653997A patent/IL126539A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 JP JP9536823A patent/JP2000508333A/ja not_active Abandoned
- 1997-04-17 US US09/171,347 patent/US6274572B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-17 KR KR10-1998-0708346A patent/KR100450854B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 CZ CZ19983323A patent/CZ293156B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 ES ES97920776T patent/ES2143306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-17 PL PL97329387A patent/PL186414B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 AR ARP970101581A patent/AR006706A1/es unknown
- 1997-05-16 TW TW086106548A patent/TW386085B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-10-16 NO NO19984858A patent/NO312035B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-17 GR GR20000400931T patent/GR3033249T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-25 US US09/891,558 patent/US6492536B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| DK169787B1 (da) | 3-trifluormethylsulfonatsteroidderivater | |
| KR101390272B1 (ko) | 신규한 11 베타-히드록시안드로스타-4-엔-3-온 | |
| NZ199600A (en) | 17-(heterocyclic carboxylate)-substituted steroids | |
| JPS6337120B2 (no) | ||
| JPH0112758B2 (no) | ||
| JPH08508278A (ja) | 新規プレドニソロン誘導体 | |
| NO312035B1 (no) | Nye steroider, fremgangsmåte for deres fremstilling, mellomproduktene ved fremgangsmåten samt preparater inneholdendesteroidene | |
| NZ264228A (en) | 11<beta>-benzaldoxime-estra-4,9-diene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS6411037B2 (no) | ||
| US5502044A (en) | Fluorinated 4-aminoandrostadienone derivatives and process for their preparation | |
| FR2475048A1 (fr) | 17a-acyloxy-5b-corticoides et 17a-acyloxy-5a-corticoides, leur preparation et leur utilisation | |
| US4427671A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| IE892086L (en) | 19-substituted progesterone derivatives useful as¹19-hydroxylase inhibitors | |
| PT98519B (pt) | Processo para a preparacao de 4-amino-delta 4,6-esteroides com accao inibidora da 5-alfa-redutase | |
| IE832337L (en) | Pregnane compounds | |
| JPS6214557B2 (no) | ||
| JPS636559B2 (no) | ||
| US3251863A (en) | Steroidguanylhydrazones | |
| JPS6044318B2 (ja) | ステロイダル〔１６ａ，１７‐ｂ〕ナフタリン類の製法 | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPS5919559B2 (ja) | ステロイダル〔１６α，１７−ｂ〕ナフタリン類 | |
| JPS604198B2 (ja) | ３，２０―ジオキソ―７α―ハロ―４―プレグネン類または―１．４―プレグナジエン類、およびその製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症剤 | |
| BG60700B2 (bg) | Андростанови тиокарбоксилати | |
| NO177594B (no) | Nye estere av organiske syrer og alkoholer avledet fra 19-nor-steroider, samt preparater for å hindre befruktning og avbryte svangerskap, inneholdende de nye estere |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |