NO803452L - Nye 6alfa,9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling derav - Google Patents
Nye 6alfa,9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling deravInfo
- Publication number
- NO803452L NO803452L NO803452A NO803452A NO803452L NO 803452 L NO803452 L NO 803452L NO 803452 A NO803452 A NO 803452A NO 803452 A NO803452 A NO 803452A NO 803452 L NO803452 L NO 803452L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- acetate
- epoxy
- pregna
- diene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 22
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 4
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 baths Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxypentane Chemical compound CCCCC(OC)(OC)OC XUXVVQKJULMMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N diflorasone diacetate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(C)=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BOBLHFUVNSFZPJ-JOYXJVLSSA-N 0.000 description 1
- 229960002124 diflorasone diacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N perchloryl fluoride Chemical compound FCl(=O)(=O)=O XHFXMNZYIKFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N trimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 IECKAVQTURBPON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
- C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
- C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye 6a,9a-difluor-16-metyl-prednisolon 17 ,21-diester med formel I,
hvor R^og R2er alkylgrupper med 1-6 karbonatomer eller arylgrupper, Z er en metylgruppe (enten a- eller 3-orient-ert) med det forbehold at når Z er a-metyl,, er og R2forskjellige fra etyl og at når Z er (3-metyl er R-^og R_ forskjellige fra metyl.I italiensk patentansøkning nr. 25149 A/7 9 er det beskrevet en ny og generell metode for fremstilling av 6a-f luor-93, ll(3-epoksy-pregna-l, 4-diener med den generelle formel II hvor R^, R^og Z har de ovenfor angitte betydninger, fra de tilsvarende 3-acetoksy-9(3 ,113-epoksy-pregna-l, 3 , 5-triener med den generelle formel III
hvor , R, og Z har de ovenfor angitte betydninger. I italiensk patentansøkning nr. 26227 A/ 19 er det beskrevet en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av 6cc-f luor-9(3,11(3-epoksy-pregna-1,4-diener med den generelle formel II fra de tilsvarende 1,2-dihydroforbindelser med den generelle formel
IV,
hvor R 1 , R^„ og Z har de ovenfor angitte betydninger. I de ovennevnte søknader er det også beskrevet overføringen av visse forbindelser med den generelle formel II i kjente kor-tikosteroider såsom diflorasondiacetat og 6a,9a-difluorpred-nisolon 17,21-diacetat.
Det er nå funnet at forbindelser med dén generelle formel II, hvor R-^R2og Z har de ovenfor angitte betydninger, kan også overføres ved bruk av kjente metoder i nye 6a,9a-difluor-prednisolon 17,21-diestere med den generelle formel I og at visse av disse nye forbindelser har eksepsjonelt sterk anti-inflammatorisk virkning.
For eksempel i omsetning av forbindelsen med formel II (R^= metyl, R2= fenyl, Z = a-metyl) med hydrogenfluorid 6a,9a-di-fluor-16a-mety 1-prednisolon 17-benzoat 21-acetat (I; R^= metyl, R^= fenyl, Y = F, Z = a-metyl.
Omsetning av forbindelsene med formel II med hydrogenfluorid utføres under -hvilke som helst vanlige betingelser for fluor-eringen av epoksystereoider. For eksempel kan epoksydet til-settes som et fast stoff eller oppløst i et egnet løsnings-middel, for eksempel kloroform, til en blanding av vannfritt hydrogenfluorid med tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin eller urea. Alternativt kan epoksydet fluoreres med en vandig løsning av hydrogenfluorid. Den foretrukne fluorer-ingsmetode er å tilsette det faste epoksydet til en blanding av vannfritt hydrogenfluorid og tetrahydrofuran.
Selv om den foretrukne metode for fremstilling av forbindelser med formel I er fra det tilsvarende 9(3,113~epoksydet med den generelle formel II, kan i visse tilfeller andre metoder gjerne brukes. Således kan de nye 6a,9a-difluor-16-metyl-prednisolon 17,21-diestere med den generelle formel I fremstilles fra de tilsvarende 6a,9a-difluor-prednisoloner ved overføring til en 17,21-alkylortoalkanoatester ved kjente metoder, etterfulgt av spaltning derav med syre ved bruk av kjente teknikker som gir den tilsvarende 17-alkanoatester, etterfulgt av acylering i 21-stilling ved bruk av standard-metoder .
En annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I som leilighetsvis kan være fordel-aktig er dehydrogenering av de tilsvarende 1,2-dihydroforbindelser med den generelle formel V, hvor R^, R2og Z har de ovenfor angitte betydninger ved bruk av enten kjemiske eller mikrobiologiske metoder.
Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel
V fra de tilsvarende forbindelser med generell formel IV er beskrevet i italiensk patentansøkning 26227 A/79. Imidler-tid er det funnet at dehydrogeneringen av forbindelsene med den generelle formel V med diklordicyanbenzokinon (hvilket er det foretrukne kjemiske dehydrogeneringsmiddel) gir tem-melig lave utbytter (70-80 %), mens den samme dehydrogener-ingsmetode anvendt på forbindelsene med den generelle formel IV, gir 1,4-diener med formel II i høye utbytter (90-95 %).
Den foretrukne vei fra forbindelse IV til forbindelse I er .normalt via forbindelse II fremfor via forbindelse V.
Foretrukne forbindelser med formel I innebefatter: 21-acetatet, 21-propionatet, 21-butyratet, 21-isobutyratet, 21-valeratet, og 21-heksanoatesterderivater av
6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-acetat 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-propionat 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon-17-butyrat 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-valerat 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-benzoat
21-acetatet, 21-propionatet, 21-butyratet, 21-isobutyratet og 21-valeratesterderivater av
6a,9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-acetat 6a-9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-propionat 6a,9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-butyrat 6a-9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-valerat 6a,9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-benzoat
Av de foregående forbindelser er spesielt de følgende verdifulle (angitt med et referansenummer): 125) 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17,21-diacetat 127) 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-valerat 21-acetat
123) 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17-benzoat 21-acetat
129) 6a,9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17,21-dipropionat 130) 6a,9a-difluor-163_mety1-prednisolon 17-valerat 21-acetat 131) 6a,9a-difluor-163-metyl-prednisolon 17-benzoat 21-acetat
Foreliggende oppfinnelse omfatter også en fremgangsmåte for behandling av en inflammatorisk tilstand hos et varmblodig dyr som reagerer på behandling med anti-inflammatoriske midler hvilken omfatter administrering til dette dyr av en ikke-toksisk, anti-inflammatorisk effektiv mengde av 6a,9a-difluor-16-metyl-prednisolon 17,21-diester med den generelle formel I. De foretrukne forbindelser med formel I er verdifulle anti-inflammatoriske midler når de gis topisk, eller lokalt, da de har sterk anti-inflammatorisk virkning samt lav glukokdrtikoid virkning etter topisk administrering, og har videre lav glukokorticoid aktivitet når de gis systemisk. Forbindelsene har således den ønskede sterke anti-inflammatoriske virkning ved topisk applikasjon med liten risiko for forstyrrelse i mineralbalansen eller annen systemisk virkning hvis forbindelsen skulle absorberes.
6a,9a-difluor-16-metyl-prednisolon 17,21-diestere med formel I kan anvendes topisk eller lokalt i alle vanlige farmasøy-
tiske formuleringer inkludert salver, badevann, kremer, spray, pulvere, dråper (øredråper eller øyendråper), suppo-sitorier, tabletter, pellets eller aerosoler.
Biologisk aktivitet
Den biologiske aktiviteten til forbindelsen ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med beklometason-dipropionat ved bruk av bomullspelletgranulom-prøven. Hunnrotter (Sprague-Dawley) som veide ca. 135 g ble brukt og hvert dyr ble under eter-anestesi implantert subkutant en bomullspellet som veide 10 mg. Bomullspelleten var forut dynket med 25 ml av en løs-ning av forsøkssubstansen og med 50 ml av en 2% carrageen-suspensjon og hadde fått tørke. Bomullspelleten inneholdt 0,1, 1, eller 10 mg av forsøkssubstansen (ti dyr ble brukt for hver substanskonsentrasjon).
Etter 7 dager ble dyrene avlivet og granulomene som var formet rundt bomullspelletene ble fjernet, tørket ved 80°
og veiet. Adrenal- og thymuskjertlene ble også fjernet og veiet. En lignende fremgangsmåte ble utført ved bruk av beklometasondipropionat og en kontroll.
Resultantene er sammenfattet i tabell 1 med de tilsvarende referansenummer.
Man ser fra disse resultater at forbindelsene forårsaker opp-til 4 3% inhibering av granulomdannelse i doser opp til 0,1 mg/rotte, mens beklometasondipropionat var inaktiv ved denne lave dosering. De mere aktive forbindelser har en aktivitet som kan sammenlignes med 100 gangers dosering av beklometasondipropionat. Til tross for denne økede anti-inflammatoriske styrken hadde forbindelsne ifølge oppfinnelsen normalt ingen virkning på vektene av thymus- og adrenalkjertlene selv i mengder 100 ganger større enn de effektive anti-inflammatoriske doser.
Innenfor rammen av oppfinnelsen er også farmasøytiske bland-inger for bruk ved behandling av inflammatoriske tilstander omfattende en effektiv mengde av en eller flere av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med et fordragelig farmasøytisk-akseptabelt bæremiddel.
De farmasøytiske doseringsformer fremstilles ifølge vel-kjente fremgangsmåter innenfor området og kan om ønsket også inneholde andre aktive bestanddeler, f.eks. antibiotika.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer topiske formuleringer fremstilt ifølge oppfinnelsen:
De ovenfor beskrevne fremgangsmåter er illustrert i eksempl-ene nedenfor men skal ikke anses som begrensende for oppfinnelsen da ekvivalenter til disse og produkter fremstilt ved disse ville være åpenbare for en fagmann, og slike må anses som en del av oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Til en suspensjon av 100 g 93,113-epoksy-l6(3-metyl-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i Journal of the /American Chemical Society, 8_2, 4012 (1960) i 800 ml tørr tetrahydrofuran og 150 ml trietylortopropionat satte man ved 20° 1 g paratoluensulfonsyre. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen nøytralisert med kaliumacetat og fortynnet med vann. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under vakuum hvilket i kvantitativt utbytte ga 93,113-epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17,21-etylortopropionat. Sistnevnte forbindelse ble oppslemmet i en blanding av 1 1 metanol, 0,5 1 vann og 5 ml iseddik og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 20° og helt langsomt i vann (6 1) under kraftig røring. Den resulterende felling ble oppsamlet, vasket med vann og tørket under vakuum hvilket ga 93,H3-epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20- dion 17-propionat (113 g), smp. 150° (d), [a] +47,5° (C = 1, CHCl^). Denne forbindelsen er ikke tidligere beskrevet.
På lignende måte men ved i stedet for trietylortopropionat
' å bruke trietylortoacetat, trimetylortobutyrat, trimetylorto-valerat eller trimetylortobenzoat fikk man 17-acetatet, 17-butyratet, 17-valeratet, og 17-benzoatet,,henholdsvis, av 93,113~epoksy 163-metylpregna-l,4-dien-17,21-diol-3,2 0-dion.
På lignende måte men ut fra 93,113-epoksy-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i US-patent 3.007.923 fikk man 17-acetatet, 17-propionatet, 17-butyratet-17-valeratet og 17-benzoatet av 93,113-epoksy-pregna-l,4-dien-17,21-dio.-3,20-dion.
På lignende måte men ut fra 93,113-epoksy-163-metyl-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,20 dion fremstilt som beskrevet i US-patent 3.007.923 fikk man 17-acetatet, 17-propionatet, 17-butyratet, 17-valeratet og 17-benzoatet av 93/113-epoksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,2 0-dion.
Fremstilling 2
Til en løsning av 113 g 93/113-epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17-propionat fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, i 500 ml tørt pyridin ved 0° satte man dråpevis 75 ml propionsyreanhydrid og blandingen fikk stå ved 20 - 25° i 3 timer og ble så helt på en blanding av is/ vann/saltsyre. Fellingen ble oppsamlet, vasket nøytral med vann og tørket under vakuum hvilket ga 122 g 93, H3-epoksy-163-mety1-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17,21-dipropionat, smp. 138-140°C.
En prøve krystallisert fra etylacetat-heksan hadde smelte-punkt 148°C, [a]D+4Q<o>{ Q. = ^ CHC1^ U
På lignende måte men ved å bruke det riktige acyl- eller aroylklorid eller anhydrid sammen med den tilsvarende 17-
-1. v/
ester av 9(3, 113-epoksy-163-metyl-pregna-l, 4-dien-17 , 21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, fikk man 17, 21-diacetatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet og 17-benzoat 21-acetatet av 93,113-epoksy-163-metyl-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,20-dion.
På lignedne måte men ved å starte fra den tilsvarende 17-ester av 93/113_epoksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i fremstilling 1, fikk man 17,21-diacetatet, 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, 17-benzoat 21-acetatet av 93,113-epoksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion. På lignende måte men ved å starte fra den tilsvarende 17-ester av 93/113-epoksy-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion, fremstilt som beskrevet i fremstilling 1 fikk man 17,21-diacetatet, 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, 17-benzoat 21-acetatdiesterne av 93,113-epoksy-pregna-l ,4-dien-17,21-diol-3,20-dion.
EKSEMPEL 1
En blanding av 20 g 9|3 , ll(3-epoksy-163-metyl-pregna-l, 4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17,21-dipropionat, fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, og 2 g paratoluensulfonsyre i 200 ml isopropenylacetat ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, nøytralisert med 20 g kaliumacetat og inndampet til tørr-het under redusert trykk. Resten ble oppløst i etanol (200 ml) og behandlet ved 0° i 16 timer med 10 g perklorylfluorid. Reaksjonsblandingen ble så helt ill isvann og den resulterende felling oppsamlet, vasket grundig med vann og tørket under vakuum til konstant vekt (22 g) hvilket ga 6a-fluor-93,113-epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17,21-dipropionat. En prøve krystallisert fra metanol hadde følgende karakteristika:
Smp. 210°
[<x]D +47,5 (C = 1, CHC13)
V w 1765, 1740, 1675, 1640, 1620, 1250 - 1225 cm"<1>
' maks
/Smaks 245 ™ (6 ",500).
På lignende måte men ved å starte fra 17,21-diacetat-17-propionat 21-acetatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdiesterne av 93,113-epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion, fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, fikk man 17,21-diacetatet,
17-propionat 21-acetatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet og 17-benzoat 21-acetatdiesterne, henholdsvis av 6a-fluor-93,113_epoksy-163-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion. (Tabell 2).
EKSEMPEL 2
Ved å følge den generelle fremgangsmåte fra eksempel 1 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men bruke 93 ,113-epoksy-16a-metyl-pregna-l,4-dion-17,21-diol-3,20-dion 17,21-diacetat, fremstilt som i fremstilling 2 som reaktant fikk man 6a-fluor-93,113-epoksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion 17,21-diacetat i høyt utbytte. En prøve krystallisert fra metanol hadde følgende karakteristika: Smp. 175-176°
A maks 244 nm 16 800).
[a]Q +5° (C = 1, dioksan)
På lignende måte, men ved å starte fra 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdiesterene av 9(3 , llfi-epoksy-l 6a-metyl-pregna-l, 4-dien-17,21-diol-3,20-dion, fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, fikk man 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet og 17-benzoat 21-acetatdiesterene, henholdsvis av 6a-fluor-9(3,113-e<p>oksy-16a-metyl-pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,20-dion (Tabell 2)
EKSEMPEL 3
Ved å følge den generelle fremgangsmåten fra eksempel 1 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men bruke 93,113-epoksy-pregna-l , 4-dien-17 , 21-diol-3 , 20-dion 17,21-diacetat, fremstilt som beskrevet i fremstilling 2, som reaktant fikk man 6a-fluor-93,113-epoksy-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,2 0-dion 17,21-diacetat i høyt utbytte. En prøve krystallisert fra metanol hadde følgende karakteristika:
Smp. 229°
<A>maks 245 nm (£16' 800>
[a]D+19° (C- = 1, dioksan)
På lignende måte men ved å starte fra 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdiesterene av 93/ 113-epoksypregna-l, 4-dien-17 , 21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i fremstilling 2 fikk man 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet og 17-benzoat 21-acetatdiesterene, henholdsvis av 6a-fluro-93,113-epoksy-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,2 0-dion (Tabell 2).
EKSEMPEL 4
Til en blanding av vannfritt hydrogenfluorid (20 g) i tetrahydrofuran (40 ml) ved -10° ble tilsatt 6 g av 6a-fluor-93/113-epoksy-16a-metyl-pregna-l,4-dien-17,21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i eksempel 2 og oppløsningen ble holdt ved 5° i 16 timer og deretter helt i en blanding av is/vann/kaliumkarbonat. Fellingen ble oppsamlet, vasket med vann
og tørket under vakuum hvilket ga 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17,21-diacetat (6,05 g). Etter krystallisasjon fra etylacetat hadde produktet følgende karakteristika:
Smp. 291°
^ maks 23o 6 nm 14' 500>
[a] +48,5 ( C = 1, dimetylformamid)
*££ s 3380, 1765, 1745, 1740, 1670, 1630, 1610, 1255-1230
På lignende måte, men ved å gå ut fra 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdisestere av 6a-f luor-93 ,11(3-epoksy^-16a-metyl-pregna-1, 4-dien-17 , 21-diol-3,20-dion fremstilt som beskrevet i eksempel 2 fikk man 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat
21-acetatdiestere, henholdsvis av 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon (Tabell 3).
På lignende måte, men ved å starte fra 17,21-diacetatet, 17, 21-dipropionatet, 17-butyrat 1-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdiestere av 6a-f luor-93, H3-epoksy-163-metyl-pregna-l, 4-dien-17 , 21-diol-3., 20-dion fremstilt som beskrevet i eksempel 1, fikk man 17 ,21-diacetatet, 17,21-dipropionatet, 17-butyrat 21-acetatet, 17-valerat 21-acetatet, og 17-benzoat 21-acetatdiestere henholdsvis av
6a,9a-difluro-163-metyl-prednisolon (Tabell 3).
EKSEMPEL 5
Ved å følge den generelle fremgangsmåte fra eksempel 4 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men anvende 6a-fluor-93, 113-epoksy-l6a-mety1-pregna-4-en-17,21-diol-3,2 0-dion 17,21-diacetat fremstilt som beskrevet i italiensk patentansøkning 26227 A/79, eksempel 9, som reaktant fikk man 6a,9a-difluor-16a-metyl-hydrokortison 17,21-diacetat. Dehydrogenering av denne forbindelsen med diklordicyanobenzokinon (DDQ) ifølge de betingelser som er beskrevet i italiensk patentansøkning 26227 A/79 eksempel 3, ga 6a,9a-difluor-16a-metyl-prednisolon 17,21-diacetat identisk med det produkt som fremstilles som beskrevet i eksempel 4, om enn i lavt utbytte. Dreiningsvinkler ble målt i dioksan med mindre annet er angitt .
Smeltepunktet ble målt i åpne kapillar-rør.
DMF: dimetylformamid
Claims (5)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6a,9a-difluor-16-metyl-
prednisolon 17,21-diestere med formel I
hvor R, og R^ er alkylgrupper med 1-6 karbonatomer eller arylgrupper, Z er en metylgruppe (enten a- , eller (3-orien-tert), med det forbehold at når Z er a-metyl, er R^ og R^ forskjellige fra etyl, og at når Z er (3-metyl er R^ og R^ forskjellige fra metyl, karakterisert ved
at forbindelser med formel II
hvor R^ , R2 og Z har de ovenfor angitte betydninger omsettes med hydrogenfluorid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonene utføres med vannfritt hydrogenfluorid oppløst i organiske løsningsmidler.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres.med en løsning av vannfritt hydrogenfluorid i tetrahydrofuran.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen utføres med vannfritt hydrogenfluorid.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur mellom -10 og + 5° C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT7927353A IT1209140B (it) | 1979-11-16 | 1979-11-16 | 6 alfa-fluoro-prednisolone 17,21-diesteri. |
| IT49853/80A IT1143039B (it) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | 6-alfa-fluoro-prednisolone 17,21-diesteri |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO803452L true NO803452L (no) | 1981-05-18 |
Family
ID=26328728
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803451A NO154268C (no) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 6alfa-flour-9a-klor-prednisolon-17,21-diestere. |
| NO803452A NO803452L (no) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nye 6alfa,9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling derav |
| NO803450A NO803450L (no) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nye 6alfa-fluor-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling derav |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803451A NO154268C (no) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive 6alfa-flour-9a-klor-prednisolon-17,21-diestere. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO803450A NO803450L (no) | 1979-11-16 | 1980-11-14 | Nye 6alfa-fluor-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling derav |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4358445A (no) |
| EP (3) | EP0030615B1 (no) |
| AU (3) | AU530348B2 (no) |
| CA (3) | CA1162532A (no) |
| DE (3) | DE3069074D1 (no) |
| DK (3) | DK487580A (no) |
| ES (3) | ES496841A0 (no) |
| FI (3) | FI69474C (no) |
| IE (1) | IE50829B1 (no) |
| NO (3) | NO154268C (no) |
| PH (2) | PH17696A (no) |
| YU (3) | YU291180A (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0095894A3 (en) * | 1982-05-31 | 1985-01-02 | Ohta Seiyaku Kabushiki Kaisha. | 6 alpha-methylprednisolone derivatives |
| PT78973A (en) * | 1984-07-25 | 1984-08-01 | Joao Emerico Villax | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
| US5110809A (en) * | 1988-03-21 | 1992-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Antifungal gel formulations |
| US6565885B1 (en) * | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| AUPQ899700A0 (en) | 2000-07-25 | 2000-08-17 | Borody, Thomas Julius | Probiotic recolonisation therapy |
| CN1596241A (zh) * | 2001-11-29 | 2005-03-16 | 塔罗制药美国公司 | 6α－氟皮质甾类的制备方法 |
| CN101759760B (zh) * | 2008-11-28 | 2013-02-13 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含氟甾体激素的制备 |
| CN101928318A (zh) * | 2009-06-24 | 2010-12-29 | 天津金耀集团有限公司 | 一种含氟甾体激素的制备 |
| WO2011151941A1 (ja) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | 国立大学法人東京大学 | 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物 |
| WO2013080561A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-06 | University Of Tokyo | Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells |
| WO2015006355A2 (en) | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Puretech Ventures, Llc | Compositions containing combinations of bioactive molecules derived from microbiota for treatment of disease |
| CN108727458A (zh) * | 2018-05-10 | 2018-11-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种17-丙酸酯的合成方法 |
| CN112851734B (zh) * | 2019-11-27 | 2024-02-06 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种二丙酸倍他米松的制备方法 |
| CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL241055A (no) * | 1958-07-09 | |||
| US3499016A (en) * | 1958-08-04 | 1970-03-03 | Upjohn Co | 6alpha-fluoro-16alpha-methyl derivatives of the pregnane series |
| GB933859A (no) * | 1958-09-06 | 1963-08-14 | Syntex S.A. | |
| US3007923A (en) * | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
| DE1081153B (de) * | 1959-01-23 | 1960-05-05 | Telefunken Gmbh | Verfahren zur Bepastung der Emissionsschichttraeger von Flachkathoden mit Emissionsmaterial und Vorrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens |
| US3714353A (en) * | 1959-08-11 | 1973-01-30 | Upjohn Co | THERAPEUTIC COMPOSITIONS COMPRISING A 6 alpha ; 9 alpha -DIFLUORO-11 beta ,17 alpha ,21-TRIHYDROXY-16 alpha -METHYL-1,4-PREGNADIENE-3,20-DIONE AND 21-ACYLATES |
| US3626063A (en) * | 1959-08-11 | 1971-12-07 | Upjohn Co | Therapeutic compositions comprising 6-fluoro-16-methyl prednisolone, the 21 acylates and salts thereof |
| DE1195748B (de) * | 1961-06-24 | 1965-07-01 | Vismara Francesco Spa | Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| US3463852A (en) * | 1966-01-14 | 1969-08-26 | Schering Corp | Treating allergies with steroids of the pregnane series |
| US3422193A (en) * | 1966-08-11 | 1969-01-14 | Schering Corp | 17-mono esters of corticoids |
| IT1061787B (it) * | 1967-03-01 | 1983-04-30 | Vismara Francesco Spa | Miglioramenti relativi alla preparazione di 17 benzoato di betametazone |
| US3784692A (en) * | 1967-06-16 | 1974-01-08 | Warner Lambert Co | 17-propionate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| SE339685B (no) * | 1967-06-16 | 1971-10-18 | Warner Lambert Pharmaceutical | |
| US3780177A (en) * | 1967-06-16 | 1973-12-18 | Warner Lambert Co | 17-butyrate,21-ester derivatives of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,compositions and use |
| IT1034011B (it) * | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| DE2011559B2 (de) * | 1970-03-07 | 1973-03-08 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von 9alpha-chlor-11beta-hydroxysteroiden |
| US3691214A (en) * | 1970-06-08 | 1972-09-12 | Warner Lambert Pharmaceutical | 17-valerate ester of 6alpha,9alpha-difluoroprednisolone,its compositions and use as an anti-inflammatory agent |
| US3857941A (en) * | 1970-06-22 | 1974-12-31 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions and use of prednisolone 17-benzoate |
| DE2144405A1 (de) * | 1971-09-04 | 1973-03-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur herstellung von estern der pregnanreihe |
| GB1403962A (en) | 1972-03-09 | 1975-08-28 | Upjohn Co | Anti-inflammatory pregnane derivative |
| US3980778A (en) * | 1973-10-25 | 1976-09-14 | The Upjohn Company | Anti-inflammatory steroid |
| SE418294B (sv) * | 1974-03-27 | 1981-05-18 | Plurichemie Anstalt | Sett att framstella en 16alfa- eller 16beta-9alfa-klor eller -fluorsteroidester |
| US4018918A (en) * | 1975-05-20 | 1977-04-19 | The Upjohn Company | Topical clindamycin preparations |
| CH611631A5 (en) * | 1975-07-23 | 1979-06-15 | Ciba Geigy Ag | Process for the preparation of 11,12-unsaturated 9alpha-fluorosteroids |
| US4036831A (en) * | 1975-10-28 | 1977-07-19 | Steroid Development Company Establishment | Trimethyl siloxane steroid intermediates |
| LU75809A1 (no) * | 1976-09-16 | 1978-05-12 | ||
| NL187577C (nl) * | 1978-04-05 | 1991-11-18 | Sibla Srl | 3-acetoxy-9beta,11beta-epoxy-pregna-1,3,5-trienen, werkwijze voor de bereiding daarvan en werkwijze voor de bereiding van 6alfa-halogeen-pregna-1,4-dieen-3-onen. |
| US4261984A (en) * | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
-
1980
- 1980-11-03 DE DE8080106721T patent/DE3069074D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106721A patent/EP0030615B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106720A patent/EP0029924B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 EP EP80106722A patent/EP0029151B1/en not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106722T patent/DE3071122D1/de not_active Expired
- 1980-11-03 DE DE8080106720T patent/DE3068965D1/de not_active Expired
- 1980-11-14 DK DK487580A patent/DK487580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 NO NO803451A patent/NO154268C/no unknown
- 1980-11-14 YU YU02911/80A patent/YU291180A/xx unknown
- 1980-11-14 AU AU64390/80A patent/AU530348B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 AU AU64389/80A patent/AU531292B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 FI FI803578A patent/FI69474C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-11-14 CA CA000364755A patent/CA1162532A/en not_active Expired
- 1980-11-14 YU YU2912/80A patent/YU41747B/xx unknown
- 1980-11-14 DK DK487480A patent/DK487480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 NO NO803452A patent/NO803452L/no unknown
- 1980-11-14 ES ES496841A patent/ES496841A0/es active Granted
- 1980-11-14 DK DK487680A patent/DK487680A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 ES ES496839A patent/ES8200120A1/es not_active Expired
- 1980-11-14 CA CA000364753A patent/CA1162533A/en not_active Expired
- 1980-11-14 AU AU64388/80A patent/AU530802B2/en not_active Ceased
- 1980-11-14 ES ES496840A patent/ES8200121A1/es not_active Expired
- 1980-11-14 YU YU02913/80A patent/YU291380A/xx unknown
- 1980-11-14 PH PH24862A patent/PH17696A/en unknown
- 1980-11-14 IE IE2379/80A patent/IE50829B1/en unknown
- 1980-11-14 FI FI803577A patent/FI803577L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 NO NO803450A patent/NO803450L/no unknown
- 1980-11-14 FI FI803579A patent/FI803579L/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-11-14 PH PH24861A patent/PH19406A/en unknown
- 1980-11-14 CA CA000364754A patent/CA1162921A/en not_active Expired
- 1980-11-17 US US06/207,809 patent/US4358445A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-03-23 US US06/361,119 patent/US4576936A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4267173A (en) | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| US4124707A (en) | 7α-Halogeno-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes, methods for their manufacture, their use as anti-inflammatory agents, and pharmaceutical formulations useful therefor | |
| EP0057401B1 (en) | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO803452L (no) | Nye 6alfa,9alfa-difluor-16-metyl-prednisolon-17,21-diestere og fremgangsmaate ved fremstilling derav | |
| EP0004773B1 (en) | 17-beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes, their pharmaceutical use and processes for their preparation | |
| NO152935B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av anti-inflammatorisk virksomme tioetiansyrederivater | |
| DK143708B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-acyloxy-9alfa,21-dihalogen-11beta-hydroxy-6alfa-fluor-16alfa-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-forbindelser | |
| KR850001208B1 (ko) | 17α-아실옥시-5β-코르티코이드 및 17α-아실옥시-5α-코르티코이드의 제조방법 | |
| US4427671A (en) | Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments | |
| JPS6214557B2 (no) | ||
| KR840000155B1 (ko) | 6α, 9α-디플루오로-16-메틸-프레드니솔론 17, 21-디에스테르의 제조방법 | |
| US3932388A (en) | -Azido-4,6-pregnadieno(3,2-c)pyrazoles, processes for their preparation and intermediates useful therein | |
| KR880001238B1 (ko) | 9α-플루오로-또는 클로로-코티코스테로이드 에스테르의 제조방법 | |
| US3980680A (en) | Process for the preparation of 21-desoxy-17-acyloxy-4-pregnenes and of 21-iodo-21-desoxy-17-acyl oxy-4-pregnene intermediates useful therein | |
| KR810000311B1 (ko) | 7-할로-3,20-디옥소-1,4-프레그나디엔 및 -4-프레그넨의 제조 방법 | |
| NO791144L (no) | 4-halogenetansyre og derivater derav, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| IE45950B1 (en) | Novel 7-halo-3,20-dioxo-1,4-pregnadienes and-4-pregnenes and their preparation | |
| Ayer et al. | Reduced A ring-Δ 9 (11)-corticoids | |
| NO131346B (no) | ||
| NO761516L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av steroider | |
| NO153601B (no) | Anordning ved beholdere. |