KR880001238B1 - 9α-플루오로-또는 클로로-코티코스테로이드 에스테르의 제조방법 - Google Patents
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Description
코티코스테로이드의 함염활성은 오래전부터 알려져온 것으로, 이 함염활성은 17위와 21위에 에스테르기능이 도입되므로써 현저하게 향상될 수 있었음도 오래전부터 알려져온 것이다.
에스테르화된 코티코스테로이드의 제조에 관한 선행기술은 크게 다음의 3가지 방법으로 분류할 수 잇다.
첫째 방법은 영국 특허 제737,291호와 같이 11위가 보호되지 않은 상태에서 에스테르화 시키는 방법으로 11위의 치환기가 하이드록실기인 경우에는 목적하는 17, 21-디아실레이트만을 선택적으로 얻을 수 없는 단점이 있었다.
두번째 방법은 영국 특허 제1,097,165호, 제1,227,992호 및 제1,082,573호와 미국 특허 제4,024,131호와 같이 11위의 하이드록실기를 트리할로 아세틸기, 트리메틸실릴에테르기, 테트라 하이드로피란-2'-일기 그리고 니트레이트 에스테르와 같은 보호기로 보호한 후, 유럽 특허 명세서 제72,200호에 기재된 방법을 포함하는 여러가지 방법으로 에스테르화 시티는 것으로 11위에 보호기를 도입한 다음, 이를 다시 제거시켜야 하기 때문에 장시간을 요하는 단점이 있었다.
마지막 방법은 영국 특허 제996,079호, 제996,080호, 제1,043,347호, 제1,047,518호 및 제1,047,519호와 같은 것으로 11위를 보호함이 없이 17, 21-오르토에스테르를 산가수분해 시킨후 21위를 아실화 시키는 방법이다. 그러나 이 방법은 산 가수분해시 흔히 출발물질인 17, 21-디하이드록시의 변량(variable amounts) 및 17-모노에스테로와21-모노에스테르가 얻어짐은 물론, 트리알킬오르토 에스테르 시약의 제조도 어려우므로 비 실용적인 방법이다.
본 발명은 다음의 구조식(Ⅱ)의 화합물을 HCl 또는 HF와 반응시키는 것을 특징으로 하는 것으로,
(여기서 Y는 염소 또는 OR1, R1과 R2는 탄소원자수 2내지 6개인 아실기 도는 벤조일기로 R1과 R2는 같은 분자내에서 서로 같거나 또는 다르며, R3는 α-또는 β- 배향의 메틸 또는 불소를 의미하며, 또한 C1 
C2결합은 포화 또는 불포화 결합이다)
9α-플루오로-또는 클로로-17, 21-디 하이드록시 코티코스테로이드의 17, 21 디아실레이트와 9α-플루오로-또는 클로로-17-하이드록시-코티코스테로이드의 17-아실레이트인 아래의 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(여기서, Y, R2, R3그리고 C1 
C2는 상기와 같으며 X는 염소, 불소)
9, 11-에폭사이드를 염소화 또는 불소화 시키는 기술은 미국 특허 제4,154,784호와 영국 특허 제1,296,458호 등에 이미 공지되어 있으나, 본 발명은 다른 공지의 코티코스테로이드 에스테르에 비하여 유효한 항염활성을 지니는 선행기술에는 기재되어 있지 않은 신규의 스테로이드 에스테르를 구조식(Ⅱ)의 화합물을 출발물질로 하여 제조할 수 있음을 밝힌 것이다.
본 발명에 의해 제조된 아래의 구조식의 코티코스테로이드 에스테르 중에서 공지의 에스테르, 즉, Y가 염소 R2가 프리피오닐 ; Y와 R2가 모두 프로피오닐 ;
(여기서 Y와 R2는 상기와 같다.)
Y가 아세틸이고 R2가 프로피오닐 ; Y가 아세틸 R2가 발레릴인 4가지의 에스테르를 제외한 신규의 화합물들이 본 발명의 특징을 이루고 있다.
대칭적 디에스테르를 얻고자 할때는, 구조식(Ⅲ)을 공지의 방법으로 디 에스테르화 시킨후 출발물질로 사용할 수 있다.
비대칭 17, 21-디에스테르를 얻고자 할때는 구조식(Ⅲ)의 21-아실레이트 화합물을 출발물질로 사용할 수 있다.
또한, 17, 21-오르토 에스테르를 제조한 후 이를 산 가수분해 시켜 17-모노에스테르로 한후 21-위를 아실화시키는 방법에 의해서 대칭 또는 비대칭의 17, 21-디에스테르를 제조할 수 있다.
한편, 다음의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 상기한 방법중의 하나를 이용하여 디 아실화 시킨후, 과염소산 존재하의 N-브로모-아세트 아미드와 같은 차아취소산을 생성할 수 있는 시약과 반응시켜 9α-브로모-11β-하이드록실 화합물로 만든후, 포타슘 아세테이트를 사용하여 에폭시화하여 출발물질로 사용할 수도 있다.
Y가 염소인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 구조식(Ⅲ)의 화합물의 21위에 매실레이트를 도입한 후, 리치움 클로라이드 같은 알카리 금속염화물과 반응시킨 다음 17위를 아실화하는 것에 의해 제조되거나 또는 17, 21-오르토에스테르로 한후 21위에 클로르기를 도입시키는 것에 의해 제조되기도 한다.
출발물질은 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 용해시키는데 본 발명에서 유용한 용매로는 디메틸포름아미드, 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 아세톤과 같은 케톤류, 클로로포름과 같은 할로겐화된 하이드로 카르본류, 그리고 탄소 원자수 1-3개의 저급알코올이 있다.
위의 용액을 -60℃ -0℃로 냉각시키는데 바람직하게는 -30℃ --5℃의 범위이다.
HCl 또는 HF는 스테로이드 출발물질을 용해시키는데 사용한 용매와 같거나 다른 유기용매 또는 물에 용해시켜, 바람직하게는 중량비로 약 35%-약 75%농도의 용액으로 만든 다음 냉각시키고 선택적인 반응온도 이상으로 온도가 상승되지 않도록 하면서 스테로이드 용액에 상기한 산용액을 천천히 가한다. 첨가가 끝나면 반응혼합물을 -60℃-+20℃, 바람직하게는 -20℃-+10℃의 온도로 조절하면서 교반해 준다.
반응이 완료되면 반응혼합물을 목적생성물은 용해시키지 않으면서 반응혼합물과는 혼화될 수 있는 냉각된 비용매로 처리한다.
바람직한 비용매로는 물과 얼음의 혼합물이 사용되며 비용매를 반응혼합물에 가하기전에 염기와 혼합하기도 하는데 유용한 염기로는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 암모니아 용액 그리고 트리에틸아민과 같은 유기아민이 있으며 염기의 양은 침전후의 혼합물의 PH가 3-7이 되도록 조절한다. PH가 7이상인 경우에는 유리염기로 존재하게 되며 17-위와/또는 21-위의 에스테르기가 가수분해 또는 가용매분해 될수 있다.
또한 염기는 목적생성물이 침전된 후에 가해주기도 한다.
어느 경우에도 산시약을 중화시키는 동안 침전물의 온도가 크게 상승되지 않도록 조절해야하며 바람직하게는 실제침전이 일어나는 동안 약 0℃ 또는 그이하의 온도를 유지해야 한다. 생성물은 여과의 그에 따른 건조등의 편리한 방법에 의해 회수될 수 있다.
이와 같은 방법으로, 구조식(Ⅰ)의 화합물이 에스테르기의 가수분해 없이 좋은 수율 좋은 순도로 제조될 수 있었다.
본 발명의 신규의 화합물들은 항염활성에 있어서 놀라운 효과를 갖는 것으로, 즉 랫트(rat)의 발 부종시험에 있어서, 베타메타손 17-발레레이트의 표준폼과 비교하여 그와 같거나 그보다 좋은 효과를 나타냈다.
좀더 구체적으로 말하면, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리라이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔, 3, 20-디온의 17-프로피오네이트-21- 부티레이트 그리고 17, 21-디부티레이트는 상기한 표준품보다 몇배의 활성을 나타냈다.
또한, Arch. Derm. 86, 608-610(1962)에 A.W.Mckenzie와 R.B.Stoughton에 의해 최초로 기재된바 있는 유사한 혈관 수축시험에서도 본 발명의 신규의 화합물중 몇몇은 특히 전기한 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리라이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔, 3, 20-디온의 17-프로피오네이트-21- 부티레이트, 베타메타손-17-발레레이트 표준품보다 더큰 활성을 나타내었다.
본 발명에 따라 제조된 화합물의 몇몇은 그 자체가 신규의 화합물로 이들이 본 발명의 특성을 이루고 있는데 그러한 화합물로는 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리라이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔, 3, 20-디온의 17, 21-디아실레이트로 다음화합물이 포함된다 : -
즉, 17, 21-디아세테이트
17-아세테이트 21-프로피오네이트
17-아세테이트 21-부티레이트
17-아세테이트 21-발레레이트
17-아세테이트 21-벤조에이트
17-프로피오네이트 21-부티레이트
17-프로피오네이트 21-발레레이트
17-프로피오네이트 21-벤조에이트
17-부티레이트 21-아세테이트
17-부티레이트 21-프로피오네이트
17, 21-디부티레이트
17-부티레이트 21-발레레이트
17-부티레이트 21-벤조에이트
17-발레이트 21-프로피오네이트
17-발레이트 21-부티레이트
17, 21-디발레레이트
17-발레이트 21-벤조에이트와 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-프로피오네이트 21-부티레이트, 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-발레레이트 21-부티레이트등이 있다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 잘알려진대로, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제 및 희석제와 혼합된 본 발명의 생성물은 국소적으로 적용되는 국소제형에 있어서 유용한다.
그러므로 본 발명은 본 발명의 신규의 화합물과 약학적으로 허용되는 불활성의 캐리어(Carrier)로 된 약학적 조성물을 포함한다.
전형적인 제형은 크리임, 로션, 연고, 아이-드롭, 경구흡입 스프레이 등이다.
활성성분의 함량은 실제제형에 따라 다르나 일반적으로 0.001%w/w부터 0.5%w/w범위이며 바람직하게는 0.01%부터 0.25%w/w범위이다.
본 발명에 따른 생성물로 된 제형은 건선, 습진, 신경성 피부염, 지루성 피부염, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 간혈진등과 같은 코티코스테로이드-응답성 피부병의 국소적인 치료에 사용될 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 예시해 주지만 그것에 제한되지 않는다.
인용된 U.V.치는 모두
이다.
[실시예 1]
9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트의 제조.
방법 A :
디메틸 포름아마이드에 하이드로겐 플루오라이드를 용해시킨 용액(66.5% ; 70ml)을 아이스 염욕(Ice Salt Bath)에서 -13℃로 냉각시킨 후, 9β, 11β-에폭시- 17α, 21-디하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트(10.0g ; 20.6미리몰)을 반응 혼합물을 계속 교반해 주면서 그온도가 -10℃로 상승되도록 15분간 가해 준다.
반응 혼합물의 온도를 -10℃±2℃로 유지하면서 3시간 40분동안 교반을 계속한후, 암모니아 용액(32% ; 55ml)을 함유하는 얼음/물(262.5ml)로 반응혼합물을 침전시킨다.
암모니아 용액(32%)을 사용하여 PH를 6-7로 조절한후, 침전을 여과하여 물로 충분히 세척한 다음 50℃에서 건조시킨다.
이렇게하여 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트 10.1g(이론양의 97%)을 얻었다.
메탄올로 재결정시킨 시료의 분석치는
융점=203-204℃
U.V.=238-240mm에서 311(메탄올)이었다.
방법 B :
디 메틸 포름 아마이드에 하이드로겐 플루오라이드를 용해시킨 용액(66.5% ; 37.5ml)을 아이스 염욕에서 10℃로 냉각시킨 다음, 아세톤(12.5ml)을 가한다.
9α, 11β-에폭시-17α, 21-디하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트(5.0g ; 10.3미리몰)를 계속 일정하게 교반해 주면서 5℃±2℃의 유지온도로 가해준다.
1시간 30분동안 5℃±2℃의 온도를 유지시킨 다음, 암모니아 용액(32% ; 29.5ml)을 함유하는 얼음/물(131.25ml)로 반응혼합물을 침전시킨다.
암모니아 용액(32%)을 사용하여 PH를 조절한후, 침전을 여과하여 물로 충분히 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다.
이렇게 하여 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디프로피오네이트 5.1g(이론양의 98%)을 얻었다.
메탄올로 재 결정시킨 시료의 분석치는
융점=202-205℃
U.V.=242-3nm에서 318(메탄올)이었다.
[실시예 2]
9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-프로피오네이트 21-아세테이트의 제조.
디 메틸 포름 아마이드에 하이드로겐 플루오라이드를 용해시킨 용액(66.5% ; 0.75ml)을 -5℃로 냉각시킨 다음, 아세톤(0.25ml)룰 가한다.
9α, 11β-에폭시-17α, 21-하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-디프로피오네이트 21-아세테이트(100mg ; 0.21미리몰)을 계속 교반해 주면서 0℃에서 5℃사이의 유지온도에서 가해준다.
1시간 30분후에 암모니아 용액(25% ; 0.75ml)을 함유하는 얼음/물(5ml)로 반응혼합물을 침전시킨다음, 암모니아 용액(25%)을 사용하여 PH를 6-7로 조절한다.
침전물을 여과하여 물로 충분히 세척한 후, 35℃에서 건조시켜 72.8mg을 얻었다.
메탄올로 재결정시킨 시료의 분석치는
융점=194-5℃
U.V.=238-9nm에서 312(메탄올)이었다.
[실시예 3]
실시예 2의 방법으로 아래와 같은 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17, 21-디아실레이트가 제조된다.
17-부티레이트 21-아세테이트
융점=169-172℃
17-프로피오네이트 21-부티레이트
융점=200-201℃
17-발레레이트 21-아세테이트
융점=165-166℃
U.V.=238-9nm에서 291(메탄올)
17, 21-디 발레레이트
융점=196-197℃
17-발레레이트 21-부티레이트
융점=155-156℃
U.V.=238nm에서 278(메탄올)
[실시예 4]
9α-플루오로-11β, 17α-21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-발레레이트 21-프로피오네이트의 제조
디메틸 포름 아미드에 하이드로겐 플루오라이드를 용해시킨 용액(66.5% ; 3ml)을 -5℃로 냉각시키고 디옥산(1ml)을 가한다.
9β, 11β-에폭시-17α, 21-디하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-발레레이트 21-프로피오네이트(0.4g ; 0.78미리몰)을 계속 교반하면서 0℃의 유지온도에서 가해준다.
1시간 30분후에 암모니아 용액(25% ; 3ml)을 함유하는 얼음/물(20ml)로 반응혼합물을 침전시킨다.
반응혼합물을 중화시킨 다음, 침전물을 여과하여 물로 충분히 세척한 다음 35℃에서 건조시킨다. 이렇게하여 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-발레레이트 21-프로피오네이트 0.38g(이론양의 91.4%)을 얻었다.
시료의 분석결과 다음과 같은 분석치를 얻었다.
융점=146-148℃
U.V.=239nm에서 299(메탄올)이었다.
[실시예 5]
9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-프로피오네이트 21-벤조에이트 제조
9β, 11β-에폭시-17α-21-디하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 17-프로피오네이트 21-벤조에이트(400mg ; 0.785미리몰)을디메틸 포름아마이드에하이드로겐 클로라이드를용해시키고 -5℃의 유지온도로 전-냉각시킨 용액(50% ; 4ml)에 교반해 주면서 천천히 가한다.
반응 혼합물을 -5℃-0℃의 온도에서 2시간 30분 동안 교반한 다음, 암모니아용액(25% ; 3ml)을 함유하는 얼음/물(40ml)로 침전시키고 중화시켜서 여과한다.
침전물을 물로 세척한 후 35℃에서 건조시킨다.
목적물 410mg(이론양의 96%)을 얻었다.
융점=245-246℃
U.V.=234nm에서 468(메탄올)
[실시예 6]
실시예 5의 방법으로 아래와 같은 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온의 17, 21-디아실레이트가 제조된다.
17, 21-디아세테이트
융점=240-242℃
U.V.=240nm에서 312(메탄올)
17-아세테이트 21-프로피오네이트
융점=222-223℃
U.V.=239-240nm에서 303(메탄올)
융점=200-201℃
U.V.=240nm에서 298(메탄올)
17-아세테이트 21-발레레이트
융점=215-216℃
U.V.=239-240nm에서 291(메탄올)
17-아세테이트 21-벤조에이트
융점=243-244℃(decomp.)
U.V.=233nm에서 483(메탄올)
17-프로피오네이트 21-부티레이트
융점=231-232℃
U.V.=240nm에서 288(메탄올)
17-프로피오네이트 21-발레레이트
융점=227-228℃
U.V.=238-239nm에서 280(메탄올)
17-프로피오네이트 21-벤조에이트
융점=245-246℃(decomp.)
U.V.=234nm에서 468(메탄올)
17-부티레이트 21-아세테이트
융점=212-213℃
U.V.=239-240nm에서 294(메탄올)
17-부티레이트 21-ㅍ프로피오네이트
융점=220-221℃.
U.V.=239-240nm에서 287(메탄올)
17,21-디부티레이트
융점=219-220℃
U.V.=239-240nm에서 281(메탄올)
17-부티레이트 21-발레레이트
융점=193-194℃
U.V.=238-239nm에서 274(메탄올)
17-부티레이트 21-벤조에이트
융점=219-220℃
U.V.=233-234nm에서 456(메탄올)
17-발레레이트 21-아세테이트
융점=201-202℃
U.V.=239-240nm에서 283(메탄올)
17-발레레이트 21-프로피오네이트
융점=181-182℃
U.V.=239nm에서 282(메탄올)
17-발레레이트 21-부티레이트
융점=199-200℃
U.V.=240nm에서 275(메탄올)
17,21-디발레레이트
융점=165-166℃
U.V.=239-240nm에서 266(메탄올)
17-발레레이트 21-벤조에이트
융점=187-190℃
U.V.=233nm에서 445(메탄올)
[실시예 7]
21-클로로-9α-플루오로-11β, 17α-디하이드록시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-프로피오네이트의 제조
21-클로로-9β, 11β-에폭시-17α-하이드록시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-프로피오네이트를 출발물질로하여 실시예1의 방법 A를 반복하여 제조한다.
얻어진 목적물의 분석치는 다음과 같다.
융점=197-198℃
U.V.=238-239nm에서 343(메탄올)
[실시예 8]
9α-클로로-11β, 17α, 21-디하이드록시-16β메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17,20-디프로피오네이트의 제조
9β-11β-에폭시-17α, 21-디하이드록시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17,21-디프로피오네이트를 출발물질로 하여 실시예5의 방법을 반복하여 제조한다.
얻어진 목적물의 분석치는 다음과 같다.
융점=211-213℃
U.V.=239nm에서 306(메탄올)
Claims (6)
- 구조식(II)의 화합물을 HCl 또는 HF와 반응시킴을 특징으로 하는 9α-플루오로-또는 클로로-17,21-디하이드록시 코티코스테로이드의 17,21-디아실레이트와 9α-플루오로-또는 클로로-17-하이드록시-코티코스테로이드의 17-아실레이트인 구조식(I)의 화합물의 제조방법.
(여기서 Y는 염소 또는 OR1, R1과 R2는 탄소원자수 2 내지 6개인 아실기 또는 벤조일기로 R1과 R2는 같은 분자내에서 서로 같거나 또는 다르며, R3는 α- 또는 β-방향의 메틸 또는 불소이고, X는 염소 또는 불소, C1C2결합은 포화 또는 불포화 결합이다.)
(여기서 Y, R2그리고 R3, C1C2는 상기와 같다.)
- 제1항에 있어서, HCl 또는 HF는 그 과량을 유기용매 또는 물에 용해시켜서 사용하고, 반응온도는 -60℃-+20℃로 조절함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제2항에 있어서, 반응온도는 -20℃-+10℃로 조절함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응의 최종생성물은 약 0℃의 온도에서 비용매를 사용하여 혼합물로 부터 단리해내고 이때의 반응 혼합물의 최종 PH는 3-7로 함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 비용매는 물과 얼음이며, PH는 탄산나트륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 용액 또는 유기아민을 사용하여 조절함을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 구조식(I)의 코티코스테로이드 화합물이 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17,21-디아세테이트, 9α-클로로-11β, 17β,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔, 3,20-디온 17-아세테이트 21-프로피오네이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-아세테이트 21-부티레이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-아세테이트 21-발레레이트, 9β-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온-17-아세테이트 21-벤조에이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-부티레이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-벤조에이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-부티레이트 21-프로피오네이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-부티레이트 21-발레레이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나, 1,4-디엔-3,20-디온 17,21-디발레레이트, 9α-클로로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-발레레이트 21-벤조에이트, 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-프로피오네이트 21-부티레이트, 9α-플루오로-11β, 17α, 21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 17-발레레이트 21-부티레이트임을 특징으로 하는 방법.
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