JP7106773B1 - ステロイド17α,21-ジエステル類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献1は、当該オルトエステル化に関し、酸触媒(スルホン酸、芳香族酸)の存在下、溶媒(例えば、DMF、ベンゼン、ヘキサン、イソオクタン、ハロゲン溶媒)に溶かして反応させると、17α、21-ジヒドロキシ-20-ケトステロイドが得られることを開示する。
特許文献2は、17α-モノエステルの製造法に関し、当該17α、21-ジヒドロキシ-20-ケトステロイドを有機溶媒と触媒量の酸を使用して60~130℃に加熱するとC17位特異的に開環した加水分解された化合物が得られることを開示する。
また、特許文献3は、オルトエステル体(587mg)を、0.2mLの水を含んだ酢酸(5ml)に溶かし、室温で2時間反応させる。その後、冷やした水で希釈する。すると白色固体(523mg)が沈殿し、フィルターで取り出し、乾燥させアセトン-エーテルで再結晶化させるとベタメゾン17-ブチレート(455mg)が得られることを開示する(実施例3)。
プロピオニル化については、例えば、特許文献3の実施例29に、ベタメタゾン17ブチレート(700mg)を無水ピリジンに溶かし、0℃で塩化プロピオニルを入れる。1.5時間後、水で希釈し、塩酸を滴下して反応を止める。得られた結晶をエーテル-石油エーテルで再結晶化するとベタメタゾン17-ブチレート-21プロピオネートが得られることが開示されている。
特許文献6は、17α,21-ジエステルの製造方法に関し、相当する17α,21-ジオールまたは17α-ヒドロキシ-21-アシルオキシ化合物をアシル化することによって製造されることを開示する。具体的には、ステロイドを強酸触媒、例えばpートルエンスルフォン酸、過塩素酸または強酸性陽イオン交換樹脂の存在下に適当な酸無水物と反応させることによって好適に行われる。さらに、反応は溶媒の存在または不存在下に行うことができる。溶媒が使用される場合、非極性であることが好ましい。好適な溶媒の例には四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンおよびクロロホルムがある。反応成分の反応活性によって加熱は必要または必要でないことを開示する。
BBP、DeDPの製造には、それぞれベタメタゾン、デキサメタゾンを出発物質とし、それぞれトリエトキシブタン、トリエトキシプロパンを用いてオルトエステル化を行う。オルトエステル化は、出発物質にDMF(N,N-ジメチルホルムアミド)を溶媒として加え、酸触媒としてTsOH(トルエンスルホン酸)、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸や硫酸のように硫黄が入った酸を使用する。これらの酸の投入量を最小量にすることにより、加水分解において副生成物の量が少なくなり、オルトエステル化での再結晶による酸の除去の必要が無くなる。
次に、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して、17α-モノエステルを得る。従って、図1に示されるように、再結晶化を行って酢酸などの酸触媒を用いて加水分解を行う工程を省略することができる。
(デキサメタゾンを出発物質とする場合の加水分解)
デキサメタゾンを出発物質とする場合は、21位異性体であるデキサメタゾン21-プロピオネートがベタメタゾンの場合よりも多く生成されることが分かった。検討の結果、加水分解時にピリジンを加えることにより当該21位異性体の量を減らすことができるとの知見を得た。アルコールは、メタノール、エタノール、IPAなど特に限定しないが、反応温度を高くし反応速度を高めるため、沸点がある程度高いアルコールが好ましく、再結晶化の収率の観点からオルトエステル体の溶解度の低いものが好ましい。従って、この中ではエタノールが最も好ましい。
得られた17α-モノエステルに対し、21位のエステル化を行い、ステロイド17α,21-ジエステル類を得る。エステル化の方法は特に限定しないが、一般的にはピリジンのみを溶媒とするところ、本発明は、アセトニトリルを加える。これにより副生成物を大幅に抑えることができる。アセトニトリルの量は、ピリジン1に対し0.5~5.0(体積比)が好ましく、より好ましくは、0.8~3.0である。アセトニトリルが多いほど副生成物の量を抑える傾向にあるが、ピリジンは反応で生成するプロトンの捕集効果があるためピリジンを極端に少なくすることはできない。DeDPを得る場合、BBPの時よりも21位異性体であるデキサメタゾン21-プロピオネートが多く生成される。以上のようにして得られたステロイド17α,21-ジエステル類の純度を更に高めるために、精製工程を付加することができることはもちろんである。
以上のように、本発明により、オルトエステル化の後に再結晶化を行わずに17α位をエステル化することができ、また、エステル化における副生成物の生成を極めて低く抑えることができるため、BBPやDeDP等のステロイド17α,21-ジエステル類を、効率良く製造することができる。以下、本発明を実施例により説明する。
(オルトエステル化と加水分解)
ベタメタゾン(10g)にDMF(40mL)を加えた。そこにトリメトキシブタン(7.55g)を加え、MsOH(0.32g)を滴下し、25℃で1時間攪拌した。1時間後、MeOH(60mL)、H2O(80mL)を加え1時間加熱還流させ、(再結晶化すると)ベタメゾン17-ブチレートが(10.83g)得られた。
(プロピオニル化)
上記の方法によって得られたベタメタゾン17-ブチレート(10g)にピリジン(30mL)を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド(3.0g)を5℃で滴下させた。反応液を10~20℃に保ったまま1時間反応させると、収率95.8%のBBPが得られた。ただし、不純物が2.6%生成された。
すなわち、ベタメタゾン17-ブチレート(10g)にピリジン(15mL)とアセトニトリル(15mL)を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド(3.0g)を5℃で滴下させた。反応液を10~20℃に保ったまま1時間反応させるとBBPが97.1%生成し、不純物量も0.23%と非常に満足できるものであった。
(オルトエステル化と加水分解)
デキサメタゾン(10g)を三つ口フラスコに入れ、DMF(40mL)を加えた。そこにトリエトキシプロパン(14.4g)を加え、MsOH(0.32g)を滴下し、25℃で1時間撹拌した。1時間後エタノール(試薬特級99.5%:30mL)、H2O(80mL)を加え、1時間加熱還流させるとデキサメタゾン17-プロピオネート(10.5g)が得られた。収率は約89%であった。
(プロピオニル化)
上記方法によって得られたデキサメタゾン17-プロピオネート(8.0g)にピリジン(15mL)とアセトニトリル(15mL)を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド(3.0g)を5℃で滴下させた。反応液を10~20℃に保ったまま1時間反応させると、DeDP(8.12g)が生成した。収率は、約93%であった。 不純物量は(0.30%)で非常に満足できるものであった。
Claims (6)
- ベタメタゾンまたはデキサメタゾンに、DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)を加え、酸触媒としてスルホン酸や硫酸など硫黄が入った酸を用いてオルトエステル化し、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して17位をエステル化した後、ピリジンとアセトニトリルの共存下で21位をエステル化するステロイド17α,21-ジエステル類の製造方法。
- アセトニトリルの量が、ピリジン1に対し0.5~5.0(体積比)である請求項1記載のステロイド17α,21-ジエステル類の製造方法。
- ステロイド17α,21-ジエステル類が、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルである請求項1~2記載の製造方法。
- ステロイド17α,21-ジエステル類が、デキサメタゾンジプロピオン酸エステルである請求項1~2記載の製造方法。
- オルトエステル化反応溶液に、更にピリジンを加えて加水分解を行う、請求項4記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。
- アルコールがエタノールである請求項4~5記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。
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Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1989年,37(6),1534-9,DOI 10.1248/cpb.37.1534 |
東京医科大学紀要, vol. 9, JPN6022013047, 1983, pages 55 - 62, ISSN: 0004749357 * |
東京医科大学紀要,1983年,9,55-62 |
標準化学用語辞典 第2版, JPN6021023981, 2005, ISSN: 0004749358 * |
標準化学用語辞典 第2版,2005年,「ワンポット反応」の項 |
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