JP2023108567A - ステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルやデキサメタゾンプロピオン酸エステル等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を効率良く製造する方法を提供することを課題とした。【解決手段】ベタメタゾンまたはデキサメタゾンに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を加え、酸触媒としてスルホン酸や硫酸など硫黄が入った酸を用いてオルトエステル化し、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して１７位をエステル化した後、２１位をエステル化する。【選択図】図２
Description
本発明は、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、デキサメタゾンジプロピオン酸エステルに代表される、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンを出発物質とするステロイド１７α，２１－ジエステルの製造方法に関する。
ステロイド１７α，２１－ジエステル類は局処適用において高い抗炎症作用を有することが知られており、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（以下、ＢＢＰと略すことがある。）およびデキサメタゾンジプロピオン酸エステル（日本薬局方の名称は、デキサメタゾンプロピオン酸エステル。以下、ＤｅＤＰと略すことがある。）は、ともに２群「非常に強力」に分類される外用剤である。
本発明におけるステロイド１７α，２１－ジエステル類は、ベタメタゾンまたはデキサメタゾンを、オルトエステル化したものを加水分解し、１７α－モノエステルとした後、さらに２１位をエステル化することにより得ることができる。
（オルトエステル化）
特許文献１は、当該オルトエステル化に関し、酸触媒（スルホン酸、芳香族酸）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ベンゼン、ヘキサン、イソオクタン、ハロゲン溶媒）に溶かして反応させると、１７α、２１－ジヒドロキシ－２０－ケトステロイドが得られることを開示する。
特許文献１は、当該オルトエステル化に関し、酸触媒（スルホン酸、芳香族酸）の存在下、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ベンゼン、ヘキサン、イソオクタン、ハロゲン溶媒）に溶かして反応させると、１７α、２１－ジヒドロキシ－２０－ケトステロイドが得られることを開示する。
（１７α－モノエステル）
特許文献２は、１７α－モノエステルの製造法に関し、当該１７α、２１－ジヒドロキシ－２０－ケトステロイドを有機溶媒と触媒量の酸を使用して６０～１３０℃に加熱するとＣ１７位特異的に開環した加水分解された化合物が得られることを開示する。
また、特許文献３は、オルトエステル体（５８７ｍｇ）を、０．２ｍＬの水を含んだ酢酸（５ｍｌ）に溶かし、室温で２時間反応させる。その後、冷やした水で希釈する。すると白色固体（５２３ｍｇ）が沈殿し、フィルターで取り出し、乾燥させアセトン－エーテルで再結晶化させるとベタメゾン１７－ブチレート（４５５ｍｇ）が得られることを開示する（実施例３）。
特許文献２は、１７α－モノエステルの製造法に関し、当該１７α、２１－ジヒドロキシ－２０－ケトステロイドを有機溶媒と触媒量の酸を使用して６０～１３０℃に加熱するとＣ１７位特異的に開環した加水分解された化合物が得られることを開示する。
また、特許文献３は、オルトエステル体（５８７ｍｇ）を、０．２ｍＬの水を含んだ酢酸（５ｍｌ）に溶かし、室温で２時間反応させる。その後、冷やした水で希釈する。すると白色固体（５２３ｍｇ）が沈殿し、フィルターで取り出し、乾燥させアセトン－エーテルで再結晶化させるとベタメゾン１７－ブチレート（４５５ｍｇ）が得られることを開示する（実施例３）。
前記特許文献２の方法によると、希望する１７－エステル副生成物として２１－エステルが多量に生じ好ましくなく、その改良法として、特許文献４は、酢酸－酢酸ナトリウム、塩酸－クエン酸ナトリウム、塩酸－グリシン等のプロトン酸と塩基の組合せによる緩衝液系を設定し、反応媒体のｐＨを４．５～５．５に調節することにより副生成物が著しく減少させうることを開示する。
特許文献５は、前記特許文献４の方法では、反応温度が事実上メタノール還流下という苛酷な条件となるため、１７α，２１－ジオールも１％程度副生し、再結晶法による精製では除去し難いためたとえ微量であっても好ましくないとし、オルトエステル類を、ルイス酸の共存下に、水性アルコール媒質中にて加水分解することを提案する。ルイス酸は具体的には、塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第２スズが列挙され、塩化アルミニウムが最も好ましいとしている（第４列２０行～）。
（２１位エステル化）
プロピオニル化については、例えば、特許文献３の実施例２９に、ベタメタゾン１７ブチレート（７００ｍｇ）を無水ピリジンに溶かし、０℃で塩化プロピオニルを入れる。１．５時間後、水で希釈し、塩酸を滴下して反応を止める。得られた結晶をエーテル－石油エーテルで再結晶化するとベタメタゾン１７－ブチレート－２１プロピオネートが得られることが開示されている。
プロピオニル化については、例えば、特許文献３の実施例２９に、ベタメタゾン１７ブチレート（７００ｍｇ）を無水ピリジンに溶かし、０℃で塩化プロピオニルを入れる。１．５時間後、水で希釈し、塩酸を滴下して反応を止める。得られた結晶をエーテル－石油エーテルで再結晶化するとベタメタゾン１７－ブチレート－２１プロピオネートが得られることが開示されている。
（ジエステル）
特許文献６は、１７α，２１－ジエステルの製造方法に関し、相当する１７α，２１－ジオールまたは１７α－ヒドロキシ－２１－アシルオキシ化合物をアシル化することによって製造されることを開示する。具体的には、ステロイドを強酸触媒、例えばｐートルエンスルフォン酸、過塩素酸または強酸性陽イオン交換樹脂の存在下に適当な酸無水物と反応させることによって好適に行われる。さらに、反応は溶媒の存在または不存在下に行うことができる。溶媒が使用される場合、非極性であることが好ましい。好適な溶媒の例には四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンおよびクロロホルムがある。反応成分の反応活性によって加熱は必要または必要でないことを開示する。
特許文献６は、１７α，２１－ジエステルの製造方法に関し、相当する１７α，２１－ジオールまたは１７α－ヒドロキシ－２１－アシルオキシ化合物をアシル化することによって製造されることを開示する。具体的には、ステロイドを強酸触媒、例えばｐートルエンスルフォン酸、過塩素酸または強酸性陽イオン交換樹脂の存在下に適当な酸無水物と反応させることによって好適に行われる。さらに、反応は溶媒の存在または不存在下に行うことができる。溶媒が使用される場合、非極性であることが好ましい。好適な溶媒の例には四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、塩化メチレンおよびクロロホルムがある。反応成分の反応活性によって加熱は必要または必要でないことを開示する。
以上のように、従来より様々な検討・改良が行われてきたが、先行技術文献から想定しうるステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法としては、図１のようなフローになる。
すなわち、オルトエステル化した後、反応物の再結晶化を行わずに、１７α位をエステル化する方法は知られていない。
ＢＢＰやＤｅＤＰ等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を効率良く製造する方法を提供することを課題とした。
本発明者等は、上記課題に鑑み鋭意研究の結果、再結晶化工程を経ずに１７α位をエステル化する方法、および、エステル化における副生成物の生成を極めて低く抑える方法を見出した結果、ＢＢＰやＤｅＤＰ等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を、効率良く製造することができるとの知見を得、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、１）ベタメタゾンまたはデキサメタゾンに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を加え、酸触媒としてスルホン酸や硫酸など硫黄が入った酸を用いてオルトエステル化し、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して１７位をエステル化した後、２１位をエステル化するステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法。２）２１位のエステル化をピリジンとアセトニトリルの共存下で行う１記載のステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法。３）ステロイド１７α，２１－ジエステル類が、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルである１～２記載の製造方法。４）ステロイド１７α，２１－ジエステル類が、デキサメタゾンジプロピオン酸エステルである１～２記載の製造方法。５）オルトエステル化反応溶液に、更にピリジンを加えて加水分解を行う、４記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。６）アルコールがエタノールである４～５記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。を骨子とする。
本発明の方法により、オルトエステル化した後、反応物の再結晶化を行わずに、１７α位をエステル化することができ、また、エステル化における副生成物の生成を極めて低く抑えるため、ＢＢＰやＤｅＤＰ等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を、効率良く製造することができる。
本発明の製造法は、まず、ベタメゾンまたはデキサメタゾンにＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を加え、酸触媒としてメタンスルホン酸を用いてオルトエステル化し、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して、１７α－モノエステルを得る。
（オルトエステル化）
ＢＢＰ、ＤｅＤＰの製造には、それぞれベタメタゾン、デキサメタゾンを出発物質とし、それぞれトリエトキシブタン、トリエトキシプロパンを用いてオルトエステル化を行う。オルトエステル化は、出発物質にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を溶媒として加え、酸触媒としてＴｓＯＨ（トルエンスルホン酸）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸や硫酸のように硫黄が入った酸を使用する。これらの酸の投入量を最小量にすることにより、加水分解において副生成物の量が少なくなり、オルトエステル化での再結晶による酸の除去の必要が無くなる。
ＢＢＰ、ＤｅＤＰの製造には、それぞれベタメタゾン、デキサメタゾンを出発物質とし、それぞれトリエトキシブタン、トリエトキシプロパンを用いてオルトエステル化を行う。オルトエステル化は、出発物質にＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を溶媒として加え、酸触媒としてＴｓＯＨ（トルエンスルホン酸）、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などのスルホン酸や硫酸のように硫黄が入った酸を使用する。これらの酸の投入量を最小量にすることにより、加水分解において副生成物の量が少なくなり、オルトエステル化での再結晶による酸の除去の必要が無くなる。
（加水分解）
次に、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して、１７α－モノエステルを得る。従って、図１に示されるように、再結晶化を行って酢酸などの酸触媒を用いて加水分解を行う工程を省略することができる。
（デキサメタゾンを出発物質とする場合の加水分解）
デキサメタゾンを出発物質とする場合は、２１位異性体であるデキサメタゾン２１－プロピオネートがベタメタゾンの場合よりも多く生成されることが分かった。検討の結果、加水分解時にピリジンを加えることにより当該２１位異性体の量を減らすことができるとの知見を得た。アルコールは、メタノール、エタノール、ＩＰＡなど特に限定しないが、反応温度を高くし反応速度を高めるため、沸点がある程度高いアルコールが好ましく、再結晶化の収率の観点からオルトエステル体の溶解度の低いものが好ましい。従って、この中ではエタノールが最も好ましい。
次に、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して、１７α－モノエステルを得る。従って、図１に示されるように、再結晶化を行って酢酸などの酸触媒を用いて加水分解を行う工程を省略することができる。
（デキサメタゾンを出発物質とする場合の加水分解）
デキサメタゾンを出発物質とする場合は、２１位異性体であるデキサメタゾン２１－プロピオネートがベタメタゾンの場合よりも多く生成されることが分かった。検討の結果、加水分解時にピリジンを加えることにより当該２１位異性体の量を減らすことができるとの知見を得た。アルコールは、メタノール、エタノール、ＩＰＡなど特に限定しないが、反応温度を高くし反応速度を高めるため、沸点がある程度高いアルコールが好ましく、再結晶化の収率の観点からオルトエステル体の溶解度の低いものが好ましい。従って、この中ではエタノールが最も好ましい。
（２１－エステル化）
得られた１７α－モノエステルに対し、２１位のエステル化を行い、ステロイド１７α，２１－ジエステル類を得る。エステル化の方法は特に限定しないが、一般的にはピリジンのみを溶媒とするところ、本発明は、アセトニトリルを加える。これにより副生成物を大幅に抑えることができる。アセトニトリルの量は、ピリジン１に対し０．５～５．０（体積比）が好ましく、より好ましくは、０．８～３．０である。アセトニトリルが多いほど副生成物の量を抑える傾向にあるが、ピリジンは反応で生成するプロトンの捕集効果があるためピリジンを極端に少なくすることはできない。ＤｅＤＰを得る場合、ＢＢＰの時よりも２１位異性体であるデキサメタゾン２１－プロピオネートが多く生成される。以上のようにして得られたステロイド１７α，２１－ジエステル類の純度を更に高めるために、精製工程を付加することができることはもちろんである。
得られた１７α－モノエステルに対し、２１位のエステル化を行い、ステロイド１７α，２１－ジエステル類を得る。エステル化の方法は特に限定しないが、一般的にはピリジンのみを溶媒とするところ、本発明は、アセトニトリルを加える。これにより副生成物を大幅に抑えることができる。アセトニトリルの量は、ピリジン１に対し０．５～５．０（体積比）が好ましく、より好ましくは、０．８～３．０である。アセトニトリルが多いほど副生成物の量を抑える傾向にあるが、ピリジンは反応で生成するプロトンの捕集効果があるためピリジンを極端に少なくすることはできない。ＤｅＤＰを得る場合、ＢＢＰの時よりも２１位異性体であるデキサメタゾン２１－プロピオネートが多く生成される。以上のようにして得られたステロイド１７α，２１－ジエステル類の純度を更に高めるために、精製工程を付加することができることはもちろんである。
（まとめ）
以上のように、本発明により、オルトエステル化の後に再結晶化を行わずに１７α位をエステル化することができ、また、エステル化における副生成物の生成を極めて低く抑えることができるため、ＢＢＰやＤｅＤＰ等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を、効率良く製造することができる。以下、本発明を実施例により説明する。
以上のように、本発明により、オルトエステル化の後に再結晶化を行わずに１７α位をエステル化することができ、また、エステル化における副生成物の生成を極めて低く抑えることができるため、ＢＢＰやＤｅＤＰ等のステロイド１７α，２１－ジエステル類を、効率良く製造することができる。以下、本発明を実施例により説明する。
以下のようにして、ＢＢＰを製造した。
（オルトエステル化と加水分解）
ベタメタゾン（１０ｇ）にＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。そこにトリメトキシブタン（７．５５ｇ）を加え、ＭｓＯＨ（０．３２ｇ）を滴下し、２５℃で１時間攪拌した。１時間後、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え１時間加熱還流させ、（再結晶化すると）ベタメゾン１７－ブチレートが（１０．８３ｇ）得られた。
（プロピオニル化）
上記の方法によって得られたベタメタゾン１７-ブチレート（１０ｇ）にピリジン（３０ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま１時間反応させると、収率９５．８％のBBPが得られた。ただし、不純物が２．６％生成された。
（オルトエステル化と加水分解）
ベタメタゾン（１０ｇ）にＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。そこにトリメトキシブタン（７．５５ｇ）を加え、ＭｓＯＨ（０．３２ｇ）を滴下し、２５℃で１時間攪拌した。１時間後、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え１時間加熱還流させ、（再結晶化すると）ベタメゾン１７－ブチレートが（１０．８３ｇ）得られた。
（プロピオニル化）
上記の方法によって得られたベタメタゾン１７-ブチレート（１０ｇ）にピリジン（３０ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま１時間反応させると、収率９５．８％のBBPが得られた。ただし、不純物が２．６％生成された。
プロピオニル化の条件を変更した他は、実施例１と同様にしてBBPを製造した。
すなわち、ベタメタゾン１７-ブチレート（１０ｇ）にピリジン（１５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま1時間反応させるとBBPが９７．１％生成し、不純物量も０．２３％と非常に満足できるものであった。
すなわち、ベタメタゾン１７-ブチレート（１０ｇ）にピリジン（１５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま1時間反応させるとBBPが９７．１％生成し、不純物量も０．２３％と非常に満足できるものであった。
以下のようにして、ＤｅＤＰを製造した。
（オルトエステル化と加水分解）
デキサメタゾン（１０ｇ）を三つ口フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。そこにトリエトキシプロパン（１４．４ｇ）を加え、ＭｓＯＨ（０．３２ｇ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。１時間後エタノール（試薬特級９９．５％：３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流させるとデキサメタゾン１７－プロピオネート（１０．５ｇ）が得られた。収率は約８９％であった。
（プロピオニル化）
上記方法によって得られたデキサメタゾン１７－プロピオネート（８．０ｇ）にピリジン（１５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま１時間反応させると、ＤｅＤＰ（８．１２ｇ）が生成した。収率は、約９３％であった。 不純物量は（０．３０％）で非常に満足できるものであった。
（オルトエステル化と加水分解）
デキサメタゾン（１０ｇ）を三つ口フラスコに入れ、ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。そこにトリエトキシプロパン（１４．４ｇ）を加え、ＭｓＯＨ（０．３２ｇ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。１時間後エタノール（試薬特級９９．５％：３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）を加え、１時間加熱還流させるとデキサメタゾン１７－プロピオネート（１０．５ｇ）が得られた。収率は約８９％であった。
（プロピオニル化）
上記方法によって得られたデキサメタゾン１７－プロピオネート（８．０ｇ）にピリジン（１５ｍＬ）とアセトニトリル（１５ｍＬ）を加えた。その後、アセトニトリルに溶解させたプロピオニルクロライド（３．０ｇ）を５℃で滴下させた。反応液を１０～２０℃に保ったまま１時間反応させると、ＤｅＤＰ（８．１２ｇ）が生成した。収率は、約９３％であった。 不純物量は（０．３０％）で非常に満足できるものであった。
本発明により、高い抗炎症作用を有することで知られるステロイド１７α，２１－ジエステル類が効率よく製造できる。
Claims (6)
- ベタメタゾンまたはデキサメタゾンに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）を加え、酸触媒としてスルホン酸や硫酸など硫黄が入った酸を用いてオルトエステル化し、反応物の再結晶化を行わずに、当該オルトエステル化反応溶液にアルコール及び水を添加して加水分解して１７位をエステル化した後、２１位をエステル化するステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法。
- ２１位のエステル化をピリジンとアセトニトリルの共存下で行う請求項１記載のステロイド１７α，２１－ジエステル類の製造方法。
- ステロイド１７α，２１－ジエステル類が、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルである請求項１～２記載の製造方法。
- ステロイド１７α，２１－ジエステル類が、デキサメタゾンジプロピオン酸エステルである請求項１～２記載の製造方法。
- オルトエステル化反応溶液に、更にピリジンを加えて加水分解を行う、請求項４記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。
- アルコールがエタノールである請求項４～５記載のデキサメタゾンジプロピオン酸エステルの製造方法。
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