JP5061061B2 - 9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルの調製のためのプロセス - Google Patents
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Description
本発明は、9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルの合成のための新たなプロセスに関し、特に、炎症性疾患の処置に有用な合成抗炎症性ステロイドである、モメタゾンフロエート(MometasoneFuroate)の合成に関する。
モメタゾンフロエート(あるいは9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンの17−(2’−フロエート)として公知である)は、以下の構造を有する強力な高炎症性ステロイドである:
特許文献1の実施例12の方法I:
本発明は、9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルの調製のためのプロセスを提供し、これは以下を包含する:
(1)トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、9β,11β−エポキシ−プレグナン−17α,21−ジオール−20−オンを、過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルハライドと反応させ、21−スルホネートエステルを形成し、次いで反応混合物を過剰のスルホニルハライドと実質的に等量のアルコールを添加し、9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンを得る工程;
(2) 得られた9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンを、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸の無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンの17−エステルを形成する工程;次いで
(3) 9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンの17−エステルを、不活性有機溶媒の存在下で水性ハロゲン化水素と反応させ、9β,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンを形成する工程。
Xは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
Yは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
RCO(またはCOR)は、カルボキシアシル基であり;
R1は水素または低級アルキル基(α−またはβ−配置)であり、かつ1,2−位の破線は単結合または二重結合を示し;
このプロセスは以下を包含する:
A.以下の式IIIの化合物を、トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、約0.03〜約3モル当量過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルフルオリド、クロリドまたはブロミドと反応させて、21−スルホネートエステルを形成し:
B.得られた式IVの化合物を、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸RCOOHの無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、ここで、RCOは上記の定義と同様であり、以下の式Vの化合物を形成する工程:
C.得られた式Vの化合物を、不活性有機溶媒の存在下で水性HXと反応させ、ここでXは上記の定義と同様であり、上記で定義した式IIの化合物を形成する工程。
Xは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
Yは、ヨウ素原子であり;
RCOは、カルボキシアシル基であり;
R1は水素またはアルキル基(α−またはβ−配置)であり、かつ1,2−位の破線は単結合または二重結合を示し;
このプロセスは以下を包含する:
A.以下の式IIIAの化合物を、トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、約0.03〜約3モル当量過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルフルオリド、クロリドまたはブロミドと反応させて、21−スルホネートエステルを形成し:
次いで、反応混合物に、過剰のスルホニルハライドおよび少なくとも1当量のイオン性ヨウ化物と実質的に等量のアルカノールを添加し、以下の式IVAの化合物を得る工程:
B.得られた式IVAの化合物を、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸RCOOHの無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、ここで、RCOは上記の定義と同様であり、以下の式VAの化合物を形成する工程:
C.得られた式VAの化合物を、不活性有機溶媒の存在下で水性HXと反応させ、ここでXは上記の定義と同様であり、上記で定義した式IIの化合物を形成する工程。
(項目1)9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルの調製のためのプロセスであって、これは以下を包含する:
(1)トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、9β,11β−エポキシ−プレグナン−17α,21−ジオール−20−オンを、過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルハライドと反応させ、21−スルホネートエステルを形成し、次いで反応混合物を過剰のスルホニルハライドと実質的に等量のアルコールを添加し、9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンを得る工程;
(2) 得られた9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンを、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸の無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンの17−エステルを形成する工程;次いで
(3) 9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンの17−エステルを、不活性有機溶媒の存在下で水性ハロゲン化水素と反応させ、9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルを形成する工程。
(項目2)項目1に記載のプロセスであって、ここで:
工程(1)において、前記スルホニルハライドが芳香族スルホニルハライドであり、これが約0.01〜約3モル当量過剰で使用され、前記トリアルキルアミンがトリ(低級アルキル)アミンであり、前記不活性有機溶媒が水非相溶性であり、そして前記アルコールが低級1級アルカノールであり;
工程(2)において、前記カルボン酸の無水物、クロリド、またはブロミドが、前記ヘテロアリールカルボン酸のクロリドであり、そして前記トリアルキルアミンがトリ(低級アルキル)アミンであり;および
工程(3)において、前記水性ハロゲン化水素が水性HF、水性HCl、または水性HBrである、プロセス。
(項目3)以下の式IIのステロイドの調製のためのプロセスであって:
Xは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
Yは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
RCOは、カルボキシアシル基であり;
R 1 は水素または低級アルキル(α−またはβ−配置)であり、かつ1,2−位の破線は単結合または二重結合を示し;
このプロセスは以下を包含する:
A)以下の式IIIの化合物を、トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、約0.03〜約3モル当量過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルフルオリド、クロリドまたはブロミドと反応させて、21−スルホネートエステルを形成し:
B)得られた式IVの化合物を、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸RCOOHの無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、ここで、RCOは上記の定義と同様であり、以下の式Vの化合物を形成する工程:
C)得られた式Vの化合物を、不活性水非相溶性有機溶媒の存在下で水性HXと反応させ、ここでXは上記の定義と同様であり、上記で定義した式IIの化合物を形成する工程。
(項目4)XがF、ClまたはBrであり、YがClまたはBrであり、R 1 がα−メチル基であり、1,2−位の破線が二重結合を示し、そしてRCOがヘテロ環カルボニル基である、項目3に記載のプロセス。
(項目5)項目3に記載のプロセスであって、ここで、工程Aにおいて、前記芳香族スルホニルハライドがクロリドまたはブロミドであり、前記トリ(低級アルキル)アミンがジメチルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリ(2−プロピル)アミン、またはトリブチルアミンであり、前記不活性有機溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル、シクロヘキサン、または芳香族炭化水素であり、そして前記芳香族スルホニルハライドが塩素原子またはメチル基で置換され得るベンゼンスルホニルクロリドである、プロセス。
(項目6)項目3に記載のプロセスであって、ここで9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンが、トリエチルアミンおよび塩化メチレン中で、約−10〜10℃で1〜10時間で、1.1〜2.5当量の4−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって、その21−トシレートへ変換され;
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン21−トシレートが次いで、反応混合物へのメタノールの添加により、21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンに変換され;
21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンが、トリエチルアミンおよび塩化メチレン中で5〜15℃での2−フロイルクロリドとの反応によって、単離せずに21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)に変換され;
トリエチルアミンが、鉱酸での抽出によって最初に除去され、次いで21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)が、酢酸および塩化メチレン中で約12N水性HClとの反応により9α,21−クロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)に変換され、ここで該反応が約0℃で1〜3時間、次いで約20℃で2〜4時間実施され;そして
該反応混合物を洗浄して酸を除去し、塩化メチレンをメタノールに置換し、これにより21-クロロ-9β,11β-エポキシ-17α-ヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン17-(2’-フロエート)を沈殿させることによって、21-クロロ-9β,11β-エポキシ-17α-ヒドロキシ-16α-メチル-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン17-(2’-フロエート)が単離される、プロセス。
(項目7)9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)の調製のための項目3に記載のプロセスであって、該プロセスは以下を包含する:
A1)トリエチルアミンおよび塩化メチレンの存在下で9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンを4−トルエンスルホニルクロリドと反応させて21−トシレートを形成し、次いでメタノールを添加することによって21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)が形成される工程;
B1)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンを、トリエチルアミンの存在下で2−フロイルクロリドと反応させて、(単離せずに)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を得、次いでトリエチルアミンおよび他の水溶性物質を酸洗浄で除去する工程;および
C1)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を、酢酸の存在下で濃水性HClと反応させて、(単離せずに)9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を得る工程。
(項目8)項目7に記載のプロセスであって、ここで:
工程A1が、約3〜5当量のトリエチルアミンおよび十分な塩化メチレン中で、−5℃〜+5℃で2〜4時間で、約0.4〜1.0当量過剰の4−トルエンスルホニルクロリドを用いて実施され;次いで過剰の4−トルエンスルホニルクロリドが、十分なメタノールの添加によって除去され、そして該反応混合物が35〜40℃に4〜8時間加熱され;
工程B1が、約5〜15℃でかつ1.5〜2当量の2−フロイルクロリドの存在下で実施され;
工程C1が、0℃で約1〜3時間撹拌しながら、次いで約20℃で約1〜3時間実施され、9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を得る、プロセス。
(項目9)以下の式IIAのステロイドの調製のためのプロセスであって:
Xは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
Yは、ヨウ素原子であり;
RCOは、カルボキシアシル基であり;
R 1 は水素またはアルキル基(α−またはβ−配置)であり、かつ1,2−位の破線は単結合または二重結合を示し;
このプロセスは以下を包含する:
A)以下の式IIIAの化合物を、トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、約0.03〜約3モル当量過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルフルオリド、クロリドまたはブロミドと反応させて、21−スルホネートエステルを形成し:
次いで、反応混合物に、過剰のスルホニルハライドおよび少なくとも1当量のイオン性ヨウ化物と実質的に等量の低級1級アルカノールを添加し、以下の式IVAの化合物を得る工程:
B)得られた式IVAの化合物を、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸RCOOHの無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、ここで、RCOは上記の定義と同様であり、以下の式VAの化合物を形成する工程:
本発明は、9α,21−ジハロ−プレグナン−11β,17α−ジオール−20−オンの17−エステルの調製のための本プロセスにおいて:
工程(1)(9β,11β−エポキシ−プレグナン−17α,21−ジオール−20−オンと、有機(芳香族またはアルキル)スルホニルハライドとの反応)は、好ましくは、約0.01〜約3モル当量過剰のスルホニルハライドを用いて実施され、これは好ましくは、芳香族スルホニルフルオリドまたは特にクロリドあるいはブロミドであり;アミンは好ましくはトリ(低級アルキル)アミンであり;不活性有機溶媒は好ましくは、水非相溶性(immiscible)であり;そしてアルカノールは好ましくは、低級1級アルカノール(例えば、メタノール)であり;
工程(2)(得られた9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンと、カルボン酸の無水物、クロリドまたはブロミドとの反応)は、好ましくは、トリ(低級アルキル)アミンの存在下でヘテロアリールカルボン酸のクロリドを用いて実施され;次いで
工程(3)(不活性有機溶媒の存在下での9β,11β−エポキシ−21−ハロ−プレグナン−17α−オール−20−オンの17−エステルと、不活性有機溶媒の存在下で水性ハロゲン化水素との反応)は、好ましくは水性HF、水性HCl、または水性HBr、さらに特に水非相溶性の不活性有機溶媒の存在下、および水相溶性有機共溶媒(co−solvent)の存在下で水性HClを用いて実施される。
「アルキル」は、1〜12炭素原子を有する飽和脂肪族基を表し、そして「低級アルキル」は、1〜4炭素原子を有する飽和脂肪族基、特にメチル基またはエチル基を表す;
「芳香族スルホニルハライド」に関する「芳香族」は、ハロゲン原子および低級アルキル基から選択される0、1または2置換基を有するベンゼンまたはナフタレン核を表し、この核から伸びるスルホニル基への結合を有する;
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す;
カルボン酸RCOOHの「アシル」基は、基RCO(実際には本明細書中の化学式の「COR」として示される)であり、そしてアルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、またはヘテロアリール−C(O)−によって例示され得る;
「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、そして2〜10炭素原子、好ましくは2〜6炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状脂肪族炭化水素基を表す;
「アリール」は、6〜10炭素原子を有し、そして少なくとも1つのベンゼン環を有する炭素環式基を表し、結合可能な点として意図される炭素環式基の全て利用可能で置換可能な炭素原子を有し、この炭素環式基は必要に応じて1〜3Q基で置換され、ここで各基Qは独立してハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、およびジアルキルアミノ基から選択される。好ましいアリール基はフェニル、置換フェニル、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインダニル(indanyl)である;
「シクロアルキル」は、3〜10炭素原子、好ましくは3〜6炭素原子を有する飽和炭素環式基を表す;
「ヘテロアリール」は、炭素環式環構造に割り込む少なくとも1つのO、Sおよび/またはN(例えば、1〜4、好ましくは1〜3、特に1または2)を有し、そして芳香族性を与える十分な数の非局在化pi電子を有する環状芳香族基を表し、この芳香族ヘテロ環式基は2〜9、好ましくは4または5炭素原子を有する。例えば、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、2−、4−または5−チアゾリル、2−、4−または5−イミダゾリル、2−、4−または5−ピリミジニル、2−ピラジニル、3−または4−ピリダジニル、3−、5−または6−[1,2,4−トリアジニル]、3−または5−[1,2,4−チアジアゾリル]、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾフラニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、3−、4−または5−ピラゾリル、あるいは2−、4−または5−オキサゾリルなど。好ましいヘテロアリール基は、2−、3−または4−ピリジル、2−または3−フリル、2−または3−チエニル、2−、4−または5−イミダゾリルあるいは7−インドリルを含む;
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール−C(O)−を表し、ここでヘテロアリールは上記の定義と同様であり、そして好ましくは2−、3−または4−ピリジル、3−または特に2−フリル、2−または3−チエニル、2−、4−または5−イミダゾリルあるいは7−インドリルである。
Xは、好ましくはフッ素または塩素であり;
R1は、好ましくはα−配置であり、そして特にメチル基であり;
1,2−位の破線は、好ましくは二重結合を示す;
そして基RCOは、好ましくはヘテロ環カルボニル基である。ヘテロ環(これらの好ましい化合物のR)は、好ましくはOまたはS原子を含む5員ヘテロ環である。ヘテロ環カルボニルは、例えば2−または3−フロイル(furoyl)、あるいは2−または3−テノイル(thenoyl)、特にフロイルである。
9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンの17−(2−テノエート(thenoate))、17−(3−テノエート)、17−(2−フロエート(furoate))エステル、そして特に17−(3−フロエート)エステル;
9α−フルオロ−21−クロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンの17−(2−テノエート)、17−(3−テノエート)、17−(2−フロエート)、および17−(3−フロエート)エステル;
9α−ブロモ−21−クロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンの17−(2−テノエート)、17−(3−テノエート)、17−(2−フロエート)、および17−(3−フロエート)エステル;
およびこれらの6α−フルオロ誘導体。
「第1工程」は、上記の工程(1)または工程Aを指し;「第2工程」は、上記の工程(2)または工程Bを指し;そして「第3工程」は、上記の工程(3)または工程Cを指す。
A1)トリエチルアミンおよび塩化メチレンの存在下で9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンを4−トルエンスルホニルクロリドと反応させて21−トシレートを形成し、次いでメタノールを添加することによって21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンが形成される工程;
B1)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンを、トリエチルアミンの存在下で2−フロイルクロリドと反応させて、(単離せずに)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を得、次いでトリエチルアミンおよび他の水溶性物質を酸洗浄(好ましくは鉱酸(例えば水性HCl))で除去する工程;および
C1)21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を、酢酸の存在下で濃水性HClと反応させて、(単離せずに)9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を得る工程。
以下の実施例は例示するが、本発明をいかなるようにも限定しない:
実施例1:21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン(50.0g,純度約98%)を、1Lの3つ口フラスコに充填し、温度計、窒素吸入口および機械式スターラーを設置した。窒素雰囲気を反応中保持した。4−トルエンスルホニルクロリド(41.0g,水含有0.3%未満)およびCH2Cl2(300mL, 水含有0.05%未満)を添加し、そしてこのバッチを−5℃〜5℃に撹拌しながら冷却した。トリエチルアミン(56.0mL,水含有0.3%未満)を、効果的に撹拌しながらゆっくりと(2〜3時間にわたって)バッチに添加し、そして慎重に温度を−5℃〜5℃で制御した。反応温度を、HPLCで決定した9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン21−トシレートの形成が基本的に完結するまで(0.4%未満の9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン)(通常3〜4時間)−5℃〜5℃で保持した。次いで、メタノール(3.80mL,水含有0.2%未満)を−5℃〜5℃でゆっくりと添加し、そして反応混合物を30分間にわたってゆっくりと室温まで加熱した。
次いで、トリエチルアミン(56.0mL)を実施例1の冷反応溶液に0〜10℃で添加した。次いで、フロイルクロリド(23.8mL)を0〜10℃でゆっくりと添加した;発熱反応が生じ、そして添加および温度を慎重に制御することを要した。反応溶液の温度を、残存の21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオンが1.0%未満としてHPLCで決定されるまで5〜12℃で保持した(代表的には10〜14時間)。次いで、反応溶液を0〜5℃に冷却し、そして2NHCl(約170mL)を、冷却し撹拌しながらゆっくりと慎重に添加した。この反応は発熱反応であったが、温度は20℃を越えさせなかった。2N HClの量を、水層のpHが1〜2であるように調節した。溶液を分液漏斗に移し、そして15分間静置した。次いで、下の有機層を1L3つ口フラスコに戻し、そしてCH2Cl2(100mL)で水層を抽出した。有機層(21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)を含む)を合わせて、そして−5℃〜5℃に冷却した。
濃HCl(160mL,36%または12N)、次いで氷酢酸(50mL)を添加し、そして各添加は温度を−5℃〜5℃に保持して行った。この温度をさらに、残存の21−クロロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)が5%未満としてHPLCでモニターされるまで保持した(代表的には1〜3時間)。次いで、反応混合物を20〜25℃に温め、そしてこの温度を、エノールジフロエートクロロヒドリン(エノールジフロエートエポキシドから形成され、これは「発明の背景」のセクションに記載されている)の量が0.6%未満になるまで保持した(代表的には1〜3時間)。
実施例3の湿潤ケーキ(9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート))を、予め300mLにマークされた1L3つ口フラスコに充填した。脱色性木炭(5g,「Darco」)、CH3OH(200mL)およびCH2Cl2(200mL)を添加し、そしてステロイドを撹拌しながら溶解した。次いで、この溶液をろ過し、そしてフラスコおよびろ紙をCH2Cl2(50mL)でリンスし、そしてリンスした液を溶液と合わせた。次いで、合わせた溶液を300mLまで蒸留によって濃縮した(ときどきスラリーが得られる)。MeOH(200mL)を添加し、そして混合物を300mLまで濃縮した。次いで、それを20〜25℃まで30分にわたって冷却し、次いでさらに5〜10℃まで冷却し、この温度で約1〜2時間撹拌した。次いで、9α,21−ジクロロ−11β,17α−ジヒドロキシ−16α−メチル−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン17−(2’−フロエート)をろ過し、そして冷メタノール(0〜10℃、2×50mL)で洗浄した。
Claims (1)
- 以下の式IIAのステロイドの調製のためのプロセスであって:
Xは、フッ素、塩素または臭素原子であり;
Yは、ヨウ素原子であり;
RCOは、カルボキシアシル基であり;
R1は水素またはアルキル基(α−またはβ−配置)であり、かつ1,2−位の破線は単結合または二重結合を示し;
このプロセスは以下を包含する:
A)以下の式IIIAの化合物を、トリアルキルアミンおよび不活性有機溶媒の存在下で、0.03〜3モル当量過剰の有機(芳香族またはアルキル)スルホニルクロリドまたはブロミドと反応させて、21−スルホネートエステルを形成し:
次いで、反応混合物に、過剰のスルホニルハライドと実質的に等量のアルカノールおよび少なくとも1当量の可溶性ヨーディドを添加し、以下の式IVAの化合物を得る工程:
B)得られた式IVAの化合物を、トリアルキルアミンの存在下でカルボン酸RCOOHの無水物、クロリドまたはブロミドと反応させ、ここで、RCOは上記の定義と同様であり、以下の式VAの化合物を形成する工程:
C)得られた式VAの化合物を、不活性有機溶媒の存在下で水性HXと反応させ、ここでXは上記の定義と同様であり、上記で定義した式IIAの化合物を形成する工程。
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