CN112110975A - 一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：S1：将化合物8DM加入有机溶剂中，加入氯代试剂，有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷，氯代试剂为磺酰氯类试剂；S2：加入催化剂，滴加糠酰氯，加入酸溶液，合并氯代烷层，降温至5℃以下滴加催化剂，催化剂为有机碱类反应温度为‑20℃到20℃；反应结束；S3：氯代烷层加入浓盐酸和冰乙酸的混合液，静置分层，得到目标产物糠酸莫米松。本发明能够缩短生产周期，减少大量废水，清洁生产，工艺方法节能降耗，整个反应过程在一个体系中完成，质量和收率均具有明显的竞争力，经测试本制备方法的产品HPLC含量达到99.5％以上，任何杂质小于0.10％，收率115％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术技术领域，具体为一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法。
背景技术
糠酸莫米松的化学名称为：9，21-二氯-11b，17-二羟基-16a-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮17-(2-糠酸酯)，本产品为合成的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏等作用，其特点表现在作用强度增加而副作用不成比例地增加，对皮质激素治疗有效的皮肤病，如神经性皮炎、湿疹、异位性皮炎、脂溢性皮炎及银屑病等引起的皮肤炎症和皮肤瘙痒，其化学结构式为：如图2所示；
现有制备方法大多以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1，然后再进行21-位氯代反应，得到氯代产物2，然后将氯代产物与糠酰氯成酯，得化合物3，然后在盐酸-冰乙酸体系中进行开环，得到糠酸莫米松，现有制备方法各步骤中间体需要分离，操作复杂，废水量较大，工艺路线为：如图3所示；
中国专利CN105481933B涉及到糠酸莫米松的合成，以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基-1，4-孕(甾)二烯-3，2-二酮(8DM)为起始物料，进行磺酰化反应得化合物1，然后用化合物1和糠酰氯反应在酯化的同时进行氯代反应，通过由化合物1制备得到化合物3，然后在盐酸-冰乙酸体系中进行开环，得到糠酸莫米松，节省了反应时间，提高了反应收率，但是反应过程中用到吡啶，恶化生产环境，产生大量高氨氮废水，不符合节能环保，绿色发展的理念，因此研究其合成工艺、节能降耗、绿色环保的合成路线具有重要意义；工艺路线为：如图4所示。
发明内容
本发明的目的在于提供一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：
S1：将化合物8DM加入有机溶剂中，加入氯代试剂；
S2：加入催化剂，滴加糠酰氯，加入酸溶液，合并氯代烷层；
S3：氯代烷层加入浓盐酸和冰乙酸的混合液，静置分层，得到目标产物糠酸莫米松。
优选的，在S1中，有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷，氯代试剂为磺酰氯类试剂。
优选的，在S2中，降温至5℃以下滴加催化剂，催化剂为有机碱类反应温度为-20℃到20℃，反应结束。
优选的，在S2中，加入催化剂，升温至20-50℃，继续反应，反应结束。
优选的，在S2中，降温至5℃以下，氮气保护下，加入有机碱类，控制温度10℃以下滴加糠酰氯，滴加完控制温度10-40℃反应，反应结束。
优选的，在S2中，加入酸溶液，静置分层，水层用氯代烷萃取。
优选的，在S3中，氯代烷层降温至5℃以下，加入浓盐酸和冰乙酸的混合液，控温0-30℃反应，反应结束。
优选的，在S3中，静置分层，水层用氯代烷萃取，合并氯代烷层，氯代烷层用水洗涤，分出氯代烷层，浓缩，过滤。
优选的，在S1中，氯代过程：投料比采用化合物I∶氯代试剂∶碱催化剂∶催化剂＝1∶0.1～2∶0.02～0.2∶0.2～2(w/w/v/v)，糠酰化过程：化合物I∶碱催化剂∶糠酰化试剂＝1∶0.5～2.0∶0.2～2(w/v/v)，开环过程：化合物I∶酸催化剂∶浓盐酸＝1∶0.5～5.0∶1～10(w/v/w)。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该技术方案能够缩短生产周期，减少大量废水，提高了收率，降低生产成本，清洁生产，工艺方法节能降耗，绿色环保，操作简单，整个反应过程在一个体系中完成，质量和收率均具有明显的竞争力，经测试本制备方法的产品HPLC含量达到99.5％以上，任何杂质小于0.10％，收率115％以上。
附图说明
图1为本发明工艺制备方法流程框图；
图2为糠酸莫米松的化学结构式；
图3为糠酸莫米松现有的制备工艺路线图；
图4为糠酸莫米松的对比专利工艺路线图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将160ml二氯甲烷、20g8DM和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-5℃，滴加20ml三乙胺，30分钟内滴完，于-5℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至30℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.65处几乎无斑点；
S2：在氮气保护下，将A体系降温至-5℃，加入20ml三乙胺，控制温度2℃，缓慢滴加糠酰氯10ml，30分钟内滴加完，2℃保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.72处几乎无斑点，向体系中加入200ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100ml二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层；
S3：将B体系降温至-5℃，加入80ml浓盐酸和20ml冰乙酸，控制温度2℃反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.78处几乎无斑点，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入浓缩瓶中，水层用100ml二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层再用100ml饮用水洗涤两次，分出二氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40ml甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10h，得糠酸莫米松23.10g，收率115.5％，HPLC含量99.55％，最大单杂0.08％。
实施例二
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将160ml三氯甲烷、20g8DM和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-3℃，滴加25ml二乙胺，30分钟内滴完，于-3℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入2ml甲醇，升温至30℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，
S2：在氮气保护下，将A体系降温至-3℃，加入25ml二乙胺，控制温度4℃，缓慢滴加糠酰氯10ml，30分钟内滴加完，4℃保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.72处几乎无斑点，向体系中加入200ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，三氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100ml三氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并三氯甲烷层。
S3：将B体系降温至-3℃，加入80ml浓盐酸和20ml冰乙酸，控制温度4℃反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.78处几乎无斑点，静置30分钟分层，三氯甲烷层分入浓缩瓶中，水层用100ml三氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并三氯甲烷层。三氯甲烷层再用100ml饮用水洗涤两次，分出三氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40ml甲醇夹带三氯甲烷，过滤，干燥10h，得糠酸莫米松23.00g，收率115.0％，HPLC含量99.61％，最大单杂0.08％。
实施例三
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将160ml二氯甲烷、20g8DM和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至-2℃，滴加20ml二乙胺，30分钟内滴完，于-2℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入4ml甲醇，升温至30℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，
S2：在氮气保护下，将A体系降温至-2℃，加入20ml二乙胺，控制温6℃，缓慢滴加糠酰氯10ml，30分钟内滴加完，6℃保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.72处几乎无斑点，向体系中加入200ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100ml二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层。
S3：将B体系降温至-2℃，加入80ml浓盐酸和20ml冰乙酸，控制温度6℃反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.78处几乎无斑点，静置30分钟分层，二氯甲烷层分入浓缩瓶中，水层用100ml二氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并二氯甲烷层，二氯甲烷层再用100ml饮用水洗涤两次，分出二氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40ml甲醇夹带二氯甲烷，过滤，干燥10h，得糠酸莫米松23.22g，收率116.1％，HPLC含量99.65％，最大单杂0.07％。
实施例四
请参阅图1，本发明提供一种技术方案：一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，包括以下步骤：
S1：在氮气保护下，将160ml三氯甲烷、20g8DM和20g对甲苯磺酰氯加入反应瓶中，降温至0℃，滴加20ml三乙胺，30分钟内滴完，于5℃下反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.35处几乎无斑点，加入4ml甲醇，升温至35℃，保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf 0.65处几乎无斑点，
S2：在氮气保护下，将A体系降温至0℃，加入20ml三乙胺，控制温度10℃，缓慢滴加糠酰氯10ml，30分钟内滴加完，10℃保温反应10小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.72处几乎无斑点，向体系中加入200ml2mol/L的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置30分钟分层，三氯甲烷层分入另一反应瓶中，水层用100ml三氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并三氯甲烷层。
S3：将B体系降温至0℃，加入80ml浓盐酸和20ml冰乙酸，控制温度10℃反应5小时，TLC(二氯甲烷∶丙酮＝6∶1)检测Rf0.78处几乎无斑点，静置30分钟分层，三氯甲烷层分入浓缩瓶中，水层用100ml三氯甲烷洗涤，搅拌10分钟，静置30分钟分层，合并三氯甲烷层。三氯甲烷层再用100ml饮用水洗涤两次，分出三氯甲烷层，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入40ml甲醇夹带三氯甲烷，过滤，干燥10h，得糠酸莫米松23.04g，收率115.2％，HPLC含量99.52％，最大单杂0.08％。
通过上述四组实施例可以看出，经测试本制备方法的产品HPLC含量达到99.5％以上，任何杂质小于0.10％，收率115％以上，本发明主要针对一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，能够缩短生产周期，减少大量废水，提高了收率，降低生产成本，清洁生产，工艺方法节能降耗，绿色环保，操作简单，整个反应过程在一个体系中完成，质量和收率均具有明显的竞争力。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将化合物8DM加入有机溶剂中，加入氯代试剂；
S2：加入催化剂，滴加糠酰氯，加入酸溶液，合并氯代烷层；
S3：氯代烷层加入浓盐酸和冰乙酸的混合液，静置分层，得到目标产物糠酸莫米松。
2.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S1中，有机溶剂为碳原子数小于6的卤代烷，氯代试剂为磺酰氯类试剂。
3.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S2中，降温至5℃以下滴加催化剂，催化剂为有机碱类反应温度为-20℃到20℃，反应结束。
4.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S2中，加入催化剂，升温至20-50℃，继续反应，反应结束。
5.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S2中，降温至5℃以下，氮气保护下，加入有机碱类，控制温度10℃以下滴加糠酰氯，滴加完控制温度10-40℃反应，反应结束。
6.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S2中，加入酸溶液，静置分层，水层用氯代烷萃取。
7.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S3中，氯代烷层降温至5℃以下，加入浓盐酸和冰乙酸的混合液，控温0-30℃反应，反应结束。
8.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S3中，静置分层，水层用氯代烷萃取，合并氯代烷层，氯代烷层用水洗涤，分出氯代烷层，浓缩，过滤。
9.根据权利要求1的一种一勺烩工艺合成糠酸莫米松的方法，其特征在于：在S1中，氯代过程：投料比采用化合物I∶氯代试剂∶碱催化剂∶催化剂＝1∶0.1～2∶0.02～0.2∶0.2～2，糠酰化过程：化合物I∶碱催化剂∶糠酰化试剂＝1∶0.5～2.0∶0.2～2，开环过程：化合物I∶酸催化剂∶浓盐酸＝1∶0.5～5.0∶1～10。
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