CN101397322B - 去羟米松的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。本发明以1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位酯化物。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种的甾体化合物的制备方法，尤其是涉及去羟米松的制备。
背景技术
去羟米松是非常有用的一类糖皮质激素药物，属于局部应用皮质激素类，主要用于治疗皮肤疾患，文献J Int Med Res.1987 May-Jun；15(3)：160-6指出，在治疗湿疹上面，0.25％去羟米松膏剂效果要优于0.1％倍他米松戊酸酯膏剂，0.05％去羟米松膏剂效果与0.1％倍他米松戊酸酯膏剂相当。文献Clin Ther.1985；8(1)：118-25指出：0.25％去羟米松膏剂和0.05％肤轻松膏剂在治疗牛皮癣上是同样安全有效的，但是在效果上比较，，0.25％去羟米松膏剂效果要略好于0.05％肤轻松膏剂。
去羟米松最早由罗素公司(Roussel)开发得到。主要合成文献见于美国专利US3099654A1，其合成方法是以16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为起始原料，在9，11位和21位上，经过6步改造得到去羟米松。主要合成路线如下：
去羟米松的合成路线较长，从起始物料到最终产物收率约28％左右，而且起始物料不易得到，起始物料16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯见于文献GB970482A，该文献以3α-羟基-16α-甲基-孕烷-11，20-二酮(J、A、C、S，1958，80：3160)为起始物料经过9步反应得到16α-甲基-11α，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。综上，去羟米松的合成方法较早，存在不足之处，反应路线较长，较为繁琐，收率较低，制约了工业化和成本控制。
发明内容
针对历史上去羟米松的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成去羟米松工艺路线，可以优选1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)为起始物，经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得到去羟米松及其21-位酯化物。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的去羟米松的合成方法；另外，利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备去羟米松中的应用。化合物(I)经过16，17-格氏化，9，11位和21位的改造，就可以得去羟米松。
本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，选自去羟米松由化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到，反应路线一如下：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。
(二)格氏反应：将步骤(一)得到的环氧物(1)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(2)。
(三)开环反应：将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环物(3)。
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)。
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到 去羟米松酯化物。
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(二)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-10～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。
步骤(三)开环反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，反应路线二如下：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(5)
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(5)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(6)。
(三)环氧反应：将步骤(二)得到的置换物(6)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(7)。
(四)格氏反应：将步骤(三)得到的环氧物(7)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(8)。
(五)开环反应：将步骤(四)得到的格氏物(8)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去羟米松酯化物。
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(三)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(四)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-10～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。
步骤(五)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，反应路线三如下：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。
具体过程如下：
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)。
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(9)。
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物(9)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(10)。
(四)格氏反应：将步骤(三)得到的置换物(10)加入极性有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(11)。
(五)开环反应：将步骤(四)得到的格氏物(11)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去 羟米松酯化物。
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
步骤(一)环氧反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；卤代烃，如二氯甲烷、氯仿等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选二氯甲烷、丙酮，乙醚、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮、四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂、氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸、无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱：比如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，该卤化物是卤化试剂和反应物的9，11位得到的，比如得到9-溴-11-羟基物，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应，其中有机溶剂定义如上；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇、四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺、吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R5可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR5)n，选择对应的羧酸HOCOR5，A和R5定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(四)格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二氧六环或四氢呋喃，更优选四氢呋喃。格氏反应催化剂包括为铜的无机盐，优选氯化亚酮，碘化亚酮。格氏试剂的加入温度为-50～20℃，优选-20～5℃。反应温度保持在-20～10℃，优选-10～5℃。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和后将反应液稀释于碱水或缓冲盐溶液中，稀释用碱水可以是常用的无机碱，优选氨水，稀释用缓冲盐溶液可以是强酸弱碱盐溶液和弱酸强碱盐溶液，优选氯化铵水溶液。
步骤(五)开环反应的溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；水，选用这些溶剂中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇、二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
以上三条路线为本发明提供的化合物(I)在制备去羟米松的应用，反应中涉及的两个单元反应有一定的规律性，其一化合物(I)不能直接做格氏，因为9，11-为的双键也会有部分会发生格氏反应，所以化合物(I)只能先做9，11-环氧反应或者上碘反应。其二，上碘物由于碘元素较为活泼，不稳定，所以上碘反应后要接着做置换反应到21酯的形式，这样结构比较稳定。其三，9，11-环氧反应后，9，11-开环反应要在格氏反应之后，因为开环反应会带来11-羟基，而羟基的存在对于格氏反应有一定的影响，会带来不必要的副产物。这三条反应路线是紧密相关的，涉及了相同部位相同单元反应，联系密切，科学合理，所以在同一个起始产物和相同的单元反应下，效果都不错，其中优选路线一。
本发明涉及的上碘反应主要是碘取代21-位氢原子的反应，该反应的主要产物是双碘取代产物，见上文提到所有的碘化物，这些上碘反应会得到少量的单碘物，但是单碘物不会影响到下一步反应，少量的单碘物也能参与后面的置换反应，其中的机理参见专利US4440689。
本发明涉及的甲基化格氏反应使用常规的格氏试剂就可以，可以使用溴甲烷或碘甲烷在溶剂中，加入镁条，回流反应制备得到，溶剂一般使用醚类溶剂，优选四氢呋喃。
本发明提供的全新的合成去羟米松工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，收率较高。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
(3)利用现有的中间体，使我们地塞米松系列产品、倍他米松系列产品以及去羟米松产 品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一
环氧反应
在反应瓶中加入10g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入NBS 9g，保持在5-10℃下反应2小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时后，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到10.2g的9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮(1)。
格氏反应
格氏试剂的配置：20ml四氢呋喃中，通氮气，加入镁条0.8g，通入溴甲烷气体，升温回流0.5h，降温备用。
将60ml的四氢呋喃，0.1g氯化亚酮和10.2g的9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到0～5℃，加入配好的格氏试剂，保温在-5℃下1.5小时，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到9.7g的16α-甲基-9，11-环氧-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮(2)。
开环反应
反用瓶中加入9.7g的16α-甲基-9，11-环氧-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮，50mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到9.5g的16α-甲基-9α-氟-11β-羟基-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮(3)。
上碘反应：
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.2g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入9.5g的16α-甲基-9α-氟-11β-羟基-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小 时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(4)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得10.1g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯。
水解反应：
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.1g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到8.5g的去羟米松，MP：208-215℃。
实施例二
上碘反应：
反应瓶中加入甲醇150ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入10g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(5)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(5)，室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以40ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得11.1g的21-羟基-1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(6)。
环氧反应
在反应瓶中加入11.1g的21-羟基-1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯，50ml 的四氢呋喃，搅拌，降温到0℃，在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5-10℃下反应1.5小时，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时后，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到11.3g的9，11-环氧-21-羟基-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(7)。
格氏反应
格氏试剂的配置：20ml四氢呋喃中，通氮气，加入镁条0.8g，通入溴甲烷气体，升温回流0.5h，降温备用。
将80ml的四氢呋喃，0.1g氯化亚酮和11.3g的9，11-环氧-21-羟基-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯加入反应瓶中，通氮气，搅拌，降温到0～5℃，加入配好的格氏试剂，保温在-5℃下1.5小时，加入0.5ml醋酸，将反应液稀释于配好的450ml 10％氯化铵水中，0-5℃搅拌1小时，静置1小时，过滤，出料，干燥，得到10.5g的16α-甲基-9，11-环氧-21-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(8)。
开环反应
反用瓶中加入10.5g的16α-甲基-9，11-环氧-21-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到10.4g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯。
水解反应：
反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.4g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4，-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯，通氮气，降温到0℃，于1小时内滴入20ml 2％NaOH/甲醇溶液，保持温度0-5℃，反应2小时，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到8.6g的去羟米松，MP：208-215℃。
实施例三
环氧反应
同实施例一的方法，10g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮(CN1896090)得到10.1g的9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮(1)。
上碘反应：
同实施例一的方法，11.1g的9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮(1)上碘得到湿品碘化物21-双碘-9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮(9)。
置换反应：
同实施例一的方法，将碘化物置换得11.2g的21-羟基-9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(10)。
格氏反应
同实施例一的方法，11.2g的21-羟基-9，11-环氧-1，4，16-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(10)格氏得到10.7g的16α-甲基-9，11-环氧-21-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯(11)。
开环反应
同实施例一的方法，10.7g的16α-甲基-9，11-环氧-21-羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯开环得到10.6g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯。
水解反应：
同实施例一的方法，10.6g的16α-甲基-9α-氟-11β，21-二羟基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯水解，乙酯中重结晶，得到8.6g的去羟米松，MP：208-215℃。
Claims (6)
1.化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于化合物(I)经过环氧反应，格氏反应，开环反应，上碘反应，置换反应和水解反应得到去羟米松，工艺路线为：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基；
具体过程如下
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)；
(二)格氏反应：将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(2)；
(三)开环反应：将步骤(二)得到的格氏物(2)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到开环物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的开环物(3)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物(4)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到去羟米松酯化物；
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于：
步骤(一)环氧反应的有机溶剂选自丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自高氯酸；碱选自氢氧化钠；反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度为0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度为-5℃到30℃；
步骤(二)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格氏反应催化剂选自铜的无机盐；格氏试剂的加入温度为-50～20℃；反应温度为-20～10℃；
步骤(三)开环反应的溶剂选自二甲基甲酰胺和四氢呋喃；反应温度为-5℃到10℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
3.化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于去羟米松由化合物(I)经过上碘反应，置换反应，环氧反应，格氏反应，开环反应和水解反应得到，其工艺路线为：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基；
具体过程为：
(一)上碘反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(5)；
(二)置换反应：将步骤(一)得到的碘化物(5)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(6)；
(三)环氧反应：将步骤(二)得到的置换物(6)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(7)；
(四)格氏反应：将步骤(三)得到的环氧物(7)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(8)；
(五)开环反应：将步骤(四)得到的格氏物(8)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去羟米松酯化物；
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到去羟米松。
4.如权利要求3所述的化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于：
步骤(一)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(三)环氧反应的有机溶剂选自丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自高氯酸；碱选自氢氧化钠；反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自0℃到20℃；碱环氧化阶段反应反应温度选自-5℃到30℃；
步骤(四)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格氏反应催化剂选自铜的无机盐；格氏试剂的加入温度选自-50～20℃；反应温度选自-20～10℃；
步骤(五)开环反应的溶剂选自二甲基甲酰胺和四氢呋喃；反应温度为-5℃到10℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
5.化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于去羟米松由化合物(I)经过环氧反应，上碘反应，置换反应，格氏反应，开环反应和水解反应得到，其工艺路线为：
R＝OCOR1；其中R1＝5个碳以下的烷基；
具体过程为：
(一)环氧反应：将反应物化合物(I)加入有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到环氧物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的环氧物(1)加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(9)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物(9)加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(10)；
(四)格氏反应：将步骤(三)得到的置换物(10)加入有机溶剂中，加入催化剂，再加入格氏试剂反应，得到格氏物(11)；
(五)开环反应：将步骤(四)得到的格氏物(11)加入溶剂中，加入氟化氢，反应得到去羟米松酯化物；
(六)水解：将步骤(五)得到的去羟米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到 去羟米松。
6.如权利要求5所述的化合物(I)在制备去羟米松中的应用，其特征在于：
步骤(一)环氧反应的有机溶剂选自丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；卤化试剂选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，二溴海因，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代琥珀酰亚胺；酸催化剂选自高氯酸；碱选自氢氧化钠；反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度为0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度为-5℃到30℃；
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR5)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R5为烷基，其中A选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R5为12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度为-10℃到100℃；
步骤(四)格氏反应中有机溶剂选自卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；格氏反应催化剂选自铜的无机盐；格氏试剂的加入温度选自-50～20℃；反应温度选自-20～10℃；
步骤(五)开环反应的溶剂选自二甲基甲酰胺和四氢呋喃；反应温度选自-5℃到10℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Sun Liang Document name: Notification of Passing Examination on Formalities |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 300161 Tianjin City Hedong District Forest Road No. 91 Patentee after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 300161 Tianjin City Hedong District Forest Road No. 91 Patentee before: TIANJIN PHARMACEUTICALS Group Corp. |
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 300457 Tianjin Binhai New Area Tianjin Development Zone West District Xinye Jiujie north, Xinhuan West Road East Patentee after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 300161 Tianjin City Hedong District Forest Road No. 91 Patentee before: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 300457 North Xinye 9th Street and East Xinhuan West Road, West District, Binhai New Area, Tianjin Patentee after: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. Address before: 300457 Tianjin Binhai New Area Tianjin Development Zone West District Xinye Jiujie north, Xinhuan West Road East Patentee before: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |