CN101397320A - 地塞米松及其系列产品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一条全新的合成地塞米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16－四烯－孕甾－3，20－二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列产品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的地塞米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
Description
技术领域
本发明涉及甾体化合物的一种制备方法，尤其是涉及地塞米松及其系列产品的制备方法。
背景技术
地塞米松及其系列产品是长效肾上腺皮质激素类药物，在临床上应用广泛，其产品有：地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠等等。其中地塞米松属糖皮质激素类药，主要用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮、风湿性心脏病、风湿热、皮肌炎等症。醋酸地塞米松主要用于胶原性疾病，如风湿性关节炎、红斑性狼疮、风湿性心脏病、风湿热、皮肌炎等症，其抗炎作用比氢化可的松强28-40倍，副作用小，钠潴留较轻微，被认为是甾体皮质激素中疗效最强、副作用最小的药物之一。地塞米松磷酸钠属肾上腺皮质激素类药，有影响代谢、抗炎、抗过敏、抗毒等作用。用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病。
文献GB869511A，以4，16-孕甾二烯-3，11，20-三酮为起始原料，经过18步的改造，得到地塞米松。其主要工艺路线如下：
文献ES8800260A提供了一个合成地塞米松的路线，以9α-氟-11β，21-二羟基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-11β，21-二乙酯为起始原料，经过16位烯格氏反应，得到9α-氟-16α-甲基-11β，20，21-三羟基孕甾-1，4，17(20)-三烯-3-酮-11β，20，21-二乙酯，然后将17(20)位烯氧化，得到9α-氟-16α-甲基-17，20-环氧-11β，20，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3-酮-11β，20，21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。
文献GB869511A的路线较长，多处3酮使用了保护，工艺较为复杂。文献ES8800260A提供的地塞米松合成路线，起始原料9α-氟-11β，21-二羟基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-11β，21-二乙酯原料较贵，格氏反应中使用了过柱子精制方法，收率低，不易工业化。
发明内容
针对历史上地塞米松及其系列产品的合成方法上的不足，我们利用我公司的技术优势，设计了一条全新的合成地塞米松及其系列产品的工艺路线，选择1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮为起始物，经过9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松及其系列产品，如醋酸地塞米松，地塞米松磷酸钠等等。我们工艺的优点是：采用公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，原料易得，没有昂贵的辅料，收率及成本明显优于历史上的地塞米松及其衍生物的合成方法；另外，利用现有的中间体，使倍他米松系列产品和地塞米松系列产品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
本发明提供了化合物(I)在制备化合物(II)中的应用。化合物(I)经过9，11位、16，17位和21位改造之后，得到化合物(II)
R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
化合物(I)在制备化合物(II)中，优选当R1＝OH，或R1＝OCOR2，或R1＝PO4Na2。
化合物(I)在制备化合物(II)中，特优选当R1＝OH，或R1＝OCOCH3，或R1＝PO4Na2。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝OCOR2或R1＝OH时，即化合物(I)在制备地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的应用，反应路线一如下：
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸地塞米松)。
具体过程如下：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地塞米松酯化物(5)；尤当加入醋酸盐时，得到醋酸地塞米松；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)。
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲烷和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是-50℃到30℃，优选-40℃到10℃。
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4)n，选择对应的羧酸HOCOR4，A和R4定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线较为简洁，能够用于并线生产地塞米松及其21-酯化物类产品。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝OCOR2或R1＝OH时，即化合物(I)在制备地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)中的应用，反应路线二如下：
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸地塞米松)。
具体过程如下：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(7)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(8)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)。
尤当(三)置换反应加入醋酸盐，其他反应条件及步骤如上所述时，(五)上氟反应后可制得醋酸地塞米松。
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选四氢呋喃。格氏试剂制备可选自溴甲烷和镁，或碘甲烷和镁，优选溴甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；优选双氧水；反应的温度是-50℃到30℃，优选-40℃到10℃。
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷、丙酮和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和四氢呋喃。碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以先把碘配制成有机溶剂的溶液形式，比如使用甲醇和四氢呋喃，可以加入助溶剂氯化钙。反应过程可以缓慢加入碘液，反应的温度是-10℃到30℃，优选-5℃到20℃。
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环；杂环类，如吡啶，吡唑等，优选二甲基甲酰胺和吡啶，反应中加入烷基羧酸盐反应得到，烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属，A优选钠离子，钾离子，钙离子；R4可以选择12个碳以内烷基，优选5个碳以内烷基，烷基羧酸盐优选醋酸钾，醋酸钙，丙酸钠，丙酸钙，丁酸钾，戊酸钾。反应中还要加入有机酸，优选有机羧酸，比如乙酸，丙酸。最好是看反应需要什么样的烷基羧酸盐A(OCOR4)n，选择对应的羧酸HOCOR4，A和R4定义如上。反应的温度是-10℃到100℃，优选30℃到80℃。
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷等；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。卤化试剂可以选自溴试剂和氯试剂，比如用二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，优选二溴氰基乙酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选高氯酸。碱可以选择碱可以选择无机碱，比如：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。反应过程可以把得到的卤化物分离出来，然后重新在有机溶剂中加入碱，进行环氧反应；也可以在卤化反应结束后，直接加入碱，进行环氧反应。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃，优选0℃到20℃；碱环氧化阶段反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到30℃。环氧反应结束后，加入酸中和后再后处理。
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等，选用这些溶剂中的一种或多种；优选水，二甲基甲酰胺和四氢呋喃。反应温度-30℃到30℃，优选-10℃到20℃。使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；比如氟化氢水溶液和氟化氢二甲基甲酰胺溶液。反应结束后处理中，加入碱中和。
步骤(六)水解反应有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。
碱可以选择：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等等，优选氢氧化钠。碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式。反应温度选自-10℃到40℃，优选-5℃到10℃。
该路线和路线一在效果上一致，都可以有效用于地塞米松以及地塞米松酯化物的制备。效果都非常好。
本发明提供的化合物(I)在制备化合物(II)的应用，当R1＝PO4Na2时，即化合物(I)在制备地塞米松磷酸钠中的应用，可先按以上所述两条路线中的一种制备得到地塞米松(6)后，再由地塞米松(6)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，反应路线如下：
具体过程如下：
(一)磷酸酯反应：将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(二)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到地塞米松磷酸钠(11)；
步骤(一)磷酸酯反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选丙酮，乙醚和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选丙酮和四氢呋喃。酸催化剂可选自有机酸和无机酸，比如：盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，高氯酸，甲酸，乙酸等等，优选盐酸。反应温度选自-80℃到-30℃，优选-70℃到-40℃；
步骤(二)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；卤代烃类，如氯仿，二氯甲烷；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环等；选用这些有机溶剂中的一种或多种；优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂，更优选甲醇和二氯甲烷。氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0℃到40℃，优选10℃到30℃。
本发明提供的全新的合成地塞米松及其系列产品工艺路线，具有如下优点：
(1)工艺简捷，原料易得，没有昂贵的辅料，工业化成本大大降低。
(2)可行性高、操作性强，各步中间体均可通过一般化学法提纯获得。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例一 醋酸地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
格氏试剂制备：在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至50±5℃，滴加20g溴甲烷和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5℃，加完后保温1小时，得格氏试剂。
在反应瓶中加入12g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氢呋喃。降温至—30±5℃，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，40ml双氧水于0±5℃反应2小时至取样HPLC检测合格。分层，于60±5℃浓缩，降温至0±5℃，过滤，干燥得10g格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g格氏物(1)和50ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，加入二溴氰基乙酰胺7g，保持在5-10℃下反应1.5小时，薄层分析至无原料后，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，控制温度在5±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液10ml，控温5±2℃下反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到8.9g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入8.9g环氧物(2)，60ml四氢呋喃，搅拌，降温到-5℃，加入30ml47％氟化氢水溶液，保持在-5～0℃反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到7.9g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇160ml，氧化钙6.1g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.5g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入7.9g的上氟物(3)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF40ml，醋酸1ml，醋酸钾0.8g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，倒入500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.7g的醋酸地塞米松。MP：224～231℃
实施例二 醋酸地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
格氏试剂制备：在反应瓶中加入60ml四氢呋喃，依次加入6g镁片和8g碘，将温度调至50±5℃，滴加20g溴甲烷和80ml四氢呋喃配制液，控制温度在40±5℃，加完后保温1小时，得格氏试剂。
在反应瓶中加入12g的1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮，50ml四氢呋喃。降温至—30±5℃，滴加格氏试剂至取样HPLC检测合格。加入20ml氯化铵，加入30ml过氧化钠溶液于0±5℃反应2小时至取样HPLC检测合格。分层，于60±5℃浓缩，降温至0±5℃，过滤，干燥得10g格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
在反应瓶中加入10g的格氏物(1)和120ml的丙酮，搅拌，降温到0℃，加入NBS9g，保持在5-10℃下反应2小时，薄层分析至无原料后，加入10％碳酸钠水溶液中和到PH＝6.5，升温到20±2℃，于1小时内加入10％氢氧化钠水溶液15ml，控温20-25℃反应2小时，取样进行薄层分析至无原料，醋酸中和到PH＝7，减压浓缩至没有丙酮味，稀释到冰水中，过滤，干燥，得到9g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入9g环氧物(2)，60mlDMF，搅拌，降温到-5℃，通入氟化氢气体，保持在-5～0℃反应1小时，薄层分析至无原料，稀释于冰水中，使用氨水调节至PH＝7，过滤，干燥，得到8.3g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
反应瓶中加入甲醇60ml和四氢呋喃40ml，氧化钙6.2g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.6g，溶清后取出1/4，加入反应瓶中，余者溶解碘粒15.0g，反应瓶中加入8.3g的上氟物(3)，充氮气，控温于0±5℃，滴加碘溶液，约3小时滴完，再反应1小时后取样进行板层分析，原料消失，将反应液稀释于600ml的2％氯化铵水溶液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
反应瓶中加入DMF30ml，醋酸1ml，醋酸钠1.5g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.8g的醋酸地塞米松。MP：225～233℃
实施例三 醋酸地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的置换方法，得到10.1g的置换物(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的环氧方法，得到8.8g的环氧物(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的上氟方法，得到7.9g醋酸地塞米松。MP：224～230℃
实施例四 醋酸地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
方法同实施例二中的置换方法，得到10.3g的置换物(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的环氧方法，得到8.9g的环氧物(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的上氟方法，得到8g醋酸地塞米松。MP：223～232℃
实施例五 地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到10g格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的环氧反应方法，得到8.8g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上氟反应方法，得到8g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的置换方法，得7.8g的醋酸地塞米松(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
反应瓶中加入20ml甲醇和20ml二氯甲烷，加入7.8g的醋酸地塞米松，通氮气，降温到10℃，于1小时内滴入15ml 2％ NaOH/甲醇溶液，保持温度10±5℃，反应2小时，薄层分析至无原料后，加入适量醋酸中和至PH＝7，减压浓缩，乙酯中重结晶，得到7.4g地塞米松。MP：255～262℃
实施例六 地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.8g的格氏物(1)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的环氧反应方法，得到8.6g环氧物(2)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上氟反应方法得到7.6g的上氟物(3)。
上碘反应：9α-氟-21-双碘-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(4)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-丁酸酯
反应瓶中加入DMF30ml，丁酸2ml，丁酸钾4g，加入碘化物(4)，室温搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时，之后再升至60±2℃搅拌2小时，取样进行板层分析确认终点，反应完全后降至室温，稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释，以50ml氯仿提取产物三次，合并有机相，水洗至中性后，浓缩，小体积时冲入乙酯，析出固体，0±2℃静置2小时，过滤，少量乙酯洗涤物料，干燥，得7.3g的地塞米松丁酸酯(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到6.8g地塞米松。MP：256～263℃
实施例七 地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.7g的格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
方法同实施例一中的置换反应方法，得到置换物9.9g(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的环氧反应方法，得到环氧物8.5g(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基—1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例一中的上氟反应方法，得到醋酸地塞米松7.8g(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基—1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到地塞米松7.4g。MP：254～260℃
实施例八 地塞米松的制备
格氏反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例一中的格氏反应方法，得到9.8g的格氏物(1)。
上碘反应：21-双碘-17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮；
方法同实施例二中的上碘反应方法，得到湿品碘化物(7)，本品不稳定，无需干燥，放置时间不宜过长，待用。
置换反应：17α-羟基-16α-甲基-1，4，9-三烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯；
方法同实施例二中的置换反应方法，得到置换物10.2g(8)。
环氧反应：9β，11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的环氧反应方法，得到环氧物8.9g(9)。
上氟反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-醋酸酯
方法同实施例二中的上氟反应方法，得到醋酸地塞米松7.9g(5)。
水解反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮
方法同实施例五中的水解反应方法，得到地塞米松7.5g。MP：254～261℃
实施例九 地塞米松磷酸钠的制备
磷酸酯反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基—1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸酯
在反应瓶中加入10g地塞米松，50ml四氢呋喃。降温至—50～—60℃滴加焦磷酰氯反应。滴完后保温1小时，稀释。于10～15℃加入12gNaHCO3，调PH＝8。过滤，分层，升温至70～80℃浓缩。滴加60ml盐酸，使PH＝1～2。静置2小时，过滤，干燥得到磷酸酯(10)11.1g。
置换反应：9α-氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-1，4-二烯-孕甾-3，20-二酮-21-磷酸钠
在反应瓶中加入磷酸酯11.1g，60ml甲醇，搅拌溶解，全溶后降温至15～20℃，滴加约10ml10％氢氧化钠溶液，中和反应完毕后停止。搅拌40-80分钟，滴加约10ml5％丙酮溶液，搅拌1小时，洗涤，干燥得到地塞米松磷酸钠13.2g。MP：230～235℃。
Claims (9)
1.一种化合物(I)在制备化合物(II)中的应用，
其特征在于化合物(II)的R1＝H，OH，OCOR2，PO4Na2；其中R2＝11个碳以下的烷基。
2.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝OCOR2或OH时，一种地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地塞米松酯化物(5)，尤当加入醋酸盐时，得到醋酸地塞米松；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)。
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸地塞米松)。
3.如权利要求2所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
4.一种地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(7)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(8)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)。
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基(尤当R2＝CH3时，上式5为醋酸地塞米松)。
5.如权利要求4所述的地塞米松酯化物(5)和地塞米松(6)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃。
6.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝PO4Na2时，制备地塞米松磷酸钠(11)的一种方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)环氧反应：将步骤(一)得到的格氏物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(2)；
(三)上氟反应：将步骤(二)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到中间体上氟物(3)；
(四)上碘反应：将步骤(三)得到的上氟物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(4)；
(五)置换反应：将步骤(四)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到地塞米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)。
(七)磷酸酯反应：将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(八)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到地塞米松磷酸钠(11)；
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基
7.如权利要求6所述的地塞米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(三)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(四)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(五)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80℃到-30℃；
步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0℃到40℃。
8.如权利要求1所述，化合物(II)的R1＝PO4Na2时，制备地塞米松磷酸钠(11)的一种方法，其特征在于由化合物(I)制备得到地塞米松磷酸钠(11)，所述过程包括：
(一)格氏反应：将反应物化合物(I)加入极性有机溶剂中，加入格氏试剂和氧化剂，得到中间体格氏物(1)；
(二)上碘反应：将步骤(一)得到的格氏物加入有机溶剂中，加入碘化剂，得到中间体碘化物(7)；
(三)置换反应：将步骤(二)得到的碘化物加入有机溶剂中，加入烷基羧酸盐，得到置换物(8)；
(四)环氧反应：将步骤(三)得到的置换物加入极性有机溶剂中，加入卤化试剂和酸催化剂，得到的中间体卤化物，再加入碱反应，得到中间体环氧物(9)；
(五)上氟反应：将步骤(四)得到的环氧物加入溶剂中，加入氟化剂，得到地塞米松酯化物(5)；
(六)水解反应：将步骤(五)得到的地塞米松酯化物加入有机溶剂中，加入碱，水解反应得到地塞米松(6)；
(七)磷酸酯反应：将地塞米松(6)加入极性有机溶剂中，加入焦磷酰氯和酸催化剂，得到中间体磷酸酯(10)；
(八)置换反应：将步骤(一)得到的磷酸酯加入有机溶剂中，加入氢氧化钠，反应得到地塞米松磷酸钠(11)。
R3＝OCOR2；其中R2＝11个碳以下的烷基
9.如权利要求8所述的地塞米松磷酸钠(11)的制备方法，其特征在于：
步骤(一)格氏反应的极性有机溶剂包括醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；格氏试剂制备选自溴甲烷和镁或碘甲烷和镁；氧化剂可以选自双氧水，过氧化钠溶液，过氧化钾溶液，氧气；反应温度选自-50℃到30℃；
步骤(二)上碘反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碘化试剂可以选自碘粒，反应中可以把碘配制成有机溶剂的溶液形式，反应的温度选自-10℃到30℃；
步骤(三)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酰胺类，醚类，吡啶，吡唑；烷基羧酸盐结构式为A(OCOR4)n，A为金属离子，n为金属离子A的化合价数，R4为烷基，其中A可选自碱金属，碱土金属，第III主族金属；R4可以选自12个碳以内烷基；反应中要加入有机酸，反应的温度选自-10℃到100℃；
步骤(四)环氧反应的极性有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；卤化试剂可以选自二溴氰基乙酰胺，二溴氰基丙酰胺，N-溴代乙酰胺，N-溴代邻苯二甲酰胺，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；碱可以选自无机碱；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式；卤化阶段的反应温度选自-10℃到30℃；碱环氧化阶段的反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(五)上氟反应的溶剂包括水，低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些溶剂中的一种或多种；反应温度选自-30℃到30℃；使用的氟化氢可以是气体形式，直接通入，也可以将氟化氢事先溶于反应溶剂，配成一定浓度的氟化氢溶液使用；
步骤(六)水解反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；碱选自：氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自-10℃到40℃；
步骤(七)磷酸酯反应的极性有机溶剂优选低级脂肪醇，酮类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；酸催化剂可选自有机酸和无机酸；反应温度选自-80℃到-30℃；
步骤(八)置换反应的有机溶剂包括低级脂肪醇，酮类，醚类，卤代烃类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；氢氧化钠的加入方式优选为一定浓度的溶液形式，反应温度选自0℃到40℃。
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