JP4934249B2 - フルオロステロイド類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗炎症性医薬製剤の製造に有益な以下に述べられる一般式(I)で表される6α−フルオロステロイド類の立体選択的な製造方法に関する。
【0002】
【従来技術】
6β−フルオロ置換異性体を優先的に生じ、抗炎症剤として公知のプレグナンフルオロ誘導体の製造方法の有用性は、対応する6β−フルオロ誘導体が薬理作用を示さないことから、薬理学的な観点から非常に重要である。
【0003】
これまで多くの6−フルオロプレグナン誘導体の製造方法が開発されている。しかしながら、これらの方法のほとんどが、かなり高い6β/6α比で2つの異性体の混合物を生成する。このため薬理学的に活性な異性体だけを得るためには、異性体6βの異性体6αへの転換又は繰り返しの精製が要求される。
【0004】
例えば、米国特許第2,961,441号は、不活性有機溶媒中で触媒の存在下で、ペルクロリルフルオライドを有する対応する3−エノールエステルのフッ素化による6β−フルオロ−3−ケト−Δ4−プレグネン類の製法を開示する。特に、前記特許は3,17α,21−トリアセトキシ誘導体におけるフッ素化を記述する。この方法は、公知の方法により対応する6α異性体へ転換される6β−フルオロ置換化合物を生じる。
【0005】
米国特許第3,980,778号は、対応する17α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−4,9(11)−ジエン−3,20−ジオン21アセテートと酢酸イソプロピペニルとの反応により得られる、3,17α,21−トリヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−3,5,9−(11)−トリエン−20−オン3,17,21−トリアセテートのペルクロリルフルオライドを用いたフッ素化により下記の一般式で表される6α,9α−ジフルオロプレグナン誘導体の製法を記述する。
【0006】
【化4】
【0007】
前記の方法は、異性体6βが優勢な6β/6α異性体混合物を生じる。したがって、薬学的に有益な最終生成物を得るためには、6β−フルオロステロイドを対応する6α−フルオロ化合物に転換しなければならない。
【0008】
前記のすべての場合において、6−位でのステロイド活性化のために必要である3−エノールエステルの形成は、17α−及び21−位にヒドロキシ基がある場合、これらのヒロドキシ基を同時にアセチル化してしまう。
【0009】
【発明が解決しようとする課題】
前記の方法には多くの欠点がある。例えば、前記の方法は立体選択的ではない。さらに前記方法は特別な注意をして取り扱い、かつ非常に長い反応時間をかけて用いなければならない、爆発性及び高腐蝕性試薬であるペルクロリルフルオライドをフッ素化剤として使用する必要がある。
【0010】
また、例えば前記基質(上記フッ素化剤の作用を受ける物質。以下同じ。)に対するセレクトフルーア(Selectfluor) (登録商標)、アキュフルーア(Accufluor)(登録商標)NFSi又はアキュフルーア(登録商標)NFThのような他のフッ素化剤の使用は、好ましくない6α:6β比を有する混合物を生じる。
したがって、公知の製法における欠点のない、6α−フルオロステロイド類の製造方法に対する要望が非常に高い。
【0011】
【課題を解決するための手段】
驚くことに、6−位でのフッ素化の高い立体選択性は、17α−ヒドロキシ基を反応させることなしに、得られた基質を処理することと、特定のフッ素化剤を使用することにより得られるということが見出された。
【0012】
すなわち、本発明の目的は、下記一般式(I)で表される6α−フルオロステロイド類の製造方法であって
【0013】
【化5】
[一般式(I)中、RはH、OH及び1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基、R’はアルキル鎖中に1〜4個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基であり、1位と2位の間に二重結合が存在し得る。]
前記方法は、下記一般式(III)で表される化合物と求電子フッ素化剤との反応により、前記一般式(I)で表される化合物を得ることを含み、
【0014】
【化6】
[一般式(III)中、RはH、OH及び1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、R’はアルキル鎖中に1〜4個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基である。]
前記フッ素化剤は、N−フルオロ N−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び1−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ばれる前記方法を提供することにより達成される。
【0015】
また、本発明の方法の好ましい実施態様としては、次のものが挙げられる。
(1)前記一般式(I)のR’がアセチル基である化合物の製造のための方法。
(2)前記一般式(I)のR’がアセチル基である化合物が、下記一般式(II)で表される化合物と酢酸イソプロペニルとの反応により得られる方法。
【0016】
【化7】
[一般式(II)及び(III)中、RはH、OH及び1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、Acはアセチル基である。]
(3)前記求電子フッ素化剤がN−フルオロ N−クロロメチル トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。
(4)前記求電子フッ素化剤が1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。
(5)前記求電子フッ素化剤との反応が−20℃〜+50℃の範囲の温度で実施される前記方法。
(6)前記温度が0℃〜+30℃の範囲である前記方法。
【0017】
【発明の実施の形態】
本発明の方法の特徴及び利点を以下の説明で明らかにする。
本発明のフッ素化反応は、セレクトフルーア(登録商標)(すなわちN−フルオロ N−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート)、アキュフルーア(登録商標)NFTh(すなわち1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−ビス−テトラフルオロボレート)、及びアキュフルーア(登録商標)NFSi(すなわち、1−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド)からなる群から選ばれ、好ましくはセレクトフルーア(登録商標)をフッ素化剤(求電子フッ素化剤)として使用して一般式(III)で表される化合物について実施される。
【0018】
使用される反応溶媒は、フッ素化剤が溶解し得るものであればいかなる溶媒であってもよい。例えば、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセトニトリルを使用してアキュフルーア(登録商標)NFTh又はセレクトフルーア(登録商標)の存在下で実施される。
【0019】
本発明のフッ素化反応は、典型的には−20℃〜+50℃、好ましくは0℃〜+30℃の範囲の温度で実施される。前記のフッ素化条件で、3−ケトン基(3-ketonic function)の脱保護が同時に起こる。
【0020】
フッ素化により得られる下記一般式(I)で表される化合物におけるフッ素の位置は、6α:6β比が90:10よりも高いため、異性体6αにかなり有利である。
【0021】
本発明の方法は、例えば、下記一般式(I)のR’がアセチル基である化合物を製造するために使用することができる。
【0022】
【化8】
[一般式(I)中、Rは上記式と同様である。]
【0023】
一般式(III)で表される化合物は、一般式(I)のR’がアセチル基である化合物を得るために、本発明のフッ素化用基質として使用され、例えば一般式(II)で表される化合物を酢酸イソプロペニルで処理するだけで得られる。但し、21−位でヒロドキシル基(hydroxylic function)及び3−位でのケトン基は保護される。
【0024】
【化9】
[一般式(II)及び(III)中、Rは上記と同様であり、Acはアセチル基である。]
【0025】
前記アセチル化反応において、酢酸イソプロペニルは試薬及び反応溶媒の2つの機能を併有することができる。さもなければ、この反応は、溶媒を添加して、試薬として酢酸イソプロペニルを使用することにより実施することもできる。
【0026】
本発明のフッ素化用基質として使用される、アセチル基とは異なるR’を有する他の一般式(III)で表される化合物は、公知の方法により得られる。
上記のようにして得られた一般式(I)で表される化合物から出発した場合、公知の方法により対応する一般式(I’)で表される化合物を得ることができる。
【0027】
【化10】
[一般式(I’)中、RはH、OH及び1〜4個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置換基であり、R1はH、OH及びアルキル鎖中の1〜4個の炭素原子からなるカルボキシアルキル基から選ばれ、又はR及びR1が共同して二重結合若しくは
【0028】
【化11】
基を形成し(但し、A及びBは、互いに同一又は異なっていてもよく、H又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である)、R2はH、OH及び1〜4個の炭素原子を有するカルボキシアルキル基から選ばれ、XはH、F、Cl及びBrから選ばれ、二重結合が1位と2位の間に存在し得る。]
【0029】
次の実施例は本発明を例示する目的で示され、本発明はこれに限定されるものではない。
【0030】
【実施例】
(実施例1)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(15g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(135ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.6g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.48ml)で中和し、アセトニトリル(15ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(150ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で0℃に冷却し、アキュフルーア(登録商標)NFTh(13g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)と32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより11gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテート]を得た。
この固体生成物の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析は、93.5:6.5の6α:6β比を示した。
【0031】
(実施例2)
17α−ヒドロキシ−9β,11β−エポキシ−16α−メチルプレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン 3,21−ジアセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(10g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(90ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.4g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.32ml)で中和し、アセトニトリル(10ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらに無水エタノール(60ml)で希釈した。
得られた溶液を脱塩水(600ml)中で沈殿させ、その溶液を濾取して固体沈殿物を得た。40℃減圧下でオーブン乾燥し、12.2gの標題生成物[17α−ヒドロキシ−9β,11β−エポキシ−16α−メチルプレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン 3,21−ジアセテート]を得た。
310nmにおけるHPLCによる固体生成物の純度は89.9%であった。標題生成物[17α−ヒドロキシ−9β,11β−エポキシ−16α−メチルプレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン 3,21−ジアセテート]は、以下のH1−NMR(CDCl3,200MHz)により特徴づけられた。
δ0.91(d,3H,J=7Hz)、0.93(s,3H)、1.25(s,3H)、2.18(s,3H)、2.19(s,3H)、3.04(s,1H)、4.87(系(system)AB,J=18Hz,2H)、5.46(d,J=10Hz, 1H)、5.69(dd,J=1.8,10Hz,1H)、5.77(t,1H)、5.80(s,1H)
【0032】
(実施例3)
6α−フルオロ−9β , 11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン21−アセテートの製造
実施例2に従って調製した17α−ヒドロキシ−9β,11β−エポキシ−16α−メチルプレグナ−1,3,5−トリエン−20−オン 3,21−ジアセテート(5g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら0℃に予め冷却しておいたアセトニトリル(50ml)に添加した。得られた溶液にセレクトフロアー(登録商標)(F-TEDA-BF4)(3.7g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(50ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより2.6gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン21−アセテート]を得た。この固体生成物のHPLC分析は、94.5:5.5の6α:6β比を示した。
【0033】
(実施例4)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(15g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(135ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.6g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.48ml)で中和し、アセトニトリル(15ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(150ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で0℃に冷却し、セレクトフルーア(登録商標)(13g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより10.5gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテート]を得た。
この固体生成物のHPLC分析は93:7の6α:6β比を示した。
【0034】
(実施例5)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(15g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら、55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(135ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.6g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.48ml)で中和し、アセトニトリル(15ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(150ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で0℃に冷却し、脱塩水(3ml)を添加し、セレクトフルーア(登録商標)(13g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより11.4gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテート]を得た。
この固体生成物のHPLC分析は、94.4:5.6の6α:6β比を示した。
【0035】
(実施例6)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒロドキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(15g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(135ml)及びメタンスルホン酸(0.22g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.48ml)で中和し、アセトニトリル(15ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(150ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で0℃に冷却し、セレクトフルーア(登録商標)(13g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより12.4gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒロドキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテート]を得た。
この固体生成物のHPLC分析は、94.8:5.2の6α:6β比を示した。
【0036】
(実施例7)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(50g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(450ml)及びP−トルエンスルホン酸(2g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(1.6ml)で中和し、アセトニトリル(50ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(500ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で0℃に冷却し、セレクトフルーア(登録商標)(43g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより39.2gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−アセテート]を得た。
この固体生成物のHPLC分析は、94.9:5.1の6α:6β比を示した。
【0037】
(実施例8)
6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−ジアセテートの製造
9β,11β−エポキシ−17α,21−ジヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン(15g)を窒素雰囲気中で攪拌しながら55℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル(135ml)及びp−トルエンスルホン酸(0.3g)を用いて調製した。反応を80℃で60分間続け、その後、温度を50℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン(0.24ml)で中和し、アセトニトリル(15ml)を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセトニトリル(150ml)を添加した。
得られた溶液を窒素雰囲気中で約0℃に冷却し、セレクトフルーア(登録商標)(13g)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中0℃で12時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水(150ml)及び32%アンモニア水溶液を添加してpH値7〜7.5にした。濾過後、60℃で減圧乾燥することにより9gの標題生成物[6α−フルオロ−9β,11β−エポキシ−17α−ヒドロキシ−プレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン 21−ジアセテート]を得た。
この固体生成物のHPLC分析は、96:4の6α:6β比を示した。
【0038】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、基質の調製と特定のフッ素化剤を使用することにより6位のフッ素化において高い立体選択性が得られる。また本発明の方法により得られる上記一般式(I)で表される化合物におけるフッ素の位置は、6α:6β比が90:10よりも高く、異性体6αにかなり有利である。
Claims (7)
- 下記一般式(I)で表される6α−フルオロステロイド類の製造方法であって、
前記方法は、下記一般式(III)で表される化合物と求電子フッ素化剤との反応により、前記一般式(I)で表される化合物を得ることを含み、
前記求電子フッ素化剤は、N−フルオロ N−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び1−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ばれる前記方法。 - 前記一般式(I)のR’がアセチル基である化合物の製造のための請求項1に記載の方法。
- 前記求電子フッ素化剤がN−フルオロ N−クロロメチル トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレートである請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記求電子フッ素化剤が1−フルオロ−4−ヒドロキシ−1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン−ビス−テトラフルオロボレートである請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記求電子フッ素化剤との反応が−20℃〜+50℃の範囲の温度で実施される請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記温度が0℃〜+30℃の範囲である請求項6に記載の方法。
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