JP2002155098A - フルオロステロイド類の製造方法 - Google Patents
フルオロステロイド類の製造方法Info
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- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
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- C07J71/001—Oxiranes
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 立体選択的な６α−フルオロステロイド類の
製造方法。 【解決手段】 下記一般式（III）で表される化合物
と、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルトリエチレンジア
ミン ビス−テトラフルオロボレート、１−フルオロ−
４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び１−
フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ば
れる求電子フッ素化剤との反応により、下記一般式
（I）で表される６α−フルオロステロイド類を製造す
る方法。 【化１】
製造方法。 【解決手段】 下記一般式（III）で表される化合物
と、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルトリエチレンジア
ミン ビス−テトラフルオロボレート、１−フルオロ−
４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレート及び１−
フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからなる基から選ば
れる求電子フッ素化剤との反応により、下記一般式
（I）で表される６α−フルオロステロイド類を製造す
る方法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症性医薬製剤
の製造に有益な以下に述べられる一般式（I）で表され
る６α−フルオロステロイド類の立体選択的な製造方法
に関する。
の製造に有益な以下に述べられる一般式（I）で表され
る６α−フルオロステロイド類の立体選択的な製造方法
に関する。
【０００２】
【従来技術】６β−フルオロ置換異性体を優先的に生
じ、抗炎症剤として公知のプレグナンフルオロ誘導体の
製造方法の有用性は、対応する６β−フルオロ誘導体が
薬理作用を示さないことから、薬理学的な観点から非常
に重要である。
じ、抗炎症剤として公知のプレグナンフルオロ誘導体の
製造方法の有用性は、対応する６β−フルオロ誘導体が
薬理作用を示さないことから、薬理学的な観点から非常
に重要である。
【０００３】これまで多くの６−フルオロプレグナン誘
導体の製造方法が開発されている。しかしながら、これ
らの方法のほとんどが、かなり高い６β／６α比で２つ
の異性体の混合物を生成する。このため薬理学的に活性
な異性体だけを得るためには、異性体６βの異性体６α
への転換又は繰り返しの精製が要求される。
導体の製造方法が開発されている。しかしながら、これ
らの方法のほとんどが、かなり高い６β／６α比で２つ
の異性体の混合物を生成する。このため薬理学的に活性
な異性体だけを得るためには、異性体６βの異性体６α
への転換又は繰り返しの精製が要求される。
【０００４】例えば、米国特許第２，９６１，４４１号
は、不活性有機溶媒中で触媒の存在下で、ペルクロリル
フルオライドを有する対応する３−エノールエステルの
フッ素化による６β−フルオロ−３−ケト−Δ4−プレ
グネン類の製法を開示する。特に、前記特許は３，１７
α，２１−トリアセトキシ誘導体におけるフッ素化を記
述する。この方法は、公知の方法により対応する６α異
性体へ転換される６β−フルオロ置換化合物を生じる。
は、不活性有機溶媒中で触媒の存在下で、ペルクロリル
フルオライドを有する対応する３−エノールエステルの
フッ素化による６β−フルオロ−３−ケト−Δ4−プレ
グネン類の製法を開示する。特に、前記特許は３，１７
α，２１−トリアセトキシ誘導体におけるフッ素化を記
述する。この方法は、公知の方法により対応する６α異
性体へ転換される６β−フルオロ置換化合物を生じる。
【０００５】米国特許第３，９８０，７７８号は、対応
する１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１
アセテートと酢酸イソプロピペニルとの反応により得ら
れる、３，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６β−メ
チルプレグナ−３，５，９−（１１）−トリエン−２０
−オン３，１７，２１−トリアセテートのペルクロリル
フルオライドを用いたフッ素化により下記の一般式で表
される６α，９α−ジフルオロプレグナン誘導体の製法
を記述する。
する１７α，２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレ
グナ−４，９（１１）−ジエン−３，２０−ジオン２１
アセテートと酢酸イソプロピペニルとの反応により得ら
れる、３，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６β−メ
チルプレグナ−３，５，９−（１１）−トリエン−２０
−オン３，１７，２１−トリアセテートのペルクロリル
フルオライドを用いたフッ素化により下記の一般式で表
される６α，９α−ジフルオロプレグナン誘導体の製法
を記述する。
【０００６】
【化４】
【０００７】前記の方法は、異性体６βが優勢な６β／
６α異性体混合物を生じる。したがって、薬学的に有益
な最終生成物を得るためには、６β−フルオロステロイ
ドを対応する６α−フルオロ化合物に転換しなければな
らない。
６α異性体混合物を生じる。したがって、薬学的に有益
な最終生成物を得るためには、６β−フルオロステロイ
ドを対応する６α−フルオロ化合物に転換しなければな
らない。
【０００８】前記のすべての場合において、６−位での
ステロイド活性化のために必要である３−エノールエス
テルの形成は、１７α−及び２１−位にヒドロキシ基が
ある場合、これらのヒロドキシ基を同時にアセチル化し
てしまう。
ステロイド活性化のために必要である３−エノールエス
テルの形成は、１７α−及び２１−位にヒドロキシ基が
ある場合、これらのヒロドキシ基を同時にアセチル化し
てしまう。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】前記の方法には多くの
欠点がある。例えば、前記の方法は立体選択的ではな
い。さらに前記方法は特別な注意をして取り扱い、かつ
非常に長い反応時間をかけて用いなければならない、爆
発性及び高腐蝕性試薬であるペルクロリルフルオライド
をフッ素化剤として使用する必要がある。
欠点がある。例えば、前記の方法は立体選択的ではな
い。さらに前記方法は特別な注意をして取り扱い、かつ
非常に長い反応時間をかけて用いなければならない、爆
発性及び高腐蝕性試薬であるペルクロリルフルオライド
をフッ素化剤として使用する必要がある。
【００１０】また、例えば前記基質（上記フッ素化剤の
作用を受ける物質。以下同じ。）に対するセレクトフル
ーア(Selectfluor) (登録商標)、アキュフルーア(Accuf
luor)(登録商標)NFSi又はアキュフルーア(登録商標)NFT
hのような他のフッ素化剤の使用は、好ましくない６
α：６β比を有する混合物を生じる。したがって、公知
の製法における欠点のない、６α−フルオロステロイド
類の製造方法に対する要望が非常に高い。
作用を受ける物質。以下同じ。）に対するセレクトフル
ーア(Selectfluor) (登録商標)、アキュフルーア(Accuf
luor)(登録商標)NFSi又はアキュフルーア(登録商標)NFT
hのような他のフッ素化剤の使用は、好ましくない６
α：６β比を有する混合物を生じる。したがって、公知
の製法における欠点のない、６α−フルオロステロイド
類の製造方法に対する要望が非常に高い。
【００１１】
【課題を解決するための手段】驚くことに、６−位での
フッ素化の高い立体選択性は、１７α−ヒドロキシ基を
反応させることなしに、得られた基質を処理すること
と、特定のフッ素化剤を使用することにより得られると
いうことが見出された。
フッ素化の高い立体選択性は、１７α−ヒドロキシ基を
反応させることなしに、得られた基質を処理すること
と、特定のフッ素化剤を使用することにより得られると
いうことが見出された。
【００１２】すなわち、本発明の目的は、下記一般式
（I）で表される６α−フルオロステロイド類の製造方
法であって
（I）で表される６α−フルオロステロイド類の製造方
法であって
【００１３】
【化５】 ［一般式（I）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置
換基、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有す
るカルボキシアルキル基であり、１位と２位の間に二重
結合が存在し得る。］ 前記方法は、下記一般式（III）で表される化合物と求
電子フッ素化剤との反応により、前記一般式（I）で表
される化合物を得ることを含み、
子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置
換基、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有す
るカルボキシアルキル基であり、１位と２位の間に二重
結合が存在し得る。］ 前記方法は、下記一般式（III）で表される化合物と求
電子フッ素化剤との反応により、前記一般式（I）で表
される化合物を得ることを含み、
【００１４】
【化６】 ［一般式（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の
置換基であり、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原
子を有するカルボキシアルキル基である。］ 前記フッ素化剤は、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルト
リエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、
１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレ
ート及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからな
る基から選ばれる前記方法を提供することにより達成さ
れる。
原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の
置換基であり、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原
子を有するカルボキシアルキル基である。］ 前記フッ素化剤は、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメチルト
リエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレート、
１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシク
ロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレ
ート及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドからな
る基から選ばれる前記方法を提供することにより達成さ
れる。
【００１５】また、本発明の方法の好ましい実施態様と
しては、次のものが挙げられる。 （１）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合
物の製造のための方法。 （２）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合
物が、下記一般式（II）で表される化合物と酢酸イソプ
ロペニルとの反応により得られる方法。
しては、次のものが挙げられる。 （１）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合
物の製造のための方法。 （２）前記一般式（I）のＲ’がアセチル基である化合
物が、下記一般式（II）で表される化合物と酢酸イソプ
ロペニルとの反応により得られる方法。
【００１６】
【化７】 ［一般式（II）及び（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又
はβ−位の置換基であり、Ａｃはアセチル基である。］ （３）前記求電子フッ素化剤がＮ−フルオロ Ｎ−クロ
ロメチル トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロ
ボレートである前記方法。 （４）前記求電子フッ素化剤が１−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。 （５）前記求電子フッ素化剤との反応が−２０℃〜＋５
０℃の範囲の温度で実施される前記方法。 （６）前記温度が０℃〜＋３０℃の範囲である前記方
法。
４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又
はβ−位の置換基であり、Ａｃはアセチル基である。］ （３）前記求電子フッ素化剤がＮ−フルオロ Ｎ−クロ
ロメチル トリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロ
ボレートである前記方法。 （４）前記求電子フッ素化剤が１−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ
ン−ビス−テトラフルオロボレートである前記方法。 （５）前記求電子フッ素化剤との反応が−２０℃〜＋５
０℃の範囲の温度で実施される前記方法。 （６）前記温度が０℃〜＋３０℃の範囲である前記方
法。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の方法の特徴及び利点を以
下の説明で明らかにする。本発明のフッ素化反応は、セ
レクトフルーア（登録商標）（すなわちＮ−フルオロ
Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラ
フルオロボレート）、アキュフルーア（登録商標）NFTh
（すなわち１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフ
ルオロボレート）、及びアキュフルーア（登録商標）NF
Si（すなわち、１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミ
ド）からなる群から選ばれ、好ましくはセレクトフルー
ア（登録商標）をフッ素化剤（求電子フッ素化剤）とし
て使用して一般式（III）で表される化合物について実
施される。
下の説明で明らかにする。本発明のフッ素化反応は、セ
レクトフルーア（登録商標）（すなわちＮ−フルオロ
Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラ
フルオロボレート）、アキュフルーア（登録商標）NFTh
（すなわち１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフ
ルオロボレート）、及びアキュフルーア（登録商標）NF
Si（すなわち、１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミ
ド）からなる群から選ばれ、好ましくはセレクトフルー
ア（登録商標）をフッ素化剤（求電子フッ素化剤）とし
て使用して一般式（III）で表される化合物について実
施される。
【００１８】使用される反応溶媒は、フッ素化剤が溶解
し得るものであればいかなる溶媒であってもよい。例え
ば、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリルを使用してアキュフルーア（登録商標）NFTh
又はセレクトフルーア（登録商標）の存在下で実施され
る。
し得るものであればいかなる溶媒であってもよい。例え
ば、反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド又はアセ
トニトリルを使用してアキュフルーア（登録商標）NFTh
又はセレクトフルーア（登録商標）の存在下で実施され
る。
【００１９】本発明のフッ素化反応は、典型的には−２
０℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の範囲の温
度で実施される。前記のフッ素化条件で、３−ケトン基
（3-ketonic function）の脱保護が同時に起こる。
０℃〜＋５０℃、好ましくは０℃〜＋３０℃の範囲の温
度で実施される。前記のフッ素化条件で、３−ケトン基
（3-ketonic function）の脱保護が同時に起こる。
【００２０】フッ素化により得られる下記一般式（I）
で表される化合物におけるフッ素の位置は、６α：６β
比が９０：１０よりも高いため、異性体６αにかなり有
利である。
で表される化合物におけるフッ素の位置は、６α：６β
比が９０：１０よりも高いため、異性体６αにかなり有
利である。
【００２１】本発明の方法は、例えば、下記一般式
（I）のＲ’がアセチル基である化合物を製造するため
に使用することができる。
（I）のＲ’がアセチル基である化合物を製造するため
に使用することができる。
【００２２】
【化８】 ［一般式（I）中、Ｒは上記式と同様である。］
【００２３】一般式（III）で表される化合物は、一般
式（I）のＲ’がアセチル基である化合物を得るため
に、本発明のフッ素化用基質として使用され、例えば一
般式（II）で表される化合物を酢酸イソプロペニルで処
理するだけで得られる。但し、２１−位でヒロドキシル
基（hydroxylic function）及び３−位でのケトン基は
保護される。
式（I）のＲ’がアセチル基である化合物を得るため
に、本発明のフッ素化用基質として使用され、例えば一
般式（II）で表される化合物を酢酸イソプロペニルで処
理するだけで得られる。但し、２１−位でヒロドキシル
基（hydroxylic function）及び３−位でのケトン基は
保護される。
【００２４】
【化９】 ［一般式（II）及び（III）中、Ｒは上記と同様であ
り、Ａｃはアセチル基である。］
り、Ａｃはアセチル基である。］
【００２５】前記アセチル化反応において、酢酸イソプ
ロペニルは試薬及び反応溶媒の２つの機能を併有するこ
とができる。さもなければ、この反応は、溶媒を添加し
て、試薬として酢酸イソプロペニルを使用することによ
り実施することもできる。
ロペニルは試薬及び反応溶媒の２つの機能を併有するこ
とができる。さもなければ、この反応は、溶媒を添加し
て、試薬として酢酸イソプロペニルを使用することによ
り実施することもできる。
【００２６】本発明のフッ素化用基質として使用され
る、アセチル基とは異なるＲ’を有する他の一般式（II
I）で表される化合物は、公知の方法により得られる。
上記のようにして得られた一般式（I）で表される化合
物から出発した場合、公知の方法により対応する一般式
（I’）で表される化合物を得ることができる。
る、アセチル基とは異なるＲ’を有する他の一般式（II
I）で表される化合物は、公知の方法により得られる。
上記のようにして得られた一般式（I）で表される化合
物から出発した場合、公知の方法により対応する一般式
（I’）で表される化合物を得ることができる。
【００２７】
【化１０】 ［一般式（I’）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の
置換基であり、Ｒ1はＨ、ＯＨ及びアルキル鎖中の１〜
４個の炭素原子からなるカルボキシアルキル基から選ば
れ、又はＲ及びＲ 1が共同して二重結合若しくは
原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の
置換基であり、Ｒ1はＨ、ＯＨ及びアルキル鎖中の１〜
４個の炭素原子からなるカルボキシアルキル基から選ば
れ、又はＲ及びＲ 1が共同して二重結合若しくは
【００２８】
【化１１】 基を形成し（但し、Ａ及びＢは、互いに同一又は異なっ
ていてもよく、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である）、Ｒ2はＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原
子を有するカルボキシアルキル基から選ばれ、ＸはＨ、
Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれ、二重結合が１位と２位の
間に存在し得る。］
ていてもよく、Ｈ又は１〜４個の炭素原子を有するアル
キル基である）、Ｒ2はＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原
子を有するカルボキシアルキル基から選ばれ、ＸはＨ、
Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選ばれ、二重結合が１位と２位の
間に存在し得る。］
【００２９】次の実施例は本発明を例示する目的で示さ
れ、本発明はこれに限定されるものではない。
れ、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
【実施例】（実施例１）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、アキュフルー
ア（登録商標）NFTh（１３ｇ）を少しずつ添加した。反
応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そ
こから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水
（１５０ｍｌ）と３２％アンモニア水溶液を添加してｐ
Ｈ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥する
ことにより１１ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物の高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、９３．５：
６．５の６α：６β比を示した。
ドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、アキュフルー
ア（登録商標）NFTh（１３ｇ）を少しずつ添加した。反
応を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そ
こから固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水
（１５０ｍｌ）と３２％アンモニア水溶液を添加してｐ
Ｈ値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥する
ことにより１１ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物の高速液体
クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、９３．５：
６．５の６α：６β比を示した。
【００３１】（実施例２）１７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α
−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン
３，２１−ジアセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（９０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）
を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（０．３２ｍｌ）で中和し、アセトニトリル
（１０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さ
らに無水エタノール（６０ｍｌ）で希釈した。得られた
溶液を脱塩水（６００ｍｌ）中で沈殿させ、その溶液を
濾取して固体沈殿物を得た。４０℃減圧下でオーブン乾
燥し、１２．２ｇの標題生成物［１７α−ヒドロキシ−
９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−
１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセ
テート］を得た。３１０ｎｍにおけるＨＰＬＣによる固
体生成物の純度は８９．９％であった。標題生成物［１
７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン
３，２１−ジアセテート］は、以下のＨ1−ＮＭＲ（CDC
l3,200MHz）により特徴づけられた。 δ0.91（d,3H,J=7Hz）、0.93（s,3H）、1.25（s,3H）、2.1
8（s,3H）、2.19 （s,3H）、3.04（s,1H）、4.87（系(system)AB,J=18Hz,2
H）、5.46（d,J=10Hz,1H）、5.69（dd,J=1.8,10Hz,1
H）、5.77（t,1H）、5.80（s,1H）
−メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン
３，２１−ジアセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（９０ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ）
を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（０．３２ｍｌ）で中和し、アセトニトリル
（１０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さ
らに無水エタノール（６０ｍｌ）で希釈した。得られた
溶液を脱塩水（６００ｍｌ）中で沈殿させ、その溶液を
濾取して固体沈殿物を得た。４０℃減圧下でオーブン乾
燥し、１２．２ｇの標題生成物［１７α−ヒドロキシ−
９β，１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−
１，３，５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセ
テート］を得た。３１０ｎｍにおけるＨＰＬＣによる固
体生成物の純度は８９．９％であった。標題生成物［１
７α−ヒドロキシ−９β，１１β−エポキシ−１６α−
メチルプレグナ−１，３，５−トリエン−２０−オン
３，２１−ジアセテート］は、以下のＨ1−ＮＭＲ（CDC
l3,200MHz）により特徴づけられた。 δ0.91（d,3H,J=7Hz）、0.93（s,3H）、1.25（s,3H）、2.1
8（s,3H）、2.19 （s,3H）、3.04（s,1H）、4.87（系(system)AB,J=18Hz,2
H）、5.46（d,J=10Hz,1H）、5.69（dd,J=1.8,10Hz,1
H）、5.77（t,1H）、5.80（s,1H）
【００３２】（実施例３）６α−フルオロ−９β,１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン２１−アセテートの製造 実施例２に従って調製した１７α−ヒドロキシ−９β，
１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，
５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテート
（５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら０℃に予め冷却
しておいたアセトニトリル（５０ｍｌ）に添加した。得
られた溶液にセレクトフロアー（登録商標）(F-TEDA-BF
4)(３．７ｇ)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中
０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物
を濾取した。得られた固体に脱塩水（５０ｍｌ）及び３
２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にし
た。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより２．６ｇ
の標題生成物［６α−フルオロ−９β,１１β−エポキ
シ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート］
を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．５：
５．５の６α：６β比を示した。
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン２１−アセテートの製造 実施例２に従って調製した１７α−ヒドロキシ−９β，
１１β−エポキシ−１６α−メチルプレグナ−１，３，
５−トリエン−２０−オン ３，２１−ジアセテート
（５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら０℃に予め冷却
しておいたアセトニトリル（５０ｍｌ）に添加した。得
られた溶液にセレクトフロアー（登録商標）(F-TEDA-BF
4)(３．７ｇ)を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中
０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物
を濾取した。得られた固体に脱塩水（５０ｍｌ）及び３
２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にし
た。濾過後、６０℃で減圧乾燥することにより２．６ｇ
の標題生成物［６α−フルオロ−９β,１１β−エポキ
シ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン２１−アセテート］
を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．５：
５．５の６α：６β比を示した。
【００３３】（実施例４）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフル
ーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応
を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこ
から固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１
５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ
値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥するこ
とにより１０．５ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ
分析は９３：７の６α：６β比を示した。
ドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフル
ーア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応
を窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこ
から固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１
５０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ
値７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥するこ
とにより１０．５ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ
分析は９３：７の６α：６β比を示した。
【００３４】（実施例５）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら、５
５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニ
ル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、脱塩水（３ｍ
ｌ）を添加し、セレクトフルーア（登録商標）（１３
ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１
２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取し
た。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％ア
ンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾
過後、６０℃で減圧乾燥することにより１１．４ｇの標
題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−
１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得
た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．４：５．
６の６α：６β比を示した。
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら、５
５℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニ
ル（１３５ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．６
ｇ）を用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、
その後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリ
エチルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリ
ル（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、
さらにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得ら
れた溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、脱塩水（３ｍ
ｌ）を添加し、セレクトフルーア（登録商標）（１３
ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰囲気中０℃で１
２時間続けて懸濁液を得、そこから固体生成物を濾取し
た。得られた固体に脱塩水（１５０ｍｌ）及び３２％ア
ンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜７．５にした。濾
過後、６０℃で減圧乾燥することにより１１．４ｇの標
題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−
１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，２０−ジオン ２１−アセテート］を得
た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９４．４：５．
６の６α：６β比を示した。
【００３５】（実施例６）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ロドキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びメタンスルホン酸（０．２２ｇ）を
用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル
（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さ
らにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得られ
た溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルー
ア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を
窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこか
ら固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５
０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値
７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥すること
により１２．４ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒロドキシ−１６α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ
分析は、９４．８：５．２の６α：６β比を示した。
ロドキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（１５ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（１３５ｍｌ）及びメタンスルホン酸（０．２２ｇ）を
用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（０．４８ｍｌ）で中和し、アセトニトリル
（１５ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さ
らにアセトニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得られ
た溶液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルー
ア（登録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を
窒素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこか
ら固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５
０ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値
７〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥すること
により１２．４ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９
β，１１β−エポキシ−１７α−ヒロドキシ−１６α−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン
２１−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ
分析は、９４．８：５．２の６α：６β比を示した。
【００３６】（実施例７）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（５０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（４５０ｍｌ）及びＰ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を
用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（１．６ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（５
０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらに
アセトニトリル（５００ｍｌ）を添加した。得られた溶
液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルーア
（登録商標）（４３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒
素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから
固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０
ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７
〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することに
より３９．２ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，
１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１
−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析
は、９４．９：５．１の６α：６β比を示した。
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン ２１−アセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（５０ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５
℃に予熱しておいた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル
（４５０ｍｌ）及びＰ−トルエンスルホン酸（２ｇ）を
用いて調製した。反応を８０℃で６０分間続け、その
後、温度を５０℃に下げた。得られた混合物をトリエチ
ルアミン（１．６ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（５
０ｍｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらに
アセトニトリル（５００ｍｌ）を添加した。得られた溶
液を窒素雰囲気中で０℃に冷却し、セレクトフルーア
（登録商標）（４３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒
素雰囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから
固体生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０
ｍｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７
〜７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することに
より３９．２ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，
１１β−エポキシ−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチ
ルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン ２１
−アセテート］を得た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析
は、９４．９：５．１の６α：６β比を示した。
【００３７】（実施例８）６α−フルオロ−９β，１１β−エポキシ−１７α−ヒ
ドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン ２１−ジアセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５
ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱してお
いた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を用いて調製
した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５
０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン
（０．２４ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍ
ｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセ
トニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を
窒素雰囲気中で約０℃に冷却し、セレクトフルーア（登
録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰
囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体
生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍ
ｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜
７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することによ
り９ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−
エポキシ−１７α−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオン ２１−ジアセテート］を得
た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９６：４の６
α：６β比を示した。
ドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオ
ン ２１−ジアセテートの製造 ９β，１１β−エポキシ−１７α，２１−ジヒドロキシ
−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン（１５
ｇ）を窒素雰囲気中で攪拌しながら５５℃に予熱してお
いた溶液に添加し、酢酸イソプロペニル（１３５ｍｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸（０．３ｇ）を用いて調製
した。反応を８０℃で６０分間続け、その後、温度を５
０℃に下げた。得られた混合物をトリエチルアミン
（０．２４ｍｌ）で中和し、アセトニトリル（１５ｍ
ｌ）を添加し、減圧下で濃縮して少量にし、さらにアセ
トニトリル（１５０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を
窒素雰囲気中で約０℃に冷却し、セレクトフルーア（登
録商標）（１３ｇ）を少しずつ添加した。反応を窒素雰
囲気中０℃で１２時間続けて懸濁液を得、そこから固体
生成物を濾取した。得られた固体に脱塩水（１５０ｍ
ｌ）及び３２％アンモニア水溶液を添加してｐＨ値７〜
７．５にした。濾過後、６０℃で減圧乾燥することによ
り９ｇの標題生成物［６α−フルオロ−９β，１１β−
エポキシ−１７α−ヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジ
エン−３，２０−ジオン ２１−ジアセテート］を得
た。この固体生成物のＨＰＬＣ分析は、９６：４の６
α：６β比を示した。
【００３８】
【発明の効果】本発明の方法によれば、基質の調製と特
定のフッ素化剤を使用することにより６位のフッ素化に
おいて高い立体選択性が得られる。また本発明の方法に
より得られる上記一般式（I）で表される化合物におけ
るフッ素の位置は、６α：６β比が９０：１０よりも高
く、異性体６αにかなり有利である。
定のフッ素化剤を使用することにより６位のフッ素化に
おいて高い立体選択性が得られる。また本発明の方法に
より得られる上記一般式（I）で表される化合物におけ
るフッ素の位置は、６α：６β比が９０：１０よりも高
く、異性体６αにかなり有利である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルコ ダ コル イタリア、40139 ボローニャ、ヴィア エミリア レヴァンテ 170 Ｆターム(参考） 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF13 GG01 HH02 JJ03 KK07 LL01 MM03 NN04 PA02 PB02 QQ07 QQ15 RR10
Claims (7)
- 【請求項１】 下記一般式（I）で表される６α−フル
オロステロイド類の製造方法であって、 【化１】 ［一般式（I）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の置
換基、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有す
るカルボキシアルキル基であり、１位と２位の間に二重
結合が存在し得る。］ 前記方法は、下記一般式（III）で表される化合物と求
電子フッ素化剤との反応により、前記一般式（I）で表
される化合物を得ることを含み、 【化２】 ［一般式（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基から選ばれるα−又はβ−位の
置換基であり、Ｒ’はアルキル鎖中に１〜４個の炭素原
子を有するカルボキシアルキル基である。］ 前記求電子フッ素化剤は、Ｎ−フルオロ Ｎ−クロロメ
チルトリエチレンジアミン ビス−テトラフルオロボレ
ート、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１，４−ジアザ
ビシクロ［２．２．２］オクタン−ビス−テトラフルオ
ロボレート及び１−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
からなる基から選ばれる前記方法。 - 【請求項２】 前記一般式（I）のＲ’がアセチル基で
ある化合物の製造のための請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記一般式（I）のＲ’がアセチル基で
ある化合物が、下記一般式（II）で表される化合物と酢
酸イソプロペニルとの反応により得られる請求項１又は
２に記載の方法。 【化３】 ［一般式（II）及び（III）中、ＲはＨ、ＯＨ及び１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基から選ばれるα−又
はβ−位の置換基であり、Ａｃはアセチル基である。］ - 【請求項４】 前記求電子フッ素化剤がＮ−フルオロ
Ｎ−クロロメチルトリエチレンジアミン ビス−テトラ
フルオロボレートである請求項１〜３のいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項５】 前記求電子フッ素化剤が１−フルオロ−
４−ヒドロキシ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタン−ビス−テトラフルオロボレートである請
求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 前記求電子フッ素化剤との反応が−２０
℃〜＋５０℃の範囲の温度で実施される請求項１〜５の
いずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】 前記温度が０℃〜＋３０℃の範囲である
請求項６に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI002475A IT1319663B1 (it) | 2000-11-17 | 2000-11-17 | Processo per la preparazione di fluoro-steroidi. |
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