JPH06279485A - ６α，９α−二弗素化ステロイドの新製造法及び新規な中間体 - Google Patents
６α，９α−二弗素化ステロイドの新製造法及び新規な中間体Info
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- JPH06279485A JPH06279485A JP6029141A JP2914194A JPH06279485A JP H06279485 A JPH06279485 A JP H06279485A JP 6029141 A JP6029141 A JP 6029141A JP 2914194 A JP2914194 A JP 2914194A JP H06279485 A JPH06279485 A JP H06279485A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ６α，９α−二弗素化ステロイドの新製造法
及び新規な中間体を提供する。 【構成】 この方法は、次式（II） 【化１】 の化合物に酸化減成剤を作用させ、次いで６位を弗素化
し、エポキシドを弗化水素化することによって次式
（Ｉ） 【化２】 の化合物を製造するものである。式（Ｉ）の化合物は特
に抗炎症性化合物として知られている。
及び新規な中間体を提供する。 【構成】 この方法は、次式（II） 【化１】 の化合物に酸化減成剤を作用させ、次いで６位を弗素化
し、エポキシドを弗化水素化することによって次式
（Ｉ） 【化２】 の化合物を製造するものである。式（Ｉ）の化合物は特
に抗炎症性化合物として知られている。
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、６α，９α−二弗素
化ステロイドの新製造法及び得られる新規な中間体に関
する。
化ステロイドの新製造法及び得られる新規な中間体に関
する。
【０００２】
【発明の概要】しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化８】 （ここで、Ｒは水素原子又はエステルの残基を表わす）
の化合物を製造するにあたり、次式（II）
の化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化９】 の化合物を酸化減成剤で処理して次式(III)
【化１０】 の化合物を得、この化合物の３位のケトン官能基をエノ
ールエーテル又はエステルの形で保護し、また要すれば
この化合物の１７β位の酸官能基をエステルの形で保護
して次式（IV）
ールエーテル又はエステルの形で保護し、また要すれば
この化合物の１７β位の酸官能基をエステルの形で保護
して次式（IV）
【化１１】 （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、Ｒ1 はエノー
ルエーテル又はエステルの残基を表わす）の化合物を
得、この化合物に求電子性弗素化剤を反応させて次式
（Ｖ）
ルエーテル又はエステルの残基を表わす）の化合物を
得、この化合物に求電子性弗素化剤を反応させて次式
（Ｖ）
【化１２】 の化合物を得、この化合物を求核性弗素化剤で処理して
所期の式（Ｉ）の化合物を得、要すれば式（Ｉ）におい
てＲがエステルの残基を表わすときは式（Ｉ）の化合物
をけん化して相当する酸を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物の製造法にある。
所期の式（Ｉ）の化合物を得、要すれば式（Ｉ）におい
てＲがエステルの残基を表わすときは式（Ｉ）の化合物
をけん化して相当する酸を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物の製造法にある。
【０００３】
【発明の具体的な説明】ここで、エステルの残基とは、
平均的当業者に知られた任意の残基を意味し、特に、１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、６〜１０個の
炭素原子を含有するアリール基又は７〜１２個の炭素原
子を含有するアラルキル基を意味する。Ｒがアルキル基
を表わすときは、それは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であってよい。Ｒ
がアリール基を表わすときは、それは、例えば、フェニ
ル基又は特に１個以上のアルキル基で置換されたフェニ
ル基であってよい。Ｒがアラルキル基を表わすときは、
それは、例えば、ベンジル又はフェネチル基であってよ
い。また、エステルの残基は、シリル化された残基も意
味し、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル残基、トリフェニル
シリルのようなトリアリールシリル残基、又はジフェニ
ルｔ−ブチルシリルのようなジアリールアルキルシリル
残基を意味する。
平均的当業者に知られた任意の残基を意味し、特に、１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、６〜１０個の
炭素原子を含有するアリール基又は７〜１２個の炭素原
子を含有するアラルキル基を意味する。Ｒがアルキル基
を表わすときは、それは、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であってよい。Ｒ
がアリール基を表わすときは、それは、例えば、フェニ
ル基又は特に１個以上のアルキル基で置換されたフェニ
ル基であってよい。Ｒがアラルキル基を表わすときは、
それは、例えば、ベンジル又はフェネチル基であってよ
い。また、エステルの残基は、シリル化された残基も意
味し、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル残基、トリフェニル
シリルのようなトリアリールシリル残基、又はジフェニ
ルｔ−ブチルシリルのようなジアリールアルキルシリル
残基を意味する。
【０００４】３位のエノールエーテルの残基とは、この
３位をこの形で保護するために平均的当業者に知られた
任意の残基を意味し、特に、１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基、例えばメチル、エチル若しくはプロピ
ル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はシリ
ル化された基、例えば前記のようなものを意味する。３
位のエノールエステルの残基とは、式−ＣＯＲ（ここ
で、Ｒは前記のようなアルキル基又は前記のようなアリ
ール若しくはアラルキル基を表わし、また１個以上のニ
トロ、ハロゲノ（特にクロロ）基又は１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基により置換されていてもよい）
の残基を意味する。
３位をこの形で保護するために平均的当業者に知られた
任意の残基を意味し、特に、１〜６個の炭素原子を含有
するアルキル基、例えばメチル、エチル若しくはプロピ
ル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、又はシリ
ル化された基、例えば前記のようなものを意味する。３
位のエノールエステルの残基とは、式−ＣＯＲ（ここ
で、Ｒは前記のようなアルキル基又は前記のようなアリ
ール若しくはアラルキル基を表わし、また１個以上のニ
トロ、ハロゲノ（特にクロロ）基又は１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基により置換されていてもよい）
の残基を意味する。
【０００５】本発明の特定の主題は、まず、式(III) の
化合物の酸官能基を保護して次式(III')
化合物の酸官能基を保護して次式(III')
【化１３】 （ここで、Ｒ' はエステルの残基を表わす）の化合物を
得、この化合物の３位のケトン官能基をエノールエーテ
ル又はエステルの形で保護して、上で定義した式（IV）
（ここで、Ｒは前記のＲ' の定義を有する）の化合物を
得、次いで合成を前記のように続けることを特徴とする
前記の製造法にある。
得、この化合物の３位のケトン官能基をエノールエーテ
ル又はエステルの形で保護して、上で定義した式（IV）
（ここで、Ｒは前記のＲ' の定義を有する）の化合物を
得、次いで合成を前記のように続けることを特徴とする
前記の製造法にある。
【０００６】１７位の酸基の保護は、前記のようなエス
テルの残基のいずれかによって行うことができ、アルキ
ル残基、特にメチル及びエチル基が好ましい。３位のケ
トン官能基の保護は、前記のようなエーテル又はエステ
ルの残基のいずれかによって行うことができ、エステル
の残基が特に好ましい。１個以上のニトロ、クロロ若し
くはメチル基により置換されていてもよいベンゾイル基
又はアセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはバレリ
ル基を特に挙げることができる。
テルの残基のいずれかによって行うことができ、アルキ
ル残基、特にメチル及びエチル基が好ましい。３位のケ
トン官能基の保護は、前記のようなエーテル又はエステ
ルの残基のいずれかによって行うことができ、エステル
の残基が特に好ましい。１個以上のニトロ、クロロ若し
くはメチル基により置換されていてもよいベンゾイル基
又はアセチル、プロピオニル、ブチリル若しくはバレリ
ル基を特に挙げることができる。
【０００７】また、本発明の特定の主題は、３位のケト
ン官能基及び１７β位の酸官能基を同じ操作でそれぞれ
エノールエーテル及びエステルの形で保護して上で定義
した式（IV）（ここで、Ｒ及びＲ' は同じ保護基を有す
る）の化合物を得、次いで合成を前記のように続けるこ
とを特徴とする前記の製造法にある。その場合に、３及
び１７位の保護は、前記のようなシリル化されたエーテ
ル及びエステルの形で行うのが好ましい。
ン官能基及び１７β位の酸官能基を同じ操作でそれぞれ
エノールエーテル及びエステルの形で保護して上で定義
した式（IV）（ここで、Ｒ及びＲ' は同じ保護基を有す
る）の化合物を得、次いで合成を前記のように続けるこ
とを特徴とする前記の製造法にある。その場合に、３及
び１７位の保護は、前記のようなシリル化されたエーテ
ル及びエステルの形で行うのが好ましい。
【０００８】また、本発明の特定の主題は、３位のケト
ン官能基のみをエノールエーテル又はエステルの形で保
護して上で定義した式（IV）（ここで、Ｒは水素原子を
表わす）の化合物を得、次いで合成を前記のように続け
ることを特徴とする前記の製造法にある。その場合に、
３位の保護は、エノールエーテルの形で、特に前記のよ
うなエノールエーテルの形で行うのが好ましい。
ン官能基のみをエノールエーテル又はエステルの形で保
護して上で定義した式（IV）（ここで、Ｒは水素原子を
表わす）の化合物を得、次いで合成を前記のように続け
ることを特徴とする前記の製造法にある。その場合に、
３位の保護は、エノールエーテルの形で、特に前記のよ
うなエノールエーテルの形で行うのが好ましい。
【０００９】本発明の製造法で使用される酸化減成剤
は、例えば、過沃素酸、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウ
ム、過酸化水素、過酸化水素の存在下に使用される触媒
量の過沃素酸、オクソン（登録商標、２ＫＨＳＯ5 −Ｋ
ＨＳＯ4 −Ｋ2 ＳＯ4 三重塩）のような過硫酸アルカリ
又は過硫酸モノカリウムであってよい。過沃素酸が特に
好ましい。
は、例えば、過沃素酸、四酢酸鉛、過マンガン酸カリウ
ム、過酸化水素、過酸化水素の存在下に使用される触媒
量の過沃素酸、オクソン（登録商標、２ＫＨＳＯ5 −Ｋ
ＨＳＯ4 −Ｋ2 ＳＯ4 三重塩）のような過硫酸アルカリ
又は過硫酸モノカリウムであってよい。過沃素酸が特に
好ましい。
【００１０】前記の３及び１７位の種々のブロッキン
グ、即ち、相当する反応剤の選択及びそれらの使用は平
均的当業者には知られている。１７位のエステル形のブ
ロッキングは、例えば、酸性媒体中で又はジシクロヘキ
シルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在
下にアルコールを作用させることにより、或いはメチル
エステルの場合にはジアゾメタン、硫酸メチル又は炭酸
メチルを作用させることにより行うことができる。
グ、即ち、相当する反応剤の選択及びそれらの使用は平
均的当業者には知られている。１７位のエステル形のブ
ロッキングは、例えば、酸性媒体中で又はジシクロヘキ
シルカルボジイミド及びジメチルアミノピリジンの存在
下にアルコールを作用させることにより、或いはメチル
エステルの場合にはジアゾメタン、硫酸メチル又は炭酸
メチルを作用させることにより行うことができる。
【００１１】相移動触媒の存在下に不均質相で操作する
のが有利であろう。このような触媒は、特に、例えば臭
化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジル
アンモニウム若しくは塩化トリカプリルメチルアンモニ
ウムのような第四アンモニウム塩又はホスホニウム塩で
あってよい。使用される有機溶媒は、例えばクロロホル
ム、塩化メチレン若しくはジクロルメタンのような塩素
化溶媒、例えばトルエン、キシレン若しくはベンゼンの
ような芳香族溶媒、又は例えばヘキサン若しくはシクロ
ヘキサンのようなシクロ脂肪族溶媒であってよい。
のが有利であろう。このような触媒は、特に、例えば臭
化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジル
アンモニウム若しくは塩化トリカプリルメチルアンモニ
ウムのような第四アンモニウム塩又はホスホニウム塩で
あってよい。使用される有機溶媒は、例えばクロロホル
ム、塩化メチレン若しくはジクロルメタンのような塩素
化溶媒、例えばトルエン、キシレン若しくはベンゼンの
ような芳香族溶媒、又は例えばヘキサン若しくはシクロ
ヘキサンのようなシクロ脂肪族溶媒であってよい。
【００１２】３位のエノールエステル形でのブロッキン
グは、例えば、窒素塩基の存在下に操作して適当な酸塩
化物を作用させるか、又はエノールエステル、例えば次
式
グは、例えば、窒素塩基の存在下に操作して適当な酸塩
化物を作用させるか、又はエノールエステル、例えば次
式
【化１４】 の酢酸エステルを使用してエステル交換することにより
行うことができる。エノールエーテル形でのブロッキン
グは、例えば、アルカリ性媒体中でハロゲン化アルキル
を作用させるか、又は酸性媒体中でジヒドロピラン、オ
ルトぎ酸アルカリ若しくはアルコールを作用させること
により行うことができる。
行うことができる。エノールエーテル形でのブロッキン
グは、例えば、アルカリ性媒体中でハロゲン化アルキル
を作用させるか、又は酸性媒体中でジヒドロピラン、オ
ルトぎ酸アルカリ若しくはアルコールを作用させること
により行うことができる。
【００１３】また、１７位のエステル形でのブロッキン
グ及び３位のエノールエーテル形でのブロッキングは、
同じ操作で行うことができ、特にシリル化されたエステ
ル及びエーテルの形でのブロッキングの場合には適当な
ハロゲン化物を作用させることにより行うことができ
る。このような場合には、シリル化されたエステルの特
に不安定な性質が加水分解により酸への復帰を起こさ
せ、次いで６位の弗素化が行われることに留意された
い。
グ及び３位のエノールエーテル形でのブロッキングは、
同じ操作で行うことができ、特にシリル化されたエステ
ル及びエーテルの形でのブロッキングの場合には適当な
ハロゲン化物を作用させることにより行うことができ
る。このような場合には、シリル化されたエステルの特
に不安定な性質が加水分解により酸への復帰を起こさ
せ、次いで６位の弗素化が行われることに留意された
い。
【００１４】本発明の製造法において使用される弗素化
剤は、前記のように求電子試薬でなければならない。特
に、弗化ペルクロリル、弗化トリフルオルメタンスルホ
ニル及びその誘導体、Ｎ−フルオルピリジニウムピリジ
ンヘプタフルオルジボレート、次亜弗素酸アセチル若し
くはトリフルオルアセチル、Ｎ−フルオルピリジニウ
ム、Ｎ−フルオルスルホンアミド若しくはＮ−フルオル
スルホンイミド、例えばＮ−フルオルベンゼンスルホン
イミド、又は好ましくはセレクトフルオール（登録商
標、Ｎ−フルオル−Ｎ−クロルメチルトリエチレンジア
ミンビステトラフルオロボレート）が挙げられる。操作
は、溶媒中で、例えば、テトラヒドロフラン、アセト
ン、塩化メチレン、トルエン中で、特にセレクトフルオ
ールによる弗素化の場合にはプロトン性又は非プロトン
性の極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メタノー
ル又は好ましくはアセトニトリル中で、また好ましくは
水の存在下に行われる。反応温度は、周囲温度か又はそ
れよりも低い温度である。操作は相移動触媒、特に前記
したようなものの存在下に、要すれば特に前記のような
塩素化溶媒のごとき補助溶媒中で行うことができる。
剤は、前記のように求電子試薬でなければならない。特
に、弗化ペルクロリル、弗化トリフルオルメタンスルホ
ニル及びその誘導体、Ｎ−フルオルピリジニウムピリジ
ンヘプタフルオルジボレート、次亜弗素酸アセチル若し
くはトリフルオルアセチル、Ｎ−フルオルピリジニウ
ム、Ｎ−フルオルスルホンアミド若しくはＮ−フルオル
スルホンイミド、例えばＮ−フルオルベンゼンスルホン
イミド、又は好ましくはセレクトフルオール（登録商
標、Ｎ−フルオル−Ｎ−クロルメチルトリエチレンジア
ミンビステトラフルオロボレート）が挙げられる。操作
は、溶媒中で、例えば、テトラヒドロフラン、アセト
ン、塩化メチレン、トルエン中で、特にセレクトフルオ
ールによる弗素化の場合にはプロトン性又は非プロトン
性の極性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メタノー
ル又は好ましくはアセトニトリル中で、また好ましくは
水の存在下に行われる。反応温度は、周囲温度か又はそ
れよりも低い温度である。操作は相移動触媒、特に前記
したようなものの存在下に、要すれば特に前記のような
塩素化溶媒のごとき補助溶媒中で行うことができる。
【００１５】加水分解の後、６位の求電子性弗素化は、
３位のケトンの脱ブロッキング及びΔ１，４−二重結合
への復帰を伴う。式（Ｖ）の化合物に反応させる求核性
弗素化剤は、特に、弗化水素酸、特に弗化水素酸水溶
液、又は弗化水素酸とテトラヒドロフラン若しくは好ま
しくはジメチルホルムアミドとの錯体であってよい。操
作は、例えば、補助溶媒を存在させ又はさせないで−１
０℃〜＋２５℃の温度で行われる。
３位のケトンの脱ブロッキング及びΔ１，４−二重結合
への復帰を伴う。式（Ｖ）の化合物に反応させる求核性
弗素化剤は、特に、弗化水素酸、特に弗化水素酸水溶
液、又は弗化水素酸とテトラヒドロフラン若しくは好ま
しくはジメチルホルムアミドとの錯体であってよい。操
作は、例えば、補助溶媒を存在させ又はさせないで−１
０℃〜＋２５℃の温度で行われる。
【００１６】要すれば行われる最終のけん化は、平均的
当業者に知られた方法により行われる。塩基、例えば、
水酸化アルカリ若しくはアルカリ土金属又は適当な窒素
塩基の存在下での加水分解又はアルコーリシスが挙げら
れる。
当業者に知られた方法により行われる。塩基、例えば、
水酸化アルカリ若しくはアルカリ土金属又は適当な窒素
塩基の存在下での加水分解又はアルコーリシスが挙げら
れる。
【００１７】また、本発明の主題は、新規な工業用化合
物としての、特に前記の製造法の中間体としての次式
（VI)
物としての、特に前記の製造法の中間体としての次式
（VI)
【化１５】 （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、Ｘは水素又は
弗素原子を表わし、Ｙは点線と一緒になって３−ケト−
Δ４−系を表わすか又はＸは水素原子を表わし、Ｙは点
線と一緒になって３−ＯＲ1 −Δ３，５−系（ここで、
Ｒ1 は上で定義した通りである）を表わす）の化合物に
ある。
弗素原子を表わし、Ｙは点線と一緒になって３−ケト−
Δ４−系を表わすか又はＸは水素原子を表わし、Ｙは点
線と一緒になって３−ＯＲ1 −Δ３，５−系（ここで、
Ｒ1 は上で定義した通りである）を表わす）の化合物に
ある。
【００１８】式（II）の化合物は、米国特許第３９４７
４０９号に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、例え
ば仏国特許第２０２６９１９号に記載されている。この
エステルは、特に抗炎症性を持っている。
４０９号に記載されている。式（Ｉ）の化合物は、例え
ば仏国特許第２０２６９１９号に記載されている。この
エステルは、特に抗炎症性を持っている。
【００１９】
【実施例】以下の実施例は本発明を例示するものであっ
て、これを何ら制限するものではない。
て、これを何ら制限するものではない。
【００２０】例１：６α，９α−ジフルオル−１１β，
１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−メト
キシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン
１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−メト
キシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン
【００２１】工程Ａ：９，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β−カルボキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オン ２００ｇの９，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１
７α，２１−ジヒドロキシ−２０−ケトプレグナ−１，
４−ジエン−３−オンと８００ｃｃのメタノールを混合
し、次いで１２８．５ｇのオルト過沃素酸を最高４０℃
で撹拌下に２０分間で添加する。得られた懸濁液を不活
性ガス雰囲気下に２３−２５℃で１時間撹拌し続け、次
いでこれを１０００ｃｃの水と２０００ｇの氷と２００
ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムとの混合物中に５分間で注
ぐ。次いで生じた混合物を０〜＋１０℃で３０分撹拌し
続け、ろ過し、水ですすぐ。乾燥した後、１９２ｇの所
期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００ｃｍ-1：ＯＨ；１７０６ｃｍ-1：酸Ｃ＝Ｏ；１
６２２，１６２３，１６０７ｃｍ-1：３−ケト−Δ１，
４の吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９７（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；１．０９（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４５（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；３．２１
（ｓ）：Ｈ11；３．９４：ＯＨ；６．１９（ｓ）：Ｈ
4 ；６．２３（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６４（ｄ）：Ｈ1
メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β−カルボキシアン
ドロスタ−１，４−ジエン−３−オン ２００ｇの９，１１β−エポキシ−１６α−メチル−１
７α，２１−ジヒドロキシ−２０−ケトプレグナ−１，
４−ジエン−３−オンと８００ｃｃのメタノールを混合
し、次いで１２８．５ｇのオルト過沃素酸を最高４０℃
で撹拌下に２０分間で添加する。得られた懸濁液を不活
性ガス雰囲気下に２３−２５℃で１時間撹拌し続け、次
いでこれを１０００ｃｃの水と２０００ｇの氷と２００
ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムとの混合物中に５分間で注
ぐ。次いで生じた混合物を０〜＋１０℃で３０分撹拌し
続け、ろ過し、水ですすぐ。乾燥した後、１９２ｇの所
期化合物を得た。これはそのまま次の工程に使用する。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００ｃｍ-1：ＯＨ；１７０６ｃｍ-1：酸Ｃ＝Ｏ；１
６２２，１６２３，１６０７ｃｍ-1：３−ケト−Δ１，
４の吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９７（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；１．０９（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４５（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；３．２１
（ｓ）：Ｈ11；３．９４：ＯＨ；６．１９（ｓ）：Ｈ
4 ；６．２３（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６４（ｄ）：Ｈ1
【００２２】工程Ｂ：９，１１β−エポキシ−１６α−
メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β−メトキシカルボ
ニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン 工程Ａで得た１９２ｇの化合物、８００ｃｃの塩化メチ
レン及び４ｇの臭化ｔ−ブチルアンモニウムを混合す
る。４００ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ、次いで４５．８ｃｃ
の硫酸ジメチルを不活性ガス雰囲気下に約＋１８〜２２
℃で５分間で導入する。反応媒体を１時間３０分撹拌し
続け、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレ
ンで再抽出する。集めた有機相を水洗し、ほぼ４００ｃ
ｃまで濃縮し、次いで塩化メチレンをイソプロピルエー
テルで置き換えながら蒸留する。得られた生成物を撹拌
しながら１時間で周囲温度に冷却し、次いでこれらの条
件下でさらに１時間保持し、次いで分離し、結晶をイソ
プロピルエーテルですすぎ、乾燥する。１８４．５ｇの
所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００及び３５４０ｃｍ-1：ＯＨ；１７４３，１７１
３及び１４３８ｃｍ-1：ＣＯ2 Ｍｅ；１６６２，１６２
４及び１６０８ｃｍ-1：３−ケト−Δ１，４の吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；０．９８（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４４（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；２．９７
（ｓ）：ＯＨ；３．２１（ｔ）：Ｈ11；３．７７
（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ3 ；６．１５（ｓ）：Ｈ4 ；６．１
９（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６１（ｄ）：Ｈ1 分析 （Ｃ22Ｈ28Ｏ5 ：３７２．５） 計算：Ｃ％７０．９ Ｈ％７．６ 実測：Ｃ％７１．０ Ｈ％７．８
メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β−メトキシカルボ
ニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン 工程Ａで得た１９２ｇの化合物、８００ｃｃの塩化メチ
レン及び４ｇの臭化ｔ−ブチルアンモニウムを混合す
る。４００ｃｃの２Ｎ苛性ソーダ、次いで４５．８ｃｃ
の硫酸ジメチルを不活性ガス雰囲気下に約＋１８〜２２
℃で５分間で導入する。反応媒体を１時間３０分撹拌し
続け、次いでデカンテーションし、水性相を塩化メチレ
ンで再抽出する。集めた有機相を水洗し、ほぼ４００ｃ
ｃまで濃縮し、次いで塩化メチレンをイソプロピルエー
テルで置き換えながら蒸留する。得られた生成物を撹拌
しながら１時間で周囲温度に冷却し、次いでこれらの条
件下でさらに１時間保持し、次いで分離し、結晶をイソ
プロピルエーテルですすぎ、乾燥する。１８４．５ｇの
所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００及び３５４０ｃｍ-1：ＯＨ；１７４３，１７１
３及び１４３８ｃｍ-1：ＣＯ2 Ｍｅ；１６６２，１６２
４及び１６０８ｃｍ-1：３−ケト−Δ１，４の吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：１６−ＣＨ3 ；０．９８（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４４（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；２．９７
（ｓ）：ＯＨ；３．２１（ｔ）：Ｈ11；３．７７
（ｓ）：ＣＯ2 ＣＨ3 ；６．１５（ｓ）：Ｈ4 ；６．１
９（ｄｄ）：Ｈ2 ；６．６１（ｄ）：Ｈ1 分析 （Ｃ22Ｈ28Ｏ5 ：３７２．５） 計算：Ｃ％７０．９ Ｈ％７．６ 実測：Ｃ％７１．０ Ｈ％７．８
【００２３】工程Ｃ：３−ベンゾイルオキシ−９，１１
β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−
１７β−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，３，５
−トリエン 工程Ｂで得た３０ｇの化合物、７５ｍｇのヒドロキノン
及び４２ｃｃのピリジンを不活性ガス雰囲気下に＋２０
〜２２℃で混合し、混合物を７０℃に加熱し、１３ｃｃ
の塩化ベンゾイルを添加する。反応媒体を７０℃で６時
間保持し、次いで４０℃に戻す。３０ｃｃのメタノール
を添加し、次いで４０℃で３０分間撹拌し続け、次いで
周囲温度に戻す。得られた溶液を３００ｃｃの水と４４
ｃｃの２２度ボーメの塩酸との混合物中に注ぎ、２７０
ｃｃのメタノールを添加し、全体を１時間撹拌し続け
る。結晶を分離し、水洗し、乾燥する。３６．９５ｇの
所期化合物を得た。これを２容の塩化メチレンに溶解
し、５容のメタノールを添加し、塩化メチレンを留去
し、撹拌しながら周囲温度に戻し、次いで０℃で１時間
メタノールを除去することにより精製し、２４．９７ｇ
の乾燥した所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００及び３５４０ｃｍ-1：ＯＨ；１７３０ｃｍ-1：
Ｃ＝Ｏ；１４３８ｃｍ-1：ＯＣＨ3 ；１６５７，１６２
０，１６０３及び１５８５ｃｍ-1：芳香族Ｃ＝Ｃの吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９４（ｄ，Ｊ＝７）：１６−ＣＨ3 ；０．９８
（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．２８（ｓ）：１９−ＣＨ
3 ；３．１１（ｓ）：１１位のＨ；３．７８（ｓ）：Ｃ
Ｏ2 ＣＨ3 ；５．４９（ｄ，Ｊ＝１０）：１位のＨ；
５．８０（ｄｄ）：２位のＨ；５．８：６位のＨ；５．
９３（ｓ）：４位のＨ；７．４８：ｍ−Ｈ；７．６１
（ｔｔ）：ｐ−Ｈ；８．０８：ｏ−Ｈ分析 （Ｃ29Ｈ32Ｏ6 ：４７６．６） 計算：Ｃ％７３．１ Ｈ％６．８ 実測：Ｃ％７２．９ Ｈ％６．９
β−エポキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−
１７β−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，３，５
−トリエン 工程Ｂで得た３０ｇの化合物、７５ｍｇのヒドロキノン
及び４２ｃｃのピリジンを不活性ガス雰囲気下に＋２０
〜２２℃で混合し、混合物を７０℃に加熱し、１３ｃｃ
の塩化ベンゾイルを添加する。反応媒体を７０℃で６時
間保持し、次いで４０℃に戻す。３０ｃｃのメタノール
を添加し、次いで４０℃で３０分間撹拌し続け、次いで
周囲温度に戻す。得られた溶液を３００ｃｃの水と４４
ｃｃの２２度ボーメの塩酸との混合物中に注ぎ、２７０
ｃｃのメタノールを添加し、全体を１時間撹拌し続け
る。結晶を分離し、水洗し、乾燥する。３６．９５ｇの
所期化合物を得た。これを２容の塩化メチレンに溶解
し、５容のメタノールを添加し、塩化メチレンを留去
し、撹拌しながら周囲温度に戻し、次いで０℃で１時間
メタノールを除去することにより精製し、２４．９７ｇ
の乾燥した所期化合物を得た。ＩＲスペクトル （ＣＨＣｌ3 ） ３６００及び３５４０ｃｍ-1：ＯＨ；１７３０ｃｍ-1：
Ｃ＝Ｏ；１４３８ｃｍ-1：ＯＣＨ3 ；１６５７，１６２
０，１６０３及び１５８５ｃｍ-1：芳香族Ｃ＝Ｃの吸収ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９４（ｄ，Ｊ＝７）：１６−ＣＨ3 ；０．９８
（ｓ）：１８−ＣＨ3 ；１．２８（ｓ）：１９−ＣＨ
3 ；３．１１（ｓ）：１１位のＨ；３．７８（ｓ）：Ｃ
Ｏ2 ＣＨ3 ；５．４９（ｄ，Ｊ＝１０）：１位のＨ；
５．８０（ｄｄ）：２位のＨ；５．８：６位のＨ；５．
９３（ｓ）：４位のＨ；７．４８：ｍ−Ｈ；７．６１
（ｔｔ）：ｐ−Ｈ；８．０８：ｏ−Ｈ分析 （Ｃ29Ｈ32Ｏ6 ：４７６．６） 計算：Ｃ％７３．１ Ｈ％６．８ 実測：Ｃ％７２．９ Ｈ％６．９
【００２４】工程Ｄ：６α−フルオル−９，１１β−エ
ポキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β
−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン 工程Ｃで得た２０ｇの化合物と１００ｃｃのアセトニト
リルを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで２ｃｃの水
を添加する。得られた懸濁液を−１℃〜＋１℃に冷却
し、次いで１７．４ｇのＮ−フルオル−Ｎ−クロルメチ
ルトリエチレンジアミンビステトラフルオロボレートを
ゆっくりと添加する。導入後に、懸濁液を−１℃〜＋１
℃で１時間撹拌し、次いでこれを４００ｃｃの水と１０
ｃｃの２０％水酸化アンモニウム溶液との混合溶液中に
注ぐ。０．４ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを撹拌下に導
入し、次いで周囲温度で３０分間撹拌し続ける。要すれ
ば、ｐＨを８に調節するのにに十分な量の２０％水酸化
アンモニウム溶液を添加し、次いで結晶を分離し、水洗
し、乾燥する。１６．３４ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：ＣＨ 3 −ＣＨ；０．９９（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４１（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；３．３３
（ｄ）：Ｈエポキシド；３．７８（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ
3 ；５．４３（ｄｄｄｄ，ＪＨＦ＝４９）：６β位の
Ｈ；６．２５（ｄｄ）：２位のＨ；６．４４（ｔ）：４
位のＨ；６．５２（ｄｄ）：１位のＨ分析 （Ｃ22Ｈ27ＦＯ5 ：３９０．４５） 計算：Ｃ％６７．６７ Ｈ％６．９７ Ｆ％４．８７ 実測：Ｃ％６７．９ Ｈ％６．９ Ｆ％４．７
ポキシ−１６α−メチル−１７α−ヒドロキシ−１７β
−メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−
３−オン 工程Ｃで得た２０ｇの化合物と１００ｃｃのアセトニト
リルを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで２ｃｃの水
を添加する。得られた懸濁液を−１℃〜＋１℃に冷却
し、次いで１７．４ｇのＮ−フルオル−Ｎ−クロルメチ
ルトリエチレンジアミンビステトラフルオロボレートを
ゆっくりと添加する。導入後に、懸濁液を−１℃〜＋１
℃で１時間撹拌し、次いでこれを４００ｃｃの水と１０
ｃｃの２０％水酸化アンモニウム溶液との混合溶液中に
注ぐ。０．４ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムを撹拌下に導
入し、次いで周囲温度で３０分間撹拌し続ける。要すれ
ば、ｐＨを８に調節するのにに十分な量の２０％水酸化
アンモニウム溶液を添加し、次いで結晶を分離し、水洗
し、乾燥する。１６．３４ｇの所期化合物を得た。ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） ０．９３（ｄ）：ＣＨ 3 −ＣＨ；０．９９（ｓ）：１８
−ＣＨ3 ；１．４１（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；３．３３
（ｄ）：Ｈエポキシド；３．７８（ｓ）：ＣＯ2ＣＨ
3 ；５．４３（ｄｄｄｄ，ＪＨＦ＝４９）：６β位の
Ｈ；６．２５（ｄｄ）：２位のＨ；６．４４（ｔ）：４
位のＨ；６．５２（ｄｄ）：１位のＨ分析 （Ｃ22Ｈ27ＦＯ5 ：３９０．４５） 計算：Ｃ％６７．６７ Ｈ％６．９７ Ｆ％４．８７ 実測：Ｃ％６７．９ Ｈ％６．９ Ｆ％４．７
【００２５】工程Ｅ：６α，９α−ジフルオル−１１
β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−
メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン １８０ｃｃの弗化水素酸−ジメチルホルムアミド錯体と
工程Ｄにおけるようにして得た１８ｇの化合物を不活性
ガス雰囲気下に混合する。混合物を２２℃±３℃で３時
間撹拌し、次いで得られた溶液を１．８リットルの水と
９ｃｃの２２度ボーメ水酸化アンモニウム溶液との０〜
＋２℃の混合溶液中に注ぐ。温度を１０℃以下に保持し
ながら、ｐＨを４．５±０．５に保持するのに必要な量
である２９０ｃｃの２２度ボーメ水酸化アンモニウム溶
液を３０分間で添加する。温度を上昇させながら１時間
撹拌し、次いで反応媒体を１時間放置する。結晶を分離
し、中性ｐＨで水洗し、乾燥する。１８．８６ｇの粗製
の所期化合物を得た。これを約７容のクロロホルムで溶
解する。還流させた後、クロロホルムの約２／３を留去
させ、次いで残った生成物を０〜＋５℃にゆっくりと冷
却し、この温度で１時間保持する。結晶を分離し、乾燥
する。１８．３ｇの所期化合物を得た。これは脱溶媒和
しなければならない。これを行うために結晶を１０容の
水に導入し、９０〜９５℃で３０分間撹拌すると共にク
ロロホルムを留去する。冷却した後、結晶を分離し、水
洗し、乾燥医する。１５．８ｇの化合物を得た。 Ｍｐ＝２２７℃。 ［α］20 D ＝＋６０°±１°（ｃ＝１％ＤＭＦ）分析 計算：Ｆ％９．２５ 実測：Ｆ％９〜９．２ 出発時に使用した弗化水素酸−ジメチルホルムアミド錯
体は次のように製造した。２１０ｃｃのジメチルホルム
アミドを不活性ガス雰囲気下に＋１９〜２１℃で１０分
間撹拌する。−１５〜−２０℃に冷却した凝縮弗化水素
酸をゆっくりと導入し、温度を約４５℃に上昇させ、次
いでこの温度上昇を−１５〜−２０℃の外部浴により＋
５０〜６０℃に抑える。このようにして全部で２５０ｇ
の弗化水素酸を１時間１５分で添加する。次いで溶液を
不活性ガス雰囲気下に数分間撹拌し、それからステロイ
ドを前記した条件下で導入した。
β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−
メトキシカルボニルアンドロスタ−１，４−ジエン−３
−オン １８０ｃｃの弗化水素酸−ジメチルホルムアミド錯体と
工程Ｄにおけるようにして得た１８ｇの化合物を不活性
ガス雰囲気下に混合する。混合物を２２℃±３℃で３時
間撹拌し、次いで得られた溶液を１．８リットルの水と
９ｃｃの２２度ボーメ水酸化アンモニウム溶液との０〜
＋２℃の混合溶液中に注ぐ。温度を１０℃以下に保持し
ながら、ｐＨを４．５±０．５に保持するのに必要な量
である２９０ｃｃの２２度ボーメ水酸化アンモニウム溶
液を３０分間で添加する。温度を上昇させながら１時間
撹拌し、次いで反応媒体を１時間放置する。結晶を分離
し、中性ｐＨで水洗し、乾燥する。１８．８６ｇの粗製
の所期化合物を得た。これを約７容のクロロホルムで溶
解する。還流させた後、クロロホルムの約２／３を留去
させ、次いで残った生成物を０〜＋５℃にゆっくりと冷
却し、この温度で１時間保持する。結晶を分離し、乾燥
する。１８．３ｇの所期化合物を得た。これは脱溶媒和
しなければならない。これを行うために結晶を１０容の
水に導入し、９０〜９５℃で３０分間撹拌すると共にク
ロロホルムを留去する。冷却した後、結晶を分離し、水
洗し、乾燥医する。１５．８ｇの化合物を得た。 Ｍｐ＝２２７℃。 ［α］20 D ＝＋６０°±１°（ｃ＝１％ＤＭＦ）分析 計算：Ｆ％９．２５ 実測：Ｆ％９〜９．２ 出発時に使用した弗化水素酸−ジメチルホルムアミド錯
体は次のように製造した。２１０ｃｃのジメチルホルム
アミドを不活性ガス雰囲気下に＋１９〜２１℃で１０分
間撹拌する。−１５〜−２０℃に冷却した凝縮弗化水素
酸をゆっくりと導入し、温度を約４５℃に上昇させ、次
いでこの温度上昇を−１５〜−２０℃の外部浴により＋
５０〜６０℃に抑える。このようにして全部で２５０ｇ
の弗化水素酸を１時間１５分で添加する。次いで溶液を
不活性ガス雰囲気下に数分間撹拌し、それからステロイ
ドを前記した条件下で導入した。
【００２６】例２：６α，９α−ジフルオル−１１β，
１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−カル
ボキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン 例で得た７．９ｇの化合物、７５ｃｃのメタノール及び
４ｃｃの水を不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで周囲
温度で１０分間撹拌する。２．５ｇの苛性カリを２０ｃ
ｃに溶解してなる溶液を５分間で添加し、次いで全混合
物をゆっくりと還流させる。３時間３０分還流させた
後、混合物を＋５０℃に冷却し、酢酸を約６のｐＨが得
られるまで、即ち約３ｃｃを添加する。得られた溶液を
約４０ｃｃに濃縮し、２０℃に冷却し、水を添加する。
結晶を分離し、水−メタノール混合物で洗浄し、次いで
水洗し、乾燥する。７．３ｇの所期化合物を得た。これ
をメタノール中で加温しながらペースト状にし、活性炭
で処理し、アセトンから再結晶することにより精製す
る。 ［α］20 D ＝＋６５．５°（ｃ＝１％ＤＭＦ）分析 （Ｃ21Ｈ26Ｆ2 Ｏ5 ） 計算：Ｃ％６３．７９ Ｈ％６．６３ Ｆ％９．６１ 実測：Ｃ％６３．７ Ｈ％６．６ Ｆ％９．３ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．０２（ｄ）：ＣＨ3 ；１．２６（ｓ）：１８−ＣＨ
3 ；１．５８（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；４．４０（ｄ，
ｍ）：１１位のＨ；５．４０（ｄ，ｍ）：６位のＨ；
６．３３（ｄ）：２位のＨ；７．１８（ｄ）：１位の
Ｈ；６．４３（ｓ）：４位のＨＩＲスペクトル （ヌジョール） ３５５９及び３５４１ｃｍ-1：ＯＨ；１６９８−１６６
１ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ及び共役Ｃ＝Ｏ；１６１５−１６０３
ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃの吸収
１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−１７β−カル
ボキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン 例で得た７．９ｇの化合物、７５ｃｃのメタノール及び
４ｃｃの水を不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで周囲
温度で１０分間撹拌する。２．５ｇの苛性カリを２０ｃ
ｃに溶解してなる溶液を５分間で添加し、次いで全混合
物をゆっくりと還流させる。３時間３０分還流させた
後、混合物を＋５０℃に冷却し、酢酸を約６のｐＨが得
られるまで、即ち約３ｃｃを添加する。得られた溶液を
約４０ｃｃに濃縮し、２０℃に冷却し、水を添加する。
結晶を分離し、水−メタノール混合物で洗浄し、次いで
水洗し、乾燥する。７．３ｇの所期化合物を得た。これ
をメタノール中で加温しながらペースト状にし、活性炭
で処理し、アセトンから再結晶することにより精製す
る。 ［α］20 D ＝＋６５．５°（ｃ＝１％ＤＭＦ）分析 （Ｃ21Ｈ26Ｆ2 Ｏ5 ） 計算：Ｃ％６３．７９ Ｈ％６．６３ Ｆ％９．６１ 実測：Ｃ％６３．７ Ｈ％６．６ Ｆ％９．３ＮＭＲスペクトル （ＣＤＣｌ3 ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ） １．０２（ｄ）：ＣＨ3 ；１．２６（ｓ）：１８−ＣＨ
3 ；１．５８（ｓ）：１９−ＣＨ3 ；４．４０（ｄ，
ｍ）：１１位のＨ；５．４０（ｄ，ｍ）：６位のＨ；
６．３３（ｄ）：２位のＨ；７．１８（ｄ）：１位の
Ｈ；６．４３（ｓ）：４位のＨＩＲスペクトル （ヌジョール） ３５５９及び３５４１ｃｍ-1：ＯＨ；１６９８−１６６
１ｃｍ-1：Ｃ＝Ｏ及び共役Ｃ＝Ｏ；１６１５−１６０３
ｃｍ-1：Ｃ＝Ｃの吸収
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドニ・プラ フランス国パンタン、リュ・ラボワジエ、 ３ (72)発明者 クリスティアン・リシャール フランス国ロスニ・スー・ボワ、リュ・デ ュ・カトリエーム・ズアーブ、13
Claims (11)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 （ここで、Ｒは水素原子又はエステルの残基を表わす）
の化合物を製造するにあたり、次式（II） 【化２】 の化合物を酸化減成剤で処理して次式(III) 【化３】 の化合物を得、この化合物の３位のケトン官能基をエノ
ールエーテル又はエステルの形で保護し、また要すれば
この化合物の１７β位の酸官能基をエステルの形で保護
して次式（IV） 【化４】 （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、Ｒ1 はエノー
ルエーテル又はエステルの残基を表わす）の化合物を
得、この化合物に求電子性弗素化剤を反応させて次式
（Ｖ） 【化５】 の化合物を得、この化合物を求核性弗素化剤で処理して
所期の式（Ｉ）の化合物を得、要すれば式（Ｉ）におい
てＲがエステルの残基を表わすときは式（Ｉ）の化合物
をけん化して相当する酸を得ることを特徴とする式
（Ｉ）の化合物の製造法。 - 【請求項２】 まず、式(III) の化合物の酸官能基を保
護して次式(III') 【化６】 （ここで、Ｒ' はエステルの残基を表わす）の化合物を
得、この化合物の３位のケトン官能基をエノールエーテ
ル又はエステルの形で保護して、請求項１に記載の式
（IV）（ここで、Ｒは前記のＲ' の定義を有する）の化
合物を得、次いで合成を請求項１に記載のように続ける
ことを特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項３】 ３位のケトン官能基及び１７β位の酸官
能基を同じ操作でそれぞれエノールエーテル及びエステ
ルの形で保護して請求項１に記載の式（IV）（ここで、
Ｒ及びＲ' は同じ保護基を有する）の化合物を得、次い
で合成を請求項１に記載のように続けることを特徴とす
る請求項１記載の製造法。 - 【請求項４】 ３位のケトン官能基のみをエノールエー
テル又はエステルの形で保護して請求項１に記載の式
（Ｉ）（ここで、Ｒは水素原子を表わす）の化合物を
得、次いで合成を請求項１に記載のように続けることを
特徴とする請求項１記載の製造法。 - 【請求項５】 ３位のケトン官能基をエノールエステル
の形で保護することを特徴とする請求項１、２又は４の
いずれかに記載の製造法。 - 【請求項６】 １７β位の酸官能基をアルキルエステル
の形で保護することを特徴とする請求項１、２又は５の
いずれかに記載の製造法。 - 【請求項７】 ３位のケトン官能基及び１７β位の酸官
能基をそれぞれシリル化エーテル及びエステルの形で保
護することを特徴とする請求項１又は３記載の製造法。 - 【請求項８】 酸化減成剤が過沃素酸であることを特徴
とする請求項１〜７のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項９】 求電子性弗素化剤がセレクトフルオール
（Ｎ−フルオル−Ｎ−クロルメチルトリエチレンジアミ
ンビステトラフルオロボレート）であることを特徴とす
る請求項１〜８のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１０】 求核性弗素化剤が弗化水素酸−ジメチ
ルホルムアミド錯体であることを特徴とする請求項１〜
９のいずれかに記載の製造法。 - 【請求項１１】 次式（VI） 【化７】 （ここで、Ｒは請求項１で定義した通りであり、Ｘは水
素又は弗素原子を表わし、Ｙは点線と一緒になって３−
ケト−Δ４−系を表わすか又はＸは水素原子を表わし、
Ｙは点線と一緒になって３−ＯＲ1 −Δ３，５−系（こ
こで、Ｒ1 は請求項１で定義した通りである）を表わ
す）の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9301275A FR2701262B1 (fr) | 1993-02-05 | 1993-02-05 | Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 6 alpa, 9 alpha-difluorés et nouveaus intermédiaires. |
| FR93-01275 | 1993-02-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06279485A true JPH06279485A (ja) | 1994-10-04 |
| JP3346873B2 JP3346873B2 (ja) | 2002-11-18 |
Family
ID=9443760
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02914194A Expired - Lifetime JP3346873B2 (ja) | 1993-02-05 | 1994-02-02 | ６α，９α−二弗素化ステロイドの新製造法及び新規な中間体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5478957A (ja) |
| EP (1) | EP0610138B1 (ja) |
| JP (1) | JP3346873B2 (ja) |
| KR (1) | KR100312269B1 (ja) |
| CN (1) | CN1070499C (ja) |
| AT (1) | ATE140925T1 (ja) |
| AU (1) | AU671695B2 (ja) |
| CA (1) | CA2115015C (ja) |
| DE (1) | DE69400343T2 (ja) |
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| GR (1) | GR3020750T3 (ja) |
| HU (1) | HU214717B (ja) |
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| RU (1) | RU2127739C1 (ja) |
| TW (1) | TW243452B (ja) |
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