JPS6227075B2

JPS6227075B2 -

Info

Publication number: JPS6227075B2
Application number: JP22707782A
Authority: JP
Inventors: Hideji Takagaki; Shigenori Nakanishi; Yasuyuki Tanaka; Michihiro Watanabe; Kariko Yonehara
Original assignee: Dainippon Ink and Chemicals Co Ltd
Current assignee: DIC Corp
Priority date: 1982-12-27
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1987-06-12
Also published as: JPS58225099A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（但し、式中、Ｘ、Ｙは〓Ｘ−Ｙで〓Ｃ＝Ｏとし
てカルボニル基を表わすか、あるいは〓CH
（OH）としβ−水酸基を表わし、Ｚは水素また
は臭素原子を表わす。またOR¹およびOR²は同一
または異なるアシロキシ基、硫酸エステルもしく
は燐酸エステル残基を表わす。）で表わされる新規なステロイド化合物およびその
化合物を、一般式（但し、式中Ｗ、Ｘは〓Ｗ−Ｘで〓Ｃ＝Ｏとして
カルボニル基を表わすかあるいは〓CH（OH）
としてβ−水酸基を表わす。またOR¹およびOR²
は同一または異なるアシロキシ基、硫酸エステル
もしくは燐酸エステル残基を表わす。で表わされ
るステロイド化合物から製造する方法に関するも
のである。但し、化合物自体については、〓Ｘ−
Ｙがカルボニル基の場合、Ｚは臭素に限られる。

本発明により製造される一般式(1)で表わされる
化合物は生理学的に活性な既知の６α・９αおよ
び６β・９α−ジフルオルコルチコイドの有用な
中間体であり、特に、優れた医薬として注目され
ている２−ブロム−６β・９α−ジフルオル−11
β・17α・21−トリヒドロキシ−１・４−プレグ
ナジエン−３・20−ジオン−17・21−ジエステル
類（以下化合物という）を製造するに当り、本
発明者等により見出された新規な製造法（特願昭
57−105367号）を実施する際の主要な中間体であ
る。

前記化合物は既知の生理学的に活性な種々の
ステロイドに見られる体重減少、ナトリウム貯
留、カリウム減少、副腎および下垂体の抑制等の
様な副作用が少なく、特に抗炎症作用あるいは抗
リウマチ性関節炎作用等の価値ある薬理学的作用
を有することが知られている（特公昭56−14677
号公報参照）。また関節内注射による抗リウマチ
作用も報告されている。

更に化合物の製造法としては11−エピハイド
ロコルチゾン−21−エステルを出発原料とした方
法（例えば特公昭56−14677号、特開昭51−6955
号、特開昭55−154998号参照）が知られている
が、11−エピハイドロコルチゾンが入手しにくく
高価である。一方、本発明による一般式（）で
表わされる化合物は安価で入手しやすい原料とし
てハイドロコルチゾン−21−エステルを用いて高
収率で合成することが出来、これにより化合物
の安価で収率の良い製造法が完成するに至つたの
である。

次に本発明による一般式（）で表わされる化
合物即ち化合物、、および化合物、を
製造する方法を図式−１に示す。

（但し、式中、OR¹およびOR²は、同一または異
るアシロキシ基、硫酸エステルもしくは燐酸エス
テル残基を表わす。）尚、以後式中のR¹およびR²の具体例としてア
セチル基の場合について説明するものとし、反応
工程中の各種化合物については、例えば化合物
については「化合物′」と略記し、他について
も同様とする。

さて本発明における出発物質である17α・21−
ジヒドロキシ−５α・６α−エポキシ−３・３−
エチレンジオキシ−９α−フルオルプレグナ−
11・20−ジオン−17・21−ジエステル（化合物
′および５α・６α−エポキシ−３・３−エチ
レンジオキシ−９α−フルオル−11β・17α・21
−トリヒドロキシプレグナ−20−オン−17・21−
ジエステル（化合物′）は既知化合物17α・21
−ジヒドロキシ−９α−フルオル−４−プレグネ
ン−３・11・20−トリオン−17・21−ジアセテー
ト（化合物′）をケタール化して化合物′とし
た後過酸により酸化して化合物′とするかまた
は化合物′を還元して化合物′とした後過酸に
より酸化するかあるいは化合物′を還元して化
合物′とすることにより容易に高収率で得るこ
とが出来る。

６β・９α−ジフルオル−５α・11β・17α・
21−テトラヒドロキシプレグナ−３・20−ジオン
−17・21−ジアセテート（化合物′）は化合物
′を弗化水素水で処理することにより得ること
が出来る。反応は、弗化水素水に化合物′を直
接加えてもよいが有機溶媒に溶解したものを加え
てもよい。この際用いる有機溶媒としてはテトラ
ヒドロフラン、クロロホルム等の原料化合物′
の溶解度のよいものがあげられる。さらに反応は
０〜−80℃の温度で行うことが出来るが、好まし
くは−20〜−80℃の温度がよい。

２・２−ジブロム−６β・９α−ジフルオル−
５α・11β・17α・21−テトラヒドロキシプレグ
ナ−３・20−ジオン−17・21−ジアセテート（化
合物′）は化合物′の臭素化による得ることが
出来る。臭素化剤としては臭素、Ｎ−ブロムコハ
ク酸イミド等があげられる。この際塩基性物質と
して酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を併用す
る。反応は酢酸中で行うのが好ましい。また、反
応温度は０〜120℃の間で行うことが出来るが、
好ましくは、80〜120℃の間で短時間に行うこと
が望まれる。

２−ブロム−６β・９α−ジフルオル−11β・
17α・21−トリヒドロキシ−１・４−プレグナジ
エン−17・21−ジアセテート（化合物′）は化
合物′を加熱して脱臭化水素および脱水を行う
ことにより得ることが出来る。反応は有機溶媒中
で行うが用いる有機溶媒としては、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒が好
適である。脱臭化水素および脱水を行うための触
媒としては、金属ハロゲン化物あるいはそれと併
用して金属炭酸塩を用いることが出来る。金属ハ
ロゲン化物としては、塩化リチウムまたは臭化リ
チウムがよく、金属炭酸塩としては、炭酸リチウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩ある
いは炭酸カルシウムの様なアルカリ土類金属炭酸
塩を用いることが出来る。反応は80〜160℃の高
温で行うが、好ましくは100〜130℃の間で行うこ
とが良好な結果を与える。

６β・９α−ジフルオル−５α・17α・21−ト
リヒドロキシプレグナ−３・11・20−トリオン−
17・21−ジアセテート（化合物′）は化合物
′から化合物′への反応と同様にして、化合物
′を弗化水素で処理することにより得ることが
出来る。

２・２−ジブロム−６β・９α−ジフルオル−
５α・17α・21−トリヒドロキシプレグナ−３・
11・20−トリオン−17・21−アセテート（化合物
′）は化合物′から化合物′への反応と同様
にして、化合物′を臭素化することにより得る
ことが出来る。

２−ブロム−６β・９α−ジフルオル−17α・
21−ジヒドロキシ−１・４−プレグナジエン−
３・11・20−トリオン−17・21−ジアセテート
（化合物′）は化合物′から化合物′への反応
と同様にして化合物′の脱臭化水素および脱水
を行うことにより得ることが出来る。また、化合
物′は還元剤を作用させることにより化合物
′へ導くことが出来る。

本発明によれば、前記化学式中のOR¹および
OR²がアセトキシ以外の他のエステル残基の場合
にもアセトキシ基の場合とほぼ同様にして、また
は当業者の常套的変更によつて一般式（）で表
わされる化合物が製造できる。

他のエステル残基を構成する無機酸としては硫
酸、燐酸また有機酸としてはスルホン酸または脂
肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族および複
素環式カルボン酸を包含しかつチオカルボン酸お
よびアミノカルボン酸のようなカルボン酸を包含
するカルボン酸を示すことが出来る。カルボン酸
としては、ギ酸、酢酸、クロル酢酸、トリフルオ
ル酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、トリメチ
ル酢酸、ジエチル酢酸、カプロン酸、クロトン
酸、エナント酸、カプリル酸、カプリン酸、パル
ミチン酸、ウンデカン酸、ウンデシレン酸、シユ
ウ酸、コハク酸、グルタル酸、ピメリン酸、酒石
酸、マレイン酸、乳酸、カルバミン酸、グリシ
ン、アルコキシカルボン酸、ヘキサヒドロ安息香
酸、シクロペンチルプロピオン酸、シクロヘキシ
ル酢酸、シクロヘキシル酪酸、安息香酸、フタル
酸、フエニル酢酸、フエニルプロピオン酸、フラ
ン−２−カルボン酸、ニコチン酸およびイソニコ
チン酸が好ましい。スルホン酸としてはメタンス
ルホン酸およびトルエンスルホン酸が好ましい。

特に好ましいカルボン酸は、酢酸、トリメチル
酢酸、プロピオン酸、β−フエニルプロピオン
酸、α−フエニルプロピオン酸、吉草酸、および
ジカルボン酸例えばコハク酸である。

OR¹に於けるアシロキシ基が上述のアシロキシ
基、特に上述の好適なカルボン酸残基を示すのが
好ましいことが多い。この理由は21位のエステル
が特に優れた生物学的活性を示すからである。ま
たOR¹はポリカルボン酸エステルの残基あるいは
水溶性塩の形態またはこの形態に転化できる無機
酸残基を示すのが特に好ましい。

以上記した方法により一般式（）で表わされ
る化合物更には化合物が高収率でしかも従来と
は異なる方法で製造できるものである。

次に本発明の実施方法を以下の実施例により更
に詳細に説明するが本発明がこれらに限定される
ものではない。

実施例１ 65％弗化水素水（250ml）を−70〜−80℃に冷
却して撹拌しながら化合物′52.5ｇをゆつくり
と約３時間かけて添加する。更に同温度で１時間
撹拌した後、冷水（2.5）にあけ折出した結晶
を口別し、洗浄液が中性になるまで水洗する。得
られた結晶を乾燥後塩化メチレンより再結晶して
化合物′の白色結晶が35.0ｇ（70％）得られ
る。

融点：119.5〜120.0℃（分解） IR、cm^-1（KBr） 3600（ｍ）、3500（ｍ）、（νOH）；1735
（ｓ）、（νOH）；1240（ｓ）（νＣ−Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（CDCl₃） 0.99（3H、Ｓ、18CH₃）、1.61（3H、ｄ、Ｊ＝
4.5Hz、19CH₂）、2.08（3H、Ｓ、CH₃CO−）、
2.14（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.34（1H、dm、
Ｊ＝49Hz、Ｃ−6H）、4.20〜4.55（1H、ｍ、Ｃ
−11H）、4.64（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、−
COCH₂OAC）、4.90（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、−
COCH₂OAC）元素分析値（C₂₅H₃₄O₈F₂として）計算値(%)：Ｃ、59.99；Ｈ、6.85；Ｆ、7.59 実測値(%)：Ｃ、60.13；Ｈ、6.79；Ｆ、7.52 実施例２実施例１と同様にして化合物′52.3ｇ
（0.1mol）より化合物′の白色結晶が34.9ｇ（70
％）得られる。

融点：217.5〜217.8℃（分解） IR、cm^-1（KBr） 3625（ｍ）（νOH）；1755（ｓ）、1740
（ｓ）、1725（ｓ）（νＣ＝Ｏ）；1233（ｓ）、
（νＣ−Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（CDCl₃） 0.76（3H、Ｓ、18CH₃）、150（3H、ｄ、Ｊ＝
３Hz、18CH₃）、2.13（3H、Ｓ、CH₃CO−）、
2.16（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.37（1H、dm、
Ｊ＝48Hz、Ｃ−6H）、4.68（1H、ｄ、Ｊ＝16.5
Hz、−COCH₂OAC）、4.79（1H、ｄ、Ｊ＝16.5
Hz、−（OCH₂OAC）元素分析値（C₂₅H₃₂C₈F₂として）計算値(%)：Ｃ、60.23；Ｈ、6.47；Ｆ、7.62 実測値(%)：Ｃ、60.40；Ｈ、6.43；Ｆ、7.56 実施例３化合物′50.1ｇ（0.1mol）と酢酸ナトリウム
50ｇを酢酸（250ml）に加え、90℃に加熱する。
酢酸ナトリウムが溶解した後、臭素16.8ｇ
（0.105mol）の酢酸（50ml）溶液を約５分間で滴
下する。臭素の色が消失したら臭素16.8ｇ
（0.105mol）の酢酸（50ml）溶液を一度に加え
る。臭素の色が消失したら反応液をただちに室温
まで冷却し、冷水（3.5）にあける。析出した
結晶を口別し乾燥すると化合物′の淡黄色結晶
が62.5ｇ（95％）得られる。

融点：136.2〜137.0℃（分解） IR、cm^-1（KBr）： 3590（ｍ）、3450（ｍ）（νOH）；1755
（ｓ）、1740（ｓ）、1720（ｓ）（νＣ＝Ｏ）；
1245（ｓ）（νＣ−Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（CDCl₃）： 1.00（3H、Ｓ、18CH₃）、185（3H、ｄ、Ｊ＝
5.5Hz、19CH₃）、2.08（3H、Ｓ、CH₃CO−）、
2.17（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.40〜4.45（1H、
ｍ、Ｃ−11H、4.41（1H、dm、Ｊ＝49Hz、Ｃ
−6H）、4.63（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、−
COCH₂OAC）、4.91（1H、ｄ、Ｊ＝17Hz、−
COCH₂OAC）元素分析値（C₂₅H₃₂O₈Br₂F₂として）計算値(%)：
Ｃ、45.61；Ｈ、4.90；Br、24.27；Ｆ、5.77 実測値(%)：
Ｃ、45.39；Ｈ、4.97；Br、24.21；Ｆ、5.70 実施例４実施例３と同様にして化合物′49.9ｇ
（0.1mol）より化合物′の淡黄色結晶が62.3ｇ
（95％）得られる。

融点：132.6〜133.7℃（分解） IR、cm^-1（KBr） 3600（ｍ）（νOH）；1755（ｓ）、1740
（ｓ）、1730（ｓ）（νＣ＝Ｏ）；1240（νＣ−
Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（CDCl₃） 0.76（3H、Ｓ、18CH₃）、1.75（3H、ｄ、Ｊ＝
３Hz、19CH₃）、2.13（3H、Ｓ、CH₃CO−）、
2.16（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.45（1H、dm、
Ｊ＝45.5Hz、Ｃ−6H）、4.69（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz、−COCH₂OAC）、4.81（1H、ｄ、Ｊ＝18
Hz、−COCH₂OAC）元素分析値（C₂₅H₃₀O₈Br₂F₂として）計算値(%)：
Ｃ、45.75；Ｈ、4.61；Br、24.35；Ｆ、5.79 実測値(%)：
Ｃ、45.91；Ｈ、4.60；Br、24.17；Ｆ、5.74 参考例１Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（650ml）に無
水塩化リチウム（65ｇ）を加え110〜120℃に加熱
し溶解する。同温度でこの溶液に化合物′
（65.8ｇ）を加え２時間撹拌反応させる。反応液
を室温まで冷却し、水（6.5）にあけ、生成す
る沈澱を口別し、水洗する。得られた粗結晶を乾
燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフイーによ
り分離する。クロロホルム−酢酸エチル（10：
１）の留分より化合物′の白色結晶が38.6ｇ
（69％）得られる。

融点：298℃（分解） Mass：M⁺＝558 IR、cm^-1（KBr）： 3520（ｍ）（νOH）；1758（ｓ）、1733
（ｓ）、1705（ｓ）、1650（ｓ）（νＣ＝Ｏ）；
1235（ｓ）（νＣ−Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（d₆−DMSO）： 0.91（3H、ｓ、18CH₃）、1.60（3H、ｄ、Ｊ＝
3.4Hz、19CH₃）、2.01（3H、ｓ、CH₃CO−）、
2.12（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.1〜4.4（1H、
broad、Ｃ−11H）、4.80（2H、Ｓ、−
COCH₂OAC）、5.39（1H、dm、Ｊ＝51Hz、Ｃ
−6H）、5.63（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz、Ｃ−
11OH）、6.51（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、Ｃ−4H）、
7.85（1H、Ｓ、Ｃ−1H）元素分析値（C₂₅H₂₉O₇BrF₂として）計算値(%)：
Ｃ、53.68；Ｈ、5.23；Br、14.28；Ｆ、6.79 実測値(%)：
Ｃ、53.46；Ｈ、5.23；Br、14.21；Ｆ、6.74 参考例２参考例１と同様にして化合物′65.6ｇ
（0.1mol）より化合物′の白色結晶が39.5ｇ（71
％）得られる。

融点：262.7〜263.5℃（分解） IR、cm^-1（KBr）： 1750（ｓ）、1740（ｓ）、1676（ｓ）（νＣ＝
Ｏ）；1640（ｍ）、1601（ｍ）（νＣ＝Ｃ）；
1233（ｓ）（νＣ−Ｏ−Ｃ） H¹NMR、δ（CDCl₃）： 0.78（3H、Ｓ、18CH₃）、1.63（3H、ｄ、Ｊ＝
２Hz、19CH₃）、2.07（3H、Ｓ、CH₃CO−）、
2.12（3H、Ｓ、CH₃CO−）、4.67（1H、ｄ、
Ｊ＝17.5Hz、−COCH₂OAC）、4.80（1H、ｄ、
Ｊ＝17.5Hz、−COCH₂OAC）、5.20（1H、dm、
Ｊ＝49Hz、Ｃ−6H）、6.38（1H、ｄ、Ｊ＝７
Hz、Ｃ−4H）、7.88（1H、Ｓ、Ｃ−1H）、元素分析値（C₂₅H₂₇O₉BrF₂として）計算値(%)：
Ｃ、53.87；Ｈ、4.88；Br、14.34；Ｆ、6.82 実測値(%)：
Ｃ、54.03；Ｈ、4.79；Br、14.15；Ｆ、6.77 参考例３化合物′55.7ｇ（0.1mol）をテトラヒドロフ
ラン（500ml）に溶解し、水（100ml）を加える。
この溶液を室温で撹拌しながら水素化ホウ素化ナ
トリウムを加える。薄層クロマトグラフイー上で
化合物′の消失が確認されたら反応液に水及び
クロロホルムを加えて分液する。有機層を水洗し
た後、減圧下濃縮する。得られた粗結晶をアセト
ン−ヘキサンより再結晶して化合物′の白色結
晶が44.7ｇ（80％）得られる。このものは参考例
１で得られたものと同一の物性を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、式中、Ｘ、Ｙは〓Ｘ−Ｙで〓Ｃ＝Ｏとし
てカルボニル基を表すか、あるいは〓CH
（OH）としてβ−水酸基を表し、Ｚは水素また
は臭素原子を表す。但し、〓Ｘ−Ｙがカルボニル
基の場合、Ｚは臭素に限られる。またOR¹および
OR²は同一または異なるアシロキシ基、硫酸エス
テルもしくは燐酸エステル残基を表す。）で表さ
れるステロイド化合物。２一般式（但し、式中、Ｗ、Ｘは、〓Ｗ−Ｘで〓Ｃ＝Ｏと
してカルボニル基を表すか、あるいは〓CH
（OH）としてβ−水酸基を表す。またOR¹および
OR²は同一または異なるアシロキシ基、硫酸エス
テルもしくは燐酸エステル残基を表す。）で表さ
れるステロイド化合物を、弗化水素で処理し、要
すれば次いで臭素化することによる、一般式（但し、式中、Ｘ、Ｙは〓Ｘ−Ｙで〓Ｃ＝Ｏとし
てカルボニル基を表すか、あるいは〓CH
（OH）としてβ−水酸基を表し、Ｚは水素また
は臭素原子を表す。但し、〓Ｘ−Ｙがカルボニル
基の場合、Ｚは臭素に限られる。また、OR¹およ
びOR²は同一または異なるアシロキシ基、硫酸エ
ステルもしくは燐酸エステル残基を表す。）で表
されるステロイド化合物の製造方法。