JPS5899500A - ３―クロロ―プレグナン誘導体、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ）、 （式中、 Ｘは水素原子、アセチル基又はり００アセチル基であり
、および Ｙおよび２は水素原子又はハロゲン原子を表わす、但し
少なくともそれらのうちの１つは水素以外であることを
条件とする） を有する新規３−タ００−ダレダナン誘導体およびそれ
らを含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。

一般式（Ｉ）を有する新規化合物はΔｌ＋４−５−オキ
ソ−ｌレグナン誘導体とクロロメチレンイ之ニウム塩を
それぞれ反応させて製造することができるが、重要な消
炎作用のあることがわかった。

イ識ニウム塩は最近数年間に製造有機化学でますまま広
く使用されている〔たとえばＨ，Ｂｉ；ｈｍｅａｎ６１
１　、Ｇ　、”Ｉ　ｉ　＠ｈ働：　「工ｍｉｎｉｕｍ　
８ａ１ｔｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ。

Ｏｈ＠ｍ１ｓｔｒｙ　Ｊ　、特に「Ｔｈ＠Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ　−Ｈａａｃｋ　−ムｒｎｏｘａ　Ａｏｙｌａｔ
ｌｏｎｓ　Ｊの章参照（ムｄｖａｎｏ＊ｓ　ｉｎＩｒｇ
ａｎｉｏ　０Ｍｍ１ｓｔｒｙ　：　Ｍｅｔｈｙｌｓ　ａ
ｎｄ　Ｒ・−ｕｌｔａ　、　Ｉ（１，：に、Ｏ，Ｔａｙ
ｌＯｒ、　ｖｏｘ、９．　Ｐａｒｔ　１　、ｐｐ、２２
５〜２５５　；Ｊ、Ｗｉｌｅｙ　ａｎｌ　！１ｏｎｓ、
工ｎｏ、、１９７６））。

一般式（ｍ）、 （式中、ム　はクロリド、ゾロミド、ジクｐロホスフエ
ート、サル７エー）又はフルオロポレートアニオンなど
の塩形成アニオンである）を有するクロロメチレンイミ
品つム塩は又「ビルスマイヤー　（Ｖｉｌｓｍ・ｉｅｒ
　）試薬」としても知られるが、ホルミル基を反応性炭
素原子上に導入することにより新しい炭素−炭素結合を
形成させるために多様に使用できることは引用文献から
明らかであろう。

この反応は又ステルイド化学の分針でも利用された。た
とえば、Δ４−５−オキソールグナン誘導体の６−エノ
ールエーテルはビルスマイヤー試薬により処理し６−ホ
ルミル化合物をそれぞれ好収量で得ることができる。反
応体中のアエオンムの性質は反応径路に彰暢する（　Ｔ
ｅｔｒａ　Ｍｄｒｏｎ　２５ｅ１１５５（１９６９）参
照〕。遊離の１４−６−オキソーエストラン誘導体、さ
らにΔ４−３−オキソ−アントロスタン、Δ４，６−５
−オキソーニストランおよび一アントロスタン誘導体は
この反応で各棟のホルミル化６−クロロ−ステロイｒ−
ジエン又は−トリエンを与え［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌ＠ｔｔ＠ｒｓＬム支互、　１５７　；　Ｏｋｘ＠ｍ
、Ｂａｒ、　Ｉ　Ｑ　１．２５９３（１９１５８）＃照
〕、５ａ−アントロスタン−６−オン誘導体はきびしい
反応条件下で６−りｐロー２，４−ジホル之ル化合物に
それぞれ変換するが（Ｊ、ｃｈ＠ｍ、　Ｂｏｏ、　１９
６５　、７８８　）　、一方１９−ツループレグナー４
，６−ジニンー５．２０−ジオン誘導体に対しては環ム
の芳香族化も塩素化およびホル之ル化のほかに起る（　
Ｏｈｅｍ、Ｂ・！−，１０１゜２５９５（１９６８））
。

有利な治療性を有する新規グレダナン誘導体の製造を目
的とした研究において、Δ１１４−５−ケトーゾレダナ
ン誘導体とビルスマイヤー試薬との反応も同様に試験さ
れた。トラン餐／アンチ／トランス／アンチ／トランス
アニレーシ冒ン（ａｎｎ・１ｌａｔｉｏｎ）を有するグ
レダナン化合物から誘導されたΔｌＩ４−３、−オキソ
ーゾレグナン化合物は６−位置に非常に反応性の低いオ
キソ基を含む。このオキソ基はエノールエーテル、エノ
ールエステル、エナミン又は開環又は環状ケタールを形
成しないが、一方これらの反応は飽和ム環を有する化合
物又は−Δ１−６−オキソ誘導体に対しては一般に好収
量で進行する（たとえば、Ｊ、Ｆｒ１ｅｄ　ａｎｎ　Ｊ
、ムＪｄｖａｒｄｓ　：「Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ　ｉｎ　８ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｌｓｔｒｙ
　Ｊ　。

ｒａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　ｎｅｉｎｈｏｘａ　ｏｏ、
　ｅ　１９７２　ｍ　ｐ、５９４参照）。

予期しないことに、一般式（ＩＩ）、 （式中　２／はアセチル基又はりｏｔｙアセチル基であ
り、Ｙおよび２は上記規定の通りである）を有するノ１
．４−５−オキソーダレグタン誘導体はビルスマイヤー
試薬と反応する場合、ダレグナン誘導体の反応性の低い
６−オキソ基は除去され、０５−Ｏｊ結合が形成され、
そしてステルイド骨格のＡおよびＢ環に６つの２重結合
より成る２重結合システムが分子中に現れることがわか
った。

一般式（ｎ）の化合物を第３塩基の存在で中性有機溶媒
中でビルスマイヤー試薬と反応させる場合、上記反応（
５−オキソ基と塩素の交換、６つの不飽和結合の形成、
）以外の他の反応は分子中に全く生じないこともわかっ
た。この選択性はむしろ驚くべきことである。何故なら
ば文献（ＴｓｔｒａｈｅＬｒｏｎＬｅｔｔ＠ｒｓ　１９
６５　ｍ　１５７　；　Ｏｈｅｍ、Ｂａｒ、　１０１　
。

２５９５（１９６Ｂ））で論議されているように、６−
オキソ−ステロイドもピルス′マイヤー試薬と反応させ
る場合１つ又は複数のホルミル化を受けるからである。

一般式（ｎ）を有する化合物の１１−ヒドロキシ基が未
変化で残ることは特に驚くべきことである。しかし、Ｔ
＠ｔｒａｈｅａｒｏｎ　２５ｅ　１１５５（１９６９）
に報告されもΔ４−３−オキソールグナン誘導体の１１
−ヒドロキシ基のホル之ル化はビルスマイヤー試薬と接
触させると非常に急速に進行するので遊離の１１−ヒド
ロキシ化合物はきわめて低収量でしか得ることはできな
い。

上記に基づいて、本発明は一盤式（Ｉ）（式中ｘ１Ｙお
よび２は上記規定の通りである）の新規Δ１，３．６−
５−りｐローゾレダナンの製造方法に関する。本発明に
よれば、一般式（■）（式中１７はアセチル又はクロロ
アセチル基であり、Ｙおよび２は上記規定の通りである
）を有するΔ１１−５−オキソーダレグナン誘導体を一
般式（■）〔式中、ム（−）は塩形成アニオン、好まし
くはジクロリホスフエートイオン（０２ＰＯｊｌ　）を
表わす〕を有するクロロメチレンイミニウム塩と第３塩
基の存在で中性溶媒中で反応させる。そして所望の場合
、一般式（Ｉ）Ｃ式中、Ｘはアセチル又はクロロアセチ
ル基である）の生成化合物を加水分解して一般式（Ｉ）
　（Ｘは水素である）の化合物を得る。

本発明方法で出発物質として使用した一般式（ｎ）のス
テロイドは２１−ヒドロキシ−ステロイドをそれぞれ迩
択的アシル化して製造することができる。２１−位置に
遊離のヒト四キシ基を有するこれらのステロイドは既知
化合物である。一般式（ＩＩＩ）　ｆ）　ｋ’　ルＸマ
イヤー試薬はジメチルホルムア々ドをオキシ塩化燐と乾
燥中性溶媒中で反応させることにより反応媒体中で直接
製造することが好マシイ。ハロゲン化低級炭化水素、特
にジクロロメタンおよび／又はクロロホルムを非プロト
ン性溶媒として使用することが好ましい。

本発明による反応は次のように行なわれるニ一般式（Ｉ
Ｉ）の出発物質は乾燥有機溶媒、好ましくは一般式（ｆ
ｆｌ）のビルスマイヤー試薬の製造に使用したものと同
じ溶媒に溶解され、第６塩基、好ましくはピリジン又は
その同族体、たとえばピコリン、ルチジン又はコリジン
などが溶液に添加され、そして生成混合物は上記のよう
に製造したビルスマイヤー試薬の溶液に一１０’Ｃ〜室
温、好ましくは−１０℃〜０℃の温度で添加される。一
般式（Ｉ［［）の試薬は好ましくは過剰で使用される。

一般式（ｉｌｌ）の試薬の３モル当量は出発グレダナン
誘導体の１モルに対し使用することができる。反応は使
用出発物質により２０〜！１０分から５時間の間続ける
。この期間中反応混合物は室温に加温する＠反応が終る
と混合物は重炭酸カリ溶液のような塩基と混合して分解
させる。生成物は水−不ｉ和性有機溶媒で抽出し、溶液
を中性になるまで洗滌し、乾燥しそして溶媒は蒸発させ
て、Ｘがア七チル又はクロロアセチル基である一般式Ｃ
Ｉ）の３−クロローゾレグナンを得る。

所望の場合、生成物は酸又はアルカリ加水分解して、Ｘ
が水素である一般式（Ｉ）の化合物をそれぞれ得ること
ができる。加水分解は少なくとも一部水と混合する溶媒
、たとえばアルコール又はステロイドに対する溶媒（た
とえばベンゼン）およびアルコールの混合物中で、室−
―と反応混合物の一点間の温度で行なうことが好ましい
。アルカリ加水分解はアルカリ金属炭酸塩又ｉ重炭醗塩
により行なうことが好ましいが、一方酸加水分解は鉱酸
、たとえば塩酸、硫酸、過塩素酸など又は有機酸、たと
えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などにより行なうこ
とが好ましい。

Ｘが水素である一般式ＣＩ）の化合物を製造すべき場合
、一般式（ＩＩ）の出発物質の２／−アシル基は分子に
既に存在する置換基！およ゛び２を損なわない適当な条
件下に加水分解分割を行なうことができるように選択さ
れる９とが好ましい。たとえばＸが水素で、Ｙおよび２
が弗素を表わす一般式（Ｉ）の化合物を製造すべき場合
、Ｙおよび２が弗素を表わし　ＸＩがモノクロロアセチ
ル基である一般式（ｎ）の化合物を出発物質として使用
し、加水分解を温和なアルカリ条件下で行なうことが好
ましい。

この後者の工程では３−クロロ−２１−七ノク田ロアセ
トキシ誘導体はたとえばベンゼンおよびメタノールの混
合液中に溶解することができ、アルカリ金属炭酸塩又は
重炭酸塩の水溶液は加水分解剤として使用することがで
きる。他方、Ｙが臭素で、２が弗素である一般式ＣＩ）
の２１−とｐｖｘキシ−ステロイドを製造すべき場合　
２／がアセチル基である一般式（Ｉｔ）のそれぞれの化
合物から出発し、生成すふ３−クロロ−２１−アセトキ
シ−ステロイｒをメタノール溶液又はサスペンションで
酸水溶液により加水分解することが好ましい。

加水分解後に得た反応混合物はそれ自体既知の方法、た
とえば生成物を水不混和性有機溶媒で抽゛出し、抽出物
を中性まで洗滌し、乾燥し、溶媒を蒸発することにより
処理することができる。

本発明による６−りｐローダレグナン誘導体は貴重な糖
質コルチコイド作用を有する。下記の比較例において９
ａ−フルオロ−６−クロｐ−１１β。

１６’ｅ１７”ｅ２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−
１，５，５−トリエン−１２０−オン−１６゜１７−７
七）＝）’（略記：３−りａａ−Ｔａ＊　）、６．９Ｇ
−ジフルオ田−６−クロロ−１１β。

１６’ｅ１７ｇ、２１−テトラヒドロキシーダレグナ−
１，３，５−）ジエン−２０−オン−１６゜１７−アセ
トニド（略記：６−クロロ−ｙｏム）および６−デロモ
ー９ａ−フルオロ−３−クロｑ−１１β、１６α、１７
１．２１−テトラヒドロキシ−プレグナ−１，５，５−
）ジエン−２０−オン−１６，１フーアセトニド（略記
＝３−クロリー６−デロモー′ｒＯム）のこれらの作用
は試験された。

そして９ａ−ｙルオν−１１β、１６ｇ、１７ｇ。

２１−テトラヒト賞キシーゾレグナー１，４−ジエン−
３，２０−ジオン−１６，１７−ア七トニド（ＴＯＡ）
および６ａ、９ｍ−シフＡ／オＷ−１１β。

１１．１７１．２１−テトラヒト冒−メレグナー１，４
−ジエン−３，２０−ジオン−１６゜１７−アセトニド
（１０ム）の糖質コルチコイｙｈ用を有する２種の既知
化合物は比較物質として使用された。

１１１ｉニア／Ｌ’チコイｒ炸用の状態に予めおかれた
ラット肝臓糖質コルチコイｒ受容体に対する上記化合物
の親和性はＢａｘｔｅｒ　　らの方法により試験された
（　Ｊ、Ｄ、Ｂａｘｔｅｒ、　Ｇ謙＊ＴＯｍｋｉｎｌ　
：　「８ｐｓｏｉｆｉ。

Ｏｙｔｏｐｌａｓｍｉｏ　Ｇｌｕａｏｏｏｒｔｉｏｏｉ
ｌ　Ｒ＠ｏ＠ｐｔｏｒｓ　ｉｎＨｅｐａｔｏｍａ　Ｔｉ
５ｓｕ＠０ｕｌｔｕｒｅ　０ｓｌｌｓ　Ｊ　、Ｐｒｏａ
、Ｎａ’ｔｌ。

ムｃａｄ、８ｅｉ、ＩＪ８ムロ８．９５２〜９３７　（
１９７１）　）。

□− 文献データーに基づいてＴＯＡの見かけ解離恒数はｉＱ
ｎＭである〔ム、Ｍｕｎａｋ　ａｚｕｌ　Ｋ、Ｌ＠ｕｎ
ｇ　：「Ｒ＠ｏ＠ｐｔｏｒｓ　ＡＭ　Ｍｅｏｈａｎｉｓ
ｍ　ｏｆ　ＡＯｔｉＯＩＩ　Ｏｆ　ａｔ＠ｒ−０１ＡＨ
ｏｒｍｏｎｓ　Ｊ　、１１．Ｊ、Ｒ，Ｐａ５ｑｕａｌｉ
ｎｉ　；　ＭａｒｏｅｌｌＤｅｋｋｓｒ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９７７、ｐ、５４５参照）ｏ　
５−ｐａＷ　−’ｊ’ｏムの見かけ解離恒数は３ＱｎＭ
で、フルオシノ冑ンーアセト＝ｙのものは１５ｎＭおよ
び３−り四ローＸＰＯムのものは２５ｎＭで、すなわち
これら３種の化合物の解離恒数は同じオーダーのもので
ある。他方、６−りａａ−６−デロモーＴＯムの見かけ
解離恒数は６０１１Ｍである。　−上記試験の結果を確
証するために、チｐシンア之ノシランス７エラーゼ誘発
に対するＴＯＡおよび３−クロ田−ＴＯＡの作用も難お
よびラットで試験された（　Ｔ、１．Ｄｉａｍａｎｌｓ
ｔｏｎｅ　：　「ム５ｓａｙ　ｏｆ　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ
’ｒｒａｎｅａｍｉｎａｓｅムＱｔｉマｉｔｙ　ｂｙ　
０ｏｎｖ＠ｒｓｉｏｎ　Ｏｆ　ｐ　−Ｈ７（ｌｒＯ！７
　ｐｈ＠ｎ７１−　ｐｙｒｕｖａｔｅ　ｔｏ　　ｐ　−
ｈ７（１１”ＯＸ７ｂｅｎｇａｌａ慟ｈｙｉｅ　Ｊ　、
Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｓｍ、　１６　、５９５〜４０
１（１９６６））ｏこれらの試験テＴｏムハぞれぞれ０
．１５μＩＡＩＧ　　　　　　　　　　および―へ ０．０２５μＩ／ＦＩＧの量で５０％誘発効果を示した
。

一方、３−りｖｘ　ｖｘ　−Ｔｏｎは同じ効果をそれぞ
れ０．０５１ｇ／１００ｉＩおよび０．００５１１Ｆ／
１０（１の量で示した。

糖質コルチコイｒは胸腺の退化を惹起することが知られ
る（　０．Ｇｒｅ＠ｎｇａｒｄ　％Ｒ，Ｍａｃｈｏｖｉ
ａｈ　：「Ｈ７ｔｌｒＯＯＯｒｔｉｌＯｎ＠　Ｒｅｇｕ
ｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｈｙｍｌｉｎ・Ｋｉｎａｅｓ　
ｉｎ　Ｔｈｙｉｌｕｍ工ｎｖｏ）ｕｔｉｏｎ　ａｎｄ　
ＩＩＩ＠ｍａｔｏｐｏｉ＊ｔｉ。

Ｔｉａｓｕ＠ｓ・ｊＪ　、　Ｂｉｏａｈｉｍ、　Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ、ムｅｔａ　２８６．６８２〜５８８（１９７
２））、胸腺重量の５０％減少がＴＯＡおよび６−クロ
ロ−ＴＯＡの双方に対し難では０．０１Ｗｉｇ／１００
．９の用量で、ラットでは０．００１■／１００．９の
用量で観察された。

他の薬理学試験の結果は次表に要約される。

全身的消炎作用 （ａ）　　カラゲニンにより誘発された足底浮腫の阻止
（Ｗｉｎｔｅｒ　ａｔ　ａｌｅ：　Ｊ、ｒｈａｒｍ、　
１１！ｘｐ、　Ｔｈ＠ｒａｐ。

５６９（１９６５）） ６−クロロ−ＴＯＡ−２１−アセテート　　　　２　　
　　　　８．９６９．６ ロークリ四−ＴＯム　　　　　　　　　　　２　　　　
５０．２（ｂ）　　Ｂ・１ｙ・による肉芽腫嚢試験（、
Ｔ、８・１ｙ・：Ｒ＠ｃ＠ｎｔ　ＰｒＯｇｒ、　Ｈｏｒ
ｎ、　Ｒｅｓ、旦、１１７　（１９５５））５−クロＲ
−ＴＯＡ−２１−アセテ−）　　　　　０．５　　　　
　５６．６１．５　　　７５．５ ３−り旧トτＯＡ　　　　　　　　　　Ｏ，５９０，８
（０）ロットン肉芽腫試験〔０，ムＪｉｎｔ＠ｒ　＠ｔ
　ａｌ、：Ｊ、Ｐｈａｒｍ、　Ｉｎｘｐ、　Ｔｈｅｒａ
ｐ、　１４１．５６９（１９６３））３−りａｔｉ−Ｔ
ＯＡ−２１−アセテート　　　　　０．５　　　　　５
５．０１．５　　　９１．０ ３−りｐロー丁０ム　　　　　　　　　　０．５　　　
　２２．０（ａ）　　５ｎｙｌ＊による局部嚢試験（Ｂ
ｉａｎ　ａｈ＠ｔｔｉ　ａｔａｌ、：ムｒＭｎ・ｉｎ、
　Ｐｏｒｓｃｈ、２７．２０９６　（１９７７））０．
１０　　　　　　　２６．５ ５−９ａローＴＯＡ　　　　　　　　Ｏ，０３５２６゜
０（１））　　局部コツトン肉芽腫試験（Ｂ、８１１ｖ
ｅｇｔｒｉｎｉ　：ムｒｇｎｅｉｍ、　ＩＦｏｒｓｃｈ
、　１９．３０（１９６９））ｏ、１ｏ　　　　　５５
．５ ５＝？ａｍ−Ｔｏム　　　　　　　Ｑ、０５３　　　　
　２４−１０．１０　　　　５１．４ （０）　　りｐトン油により誘発された耳の炎症の阻止
（’ｒｏｎ＠ｌｔ　＠ｔ　ａｌ、　：　ｌｎｌｏｃｒｉ
ｎｏｌｏｇｙ　７７．６２５（１９６５）） ６−クロローテＣムー２１−アセテート　　　０．０２
　　　　　１０．００．１０　　　　　　１７．８ ６−り田ローテ０ム　　　　　　　　０．０２　　　　
　５０．０一般式ＣＩ）の新規化合物は錠剤、カプセル
、丸薬、゛注射溶液又はサスベンジ目ン、軟膏などのよ
うな医薬組成物に、通例の医薬“添加剤（たとえばキャ
リア、フィラー、崩壊助剤、潤滑剤、着色剤、フレーバ
付与剤など）を使用することにより羨換することができ
る。

本発明は次の非限定例により詳細に説明されゐ。

例　　１ １４１１１（１５２，０ミリモル）のオキシ塩化燐を１
２０−のジクｔｗｏ、ｔタンおよび４５−のジメチルホ
ルムアミドの攪拌混合液に一１０℃で滴加する。混合物
は一１０℃で２０分間保持する。その後２５．８　＃　
（４９，９５１９モル）の９ｔｘ−フルオ四−１１β、
１６！、１７α、２１−テトラヒト彎キシーゾレグナ−
１，４−ジエン−５，２０−ジオン−１６，１７−ア七
Ｆニド−２１−アセテートの［）、５Ｒ１ｆリジンおよ
び２００ｄジクｐロメタン混合液サスベンジ冒ンを１０
℃以下の温度で混合物に添加する。混合物は２０分間攪
拌し、次に２００ｄのジクロルメタンで稀釈し、溶液は
６０．９　Ｎの重炭酸カリの１２００−氷冷却水溶液中
に注ぎ入れる。混合物は６０分間攪拌しそのｉ相を分離
し、水性相は各２００−のジクｐロメタンで２回抽出す
る。有機相は合せ、水で洗滌し、無水硫酸ソーｌ上で乾
燥し、次に蒸発する。残留粗生成物は２００ｄのア七ト
ンに溶解し、溶液は２ノの水冷却１０％食塩水溶液中に
滴加する。混合物は攪拌し、分離生成物を濾別し、水で
洗滌し、次に光から保護下に室温で５１Ｉ化燐上で真空
で乾燥する。２４．２ｊ（９７，８％）の３−１ｐ　ｖ
ｓ　＊　−９ａ−フルオ胃−１１β、１６１１．１７ｇ
、２１−テトラヒト資キシールグナ−１，５，５−）ツ
エン−２０−オン−１フ５．１フーア七トエド−２１−
アセテートを得る。黄色物質は分解しながら１８７〜１
９０℃で溶融する。ア七トンおよびメタノールから再結
晶後、生成物は２１５℃で溶融を始め、２２２〜２２８
℃で分解する０分　　析： Ｃｊ：実測値：　６．６５％、６．８３％（計算値ニア
、１６％） ＸＲＸペタシル：　５４６　Ｑ　（シーＯＨ）、１７５
５（シス−０１アセテー））、１７ＳＯ （シンｏ−＋−ｏ　５０１１０カル＆＝ル）、１６１５
（ν＞−ｏ＜　）−１−１０ｓ　ｓ　＜シロ−０１アセ
シニド）Ｏｎ−１゜ 例　　２ ７．４２　Ｎ　（１４，９９ｔす＋　ｋ　）　（１）　
５−１ｐ　ａ　ａ　−９ａ−フルオ０−１１β、１６α
、１７ｇ、２１−テシラヒ１１シーゾレグナ−１，３，
５−）ジエン−２０−オン−１６，１フーア↓トニドー
２１−アセテートを攪拌および窒素ガスを混合液に導入
しなから７５０ｄのメタノールおよび３００１のベンゼ
ンの混合液に溶解する。溶液は室温で１５分攪拌し、次
に５．０　＃　（２９，９６ミリモル）の重炭酸カリの
２２．５−蒸溜水溶液を添加する。

攪拌は室温で３時間継続し、次に微アルカリ（ｐ）Ｉ：
　７．５　’）溶液は−６，５に酢酸で酸性化する。溶
媒は減圧で４０℃以下の温度で蒸発し、１００ＩＩ７の
氷冷却水を残留物に添加する。固形生成物を分離し、氷
冷却水で洗滌し、室温、真空で、光から保１下に５酸化
燐上で乾燥する。生成する６、７５１の結晶粗生成物は
６５０−のエーテルから再結晶する６５＆（７５，６％
）の５−１ｖｓ＊−９ａ−ｙルオロー１１β、１６１．
１７ｇ、２１−テトラヒトｖ：Ｉｄｔシールグナー１．
５．５−トリエン−２０−オン−１５，１７−ア七トニ
ドを得る。

ｍ、ｐ、：２２９〜２３１℃。

分　　析： ＯＩ：実測値：　７．５２％、７．９７％（計算値＝７
．８５％） ＩＲスペクトル：３５８０．５４５０（シーＯＨ）、１
７１５（シ２−ｏ、Ｃ寓ｏカルボニル）、１６１８　（
１’　０−０）、１０５５　（ｙ　ｏ−ｏ　、　７セト
ニド）、１５８２．１３７３（δ、−ｏｎ５　。

アセトニドの一対のメチル基）　’ｍ−１゜例　　３ ６．７２１１１（７２，８ミリモル）のオキシ塩化燐を
１２０−のジクロロメタンおよび２１．６ｄのジメチル
ホルムアミドの混合液に０℃で滴加する。混合液は０℃
で２０分攪′拌し、次に一１０℃に冷却し、１１．８１
　（２５，１４セリモル）の９ｇ−フルオ四−１１β、
１１，１７１．２１−テトラヒドロキシーゾレグナー１
．４−ジエン−５，２０−ジオン−１６，１７−アセ）
二ｒ−２１−モノクａｍアセテートの０．２４　ｍピリ
ジンおよび１２０ｄジクロ胃メタン混合溶液をこの温度
で滴加する。

混合液は一５℃で５０分保持し、次に２９．１６１の重
炭酸ソーダの８００１１１水溶液中に注ぎ入れる。

５０分の攪拌後、分離沈澱を濾別し、水で洗滌し、室温
で真空乾燥する６　８．４５　Ｎ　（６６，５％）の６
−りａａ−９ｇ−フルオｐ−１１β、１（５！。

１７１．２１−テトラヒドロキシールグナー１．５．５
−）ジエン−２０−オン−１６，１フーア七Ｆニド−２
１−モノフルロアセテートを得る。ｍ、ｐ、：２６６〜
２６８℃。

分　　析： Ｏｊ；°実測値：　１２ｊ３９％（計算値：　１５．！
１９％）工Ｒスペクトル：５４５０（シーｏｎ）、１７
７１（シ’：、Ｑ　ｓ＋ｔ　、Ｑ　、りｐロアセテート
）、１７２９（シ’−Ｑ−Ｑ　、　０１０カルボニル）
、１６１２（シロ−０）、１３７８．１５６０ｃａ、、
−０Ｈ３、アセトニドの１対のメチル基）、１０５５（
シーｏ−ｏ−、アセ）ニド）ａｍ″″１゜例　　４ ６．３５１　（１１，９９ミリモル）の６−クロｑ−９
ａ−フルオロ−１１β、１６ｇ、１７ｇ、２１−テトラ
ヒト四キシーグレグナ−１，３，５−）ジエン−２０−
オン−１６，１フーアセドニドー２１−モノフルロアセ
テートを６００１メタノールおよび２４０ｄベンゼンの
混合液に攪拌および窒素ガスを泡立てながら室温でサス
ペンｒする。

サスベンジ冒ンは２０分間攪拌し、次に２．４　＃（２
５，９７ミリモル）の重炭酸カリの１８１１ｊ沸騰およ
び脱イオン水溶液を添加する。ステ田イＹは徐徐に溶解
するが、反応混合物は２時間後でさえ濁りを帯びたまま
である。次に混合物の−は６〜６．５に酢酸で＃ｌＩｌ
、溶媒は減圧で４０℃以下の温度で蒸発する。固形残渣
は水と混合し、濾別じ、水で洗滌し、乾、燥する０生成
する５、４１の粗生成物はエーテルから胃結晶する。４
．０５　ＩＩ（７５％）の３−りｐロー９ａ−フルオａ
−１１β、１６ｇ。

１７ｇ、２１−テトラヒげ田キシールグナー１゜３．５
−）リエンー２０−オンー１６．１７−アセドニｒを得
る。ｍ、ｐ、　：　２２１〜２２２℃。

分　　析： ０１：実測値：　７．６４％（計算値：　７．８５％）
ＸＲスペクトル：例２のものと同じ。

例　　５ の製造 ０．４８１１１７（５，２４℃モル）のオキシ塩化燐を
１０ｄのジクロロメタンおよびｉ、５５ａＪのジメチル
ホルムア之ドの混合液に、：　、、１０　’Ｃで添加す
る。

溶液は一１０℃で２０分攪拌し、次に０．９ｊ’（１，
７ミリモル）の６α、９ａ−ジフルオ四−シールグナ−
１，４−ジエン−５，２０−ジオン−１６，１７−ア七
）ニド−２１−モノクロロアセテートの０．０２−のｔ
リジンおよび２ａｍｊのジクｗｉｔメタン混合液溶液を
添加する。混合液は室温に加湿し、２５〜２６℃で５時
間攪拌し、次に５０ＷＪのジクロロメタンで稀釈し、２
．０８＃（２０，８４９モル）の重炭゛酸カリの１００
耐水溶液に滴加する。２０分の攪拌後、相を分離し水性
相は各３ＱｍＪのジクロロメタンで３回抽出し、有機相
を合せ、各５０−の水で２回洗滌し、無水硫酸ソーダ上
で乾燥し、そして濾過する。溶媒は３０℃で減圧”で蒸
発し固形残渣はエーテルと共につぶし、濾別し、光から
保護下に室温で真空乾燥する。０．６９　ｊ　（７４％
）の３−り■ａ　−６、９ａ−ジフルオ四−１１βｔ１
ｓｇ、１７ａｓ２１−テシラヒドロキシーグレグナ−１
，５，５−）リエンー２０−オンー１６．１７−アセド
ニドー２１−モノクロロアセテートを得る。ｍ、ｐ、：
２６８〜２４５℃。

分　　析： Ｏｌ：実測値：　１５．４０％、１３．４７％（計算値
＝１２．９５％） 例　　６ の製造 ０．５５Ｉｉ（１０ミリ七ル）の６−りｐ胃−６，９α
−ジフルオ胃−１１β、１＜Ｓｇ、１７ｍ、２１−テト
ラヒドロキシ−ルグナ−１，５，５−トリエン−２０−
オン−１６，１７−アセドニドー２１−七ノク００アセ
テートを攪拌しな・がら６０ｄのベンゼンおよび９Ｑｉ
ｕのメタノールの混合液に溶解し、溶液は室温で窒素雰
囲気下に１５分攪拌し、次に０．２１１Ｃ２，０ミリモ
ル）の寞炭酸カリの１．５−の煮沸、脱イオン水溶液を
添加する。反応混合物は濁り、次に１５分内に再び透明
となる。

混合物の−は７．５〜８である。混合物は２８℃で５５
分攪拌し、次に酢酸でＰＨ６に酸性化し、溶媒は４０℃
以下の温度で減圧で蒸発する０固形残液は水と共につぶ
し、濾別し、水で洗滌し、光から保護下に真空乾燥する
０生成す゛る０、４１　ｇの結晶粗生成物はエーテルか
ら再結晶する。　Ｏ，５７１（７８，７％）の３−クロ
ロ−６，９−一ジフルオロ−１１β、１６ｇ、’１７ｇ
、２１−テトラヒドロキシ−ゾレグナ−１，３，５−）
ジエン−２０−オン−１６，１フーアセトニドを得る。

ｍ、ｐ、　：２２５〜２２９℃。

工Ｒスペｌ　）ル：　　５５１０　ｅ　５４２０（シー
ＯＲ）、１７２’Ｏ（ν”；ａｍｇｏ　、　ｏ婁・カル
ボニル）、１６７８　、１６２５　（ｙ　０−ｏ）、１
０５．２（シｏ−ｏ−、ア七トニド）　ａｍ−１゜例　
　７ １．１２１１７　（１２，２ミリモル）のオキシ塩化燐
を１０１１７のジクロロメタンおよび６．６ｄのジメチ
ルホルムア之ドの混合液に０℃で滴加する。混合物は０
℃で２０分攪拌し、次に一８℃に冷却し、２．２２　＃
　（４，０攬すモル）の６−ゾリモー９ｉｘ−フルオｐ
−１１β、１１．１７ｇ、２１−テトラヒドロキシーダ
レブナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン−１６，１
７−アセドニドー２１−７セテーＦの０．０４−ピリジ
ンおよび２０１１Ｊジク胃ロメタン混合溶液を滴加する
。混合物は一１０℃〜０℃の温度で１時間、次に室温で
４．５時間攪拌する。その後混合物は２〜５℃で１５時
間放置し、完全に反応させる。混合物は２０Ｍのジクロ
ロメタンで稀釈し、２０ｄの２０％酢酸ソーダ水溶液を
添加し、混合物は５０分室温で攪拌し、次に相を分離す
る。水性相は各２０ＪＩｌのジクロロメタンで２回抽出
し、有機相は合せ、重炭酸ソーダ水溶液で洗滌し、無水
硫酸ソーダ上で乾燥し、溶媒は減圧で蒸発する。生成す
る２、９５　Ｎの油状粗生成物は５Ｑ１１１のア七トン
に溶解し、溶液は水中に滴加する。分離生成物は濾別し
、乾燥する・２．０　Ｆ　（８７，５％）の５−りＩト
ロープ窒モー９６−フルオ０−１１β、１６ｇ、１７ｇ
、２１−テシラヒド璽キシープレグナ−１，５，５−）
ジエン−２０−オン−１６，１フーアセドエドー２１−
アセテートを淡黄色結晶性物質として得る。

１．１４　Ｎのこの生成物を４Ｑｉｌのメタノールにサ
スペンドし、ｉｏ、ａｍの６７％過塩素酸水溶液を室温
で攪拌溶液に滴加する。生成サスベンジ曹ンは１時間攪
拌し、次に１０１１７のジクロロメタンをそれに添加す
る。生成する均質溶液を８時間攪拌し、次に１００ｄの
１％重炭酸ソーダ水溶液に滴加する。生成混合物は６同
各５０ｍのジクロロメタンで抽出する。ジクロロタン溶
液を合セ、１％重炭酸ソーダ水溶液□で洗滌し、次に中
性まで水で洗滌し、−無水硫酸ソーダ上！乾燥し、溶媒
は減圧で蒸発させる。粗結晶性残渣はエーテルおよび石
油エーテルの１：５混合液で処理し、固体は濾別し、真
空乾燥する。１．０１１（９４，５％）の５−クロ四−
６−デ四モー９ａ−フルオリ−１１β。

１６！、１７１！、２１−テトラヒドロキシ−ダレブナ
−１，３，５−）ジエン−２０−オン−１６゜１７−ア
七トニドを得る。生成物はエーテルから再結晶後、１９
１〜１９４℃で溶融する◎ＩＲスヘｌ　）ル：　５５０
’００’　０１１−ＯＨ）、５４４０（シｏ１１−ｏｎ
）、１７１５（シフ０−０．０寓。カルボニル）、１６
５”Ｂ、１６０２．１５６２（シロ−０）、１３８２．
１６７５（δ−０Ｈ５、アセトニドの１対のメチル基）
、１０５５（シａ−ｏ−、アセトニド）　ａｍ−１゜代
理人　浅　村　　　　皓 第１頁の続き ０発　明　者　イストバン・ホルバス ハンガリア国ブダペスト１ナフ エギイ・ニー３３ ０発　明　者　アンチ・ボール・ネ・メゼイハンガリア
国ブダペスト１２マド ヤス・キル・ウド４ ０発　明　者　クサバ・モルナル ハンガリア国ブダペスト１８ハバ ンナ・ニー５４ ０発　明　者　ベーター・アラニイ ハンガリア国ブダペスト２ヌイ エキ・ウド９　　　　　　□ ０発　明　者　アニコ・ナライ ハンガリア国ブダペスト１バサ ニイ・ニー３ ０発　明　者　サンドール・ゴローグ ハンガリア国ブダペスト８バユ ダ・ベーター・ニー４３ ０発　明　者　サンドール・ホリイ ハンガリア国ブダペスト５バロ シャズ・ニー１４゜ 手続補正書（自発） ″昭和、５８年　１月尋日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第　１８１り１９　号２、発明の名称 新規６−クロロ−プレグナン誘導体およびその製造法３
、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　　所 ４、代理人 ８、補正の内容　　別紙のとおり 明細書の浄Ｉｌ（内容に変更なし］

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 工 （式中、 Ｘは水素原子、アセチル基又はり四ロアセチル基であり
   、 そして、 Ｙおよび２は水素原子又はハロゲン原子を表ゎす゛、但
   しそれらのうちの少なくとも１つは水素以外である） を有するΔ１・畢−６−クロローゾレグナン誘導体の製
   造方法において、一般式（ｎ）、 （式中　２／はアセチル基又はクロルアセチル基であり
   、Ｙお、よび２は上記規定の通りである）を有するΔ１
   ．４−５−オキソープレグナン誘導体を、一般式（ＩＩ
   ［） （式中、ム（うは塩−形成アニオン、好ましくはジクロ
   ルホスフェートイオン（０，Ｉ’Ｏｊ、）を表わす）を
   有するクロロメチレンイ建ニウム塩と第３塩基の存在で
   非プロトン性溶媒中で反応させ、そして所望の場合、Ｘ
   がア七チル又はクロロアセチル基である一般式ＣＩ）の
   生成化合物を加水分解して、Ｘが水素である一般式ＣＩ
   ）の化合物を得ることを特徴とする、上記化合物の製造
   法。 （２）　　低級ハロゲン化炭化水素および／又はジメチ
   ルホルムアシドを非ノロトン性溶媒として使用すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 （３）　　ピリジン又はそのアルキル化誘導体を第３塩
   基として使用することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項又は第２項記載の方法。 （４）　　医薬組成物の製造方法において、一般式（Ｉ
   ）（式中Ｘ、　Ｙおよび２、特許請求の範囲第１項に規
   定の通りである）の化合物を医薬的に許容しうるキャリ
   ア、稀釈剤又は添加剤と混合することを特徴とする、上
   記方法。 （５）　一般式（Ｉ）、 Ｘは水素原子、アセチル基又はクロロア七チル基であり
   、そして ！　ｉ゛よび２は水素原子又はへ１？ゲン原子を表わす
   、但しそれらのうちの少なくとも１つは水素以外である
   ） を有するル’：３，１５−５−クロローダレグナン誘導
   体・（６）一般式（Ｉ）（式中Ｘ、Ｙおよび２、特許請
   求の範囲１１項に規定の通りである）を有する化合物の
   有効量を医薬的に許容しうるキャリヤ、稀釈剤又は添加
   剤と共に含むことを特徴とする、医薬組成物・