JPH0121840B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は一般式（）、
（式中、
Ｘは水素原子、アセチル基又はクロロアセチル
基であり、および ＹおよびＺは水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、但し少なくともそれらのうちの１つは水素以
外であることを条件とする） を有する新規３―クロロ―プレグナン誘導体およ
びそれらを含む医薬組成物およびそれらの製造方
法に関する。 一般式（）を有する新規化合物はΔ1,4―３―
オキソ―プレグナン誘導体とクロロメチレンイミ
ニウム塩をそれぞれ反応させて製造することがで
きるが、重要な消炎作用のあることがわかつた。 （従来の技術および解決しようとする課題） イミニウム塩は最近数年間に製造有機化学でま
すまま広く使用されている〔たとえばH.Bo¨hme
and H.G.Viehe：「Iminium Salts in Organic
Chemistry」、特に「The Vilsmeier―Haack―
Arnold Acylations」の章参照（Advances in
Irganic Chemistry：Methods and Results、
Ed.：E.C.Taylor、Vol.9，Part １，PP.225〜
233；J.Wiley and Sons，Inc.，1976）〕。 一般式（）、 （式中、A(-)はクロリド、ブロミト、ジクロロ
ホスフエート、サルフエート又はフルオロボレー
トアニオンなどの塩形成アニオンである）を有す
るクロロメチレンイミニウム塩は又「ビルスマイ
ヤー（Vilsmeier）試薬」としても知られるが、
ホクミル基を反応性炭素原子上に導入することに
より新しい炭素―炭素結合を形成させるために多
様に使用できることは引用文献から明らかであろ
う。この反応は又ステロイド化学の分野でも利用
された。たとえば、Δ4―３―オキソ―プレグナ
ン誘導体の３―エノールエーテルはビルスマイヤ
ー試薬により処理し６―ホルミル化合物をそれぞ
れ好収量で得ることができる。反応体中のアニオ
ンA(-)の性質は反応径路に影響する〔Tetra
hedron25，1155（1969）参照〕。遊離のΔ4―３―
オキソ―エストラン誘導体、さらにΔ4―３―オ
キソ―アンドロスタン、Δ4,6―３―オキソ―エス
トランおよび―アンドロスタン誘導体はこの反応
で各種のホルミル化３―クロロ―ステロイド―ジ
エン又は―トリエンを与え〔Tetrahedron
Letters1965，137；Chem.Ber.101，2393（1968）
参照〕、5a―アンドロスタン―３―オン誘導体は
きびしい反応条件下で３―クロロ―２，４―ジホ
ルミル化合物にそれぞれ変換するが（J.Chem.
Soc.1965，788）、一方19―ノル―プレグナ―４，
６―ジエン―３，20―ジオン誘導体に対しては環
Ａの芳香族化も塩素化およびホルミル化のほかに
起る〔Chem.Ber.101，2393（1968）〕。 有利な治療性を有する新規プレグナン誘導体の
製造を目的とした研究において、Δ1,4―３―ケト
―プレグナン誘導体とビルスマイヤー試薬との反
応も同様に試験された。トランス／アンチ／トラ
ンス／アンチ／トランスアニレーシヨン
（annellation）を有するプレグナン化合物から誘
導されたΔ1,4―３―オキソ―プレグナン化合物は
３―位置に非常に反応性の低いオキソ基を含む。
このオキソ基はエノールエーテル、エノールエス
テル、エナミン又は開環又は環状ケタールを形成
しないが、一方これらの反応は飽和Ａ環を有する
化合物又はΔ4―３―オキソ誘導体に対しては一
般に好収量で進行する（たとえば、J.Fried and
J.A.Edwards：「Organic Reactions in Steroid
Chemistry」、ran Nostrand Reinhold Co.，
1972，p.394参照）。 予期しないことに、一般式（）、 （式中、X′はアセチル基又はクロロアセチル
基であり、ＹおよびＺは上記規定の通りである）
を有するΔ1,4―３―オキソ―プレグナン誘導体は
ビルスマイヤー試薬と反応する場合、プレグナン
誘導体の反応性の低い３―オキソ基は除去され、
C3―Cl結合が形成され、そしてステロイド骨格
のＡおよびＢ環に３つの２重結合より成る２重結
合システムが分子中に現れることがわかつた。 一般式（）の化合物を第３塩基の存在で中性
有機溶媒中でビルスマイヤー試薬と反応させる場
合、上記反応（３―オキソ基と塩素の交換、３つ
の不飽和結合の形成）以外の他の反応は分子中に
全く生じないこともわかつた。この選択性はむし
ろ驚くべきことである。何故ならば文献
〔Tetrahedron Letters1965，137；Chem.Ber.
101，2393（1968）〕で論議されているように、３
―オキソ―ステロイドもビルスマイヤー試薬と反
応させる場合１つ又は複数のホルミル化を受ける
からである。一般式（）を有する化合物の11―
ヒドロキシ基が未変化で残ることは特に驚くべき
ことである。しかし、Tetrahedron25，1155
（1969）に報告されたΔ4―３―オキソ―プレグナ
ン誘導体の11―ヒドロキシ基のホルミル化はビル
スマイヤー試薬と接触させると非常に急速に進行
するので遊離の11―ヒドロキシ化合物はきわめて
低収量でしか得ることはできない。 （課題を解決するための手段） 上記に基づいて、本発明は一般式（）（式中
Ｘ、ＹおよびＺは上記規定の通りである）の新規
Δ1,3,5―３―クロロ―プレグナンの製造方法に関
する。本発明によれば、一般式（）（式中X′は
アセチル又はクロロアセチル基であり、Ｙおよび
Ｚは上記規定の通りである）を有するΔ1,4―３―
オキソ―プレグナン誘導体を一般式（）〔式中、
A(-)は塩形成アニオン、好ましくはジクロロホス
フエートイオン（O2PCl2）を表わす〕を有する
クロロメチレンイミニウム塩と第３塩基の存在で
中性溶媒中で反応させる。そして所望の場合、一
般式（）（式中、Ｘはアセチル又はクロロアセ
チル基である）の生成化合物を加水分解して一般
式（）（Ｘは水素である）の化合物を得る。 本発明方法で出発物質として使用した一般式
（）のステロイドは21―ヒドロキシ―ステロイ
ドをそれぞれ選択的アシル化して製造することが
できる。21―位置に遊離のヒドロキシ基を有する
これらのステロイドは既知化合物である。一般式
（）のビルスマイヤー試薬はジメチルホルムア
ミドをオキシ塩化燐と乾燥中性溶媒中で反応させ
ることにより反応媒体中で直接製造することが好
ましい。ハロゲン化低級炭化水素、特にジクロロ
メタンおよび／又はクロロホルムを非プロトン性
溶媒として使用することが好ましい。 本発明による反応は次のように行なわれる：一
般式（）の出発物質は乾燥有機溶媒、好ましく
は一般式（）のビルスマイヤー試薬の製造に使
用したものと同じ溶媒に溶解され、第３塩基、好
ましくはピリジン又はその同族体、たとえばピコ
リン、ルチジン又はコリジンなどが溶液に添加さ
れ、そして生成混合物は上記のように製造したビ
ルスマイヤー試薬の溶液に−10℃〜室温、好まし
くは−10℃〜０℃の温度で添加される。一般式
（）の試薬は好ましくは過剰で使用される。一
般式（）の試薬の３モル当量は出発プレグナン
誘導体の１モルに対し使用することができる。反
応は使用出発物質により20〜30分から５時間の間
続ける。この期間中反応混合物は室温に加温す
る。 反応が終ると混合物は重炭酸カリ溶液のような
塩基と混合して分解させる。生成物は水―不混和
性有機溶媒で抽出し、溶液を中性になるまで洗滌
し、乾燥しそして溶媒は蒸発させて、Ｘがアセチ
ル又はクロロアセチル基である一般式（）の３
―クロロ―プレグナンを得る。 所望の場合、生成物は酸又はアルカリ加水分解
して、Ｘが水素である一般式（）の化合物をそ
れぞれ得ることができる。加水分解は少なくとも
一部水と混合する溶媒、たとえばアルコール又は
ステロイドに対する溶媒（たとえばベンゼン）お
よびアルコールの混合物中で、室温と反応混合物
の沸点間の温度で行なうことが好ましい。アルカ
リ加水分解はアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩に
より行なうことが好ましいが、一方酸加水分解は
鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、過塩素酸など又は有
機酸、たとえば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸な
どにより行なうことが好ましい。 Ｘが水素である一般式（）の化合物を製造す
べき場合、一般式（）の出発物質のX′―アシ
ル基は分子に既に存在する置換基ＹおよびＺを損
なわない適当な条件下に加水分解分割を行なうこ
とができるように選択されることが好ましい。た
とえばＸが水素で、ＹおよびＺが弗素を表わす一
般式（）の化合物を製造すべき場合、Ｙおよび
Ｚが弗素を表わし、X′がモノクロロアセチル基
である一般式（）の化合物を出発物質として使
用し、加水分解を温和なアルカリ条件下で行なう
ことが好ましい。この後者の工程では３―クロロ
―21―モノクロロアセトキシ誘導体はたとえばベ
ンゼンおよびメタノールの混合液中に溶解するこ
とができ、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩の水
溶液は加水分解剤として使用することができる。
他方、Ｙが臭素で、Ｚが弗素である一般式（）
の21―ヒドロキシ―ステロイドを製造すべき場
合、X′がアセチル基である一般式（）のそれ
ぞれの化合物から出発し、生成する３―クロロ―
21―アセトキシ―ステロイドをメタノール溶液又
はサスペンジヨンで酸水溶液により加水分解する
ことが好ましい。 加水分解後に得た反応混合物はそれ自体既知の
方法、たとえば生成物を水不混和性有機溶媒で抽
出し、抽出物を中性まで洗滌し、乾燥し、溶媒を
蒸発することにより処理することができる。 本発明による３―クロロ―プレグナン誘導体は
貴重な糖質コルチコイド作用を有する。下記の比
較例において9a―フルオロ―３―クロロ―11β，
16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナー
１，３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセ
トニド（略記：３―クロロ―TCA）、６，9a―ジ
フルオロ―３―クロロ―11β，16a，17a，21―テ
トラヒドロキシ―プレグナー１，３，５―トリエ
ン―20―オン―16，17―アセトニド（略記：３―
クロロ―FCA）および６―ブロモ―9a―フルオ
ロ―３―クロロ―11β，16α，17a，21―テトラヒ
ドロキシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20
―オン―16，17―アセトニド（略記：３―クロロ
―６―ブロモ―TCA）のこれらの作用は試験さ
れた。そして9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナー１，４―ジエン
―３，20―ジオン―16，17―アセトニド（TCA）
および6a，9a―ジフルオロー11β，16a，17a，21
―テトラヒドロ―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン―16，17―アセトニド（FCA）
の糖質コルチコイド作用を有する２種の既知化合
物は比較物質として使用された。 糖質コルチコイド作用の状態に予めおかれたラ
ツト肝臓糖質コルチコイド受容体に対する上記化
合物の親和性はBaxterらの方法により試験され
た〔J.D.Baxter，G.M.Tomkins：「Specific
Cytoplasmic Glucocorticoid Receptors in
Hepatoma Tissue Culture Cells」、Proc.Natl.
Acad.Sci.USA68，932〜937（1971）〕。文献デー
ターに基づいてTCAの見かけ解離恒数は10nMで
ある〔A.Munck and K.Leung：「Receptors
and Mechanism of Action of Steroid
Hormons」、Ed.J.R.Pasqualini；Marcell
Dekker，New York，1977，p.343参照〕。３―
クロロ―TCAの見かけ解離恒数は30nMで、フル
オシノロン―アセトニドのものは15nMおよび３
―クロロ―FCAのものは25nMで、すなわちこれ
ら３種の化合物の解離恒数は同じオーダーのもの
である。他方、３―クロロ―６―ブロモ―TCA
の見かけ解離恒数は60nMである。 上記試験の結果を確証するために、チロシンア
ミノトランスフエラーゼ誘発に対するTCAおよ
び３―クロロ―TCAの作用も〓およびラツトで
試験された〔T.I.Diamandstone：「Assay of
Tyrosine Transaminase Activity by
Conversion of ｐ―Hydroxy phenyl―pyruvate
to ｐ―hydroxy benzaldehyde」、Anal.
Biochem.16，395〜401（1966）〕。これらの試験で
TCAはぞれぞれ0.15μg／mgおよび0.025μg／mgの
量で50％誘発効果を示した。一方、３―クロロ―
TCAは同じ効果をそれぞれ0.05mg／100ｇおよび
0.005mg／100ｇの量で示した。 糖質コルチコイドは胸腺の退化を惹起すること
が知られる〔O.Greengard、R.Machovich：
「Hydrocortisone Regulation of Thymidine
Kinase in Thymus Involution and
Hematopoietic Tissues」、Biochim.Biophys.
Acta286、382〜388（1972）〕。胸腺重量の50％減
少がTCAおよび３―クロロ―TCAの双方に対し
〓では0.01mg／100ｇの用量で、ラツトでは0.001
mg／100ｇの用量で観察された。 他の薬理学試験の結果は次表に要約される。 全身的消炎作用 (a) カラゲニンにより誘発された足底浮腫の阻止
〔Winter et al.：J.Pharm.Exp.Therap.369
（1963）〕 【表】 (b) Selyeによる肉芽腫嚢試験〔J.Selye：Recent
Progr.Horm.Res.８，117（1953）〕 【表】 (c) コツトン肉芽腫試験〔C.A.Winter et al.：J.
Pharm.Exp.Therap.141，369（1963）〕 【表】 局部消炎作用 (a) Seyleによる局部嚢試験〔Bian chetti et
al.：Arzneim.Forsch.27，2096（1977）〕 【表】 (b) 局部コツトン肉芽腫試験〔B.Silvestrini：
Arzneim.Forsch.19，30（1969）〕 【表】 (c) クロトン油により誘発された耳の炎症の阻止
〔Tonelli et al.：Endocrinology77，625
（1965）〕 【表】 一般式（）の新規化合物は錠剤、カプセル、
丸薬、注射溶液又はサスペンジヨン、軟膏などの
ような医薬組成物に、通例の医薬添加剤（たとえ
ばキヤリア、フイラー、崩壊助剤、潤滑剤、着色
剤、フレーバ付与剤など）を使用することにより
変換することができる。 本発明は次の非限定例により詳細に説明され
る。 例 １ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―
21―アセテートの製造 14ml（152.0ミリモル）のオキシ塩化燐を120ml
のジクロロメタンおよび45mlのジメチルホルムア
ミドの撹拌混合液に−10℃で滴加する。混合物は
−10℃で20分間保持する。その後23.8ｇ（49.95
ミリモル）の9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，４―ジエン
―３，20―ジオン―16，17―アセトニド―21―ア
セテートの0.5mlピリジンおよび200mlジクロロメ
タン混合液サスペンジヨンを10℃以下の温度で混
合物に添加する。混合物は20分間撹拌し、次に
200mlのジクロロメタンで稀釈し、溶液は60.9ｇ
の重炭酸カリの1200ml氷冷却水溶液中に注ぎ入れ
る。混合物は30分間撹拌しその後相を分離し、水
性相は各200mlのジクロロメタンで２回抽出する。
有機相は合せ、水で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で
乾燥し、次に蒸発する。残留粗生成物は200mlの
アセトンに溶解し、溶液は２の氷冷却10％食塩
水溶液中に滴加する。混合物は撹拌し、分離生成
物を濾別し、水で洗滌し、次に光から保護下に室
温で５酸化燐上で真空で乾燥する。24.2ｇ（97.8
％）の３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセトニ
ド―21―アセテートを得る。黄色物質は分解しな
がら187〜190℃で溶融する。アセトンおよびメタ
ノールから再結晶後、生成物は215℃で溶融を始
め、222〜228℃で分解する。 分 析： Cl：実測値：6.65％、6.83％（計算値：7.16％） IRスペクトル：3460（ν―OH）、1755（νＣ＝
Ｏ、アセテート）、1730 （νＣ＝Ｏ、C20カルボニル）、1615 （νＣ＝Ｃ）、1055（νC−Ｏ、アセトニ
ド）cm-1。 例 ２ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニドの
製造 7.42ｇ（14.99ミリモル）の３―クロロ―9a―
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニド―21―アセテートを撹拌お
よび窒素ガスを混合液に導入しながら750mlのメ
タノールおよび300mlのベンゼンの混合液に溶解
する。溶液は室温で15分撹拌し、次に3.0ｇ
（29.96ミリモル）の重炭酸カリの22.5ml蒸溜水溶
液を添加する。撹拌は室温で３時間継続し、次に
微アルカリ（PH：7.5）溶液はPH6.5に酢酸で酸性
化する。溶媒は減圧で40℃以下の温度で蒸発し、
100mlの氷冷却水を残留物に添加する。固形生成
物を分離し、氷冷却水で洗滌し、室温、真空で、
光から保護下に５酸化燐上で乾燥する。生成する
6.75ｇの結晶粗生成物は650mlのエーテルから再
結晶する。５ｇ（73.6％）の３―クロロ―9a―フ
ルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ
―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン―
16，17―アセトニドを得る。 m.p.：229〜231℃ 分 析： Cl：実測値：7.52％、7.97％（計算値：7.83％） IRスペクトル：3580，3450（ν―OH）、1715（ν
Ｃ＝Ｏ、C20カルボニル）、1618（νC＝Ｃ）、
1055（νC―Ｏ、アセトニド）、1382，1373（δs
―CH3、アセトニドの一対のメチル基）cm
-1。 例 ３ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―
21―モノクロロアセテートの製造 6.72ml（72.8ミリモル）のオキシ塩化燐を120
mlのジクロロメタンおよび21.6mlのジメチルホル
ムアミドの混合液に０℃で滴加する。混合液は０
℃で20分撹拌し、次に−10℃に冷却し、11.8ｇ
（23.14ミリモル）の9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，４
―ジエン―３，20―ジオン―16，17―アセトニド
―21―モノクロロアセテートの0.24mlのピリジン
および120mlジクロロメタン混合溶液をこの温度
で滴加する。混合液は−５℃で50分保持し、次に
29.16ｇの重炭酸ソーダの800ml水溶液中に注ぎ入
れる。30分の撹拌後、分離沈澱を濾別し、水で洗
滌し、室温で真空乾燥する。8.45ｇ（66.5％）の
３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５―ト
リエン―20―オン―16，17―アセトニド―21―モ
ノクロロアセテートを得る。m.p.：266〜268℃。 分 析： Cl：実測値：12.89％（計算値：13.39％） IRスペクトル：3450（ν―OH）、1771 （νＣ＝Ｏ、クロロアセテート）、1729 （νＣ＝Ｏ、C20カルボニル）、1612 （νC＝Ｃ）、1378，1360（δs、―CH3、アセト
ニドの１対のメチル基）、1053（ν―Ｃ―Ｏ
―、アセトニド）cm-1。 例 ４ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニドの
製造 6.35ｇ（11.99ミリモル）の３―クロロ―9a―
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニド―21―モノクロロアセテー
トを600mlメタノールおよび240mlベンゼンの混合
液に撹拌および窒素ガスを泡立てながら室温でサ
スペンドする。サスペンジヨンは20分間撹拌し、
次に2.4ｇ（23.97ミリモル）の重炭酸カリの18ml
沸騰および脱イオン水溶液を添加する。ステロイ
ドは徐徐に溶解するが、反応混合物は２時間後で
さえ濁りを帯びたままである。次に混合物のPHは
６〜6.5に酢酸で調整し、溶媒は減圧で40℃以下
の温度で蒸発する。固形残渣は水と混合し、濾別
し、水で洗滌し、乾燥する。生成する5.4ｇの粗
生成物はエーテルから再結晶する。4.05ｇ（75
％）の３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセトニ
ドを得る。m.p.：221〜222℃。 分 析： Cl：実測値：7.64％（計算値：7.83％） IRスペクトル：例２のものと同じ。 例 ５ ３―クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセト
ニド―21―モノクロロアセテートの製造 0.48ml（5.2ミリモル）のオキシ塩化燐を10ml
のジクロロメタンおよび1.53mlのジメチルホルム
アミドの混合液に−10℃で添加する。溶液は−10
℃で20分撹拌し、次に0.9ｇ（1.7ミリモル）の
6a，9a―ジフルオロ―11β，16a，17a，21―テト
ラヒドロキシ―プレグナ―１，４―ジエン―３，
20―ジオン―16，17―アセトニド―21―モノクロ
ロアセテートの0.02mlのピリジンおよび20mlのジ
クロロメタン混合液溶液を添加する。混合液は室
温に加温し、25〜26℃で５時間撹拌し、次に30ml
のジクロロメタンで稀釈し、2.08ｇ（20.8ミリモ
ル）の重炭酸カリの100ml水溶液に滴加する。20
分の撹拌後、相に分離し水性相は各30mlのジクロ
ロメタンで３回抽出し、有機相を合せ、各50mlの
水で２回洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、そ
して濾過する。溶媒は30℃で減圧で蒸発し固形残
渣はエーテルと共につぶし、濾別し、光から保護
下に室温で真空乾燥する。0.69ｇ（74％）の３―
クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５―
トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―21―
モノクロロアセテートを得る。m.p.：238〜243
℃。 分 析： Cl：実測値：13.40％、13.47％（計算値：12.95
％） 例 ６ ３―クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセト
ニド―21―モノクロロアセテートの製造 0.55ｇ（10ミリモル）の３―クロロ―６，9a―
ジフルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロ
キシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オ
ン―16，17―アセトニド―21―モノクロロアセテ
ートを撹拌しながら30mlのベンゼンおよび80mlの
メタノールの混合液に溶解し、溶液は室温で窒素
雰囲気下に15分撹拌し、次に0.2ｇ（2.0ミリモ
ル）の重炭酸カリの1.5mlの煮沸、脱イオン水溶
液を添加する。反応混合物は濁り、次に15分内に
再び透明となる。混合物のPHは7.5〜８である。
混合物は28℃で35分撹拌し、次に酢酸でPH６に酸
性化し、溶媒は40℃以下の温度で減圧で蒸発す
る。固形残渣は水と共につぶし、濾別し、水で洗
滌し、光から保護下に真空乾燥する。生成する
0.41ｇの結晶粗生成物はエーテルから再結晶す
る。0.37ｇ（78.7％）の３―クロロ―６，9a―ジ
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニドを得る。m.p.：225〜229
℃。 IRスペクトル：3510，3420（ν―OH）、1720（ν
Ｃ＝Ｏ，C20カルボニル）、1678，1623（νC
＝Ｃ）、1052（νC−Ｏ，アセトニド）cm-1。 例 ７ ３―クロロ―６―ブロモ―9a―フルオロ―
11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレ
グナ―１，３，５―トリエン―20―オン―16，
17―アセトニドの製造 1.12ml（12.2ミリモル）のオキシ塩化燐を10ml
のジクロロメタンおよび3.6mlのジメチルホルム
アミドの混合液に０℃で滴加する。混合物は０℃
で20分撹拌し、次に−８℃に冷却し、2.22ｇ
（4.0ミリモル）の６―ブロモ―9a―フルオロ―
11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレグ
ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―16，17―
アセトニド―21―アセテートの0.04mlピリジンお
よび20mlジクロロメタン混合溶液を滴加する。混
合物は−10℃〜０℃の温度で１時間、次に室温で
4.5時間撹拌する。その後混合物は２〜５℃で15
時間放置し、完全に反応させる。混合物は20mlの
ジクロロメタンで稀釈し、20mlの20％酢酸ソーダ
水溶液を添加し、混合物は30分室温で撹拌し、次
に相を分離する。水性相は各20mlのジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機相は合せ、重炭酸ソーダ水
溶液で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、溶媒
は減圧で蒸発する。生成する2.95ｇの油状粗生成
物は30mlのアセトンに溶解し、溶液は水中に適加
する。分離生成物は濾別し、乾燥する。 2.0ｇ（87.3％）の３―クロロ―６―ブロモ―
9a―フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒド
ロキシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―
オン―16，17―アセトニド―21―アセテートを淡
黄色結晶性物質として得る。1.14ｇのこの生成物
を40mlのメタノールにサスペンドし、10.0mlの67
％過塩素酸水溶液を室温で撹拌溶液に滴加する。
生成サスペンジヨンは１時間撹拌し、次に10mlの
ジクロロメタンをそれに添加する。生成する均質
溶液を８時間撹拌し、次に100mlの１％重炭酸ソ
ーダ水溶液に滴加する。生成混合物は３回各50ml
のジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン溶
液を合せ、１％重炭酸ソーダ水溶液で洗滌し、次
に中性まで水で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、溶媒は減圧で蒸発させる。粗結晶性残渣はエ
ーテルおよび石油エーテルの１：５混合液で処理
し、固体は濾別し、真空乾燥する。1.0ｇ（94.3
％）の３―クロロ―６―ブロモ―9a―フルオロ
―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレ
グナ―１，３，５―トリエン―20―オン―16，17
―アセトニドを得る。生成物はエーテルから再結
晶後、191〜194℃で溶融する。 IRスペクトル：3500（νC21―Ｈ）、 3440（νC11―OH）、1715（νＣ＝Ｏ、C20カ
ルボニル）、1638、1602、1562（νC＝Ｃ）、
1382、1375（δ―CH3、アセトニドの１対の
メチル基）、1055（νC―Ｏ―、アセトニド）
cm-1。
基であり、および ＹおよびＺは水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、但し少なくともそれらのうちの１つは水素以
外であることを条件とする） を有する新規３―クロロ―プレグナン誘導体およ
びそれらを含む医薬組成物およびそれらの製造方
法に関する。 一般式（）を有する新規化合物はΔ1,4―３―
オキソ―プレグナン誘導体とクロロメチレンイミ
ニウム塩をそれぞれ反応させて製造することがで
きるが、重要な消炎作用のあることがわかつた。 （従来の技術および解決しようとする課題） イミニウム塩は最近数年間に製造有機化学でま
すまま広く使用されている〔たとえばH.Bo¨hme
and H.G.Viehe：「Iminium Salts in Organic
Chemistry」、特に「The Vilsmeier―Haack―
Arnold Acylations」の章参照（Advances in
Irganic Chemistry：Methods and Results、
Ed.：E.C.Taylor、Vol.9，Part １，PP.225〜
233；J.Wiley and Sons，Inc.，1976）〕。 一般式（）、 （式中、A(-)はクロリド、ブロミト、ジクロロ
ホスフエート、サルフエート又はフルオロボレー
トアニオンなどの塩形成アニオンである）を有す
るクロロメチレンイミニウム塩は又「ビルスマイ
ヤー（Vilsmeier）試薬」としても知られるが、
ホクミル基を反応性炭素原子上に導入することに
より新しい炭素―炭素結合を形成させるために多
様に使用できることは引用文献から明らかであろ
う。この反応は又ステロイド化学の分野でも利用
された。たとえば、Δ4―３―オキソ―プレグナ
ン誘導体の３―エノールエーテルはビルスマイヤ
ー試薬により処理し６―ホルミル化合物をそれぞ
れ好収量で得ることができる。反応体中のアニオ
ンA(-)の性質は反応径路に影響する〔Tetra
hedron25，1155（1969）参照〕。遊離のΔ4―３―
オキソ―エストラン誘導体、さらにΔ4―３―オ
キソ―アンドロスタン、Δ4,6―３―オキソ―エス
トランおよび―アンドロスタン誘導体はこの反応
で各種のホルミル化３―クロロ―ステロイド―ジ
エン又は―トリエンを与え〔Tetrahedron
Letters1965，137；Chem.Ber.101，2393（1968）
参照〕、5a―アンドロスタン―３―オン誘導体は
きびしい反応条件下で３―クロロ―２，４―ジホ
ルミル化合物にそれぞれ変換するが（J.Chem.
Soc.1965，788）、一方19―ノル―プレグナ―４，
６―ジエン―３，20―ジオン誘導体に対しては環
Ａの芳香族化も塩素化およびホルミル化のほかに
起る〔Chem.Ber.101，2393（1968）〕。 有利な治療性を有する新規プレグナン誘導体の
製造を目的とした研究において、Δ1,4―３―ケト
―プレグナン誘導体とビルスマイヤー試薬との反
応も同様に試験された。トランス／アンチ／トラ
ンス／アンチ／トランスアニレーシヨン
（annellation）を有するプレグナン化合物から誘
導されたΔ1,4―３―オキソ―プレグナン化合物は
３―位置に非常に反応性の低いオキソ基を含む。
このオキソ基はエノールエーテル、エノールエス
テル、エナミン又は開環又は環状ケタールを形成
しないが、一方これらの反応は飽和Ａ環を有する
化合物又はΔ4―３―オキソ誘導体に対しては一
般に好収量で進行する（たとえば、J.Fried and
J.A.Edwards：「Organic Reactions in Steroid
Chemistry」、ran Nostrand Reinhold Co.，
1972，p.394参照）。 予期しないことに、一般式（）、 （式中、X′はアセチル基又はクロロアセチル
基であり、ＹおよびＺは上記規定の通りである）
を有するΔ1,4―３―オキソ―プレグナン誘導体は
ビルスマイヤー試薬と反応する場合、プレグナン
誘導体の反応性の低い３―オキソ基は除去され、
C3―Cl結合が形成され、そしてステロイド骨格
のＡおよびＢ環に３つの２重結合より成る２重結
合システムが分子中に現れることがわかつた。 一般式（）の化合物を第３塩基の存在で中性
有機溶媒中でビルスマイヤー試薬と反応させる場
合、上記反応（３―オキソ基と塩素の交換、３つ
の不飽和結合の形成）以外の他の反応は分子中に
全く生じないこともわかつた。この選択性はむし
ろ驚くべきことである。何故ならば文献
〔Tetrahedron Letters1965，137；Chem.Ber.
101，2393（1968）〕で論議されているように、３
―オキソ―ステロイドもビルスマイヤー試薬と反
応させる場合１つ又は複数のホルミル化を受ける
からである。一般式（）を有する化合物の11―
ヒドロキシ基が未変化で残ることは特に驚くべき
ことである。しかし、Tetrahedron25，1155
（1969）に報告されたΔ4―３―オキソ―プレグナ
ン誘導体の11―ヒドロキシ基のホルミル化はビル
スマイヤー試薬と接触させると非常に急速に進行
するので遊離の11―ヒドロキシ化合物はきわめて
低収量でしか得ることはできない。 （課題を解決するための手段） 上記に基づいて、本発明は一般式（）（式中
Ｘ、ＹおよびＺは上記規定の通りである）の新規
Δ1,3,5―３―クロロ―プレグナンの製造方法に関
する。本発明によれば、一般式（）（式中X′は
アセチル又はクロロアセチル基であり、Ｙおよび
Ｚは上記規定の通りである）を有するΔ1,4―３―
オキソ―プレグナン誘導体を一般式（）〔式中、
A(-)は塩形成アニオン、好ましくはジクロロホス
フエートイオン（O2PCl2）を表わす〕を有する
クロロメチレンイミニウム塩と第３塩基の存在で
中性溶媒中で反応させる。そして所望の場合、一
般式（）（式中、Ｘはアセチル又はクロロアセ
チル基である）の生成化合物を加水分解して一般
式（）（Ｘは水素である）の化合物を得る。 本発明方法で出発物質として使用した一般式
（）のステロイドは21―ヒドロキシ―ステロイ
ドをそれぞれ選択的アシル化して製造することが
できる。21―位置に遊離のヒドロキシ基を有する
これらのステロイドは既知化合物である。一般式
（）のビルスマイヤー試薬はジメチルホルムア
ミドをオキシ塩化燐と乾燥中性溶媒中で反応させ
ることにより反応媒体中で直接製造することが好
ましい。ハロゲン化低級炭化水素、特にジクロロ
メタンおよび／又はクロロホルムを非プロトン性
溶媒として使用することが好ましい。 本発明による反応は次のように行なわれる：一
般式（）の出発物質は乾燥有機溶媒、好ましく
は一般式（）のビルスマイヤー試薬の製造に使
用したものと同じ溶媒に溶解され、第３塩基、好
ましくはピリジン又はその同族体、たとえばピコ
リン、ルチジン又はコリジンなどが溶液に添加さ
れ、そして生成混合物は上記のように製造したビ
ルスマイヤー試薬の溶液に−10℃〜室温、好まし
くは−10℃〜０℃の温度で添加される。一般式
（）の試薬は好ましくは過剰で使用される。一
般式（）の試薬の３モル当量は出発プレグナン
誘導体の１モルに対し使用することができる。反
応は使用出発物質により20〜30分から５時間の間
続ける。この期間中反応混合物は室温に加温す
る。 反応が終ると混合物は重炭酸カリ溶液のような
塩基と混合して分解させる。生成物は水―不混和
性有機溶媒で抽出し、溶液を中性になるまで洗滌
し、乾燥しそして溶媒は蒸発させて、Ｘがアセチ
ル又はクロロアセチル基である一般式（）の３
―クロロ―プレグナンを得る。 所望の場合、生成物は酸又はアルカリ加水分解
して、Ｘが水素である一般式（）の化合物をそ
れぞれ得ることができる。加水分解は少なくとも
一部水と混合する溶媒、たとえばアルコール又は
ステロイドに対する溶媒（たとえばベンゼン）お
よびアルコールの混合物中で、室温と反応混合物
の沸点間の温度で行なうことが好ましい。アルカ
リ加水分解はアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩に
より行なうことが好ましいが、一方酸加水分解は
鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、過塩素酸など又は有
機酸、たとえば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸な
どにより行なうことが好ましい。 Ｘが水素である一般式（）の化合物を製造す
べき場合、一般式（）の出発物質のX′―アシ
ル基は分子に既に存在する置換基ＹおよびＺを損
なわない適当な条件下に加水分解分割を行なうこ
とができるように選択されることが好ましい。た
とえばＸが水素で、ＹおよびＺが弗素を表わす一
般式（）の化合物を製造すべき場合、Ｙおよび
Ｚが弗素を表わし、X′がモノクロロアセチル基
である一般式（）の化合物を出発物質として使
用し、加水分解を温和なアルカリ条件下で行なう
ことが好ましい。この後者の工程では３―クロロ
―21―モノクロロアセトキシ誘導体はたとえばベ
ンゼンおよびメタノールの混合液中に溶解するこ
とができ、アルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩の水
溶液は加水分解剤として使用することができる。
他方、Ｙが臭素で、Ｚが弗素である一般式（）
の21―ヒドロキシ―ステロイドを製造すべき場
合、X′がアセチル基である一般式（）のそれ
ぞれの化合物から出発し、生成する３―クロロ―
21―アセトキシ―ステロイドをメタノール溶液又
はサスペンジヨンで酸水溶液により加水分解する
ことが好ましい。 加水分解後に得た反応混合物はそれ自体既知の
方法、たとえば生成物を水不混和性有機溶媒で抽
出し、抽出物を中性まで洗滌し、乾燥し、溶媒を
蒸発することにより処理することができる。 本発明による３―クロロ―プレグナン誘導体は
貴重な糖質コルチコイド作用を有する。下記の比
較例において9a―フルオロ―３―クロロ―11β，
16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナー
１，３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセ
トニド（略記：３―クロロ―TCA）、６，9a―ジ
フルオロ―３―クロロ―11β，16a，17a，21―テ
トラヒドロキシ―プレグナー１，３，５―トリエ
ン―20―オン―16，17―アセトニド（略記：３―
クロロ―FCA）および６―ブロモ―9a―フルオ
ロ―３―クロロ―11β，16α，17a，21―テトラヒ
ドロキシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20
―オン―16，17―アセトニド（略記：３―クロロ
―６―ブロモ―TCA）のこれらの作用は試験さ
れた。そして9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナー１，４―ジエン
―３，20―ジオン―16，17―アセトニド（TCA）
および6a，9a―ジフルオロー11β，16a，17a，21
―テトラヒドロ―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン―16，17―アセトニド（FCA）
の糖質コルチコイド作用を有する２種の既知化合
物は比較物質として使用された。 糖質コルチコイド作用の状態に予めおかれたラ
ツト肝臓糖質コルチコイド受容体に対する上記化
合物の親和性はBaxterらの方法により試験され
た〔J.D.Baxter，G.M.Tomkins：「Specific
Cytoplasmic Glucocorticoid Receptors in
Hepatoma Tissue Culture Cells」、Proc.Natl.
Acad.Sci.USA68，932〜937（1971）〕。文献デー
ターに基づいてTCAの見かけ解離恒数は10nMで
ある〔A.Munck and K.Leung：「Receptors
and Mechanism of Action of Steroid
Hormons」、Ed.J.R.Pasqualini；Marcell
Dekker，New York，1977，p.343参照〕。３―
クロロ―TCAの見かけ解離恒数は30nMで、フル
オシノロン―アセトニドのものは15nMおよび３
―クロロ―FCAのものは25nMで、すなわちこれ
ら３種の化合物の解離恒数は同じオーダーのもの
である。他方、３―クロロ―６―ブロモ―TCA
の見かけ解離恒数は60nMである。 上記試験の結果を確証するために、チロシンア
ミノトランスフエラーゼ誘発に対するTCAおよ
び３―クロロ―TCAの作用も〓およびラツトで
試験された〔T.I.Diamandstone：「Assay of
Tyrosine Transaminase Activity by
Conversion of ｐ―Hydroxy phenyl―pyruvate
to ｐ―hydroxy benzaldehyde」、Anal.
Biochem.16，395〜401（1966）〕。これらの試験で
TCAはぞれぞれ0.15μg／mgおよび0.025μg／mgの
量で50％誘発効果を示した。一方、３―クロロ―
TCAは同じ効果をそれぞれ0.05mg／100ｇおよび
0.005mg／100ｇの量で示した。 糖質コルチコイドは胸腺の退化を惹起すること
が知られる〔O.Greengard、R.Machovich：
「Hydrocortisone Regulation of Thymidine
Kinase in Thymus Involution and
Hematopoietic Tissues」、Biochim.Biophys.
Acta286、382〜388（1972）〕。胸腺重量の50％減
少がTCAおよび３―クロロ―TCAの双方に対し
〓では0.01mg／100ｇの用量で、ラツトでは0.001
mg／100ｇの用量で観察された。 他の薬理学試験の結果は次表に要約される。 全身的消炎作用 (a) カラゲニンにより誘発された足底浮腫の阻止
〔Winter et al.：J.Pharm.Exp.Therap.369
（1963）〕 【表】 (b) Selyeによる肉芽腫嚢試験〔J.Selye：Recent
Progr.Horm.Res.８，117（1953）〕 【表】 (c) コツトン肉芽腫試験〔C.A.Winter et al.：J.
Pharm.Exp.Therap.141，369（1963）〕 【表】 局部消炎作用 (a) Seyleによる局部嚢試験〔Bian chetti et
al.：Arzneim.Forsch.27，2096（1977）〕 【表】 (b) 局部コツトン肉芽腫試験〔B.Silvestrini：
Arzneim.Forsch.19，30（1969）〕 【表】 (c) クロトン油により誘発された耳の炎症の阻止
〔Tonelli et al.：Endocrinology77，625
（1965）〕 【表】 一般式（）の新規化合物は錠剤、カプセル、
丸薬、注射溶液又はサスペンジヨン、軟膏などの
ような医薬組成物に、通例の医薬添加剤（たとえ
ばキヤリア、フイラー、崩壊助剤、潤滑剤、着色
剤、フレーバ付与剤など）を使用することにより
変換することができる。 本発明は次の非限定例により詳細に説明され
る。 例 １ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―
21―アセテートの製造 14ml（152.0ミリモル）のオキシ塩化燐を120ml
のジクロロメタンおよび45mlのジメチルホルムア
ミドの撹拌混合液に−10℃で滴加する。混合物は
−10℃で20分間保持する。その後23.8ｇ（49.95
ミリモル）の9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，４―ジエン
―３，20―ジオン―16，17―アセトニド―21―ア
セテートの0.5mlピリジンおよび200mlジクロロメ
タン混合液サスペンジヨンを10℃以下の温度で混
合物に添加する。混合物は20分間撹拌し、次に
200mlのジクロロメタンで稀釈し、溶液は60.9ｇ
の重炭酸カリの1200ml氷冷却水溶液中に注ぎ入れ
る。混合物は30分間撹拌しその後相を分離し、水
性相は各200mlのジクロロメタンで２回抽出する。
有機相は合せ、水で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で
乾燥し、次に蒸発する。残留粗生成物は200mlの
アセトンに溶解し、溶液は２の氷冷却10％食塩
水溶液中に滴加する。混合物は撹拌し、分離生成
物を濾別し、水で洗滌し、次に光から保護下に室
温で５酸化燐上で真空で乾燥する。24.2ｇ（97.8
％）の３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセトニ
ド―21―アセテートを得る。黄色物質は分解しな
がら187〜190℃で溶融する。アセトンおよびメタ
ノールから再結晶後、生成物は215℃で溶融を始
め、222〜228℃で分解する。 分 析： Cl：実測値：6.65％、6.83％（計算値：7.16％） IRスペクトル：3460（ν―OH）、1755（νＣ＝
Ｏ、アセテート）、1730 （νＣ＝Ｏ、C20カルボニル）、1615 （νＣ＝Ｃ）、1055（νC−Ｏ、アセトニ
ド）cm-1。 例 ２ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニドの
製造 7.42ｇ（14.99ミリモル）の３―クロロ―9a―
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニド―21―アセテートを撹拌お
よび窒素ガスを混合液に導入しながら750mlのメ
タノールおよび300mlのベンゼンの混合液に溶解
する。溶液は室温で15分撹拌し、次に3.0ｇ
（29.96ミリモル）の重炭酸カリの22.5ml蒸溜水溶
液を添加する。撹拌は室温で３時間継続し、次に
微アルカリ（PH：7.5）溶液はPH6.5に酢酸で酸性
化する。溶媒は減圧で40℃以下の温度で蒸発し、
100mlの氷冷却水を残留物に添加する。固形生成
物を分離し、氷冷却水で洗滌し、室温、真空で、
光から保護下に５酸化燐上で乾燥する。生成する
6.75ｇの結晶粗生成物は650mlのエーテルから再
結晶する。５ｇ（73.6％）の３―クロロ―9a―フ
ルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ
―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン―
16，17―アセトニドを得る。 m.p.：229〜231℃ 分 析： Cl：実測値：7.52％、7.97％（計算値：7.83％） IRスペクトル：3580，3450（ν―OH）、1715（ν
Ｃ＝Ｏ、C20カルボニル）、1618（νC＝Ｃ）、
1055（νC―Ｏ、アセトニド）、1382，1373（δs
―CH3、アセトニドの一対のメチル基）cm
-1。 例 ３ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―
21―モノクロロアセテートの製造 6.72ml（72.8ミリモル）のオキシ塩化燐を120
mlのジクロロメタンおよび21.6mlのジメチルホル
ムアミドの混合液に０℃で滴加する。混合液は０
℃で20分撹拌し、次に−10℃に冷却し、11.8ｇ
（23.14ミリモル）の9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，４
―ジエン―３，20―ジオン―16，17―アセトニド
―21―モノクロロアセテートの0.24mlのピリジン
および120mlジクロロメタン混合溶液をこの温度
で滴加する。混合液は−５℃で50分保持し、次に
29.16ｇの重炭酸ソーダの800ml水溶液中に注ぎ入
れる。30分の撹拌後、分離沈澱を濾別し、水で洗
滌し、室温で真空乾燥する。8.45ｇ（66.5％）の
３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，21
―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５―ト
リエン―20―オン―16，17―アセトニド―21―モ
ノクロロアセテートを得る。m.p.：266〜268℃。 分 析： Cl：実測値：12.89％（計算値：13.39％） IRスペクトル：3450（ν―OH）、1771 （νＣ＝Ｏ、クロロアセテート）、1729 （νＣ＝Ｏ、C20カルボニル）、1612 （νC＝Ｃ）、1378，1360（δs、―CH3、アセト
ニドの１対のメチル基）、1053（ν―Ｃ―Ｏ
―、アセトニド）cm-1。 例 ４ ３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５
―トリエン―20―オン―16，17―アセトニドの
製造 6.35ｇ（11.99ミリモル）の３―クロロ―9a―
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニド―21―モノクロロアセテー
トを600mlメタノールおよび240mlベンゼンの混合
液に撹拌および窒素ガスを泡立てながら室温でサ
スペンドする。サスペンジヨンは20分間撹拌し、
次に2.4ｇ（23.97ミリモル）の重炭酸カリの18ml
沸騰および脱イオン水溶液を添加する。ステロイ
ドは徐徐に溶解するが、反応混合物は２時間後で
さえ濁りを帯びたままである。次に混合物のPHは
６〜6.5に酢酸で調整し、溶媒は減圧で40℃以下
の温度で蒸発する。固形残渣は水と混合し、濾別
し、水で洗滌し、乾燥する。生成する5.4ｇの粗
生成物はエーテルから再結晶する。4.05ｇ（75
％）の３―クロロ―9a―フルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセトニ
ドを得る。m.p.：221〜222℃。 分 析： Cl：実測値：7.64％（計算値：7.83％） IRスペクトル：例２のものと同じ。 例 ５ ３―クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセト
ニド―21―モノクロロアセテートの製造 0.48ml（5.2ミリモル）のオキシ塩化燐を10ml
のジクロロメタンおよび1.53mlのジメチルホルム
アミドの混合液に−10℃で添加する。溶液は−10
℃で20分撹拌し、次に0.9ｇ（1.7ミリモル）の
6a，9a―ジフルオロ―11β，16a，17a，21―テト
ラヒドロキシ―プレグナ―１，４―ジエン―３，
20―ジオン―16，17―アセトニド―21―モノクロ
ロアセテートの0.02mlのピリジンおよび20mlのジ
クロロメタン混合液溶液を添加する。混合液は室
温に加温し、25〜26℃で５時間撹拌し、次に30ml
のジクロロメタンで稀釈し、2.08ｇ（20.8ミリモ
ル）の重炭酸カリの100ml水溶液に滴加する。20
分の撹拌後、相に分離し水性相は各30mlのジクロ
ロメタンで３回抽出し、有機相を合せ、各50mlの
水で２回洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、そ
して濾過する。溶媒は30℃で減圧で蒸発し固形残
渣はエーテルと共につぶし、濾別し、光から保護
下に室温で真空乾燥する。0.69ｇ（74％）の３―
クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，17a，
21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，３，５―
トリエン―20―オン―16，17―アセトニド―21―
モノクロロアセテートを得る。m.p.：238〜243
℃。 分 析： Cl：実測値：13.40％、13.47％（計算値：12.95
％） 例 ６ ３―クロロ―６，9a―ジフルオロ―11β，16a，
17a，21―テトラヒドロキシ―プレグナ―１，
３，５―トリエン―20―オン―16，17―アセト
ニド―21―モノクロロアセテートの製造 0.55ｇ（10ミリモル）の３―クロロ―６，9a―
ジフルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロ
キシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オ
ン―16，17―アセトニド―21―モノクロロアセテ
ートを撹拌しながら30mlのベンゼンおよび80mlの
メタノールの混合液に溶解し、溶液は室温で窒素
雰囲気下に15分撹拌し、次に0.2ｇ（2.0ミリモ
ル）の重炭酸カリの1.5mlの煮沸、脱イオン水溶
液を添加する。反応混合物は濁り、次に15分内に
再び透明となる。混合物のPHは7.5〜８である。
混合物は28℃で35分撹拌し、次に酢酸でPH６に酸
性化し、溶媒は40℃以下の温度で減圧で蒸発す
る。固形残渣は水と共につぶし、濾別し、水で洗
滌し、光から保護下に真空乾燥する。生成する
0.41ｇの結晶粗生成物はエーテルから再結晶す
る。0.37ｇ（78.7％）の３―クロロ―６，9a―ジ
フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキ
シ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―オン
―16，17―アセトニドを得る。m.p.：225〜229
℃。 IRスペクトル：3510，3420（ν―OH）、1720（ν
Ｃ＝Ｏ，C20カルボニル）、1678，1623（νC
＝Ｃ）、1052（νC−Ｏ，アセトニド）cm-1。 例 ７ ３―クロロ―６―ブロモ―9a―フルオロ―
11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレ
グナ―１，３，５―トリエン―20―オン―16，
17―アセトニドの製造 1.12ml（12.2ミリモル）のオキシ塩化燐を10ml
のジクロロメタンおよび3.6mlのジメチルホルム
アミドの混合液に０℃で滴加する。混合物は０℃
で20分撹拌し、次に−８℃に冷却し、2.22ｇ
（4.0ミリモル）の６―ブロモ―9a―フルオロ―
11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレグ
ナ―１，４―ジエン―３，20―ジオン―16，17―
アセトニド―21―アセテートの0.04mlピリジンお
よび20mlジクロロメタン混合溶液を滴加する。混
合物は−10℃〜０℃の温度で１時間、次に室温で
4.5時間撹拌する。その後混合物は２〜５℃で15
時間放置し、完全に反応させる。混合物は20mlの
ジクロロメタンで稀釈し、20mlの20％酢酸ソーダ
水溶液を添加し、混合物は30分室温で撹拌し、次
に相を分離する。水性相は各20mlのジクロロメタ
ンで２回抽出し、有機相は合せ、重炭酸ソーダ水
溶液で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥し、溶媒
は減圧で蒸発する。生成する2.95ｇの油状粗生成
物は30mlのアセトンに溶解し、溶液は水中に適加
する。分離生成物は濾別し、乾燥する。 2.0ｇ（87.3％）の３―クロロ―６―ブロモ―
9a―フルオロ―11β，16a，17a，21―テトラヒド
ロキシ―プレグナ―１，３，５―トリエン―20―
オン―16，17―アセトニド―21―アセテートを淡
黄色結晶性物質として得る。1.14ｇのこの生成物
を40mlのメタノールにサスペンドし、10.0mlの67
％過塩素酸水溶液を室温で撹拌溶液に滴加する。
生成サスペンジヨンは１時間撹拌し、次に10mlの
ジクロロメタンをそれに添加する。生成する均質
溶液を８時間撹拌し、次に100mlの１％重炭酸ソ
ーダ水溶液に滴加する。生成混合物は３回各50ml
のジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン溶
液を合せ、１％重炭酸ソーダ水溶液で洗滌し、次
に中性まで水で洗滌し、無水硫酸ソーダ上で乾燥
し、溶媒は減圧で蒸発させる。粗結晶性残渣はエ
ーテルおよび石油エーテルの１：５混合液で処理
し、固体は濾別し、真空乾燥する。1.0ｇ（94.3
％）の３―クロロ―６―ブロモ―9a―フルオロ
―11β，16a，17a，21―テトラヒドロキシ―プレ
グナ―１，３，５―トリエン―20―オン―16，17
―アセトニドを得る。生成物はエーテルから再結
晶後、191〜194℃で溶融する。 IRスペクトル：3500（νC21―Ｈ）、 3440（νC11―OH）、1715（νＣ＝Ｏ、C20カ
ルボニル）、1638、1602、1562（νC＝Ｃ）、
1382、1375（δ―CH3、アセトニドの１対の
メチル基）、1055（νC―Ｏ―、アセトニド）
cm-1。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中、 Ｘは水素原子、アセチル基又はクロロアセチル
基であり、 そして、 ＹおよびＺは水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、但しそれらのうちの少なくとも１つは水素以
外である） を有するΔ1,3,5―３―クロロ―プレグナン誘導体
の製造方法において、一般式（）、 （式中、X′はアセチル基又はクロロアセチル
基であり、ＹおよびＺは上記規定の通りである）
を有するΔ1,4―３―オキソ―プレグナン誘導体
を、一般式（） （式中、A(-)は塩―形成アニオン、好ましくは
ジクロロホスフエートイオン（O2PCl2）を表わ
す）を有するクロロメチレンイミニウム塩と第３
塩基の存在で非プロトン性溶媒中で反応させ、そ
して所望の場合、Ｘがアセチル又はクロロアセチ
ル基である一般式（）の生成化合物を加水分解
して、Ｘが水素である一般式（）の化合物を得
ることを特徴とする、上記化合物の製造法。 ２ 低級ハロゲン化炭化水素および／又はジメチ
ルホルムアミドを非プロトン性溶媒として使用す
る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ピリジン又はそのアルキル化誘導体を第３塩
基として使用する、特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の方法。 ４ 一般式（）、 （式中、 Ｘは水素原子、アセチル基又はクロロアセチル
基であり、そして ＹおよびＺは水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、但しそれらのうちの少なくとも１つは水素以
外である） を有するΔ1,3,5―３―クロロ―プレグナン誘導体。 ５ 一般式（） （式中、 Ｘは水素原子、アセチル基又はクロロアセチル
基であり、 そして、 ＹおよびＺは水素原子又はハロゲン原子を表わ
す、但しそれらのうちの少なくとも１つは水素以
外である） を有するΔ1,3,5―３―クロロ―プレグナン誘導体
の有効量を医薬的に許容しうるキヤリアと共に含
むことを特徴とする、抗炎症剤。
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