JP2826884B2 - １７位置にアミノ置換鎖を有する新規の３―ケトステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
１７位置にアミノ置換鎖を有する新規の３―ケトステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、17位置にアミノ置換鎖を有する新規の３
−ケトステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中
間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有す
る製薬組成物に関する。
−ケトステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中
間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有す
る製薬組成物に関する。
［発明の説明］ 本発明の主題は、次式（Ｉ）： ［式中、R6は水素原子、メチル基、弗素原子又は塩素原
子を表わし、 R9及びR11は一緒になって９位置の炭素と11位置の炭
素との間の第２の結合を形成するか、又はR9が水素原子
若しくは弗素原子であり且つR11が水素原子、ヒドロキ
シル基若しくはオキソ基であるかのいずれかであり、 環Ａ及びＢ中の破線は１（２）位置及び６（７）位置
に追加の結合が存在する可能性を示し、 R17は水素原子又は１〜18個の炭素原子を有する有機
カルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、 ｛ここで、Ｚは単純結合、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキレン基又は２〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニレン基若しくはアルキニレン基を表わし、 Ｐはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基及びアミノ化五員又は六員複素環（この複素環は随
意に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよい）から選択される１個又は同一若しくは異な
る２個の基で随意に置換されたピリミジニル又はピリジ
ル基を表わす｝ を表わす］ の化合物及びこれら化合物の塩にある。
子を表わし、 R9及びR11は一緒になって９位置の炭素と11位置の炭
素との間の第２の結合を形成するか、又はR9が水素原子
若しくは弗素原子であり且つR11が水素原子、ヒドロキ
シル基若しくはオキソ基であるかのいずれかであり、 環Ａ及びＢ中の破線は１（２）位置及び６（７）位置
に追加の結合が存在する可能性を示し、 R17は水素原子又は１〜18個の炭素原子を有する有機
カルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、 ｛ここで、Ｚは単純結合、１〜５個の炭素原子を有す
るアルキレン基又は２〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニレン基若しくはアルキニレン基を表わし、 Ｐはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
ノ基及びアミノ化五員又は六員複素環（この複素環は随
意に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよい）から選択される１個又は同一若しくは異な
る２個の基で随意に置換されたピリミジニル又はピリジ
ル基を表わす｝ を表わす］ の化合物及びこれら化合物の塩にある。
R17がアシル基である場合、このアシル基は飽和又は
不飽和の脂肪族又は脂環式酸の誘導体、特に、 ・アルカン酸：例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、吉草酸若しくはウンデシル酸、 ・ヒドロキシアルカン酸：例えばヒドロキシ酢酸、 ・シクロアルカンカルボン酸若しくは（シクロアルキ
ル）アルカン酸：例えばシクロプロパンカルボン酸、シ
クロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、
シクロペンチル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、シ
クロヘキシル酢酸若しくはシクロヘキシルプロピオン
酸、 ・安息香酸、 ・フェニルアルカン酸：例えばフェニル酢酸若しくはフ
ェニルプロピオン酸、 ・アミノ酸：例えばジエチルアミノ酢酸若しくはアスパ
ラギン酸 又は ・蟻酸 の誘導体であることができる。これは好ましくは酢酸の
誘導体である。
不飽和の脂肪族又は脂環式酸の誘導体、特に、 ・アルカン酸：例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ
酪酸、吉草酸若しくはウンデシル酸、 ・ヒドロキシアルカン酸：例えばヒドロキシ酢酸、 ・シクロアルカンカルボン酸若しくは（シクロアルキ
ル）アルカン酸：例えばシクロプロパンカルボン酸、シ
クロペンタンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、
シクロペンチル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、シ
クロヘキシル酢酸若しくはシクロヘキシルプロピオン
酸、 ・安息香酸、 ・フェニルアルカン酸：例えばフェニル酢酸若しくはフ
ェニルプロピオン酸、 ・アミノ酸：例えばジエチルアミノ酢酸若しくはアスパ
ラギン酸 又は ・蟻酸 の誘導体であることができる。これは好ましくは酢酸の
誘導体である。
Ｒ′17において Ｚがアルキレン基である場合、このアルキレン基は好
ましくはメチレン、エチレン又はトリメチレン基であ
り、 Ｚがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基
は好ましくはビニレン基であり、 Ｚがアルキニレン基である場合、このアルキニレン基
は好ましくはエチニレン基であり、 Ｐがアルキルアミノ基で置換されている場合、このア
ルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、可能
な基はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ及びｔ−ブチルアミノ基であり、メチルアミノ
又はエチルアミノ基が好ましく、 Ｐがジアルキルアミノ基で置換されている場合、この
アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、可
能な基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエ
チルアミノ基であり、 Ｐが１個又は２個のアミノ化複素環で置換されている
場合、この複素環は飽和複素環、好ましくはピロリジン
若しくはピペリジン（随意にメチル、エチル、プロピル
又はイソプロピル基のようなアルキル基、好ましくはメ
チル若しくはエチル基で置換されたもの）又は不飽和複
素環、好ましくはピロール（随意にメチル基のようなア
ルキル基で置換されたもの）であることができる。
ましくはメチレン、エチレン又はトリメチレン基であ
り、 Ｚがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基
は好ましくはビニレン基であり、 Ｚがアルキニレン基である場合、このアルキニレン基
は好ましくはエチニレン基であり、 Ｐがアルキルアミノ基で置換されている場合、このア
ルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、可能
な基はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ及びｔ−ブチルアミノ基であり、メチルアミノ
又はエチルアミノ基が好ましく、 Ｐがジアルキルアミノ基で置換されている場合、この
アルキル基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有し、可
能な基はジメチルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエ
チルアミノ基であり、 Ｐが１個又は２個のアミノ化複素環で置換されている
場合、この複素環は飽和複素環、好ましくはピロリジン
若しくはピペリジン（随意にメチル、エチル、プロピル
又はイソプロピル基のようなアルキル基、好ましくはメ
チル若しくはエチル基で置換されたもの）又は不飽和複
素環、好ましくはピロール（随意にメチル基のようなア
ルキル基で置換されたもの）であることができる。
本発明はもちろん、式（Ｉ）の化合物の塩、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、枸
櫞酸、蓚酸、グリオキシル酸及びアスパラギン酸、アル
カンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はエタンス
ルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）並びにアリールカ
ルボン酸（例えば安息香酸）と共に形成された塩をも包
含する。
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロ
ピオン酸、マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、枸
櫞酸、蓚酸、グリオキシル酸及びアスパラギン酸、アル
カンスルホン酸（例えばメタンスルホン酸又はエタンス
ルホン酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスル
ホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）並びにアリールカ
ルボン酸（例えば安息香酸）と共に形成された塩をも包
含する。
本発明の化合物の中では、Ｐがジアルキルアミノ基又
はアミノ化五員若しくは六員複素環から選択される２個
の同一又は異なる基で置換されたピリミジニル又はピリ
ジル基である式（Ｉ）の化合物を特に挙げることがで
き、より特定的には、Ｐが2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル基、5,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル基又は3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル基である式（Ｉ）の化合物を挙げる
ことができる。
はアミノ化五員若しくは六員複素環から選択される２個
の同一又は異なる基で置換されたピリミジニル又はピリ
ジル基である式（Ｉ）の化合物を特に挙げることがで
き、より特定的には、Ｐが2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル基、5,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル基又は3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル基である式（Ｉ）の化合物を挙げる
ことができる。
本発明の化合物の中では、特にR6が水素原子である式
（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
（Ｉ）の化合物を挙げることができる。
より特定的には、本発明の主題は、R6がメチル基であ
る式（Ｉ）の化合物並びに６（７）位置の破線が第２の
結合の存在を示す式（Ｉ）の化合物にある。
る式（Ｉ）の化合物並びに６（７）位置の破線が第２の
結合の存在を示す式（Ｉ）の化合物にある。
本発明の好ましい化合物の中では、R9が水素原子であ
り且つR11がヒドロキシル基である化合物、１（２）位
置の破線が第２の結合の存在を示す化合物、並びにより
特定的にはR17が水素原子である化合物及びＲ′17が基 （ここで、Ｚは基−Ｃ≡Ｃ−を表わす） である化合物を挙げることができる。
り且つR11がヒドロキシル基である化合物、１（２）位
置の破線が第２の結合の存在を示す化合物、並びにより
特定的にはR17が水素原子である化合物及びＲ′17が基 （ここで、Ｚは基−Ｃ≡Ｃ−を表わす） である化合物を挙げることができる。
従って、本発明の好ましい化合物の中ではもちろん、
下記の実験の項に製造を記載した化合物、即ち： ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンド
ロスタジエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル
−1,4,6−アンドロスタトリエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［5,6−ビス（ジエチルアミン）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 又は ・17α−［３−［４−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 及びそれらの塩を挙げることができる。
下記の実験の項に製造を記載した化合物、即ち： ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンド
ロスタジエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル
−1,4,6−アンドロスタトリエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［5,6−ビス（ジエチルアミン）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 又は ・17α−［３−［４−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 及びそれらの塩を挙げることができる。
本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
もあり、この製造方法は、 中性溶媒中で塩基の存在下で次式（II）： （式中、Ｘはハロゲン原子であり、 R6、R9、R11、破線、R17及びＺは前記の意味を持つ） に化合物に次式（III）： （式中、Ｐは前記と同じ意味を持つ） の化合物を作用させ、 所望ならば得られた化合物に酸を作用させて対応する
塩を得る ことを特徴とする。
もあり、この製造方法は、 中性溶媒中で塩基の存在下で次式（II）： （式中、Ｘはハロゲン原子であり、 R6、R9、R11、破線、R17及びＺは前記の意味を持つ） に化合物に次式（III）： （式中、Ｐは前記と同じ意味を持つ） の化合物を作用させ、 所望ならば得られた化合物に酸を作用させて対応する
塩を得る ことを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物は、式（II）（ここで、Ｘは塩素、
臭素又は沃素原子であることができる）の化合物を用い
て、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、アセトニトリル、エチルエーテル又
はアセトンのような中性溶媒中で、例えばアルカリ金属
の炭酸塩若しくは重炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カ
リウム）、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミンのような塩基の存在下で操作することによって得
られる。
臭素又は沃素原子であることができる）の化合物を用い
て、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、アセトニトリル、エチルエーテル又
はアセトンのような中性溶媒中で、例えばアルカリ金属
の炭酸塩若しくは重炭酸塩（好ましくは炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム若しくは重炭酸カ
リウム）、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチル
アミンのような塩基の存在下で操作することによって得
られる。
本発明の方法の好ましい具体例において、 式（II）の化合物は、 ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オン 又は ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタト
リエン−３−オン であり、 中性溶媒はアセトンであり、 塩基は炭酸カリウムであり、 式（III）の化合物は ・2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（２−ピペラ
ジニル）ピリミジン： （これは国際特許出願WO87/01,706号に記載された製
造方法に従って得ることができる）、 ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,3−ピリジンジアミン： （これは間違って命名されているが、国際特許出願WO
87/01,706号に記載された製造方法に従って得ることが
できる） 又は ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,5−ピリジンジアミン： （これは本出願人による本出願と同日付けの特許出願
（１）（仏国特許出願第89/03,740号の優先権主張）に
記載されており、その製造は下記の実験の項に記載す
る。この化合物は、記載されていることとは反対に、国
際特許出願WO87/01,706号に記載された方法に従って得
ることができない） のいずれかである。
−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オン 又は ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタト
リエン−３−オン であり、 中性溶媒はアセトンであり、 塩基は炭酸カリウムであり、 式（III）の化合物は ・2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（２−ピペラ
ジニル）ピリミジン： （これは国際特許出願WO87/01,706号に記載された製
造方法に従って得ることができる）、 ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,3−ピリジンジアミン： （これは間違って命名されているが、国際特許出願WO
87/01,706号に記載された製造方法に従って得ることが
できる） 又は ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,5−ピリジンジアミン： （これは本出願人による本出願と同日付けの特許出願
（１）（仏国特許出願第89/03,740号の優先権主張）に
記載されており、その製造は下記の実験の項に記載す
る。この化合物は、記載されていることとは反対に、国
際特許出願WO87/01,706号に記載された方法に従って得
ることができない） のいずれかである。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物は周知の方法によって
塩の状態で得ることができ、この方法は式（Ｉ）の化合
物を例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若しくは燐酸
のような無機酸又は例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、
マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸、蓚
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホ
ン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン
酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸
若しくはｐ−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボ
ン酸（例えば安息香酸）のような有機酸と反応させて成
る。
塩の状態で得ることができ、この方法は式（Ｉ）の化合
物を例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸若しくは燐酸
のような無機酸又は例えば酢酸、蟻酸、プロピオン酸、
マレイン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、枸櫞酸、蓚
酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホ
ン酸（例えばメタンスルホン酸若しくはエタンスルホン
酸）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸
若しくはｐ−トルエンスルホン酸）及びアリールカルボ
ン酸（例えば安息香酸）のような有機酸と反応させて成
る。
本発明に従う好ましい酸は、メタンスルホン酸又はフ
マル酸である。
マル酸である。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は有益な薬理学的特
性、特に、例えば腎臓及び心臓並びにより特定的には脳
及び脊髄における組織脂質過酸化の抑止による抗酸化活
性を示す。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩はまた、脳
又は脊髄のような脳組織の脂質の過酸化に関連した急性
中毒において解毒活性をも示す。
性、特に、例えば腎臓及び心臓並びにより特定的には脳
及び脊髄における組織脂質過酸化の抑止による抗酸化活
性を示す。式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩はまた、脳
又は脊髄のような脳組織の脂質の過酸化に関連した急性
中毒において解毒活性をも示す。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩はさらに、例えばア
ラキドン酸誘導体によって媒介される急性炎症の症状に
おいて有益な抗炎症活性をも示す。
ラキドン酸誘導体によって媒介される急性炎症の症状に
おいて有益な抗炎症活性をも示す。
これらの特性がこれら化合物を治療に用いることを正
当化する。
当化する。
従って本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化合
物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。
物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。
本発明の薬剤の中では、より特定的には、実施例の例
１、２、３及び４の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸付加塩を挙げることができる。
１、２、３及び４の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸付加塩を挙げることができる。
本発明に従う薬剤は、外傷後の生物学的障害の治療に
用いることができる。外傷とは、脂質過酸化物の発生を
伴う組織の損傷を意味するものとする。この組織の損傷
は種々の要因、例えば挫傷、特に局部的出血を伴う又は
伴わない脳挫傷のような物理的要因或いは抗腫瘍化学療
法に用いられるもの（例えばアドリアマイシン）又は癌
免疫療法に用いられるもの（例えばIL−２若しくはTN
F）のような化学的要因によってもたらされることがあ
る。
用いることができる。外傷とは、脂質過酸化物の発生を
伴う組織の損傷を意味するものとする。この組織の損傷
は種々の要因、例えば挫傷、特に局部的出血を伴う又は
伴わない脳挫傷のような物理的要因或いは抗腫瘍化学療
法に用いられるもの（例えばアドリアマイシン）又は癌
免疫療法に用いられるもの（例えばIL−２若しくはTN
F）のような化学的要因によってもたらされることがあ
る。
これらは大脳虚血の治療、特に大脳梗塞形成の治療及
びその再発防止に、或いは化学療法若しくは免疫療法又
はこれら２つの組合せ療法によってもたらされる薬中毒
の治療において特に有益である。
びその再発防止に、或いは化学療法若しくは免疫療法又
はこれら２つの組合せ療法によってもたらされる薬中毒
の治療において特に有益である。
さらにこれらは、炎症反応の治療に用いることができ
る。これらは、例えば浮腫、皮膚病、そう痒、各種の形
の湿疹及び日光紅斑のような局部的炎症反応の治療或い
は急性炎症性疾患又は慢性炎症性疾患、例えば慢性関節
リウマチ、乾癬若しくは多発性硬化症の治療において有
益である。
る。これらは、例えば浮腫、皮膚病、そう痒、各種の形
の湿疹及び日光紅斑のような局部的炎症反応の治療或い
は急性炎症性疾患又は慢性炎症性疾患、例えば慢性関節
リウマチ、乾癬若しくは多発性硬化症の治療において有
益である。
本発明の薬剤は、経口で、非経口で（例えば筋肉内、
関節内若しくは鞘内注射、及び好ましくは一度に大量の
若しくは連続潅流による静脈内注射によって）又は皮膚
若しくは粘膜への局所適用によって局部的に投与するこ
とができる。
関節内若しくは鞘内注射、及び好ましくは一度に大量の
若しくは連続潅流による静脈内注射によって）又は皮膚
若しくは粘膜への局所適用によって局部的に投与するこ
とができる。
本発明は、上記の少なくとも１種の薬剤を活性成分と
して含有する製薬組成物をも包含する。
して含有する製薬組成物をも包含する。
この製薬組成物は慣用の方法に従って製造される。活
性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、
例えばタルク、澱粉、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。
性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、
例えばタルク、澱粉、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩（これはより水溶性である）は
好ましくは静脈内注射用の水性処方物用に用いられる。
好ましくは静脈内注射用の水性処方物用に用いられる。
適切な薬量、頻度及び治療期間は選択したアミノステ
ロイド及び投与経路に依存するが、特に治療すべき患者
及び病状の重さに応じて変化する。この薬量は、静脈内
又は筋肉内経路で0.02〜100mg/kg/日の範囲、好ましく
は0.01〜1mg/kg/日の範囲であることができ、さらに適
宜に１日数回繰返して投与することができる。
ロイド及び投与経路に依存するが、特に治療すべき患者
及び病状の重さに応じて変化する。この薬量は、静脈内
又は筋肉内経路で0.02〜100mg/kg/日の範囲、好ましく
は0.01〜1mg/kg/日の範囲であることができ、さらに適
宜に１日数回繰返して投与することができる。
出発物質として用いられる式（II）の化合物は３−ケ
トステロイドのハロゲン化誘導体であり、これは新規物
質であり、従って本発明の主題はまた、新規の工業用製
品としての式（II）の化合物にもある。
トステロイドのハロゲン化誘導体であり、これは新規物
質であり、従って本発明の主題はまた、新規の工業用製
品としての式（II）の化合物にもある。
本発明の式（II）の好ましい新規物質の中では、下記
の実験の項に製造を記載した化合物、即ち ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オン 又は ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタト
リエン−３−オン を挙げることができる。
の実験の項に製造を記載した化合物、即ち ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オン 又は ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタト
リエン−３−オン を挙げることができる。
式（II）の化合物は、下記の実験の項に記載した２つ
の例の手順に従って製造することができる。
の例の手順に従って製造することができる。
一般的に言えば、式（II）の化合物は次のようにして
製造することができる： 仏国特許第2,433,536号に記載された方法に従えば、
次式（IV）： Ｈ−Ｚ−CH2−OR （IV） （式中、Ｚは前記の意味を持ち、 Ｒはアルコール官能基の保護基を表わす） の化合物のリチウム誘導体を次式（Ｖ）： （式中、R6、R9及びR11は前記の意味を持ち、 R3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す） のステロイドと反応させて次式（VI）： の化合物を得て、 この化合物に ・ケトン官能基を遊離させ且つΔ4,6結合系を作ること
のできる試薬、例えばクロラニル若しくは2,3−ジクロ
ル−5,6−ジシアノベンゾキノン（DDQ）を作用させて次
式（VII）： の化合物を得るか、 又は ・３位置のケトン官能基を酸加水分解によって脱保護
し、次いで所望ならば得られた３−ケト−Δ４化合物に
１（２）位置において二重結合を形成させるための試
薬、例えばArthrobacter simplexのような微生物若しく
は化学量論的量のDDQを作用させ、次いで所望ならば６
（７）位置に追加の結合を得るために２回目の化学量論
的量のDDQを作用させ、次いでアルコール官能基を加水
分解によって脱保護して次式（VIII）： の化合物を得るか のいずれかであり、 所望ならば、Ｚがアルキニレン又はアルケニレン基で
ある場合にこの化合物に部分的又は全体的水素化用試薬
（例えば活性炭又は硫酸バリウム上のパラジウムの存在
下且つトリエチルアミンの存在下又は不在下で水素を用
いる）を作用させてＺがアルケニレン又はアルキレン基
である対応する化合物を得て、 次いで、ハロゲン化物（例えば四臭化炭素）のような
ハロゲン化剤を作用させて、R17が水素原子である式（I
I）の化合物に対応する化合物を得る。
製造することができる： 仏国特許第2,433,536号に記載された方法に従えば、
次式（IV）： Ｈ−Ｚ−CH2−OR （IV） （式中、Ｚは前記の意味を持ち、 Ｒはアルコール官能基の保護基を表わす） の化合物のリチウム誘導体を次式（Ｖ）： （式中、R6、R9及びR11は前記の意味を持ち、 R3は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す） のステロイドと反応させて次式（VI）： の化合物を得て、 この化合物に ・ケトン官能基を遊離させ且つΔ4,6結合系を作ること
のできる試薬、例えばクロラニル若しくは2,3−ジクロ
ル−5,6−ジシアノベンゾキノン（DDQ）を作用させて次
式（VII）： の化合物を得るか、 又は ・３位置のケトン官能基を酸加水分解によって脱保護
し、次いで所望ならば得られた３−ケト−Δ４化合物に
１（２）位置において二重結合を形成させるための試
薬、例えばArthrobacter simplexのような微生物若しく
は化学量論的量のDDQを作用させ、次いで所望ならば６
（７）位置に追加の結合を得るために２回目の化学量論
的量のDDQを作用させ、次いでアルコール官能基を加水
分解によって脱保護して次式（VIII）： の化合物を得るか のいずれかであり、 所望ならば、Ｚがアルキニレン又はアルケニレン基で
ある場合にこの化合物に部分的又は全体的水素化用試薬
（例えば活性炭又は硫酸バリウム上のパラジウムの存在
下且つトリエチルアミンの存在下又は不在下で水素を用
いる）を作用させてＺがアルケニレン又はアルキレン基
である対応する化合物を得て、 次いで、ハロゲン化物（例えば四臭化炭素）のような
ハロゲン化剤を作用させて、R17が水素原子である式（I
I）の化合物に対応する化合物を得る。
得られた化合物は次いで所望ならば例えば仏国特許第
2,433,536号に記載された方法（これは17位置のみにア
シル基を導入する）に従ってエステル化剤を作用させる
ことができる。
2,433,536号に記載された方法（これは17位置のみにア
シル基を導入する）に従ってエステル化剤を作用させる
ことができる。
この方法を実施するために必要な式（Ｖ）の化合物は
17−ケトステロイドであり、これは例えば米国特許第2,
775,602号、同第2,793,218号、同第4,189,431号、同第
3,505,365号又は同第2,656,370号に記載された周知の化
合物である。
17−ケトステロイドであり、これは例えば米国特許第2,
775,602号、同第2,793,218号、同第4,189,431号、同第
3,505,365号又は同第2,656,370号に記載された周知の化
合物である。
９（11）位置に二重結合を持つ式（Ｖ）のステロイド
は周知の化合物又は当業者に周知の方法に従って、例え
ば対応する11−ヒドロキシル化ステロイドを塩化メタン
スルホニルと塩化チオニルとの混合物によって脱水する
ことによって製造される化合物である。
は周知の化合物又は当業者に周知の方法に従って、例え
ば対応する11−ヒドロキシル化ステロイドを塩化メタン
スルホニルと塩化チオニルとの混合物によって脱水する
ことによって製造される化合物である。
６位置の炭素原子上にメチル基を持つ式（Ｖ）のステ
ロイドは当業者に周知の方法に従って、例えば、３位置
に例えばアセタール基で保護されたケトンを持つ対応す
る５（６）−エポキシステロイドにハロゲン化メチルマ
グネシウムを作用させることによって製造される。
ロイドは当業者に周知の方法に従って、例えば、３位置
に例えばアセタール基で保護されたケトンを持つ対応す
る５（６）−エポキシステロイドにハロゲン化メチルマ
グネシウムを作用させることによって製造される。
６位置の炭素原子上に弗素原子を持つ式（Ｖ）のステ
ロイドは周知の方法に従って、例えば、３位置に例えば
アセタール基で保護されたケトンを持つ対応する５
（６）−エポキシステロイドに弗化水素酸／ジメチルホ
ルムアミド錯体を加えることによって製造される。
ロイドは周知の方法に従って、例えば、３位置に例えば
アセタール基で保護されたケトンを持つ対応する５
（６）−エポキシステロイドに弗化水素酸／ジメチルホ
ルムアミド錯体を加えることによって製造される。
６位置の炭素原子上に塩素原子を持つ式（Ｖ）のステ
ロイドは周知の方法に従って、例えば、３位置にアセタ
ール基で保護されたケトンを持つ対応する５（６）−エ
ポキシステロイドに、酢酸中に溶解させた塩酸ガスを添
加することによって製造される。
ロイドは周知の方法に従って、例えば、３位置にアセタ
ール基で保護されたケトンを持つ対応する５（６）−エ
ポキシステロイドに、酢酸中に溶解させた塩酸ガスを添
加することによって製造される。
９位置の炭素原子上に弗素原子を持つ式（Ｖ）のステ
ロイドは周知の化合物又は周知の方法に従って、例え
ば、３位置に適宜に例えばアセタール基で保護されたケ
トンを持つ対応する９（11）−エポキシステロイドに弗
化水素酸／ジメチルホルムアミド錯体を加えることによ
って製造される化合物である。
ロイドは周知の化合物又は周知の方法に従って、例え
ば、３位置に適宜に例えばアセタール基で保護されたケ
トンを持つ対応する９（11）−エポキシステロイドに弗
化水素酸／ジメチルホルムアミド錯体を加えることによ
って製造される化合物である。
本発明の方法のための出発物質として用いられる式
（III）においてＰが未置換又は一置換基である化合物
並びに式（III）においてＰが2,6−（二置換）−４−ピ
リミジニル基、例えば2,6−ビス（１−ピロリジニル）
−４−ピリミジニル基： 又は5,6−（二置換）−２−ピリジル基、例えば5,6−ビ
ス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基： のような二置換基である化合物は、国際特許出願WO87/0
1,706号に従って製造される。
（III）においてＰが未置換又は一置換基である化合物
並びに式（III）においてＰが2,6−（二置換）−４−ピ
リミジニル基、例えば2,6−ビス（１−ピロリジニル）
−４−ピリミジニル基： 又は5,6−（二置換）−２−ピリジル基、例えば5,6−ビ
ス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基： のような二置換基である化合物は、国際特許出願WO87/0
1,706号に従って製造される。
これに対して、式（III）においてＰが3,6−（二置
換）−２−ピリジル基、例えば3,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−２−ピリジル基： である化合物は新規物質であり、これらは本出願人によ
る前記の特許出願（１）に記載されたようにして製造さ
れる。その手順に従った製造例を下記の実験の項に記載
する。
換）−２−ピリジル基、例えば3,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−２−ピリジル基： である化合物は新規物質であり、これらは本出願人によ
る前記の特許出願（１）に記載されたようにして製造さ
れる。その手順に従った製造例を下記の実験の項に記載
する。
式（III）の化合物は次のようにして製造することが
できる： 次式（IX）： （式中、Ｒ′はアミノ官能基の保護基、例えばアセチ
ル基を表わす） の化合物を次式（Ｘ）： （式中、Ha1はハロゲン原子、好ましくは塩素原子を
表わす） の化合物と反応させて次式（XI）： の化合物を得て、 この式（XI）の化合物を次式（XII）： （式中、R1B及びR1B′は RB及びRB′について前記特許出願（１）に記載された
意味を持つか、 或いは ・一方がアミノ官能基を保護する１価の基、例えばベ
ンジル基若しくはトリチル基を表わし且つ他方が水素原
子を表わすか、 又は ・R1BとR1B′とが一緒になって２価の保護基を表わす
（例えばR1B及びR1B′がそれらが結合している窒素原子
と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する）か
のいずれかのようなものであるか のいずれかである） の化合物と反応させて次式（XIII）： の化合物を得て、 この式（XIII）の化合物を水素化反応させて次式（XI
V）： の化合物を得て、 所望ならばこの式（XIV）の化合物に ａ）１又は２当量のRA又はRA′（これらについては前記
特許出願（１）を参照されたい）のモノハロゲン化誘導
体を作用させて次式（XIV′）： （式中、RA1及びRA1′は、一方が水素原子を表わし
且つ他方がアルキル基を表わすか、又はRA1及びRA1′の
両方が同じアルキル基を表わすかのいずれかである） の化合物を得るか、 ｂ）RA又はRA′のモノハロゲン化誘導体を作用させ、次
いでRA′又はRAのモノハロゲン化誘導体を作用させて次
式（XIV″）： （式中、RA2及びRA2′は異なるアルキル基を表わ
す） の化合物を得るか、 或いは ｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で随意に置
換されたブタン又はペンタンのジハロゲン化誘導体を作
用させて次式（XIV）： （式中、RA3及びRA3′はそれらが結合している原子
と一緒になって五員又は六員の複素環を形成する） の化合物を得るか のいずれかであり、 これら式（XIV）、（XIV′）、（XIV″）並びに（XIV
）の化合物に基Ｒ′の脱保護反応並びに所望ならば基
R1B及び（又は）R1B′の脱保護反応をさせて式（III）
の対応する化合物を得る。
できる： 次式（IX）： （式中、Ｒ′はアミノ官能基の保護基、例えばアセチ
ル基を表わす） の化合物を次式（Ｘ）： （式中、Ha1はハロゲン原子、好ましくは塩素原子を
表わす） の化合物と反応させて次式（XI）： の化合物を得て、 この式（XI）の化合物を次式（XII）： （式中、R1B及びR1B′は RB及びRB′について前記特許出願（１）に記載された
意味を持つか、 或いは ・一方がアミノ官能基を保護する１価の基、例えばベ
ンジル基若しくはトリチル基を表わし且つ他方が水素原
子を表わすか、 又は ・R1BとR1B′とが一緒になって２価の保護基を表わす
（例えばR1B及びR1B′がそれらが結合している窒素原子
と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する）か
のいずれかのようなものであるか のいずれかである） の化合物と反応させて次式（XIII）： の化合物を得て、 この式（XIII）の化合物を水素化反応させて次式（XI
V）： の化合物を得て、 所望ならばこの式（XIV）の化合物に ａ）１又は２当量のRA又はRA′（これらについては前記
特許出願（１）を参照されたい）のモノハロゲン化誘導
体を作用させて次式（XIV′）： （式中、RA1及びRA1′は、一方が水素原子を表わし
且つ他方がアルキル基を表わすか、又はRA1及びRA1′の
両方が同じアルキル基を表わすかのいずれかである） の化合物を得るか、 ｂ）RA又はRA′のモノハロゲン化誘導体を作用させ、次
いでRA′又はRAのモノハロゲン化誘導体を作用させて次
式（XIV″）： （式中、RA2及びRA2′は異なるアルキル基を表わ
す） の化合物を得るか、 或いは ｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で随意に置
換されたブタン又はペンタンのジハロゲン化誘導体を作
用させて次式（XIV）： （式中、RA3及びRA3′はそれらが結合している原子
と一緒になって五員又は六員の複素環を形成する） の化合物を得るか のいずれかであり、 これら式（XIV）、（XIV′）、（XIV″）並びに（XIV
）の化合物に基Ｒ′の脱保護反応並びに所望ならば基
R1B及び（又は）R1B′の脱保護反応をさせて式（III）
の対応する化合物を得る。
本発明の式（III）の好ましい新規物質の中では、下
記の実験の項に製造を記載した化合物、即ちN,N,N′,
N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,5−
ピリジンジアミンを挙げることができる。この化合物
は、前記したように、国際特許出願WO87/01,706号に記
載された製造に従って得ることができない。また、式
（III）の化合物の中では、N,N′−ジピロリジニル−６
−（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミンを挙
げることもできる。
記の実験の項に製造を記載した化合物、即ちN,N,N′,
N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,5−
ピリジンジアミンを挙げることができる。この化合物
は、前記したように、国際特許出願WO87/01,706号に記
載された製造に従って得ることができない。また、式
（III）の化合物の中では、N,N′−ジピロリジニル−６
−（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミンを挙
げることもできる。
［実施例］ 以下の実施例は本発明を限定することなく例示するも
のである。
のである。
製造例1:17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３
−オン 工程A:3−エトキシ−11β,17β−ジヒドロキシ−17α−
（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）
−3,5−アンドロスタジエン エーテル中に1.6M濃度のメチルリチウムの−５〜−７
℃に冷却した溶液17.2cm3に、エチルエーテル13cm3中に
テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−2H−ピ
ラン4.27gの溶液を撹拌しながら添加した。−５〜−７
℃において30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン14
cm3中に３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−3,5−アンド
ロスタジエン−17−オン（特公昭46−9577号に従って製
造）2.03gの溶液を１時間かけて添加した。この混合物
を室温に戻し、４時間撹拌した。これを冷却し、飽和塩
化アンモニウム水溶液20cm3を添加した。生成物を酢酸
エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固させた。未
精製化合物5.5gが得られ、これをシリカを用いたクロマ
トグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／酢酸エチル
（比6:4）｝にかけた。所期の化合物1.57gが得られた。
β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３
−オン 工程A:3−エトキシ−11β,17β−ジヒドロキシ−17α−
（３−テトラヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）
−3,5−アンドロスタジエン エーテル中に1.6M濃度のメチルリチウムの−５〜−７
℃に冷却した溶液17.2cm3に、エチルエーテル13cm3中に
テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−2H−ピ
ラン4.27gの溶液を撹拌しながら添加した。−５〜−７
℃において30分間撹拌した後に、テトラヒドロフラン14
cm3中に３−エトキシ−11β−ヒドロキシ−3,5−アンド
ロスタジエン−17−オン（特公昭46−9577号に従って製
造）2.03gの溶液を１時間かけて添加した。この混合物
を室温に戻し、４時間撹拌した。これを冷却し、飽和塩
化アンモニウム水溶液20cm3を添加した。生成物を酢酸
エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固させた。未
精製化合物5.5gが得られ、これをシリカを用いたクロマ
トグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／酢酸エチル
（比6:4）｝にかけた。所期の化合物1.57gが得られた。
工程B:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−（３−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）−4,6−アン
ドロスタジエン−３−オン 水５％を含有するアセトン164cm3中に工程Ａにおいて
得られた化合物8.2gの溶液にクロラニル8.2gを添加し、
この混合物を室温において４時間撹拌した。この反応混
合物を飽和重炭酸カリウム水溶液と10％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液との等量の混合物400cm3中に注入した。生成
物を塩化メチレンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固
させた。未精製化合物8.6gが得られ、これをシリカを用
いたクロマトグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／酢
酸エチル（比4:6）｝にかけた。目的化合物6.65gが採集
された。
ヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）−4,6−アン
ドロスタジエン−３−オン 水５％を含有するアセトン164cm3中に工程Ａにおいて
得られた化合物8.2gの溶液にクロラニル8.2gを添加し、
この混合物を室温において４時間撹拌した。この反応混
合物を飽和重炭酸カリウム水溶液と10％チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液との等量の混合物400cm3中に注入した。生成
物を塩化メチレンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮乾固
させた。未精製化合物8.6gが得られ、これをシリカを用
いたクロマトグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／酢
酸エチル（比4:6）｝にかけた。目的化合物6.65gが採集
された。
工程C:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピニル）−4,6−アンドロスタジエン−
３−オン エタノール178cm3中に工程Ｂにおいて得られた化合物
8.9gの溶液に2N塩酸44cm3を添加し、この混合物を室温
において１時間30分間撹拌した。これを冷却し、濃アン
モニア溶液10cm3を添加した。エタノールを減圧下で留
去させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下
で乾固させた。残渣7.89gをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー｛溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン（比9:
1）｝にかけた。未精製化合物6.16gが得られ、これを10
倍容量のイソプロピルエーテル中のペーストにすること
によって精製した。目的化合物5.94gが採集された。融
点218℃。
キシ−１−プロピニル）−4,6−アンドロスタジエン−
３−オン エタノール178cm3中に工程Ｂにおいて得られた化合物
8.9gの溶液に2N塩酸44cm3を添加し、この混合物を室温
において１時間30分間撹拌した。これを冷却し、濃アン
モニア溶液10cm3を添加した。エタノールを減圧下で留
去させ、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下
で乾固させた。残渣7.89gをシリカを用いたクロマトグ
ラフィー｛溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン（比9:
1）｝にかけた。未精製化合物6.16gが得られ、これを10
倍容量のイソプロピルエーテル中のペーストにすること
によって精製した。目的化合物5.94gが採集された。融
点218℃。
分析:C22H28O4 Ｃ％ Ｈ％ 計算値： 74.12 7.91 実測値： 73.8 8.0 工程D:17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,1
7β−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オ
ン 塩化メチレン75cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合
物5gの溶液に四臭化炭素6.96gを添加した。塩化メチレ
ン27cm3中にトリフェニルホスフィン5.5gの溶液を−５
℃においてゆっくり添加した。この混合物を30分間撹拌
しながら温度を＋５℃に戻し、この反応媒体をシリカを
用いたクロマトグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／
酢酸エチル（比1:1）｝にかけた。生成物9.92gが得ら
れ、これを再びシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶
離剤は塩化メチレン／メタノール（比95:5）｝にかけ
た。目的化合物5.43gが得られた。塩化メチレン／イソ
プロピルエーテル混合物から再結晶した後の融点210
℃。
7β−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オ
ン 塩化メチレン75cm3中に工程Ｃにおいて得られた化合
物5gの溶液に四臭化炭素6.96gを添加した。塩化メチレ
ン27cm3中にトリフェニルホスフィン5.5gの溶液を−５
℃においてゆっくり添加した。この混合物を30分間撹拌
しながら温度を＋５℃に戻し、この反応媒体をシリカを
用いたクロマトグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサン／
酢酸エチル（比1:1）｝にかけた。生成物9.92gが得ら
れ、これを再びシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶
離剤は塩化メチレン／メタノール（比95:5）｝にかけ
た。目的化合物5.43gが得られた。塩化メチレン／イソ
プロピルエーテル混合物から再結晶した後の融点210
℃。
分析:C22H27O3Br Ｃ％ Ｈ％ Br％ 計算値：63.0 6.49 19.05 実測値：62.8 6.5 19.0 製造例2:17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロ
スタトリエン−３−オン 工程A:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−（３−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）−３−エチル
オキシ−６−メチル−3,5−アンドロスタジエン エーテル中に1.6M濃度のメチルリチウムの−５〜−７
℃に冷却した溶液183cm3に、エチルエーテル13cm3中に
テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−2H−ピ
ラン45.75gの溶液を40分かけて添加した。この混合物を
−５〜−７℃において30分間撹拌し、次いでテトラヒド
ロフラン157cm3中に11β−ヒドロキシ−３−エトキシ−
６−メチル−3,5−アンドロスタジエン−17−オン（仏
国特許第2,430,952号に従って製造）22.5gの溶液を50分
かけて添加し、この混合物を室温において15時間撹拌し
た。０〜＋５℃において飽和塩化アンモニウム溶液を添
加して沈殿を生じさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を減圧下で濃縮乾固させて生成物70gが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて
シクロヘキサン／酢酸エチル（比8:2、7:3、6:4、5:5）
（0.1％トリエチルアミン含有）で連続的に溶離させ
た。これによって生成物22.6gが得られ、この生成物を
さらに処理することなく次の工程で使用した。
β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロ
スタトリエン−３−オン 工程A:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−（３−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−１−プロピニル）−３−エチル
オキシ−６−メチル−3,5−アンドロスタジエン エーテル中に1.6M濃度のメチルリチウムの−５〜−７
℃に冷却した溶液183cm3に、エチルエーテル13cm3中に
テトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−2H−ピ
ラン45.75gの溶液を40分かけて添加した。この混合物を
−５〜−７℃において30分間撹拌し、次いでテトラヒド
ロフラン157cm3中に11β−ヒドロキシ−３−エトキシ−
６−メチル−3,5−アンドロスタジエン−17−オン（仏
国特許第2,430,952号に従って製造）22.5gの溶液を50分
かけて添加し、この混合物を室温において15時間撹拌し
た。０〜＋５℃において飽和塩化アンモニウム溶液を添
加して沈殿を生じさせ、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相を減圧下で濃縮乾固させて生成物70gが得ら
れ、これをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて
シクロヘキサン／酢酸エチル（比8:2、7:3、6:4、5:5）
（0.1％トリエチルアミン含有）で連続的に溶離させ
た。これによって生成物22.6gが得られ、この生成物を
さらに処理することなく次の工程で使用した。
工程B:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−（３−ヒドロ
キシ−１−プロピニル）−６−メチル−1,4,6−アンド
ロスタトリエン−３−オン ａ）酸化 ジクロルジシアノヒドロキノン37.7gとトルエン867cm
3との混合物に20〜22℃において、トルエン406cm3中に
工程Ａにおいて得られた化合物22.6gの溶液を５分かけ
て添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液１中に注入し、沈殿が生じ
た後に有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、次いで15％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機画分を減圧下で濃縮乾固させて、中間体化合物
の３−ケト−1,4,6−トリエン19.2gが単離された。
キシ−１−プロピニル）−６−メチル−1,4,6−アンド
ロスタトリエン−３−オン ａ）酸化 ジクロルジシアノヒドロキノン37.7gとトルエン867cm
3との混合物に20〜22℃において、トルエン406cm3中に
工程Ａにおいて得られた化合物22.6gの溶液を５分かけ
て添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液１中に注入し、沈殿が生じ
た後に有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、次いで15％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機画分を減圧下で濃縮乾固させて、中間体化合物
の３−ケト−1,4,6−トリエン19.2gが単離された。
ｂ）加水分解 上で得られた化合物をメタノール288cm3及び氷冷2N塩
酸96cm3中で室温において２時間撹拌し、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液150cm3をゆっくり添加した。生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾固させ、残渣16.3g
をシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メ
チレン／メタノール（比8:2）｝にかけた。目的化合物1
2.63gが得られ、この化合物をさらに処理することなく
次の工程で使用した。上記の得られた化合物1.740gを塩
化メチレン中で結晶化させ、次いで酢酸エチル中で再結
晶することによって純粋化合物1.36gを得ることができ
た。融点175℃。［α］Ｄ＝−93.5゜±３゜（ｃ＝0.5
％、エタノール）。
酸96cm3中で室温において２時間撹拌し、次いで飽和重
炭酸ナトリウム溶液150cm3をゆっくり添加した。生成物
を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾固させ、残渣16.3g
をシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メ
チレン／メタノール（比8:2）｝にかけた。目的化合物1
2.63gが得られ、この化合物をさらに処理することなく
次の工程で使用した。上記の得られた化合物1.740gを塩
化メチレン中で結晶化させ、次いで酢酸エチル中で再結
晶することによって純粋化合物1.36gを得ることができ
た。融点175℃。［α］Ｄ＝−93.5゜±３゜（ｃ＝0.5
％、エタノール）。
分析:C23H28O4 Ｃ％ Ｈ％ 計算値： 74.97 7.65 実測値： 75.2 7.8 工程C:17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,1
7β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタ
トリエン−３−オン 上記工程Ｂにおいて得られた化合物10gから出発し
て、手順は製造例１の工程Ｄにおける通りである。目的
化合物8.813gが得られた。上記の化合物1.83gを再びシ
リカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エチル
／シクロヘキサン比（8:2）｝にかけた。化合物794mgが
得られた。［α］Ｄ＝−93.5゜±３゜（ｃ＝0.5％、エ
タノール）。
7β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタ
トリエン−３−オン 上記工程Ｂにおいて得られた化合物10gから出発し
て、手順は製造例１の工程Ｄにおける通りである。目的
化合物8.813gが得られた。上記の化合物1.83gを再びシ
リカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エチル
／シクロヘキサン比（8:2）｝にかけた。化合物794mgが
得られた。［α］Ｄ＝−93.5゜±３゜（ｃ＝0.5％、エ
タノール）。
分析:C23H27O3Br Ｃ％ Ｈ％ Br％ 計算値： 63.26 6.53 17.03 実測値： 63.4 6.7 17.4 製造例3:N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペ
ラジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程A:1−アセチル−４−［６−（ジエチルアミノ）−
３−ニトロ−２−ピリジル］ピペラジン Ｎ−アセチルピペラジン51.22gをアセトニトリル200c
m3中に含有させた溶液を、０℃において50分かけて、2,
6−ジクロル−３−ニトロピリジン78gとアセトニトリル
600cm3と炭酸カリウム66.3gとの混合物に添加した。こ
の混合物を室温に戻し、１時間15分間撹拌した。無機塩
を別し、液にN,N−ジエチルアミン180cm3及び炭酸
カリウム76gを添加し、この混合物を１時間15分間加熱
還流し、冷却した後に無機塩を別し、液を減圧下で
蒸発乾固させ、残渣166.9gを酢酸エチル200cm3中で再結
晶して、所期の化合物87.4gが得られた。融点120℃。
ラジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程A:1−アセチル−４−［６−（ジエチルアミノ）−
３−ニトロ−２−ピリジル］ピペラジン Ｎ−アセチルピペラジン51.22gをアセトニトリル200c
m3中に含有させた溶液を、０℃において50分かけて、2,
6−ジクロル−３−ニトロピリジン78gとアセトニトリル
600cm3と炭酸カリウム66.3gとの混合物に添加した。こ
の混合物を室温に戻し、１時間15分間撹拌した。無機塩
を別し、液にN,N−ジエチルアミン180cm3及び炭酸
カリウム76gを添加し、この混合物を１時間15分間加熱
還流し、冷却した後に無機塩を別し、液を減圧下で
蒸発乾固させ、残渣166.9gを酢酸エチル200cm3中で再結
晶して、所期の化合物87.4gが得られた。融点120℃。
工程B:N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラ
ジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程Ａにおいて得られた化合物70gとメタノール1500c
m3とアセトアルデヒド61.5cm3と10％パラジウム含有活
性炭10gとの混合物を25℃において最大圧力1250ミリバ
ールで水素化させた。約20の水素を吸収させ、触媒を
別し、液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣89.8gを
ｎ−プロピルアルコール500cm3及び粒状水酸化カリウム
91.3gで取り出し、この混合物を３時間加熱還流した。
冷却した溶液を氷冷水１中に注入し、生成物を塩化メ
チレンで抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥させ、過し、減圧下で濃縮乾固させた。
残渣58.9gをシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離
剤は塩化メチレン／メタノール／アンモニア溶液（比9
5:5:0.5）｝にかけた。所期の化合物48.35gが得られ、
この化合物をさらに処理することなく使用した。
ジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程Ａにおいて得られた化合物70gとメタノール1500c
m3とアセトアルデヒド61.5cm3と10％パラジウム含有活
性炭10gとの混合物を25℃において最大圧力1250ミリバ
ールで水素化させた。約20の水素を吸収させ、触媒を
別し、液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣89.8gを
ｎ−プロピルアルコール500cm3及び粒状水酸化カリウム
91.3gで取り出し、この混合物を３時間加熱還流した。
冷却した溶液を氷冷水１中に注入し、生成物を塩化メ
チレンで抽出し、有機溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥させ、過し、減圧下で濃縮乾固させた。
残渣58.9gをシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離
剤は塩化メチレン／メタノール／アンモニア溶液（比9
5:5:0.5）｝にかけた。所期の化合物48.35gが得られ、
この化合物をさらに処理することなく使用した。
分析:C17H31N5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 66.84 10.23 22.93 実測値： 66.9 10.5 22.6 例1:17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンド
ロスタジエン−３−オンのメタンスルホン酸塩 2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン（国際特許出願WO87/01,706号に従
って製造）6.834g及び炭酸カリウム3.180gを製造例１の
工程Ｄにおいて得られた化合物4.741gの溶液に添加し
た。この混合物を１時間撹拌し、次いで不溶性物質を
別し、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア溶液（比95:5:0.5）｝にか
けた。化合物6.52gが得られ、この化合物を塩化メチレ
ン500cm3中に溶解させ、不溶性物質を別し、イソプロ
ピルアルコール100cm3を添加し、塩化メチレンを留去さ
せた。この懸濁液を０℃に冷却し、排水して、遊離の塩
基5.66gが得られた。融点266℃。
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンド
ロスタジエン−３−オンのメタンスルホン酸塩 2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン（国際特許出願WO87/01,706号に従
って製造）6.834g及び炭酸カリウム3.180gを製造例１の
工程Ｄにおいて得られた化合物4.741gの溶液に添加し
た。この混合物を１時間撹拌し、次いで不溶性物質を
別し、この混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メチレ
ン／メタノール／アンモニア溶液（比95:5:0.5）｝にか
けた。化合物6.52gが得られ、この化合物を塩化メチレ
ン500cm3中に溶解させ、不溶性物質を別し、イソプロ
ピルアルコール100cm3を添加し、塩化メチレンを留去さ
せた。この懸濁液を０℃に冷却し、排水して、遊離の塩
基5.66gが得られた。融点266℃。
塩形成： 上で得られた塩基1gをメタノール600cm3中に溶解さ
せ、酢酸エチル中に0.3M濃度のメタンスルホン酸溶液1
0.4cm3を添加した。この混合物を減圧下で100cm3まで濃
縮し、蒸留の際に酢酸エチルを添加してメタノールと置
き換えた。０℃において酢酸エチルから結晶化させた塩
を排水して、目的化合物1.163gが得られた。融点225℃
（多少不明瞭）。
せ、酢酸エチル中に0.3M濃度のメタンスルホン酸溶液1
0.4cm3を添加した。この混合物を減圧下で100cm3まで濃
縮し、蒸留の際に酢酸エチルを添加してメタノールと置
き換えた。０℃において酢酸エチルから結晶化させた塩
を排水して、目的化合物1.163gが得られた。融点225℃
（多少不明瞭）。
分析:C38H52O3N6・2CH3SO3H Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： 57.66 7.25 10.08 7.69 実測値： 57.35 7.3 9.9 7.7 例2:11β,17β−ジヒドロキシ−17α−［３−［４−
［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニル］−６−メ
チル−1,4,6−アンドロスタトリエン−３−オン アセトン22cm3中の製造例２の工程Ｃにおいて得られ
た化合物1.509gと2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６
−（１−ピペラジニル）ピリミジン（国際特許出願WO87
/01,706号に従って製造）2.116gと炭酸カリウム0.986g
との混合物を室温において３時間45分間撹拌した。不溶
性物質を別し、アセトンで洗浄し、次いで５％メタノ
ール含有塩化メチレンで洗浄した。液を乾固させ、残
渣をシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化
メチレン／メタノール（比95:5）｝にかけて、未精製の
所期の化合物1.872gが得られた。得られた化合物に前に
製造した741mgを加え、この混合物をシリカを用いたク
ロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エチル／メタノール
（比95:5）｝にかけた。採集された乾燥抽出物2.331gを
酢酸エチル10cm3中で再結晶した。目的化合物2.2gが得
られた。融点275℃。
［2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニ
ル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニル］−６−メ
チル−1,4,6−アンドロスタトリエン−３−オン アセトン22cm3中の製造例２の工程Ｃにおいて得られ
た化合物1.509gと2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６
−（１−ピペラジニル）ピリミジン（国際特許出願WO87
/01,706号に従って製造）2.116gと炭酸カリウム0.986g
との混合物を室温において３時間45分間撹拌した。不溶
性物質を別し、アセトンで洗浄し、次いで５％メタノ
ール含有塩化メチレンで洗浄した。液を乾固させ、残
渣をシリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化
メチレン／メタノール（比95:5）｝にかけて、未精製の
所期の化合物1.872gが得られた。得られた化合物に前に
製造した741mgを加え、この混合物をシリカを用いたク
ロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エチル／メタノール
（比95:5）｝にかけた。採集された乾燥抽出物2.331gを
酢酸エチル10cm3中で再結晶した。目的化合物2.2gが得
られた。融点275℃。
分析:C39H52O3N6 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 71.74 8.02 12.87 実測値： 71.7 8.2 12.5 例3:17α−［３−［４−［5,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロ
ピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,
4,6−アンドロスタトリエン−３−オン 製造例２の工程Ｃの生成物2gから出発してN,N,N′,
N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,3−
ピリジンジアミン（国際特許出願WO87/01,706号に従っ
て製造）2.828gを用いて、手順は例２における通りであ
る。未精製化合物4.684gが得られ、この化合物をシリカ
を用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メチレン／
メタノール（比95:5）、次いで酢酸エチル／メタノール
（比95:5）｝にかけた。目的化合物2.65gが得られた。
ノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロ
ピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,
4,6−アンドロスタトリエン−３−オン 製造例２の工程Ｃの生成物2gから出発してN,N,N′,
N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,3−
ピリジンジアミン（国際特許出願WO87/01,706号に従っ
て製造）2.828gを用いて、手順は例２における通りであ
る。未精製化合物4.684gが得られ、この化合物をシリカ
を用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は塩化メチレン／
メタノール（比95:5）、次いで酢酸エチル／メタノール
（比95:5）｝にかけた。目的化合物2.65gが得られた。
［α］Ｄ＝−72.5゜±2.5゜（ｃ＝0.5％、エタノー
ル）。
ル）。
分析:C40H57O3N5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： 72.43 8.77 10.22 実測値： 72.3 8.8 10.1 例4:17α−［３−［４−［3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロ
ピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,
4,6−アンドロスタトリエン−３−オン 製造例２の工程Ｃにおいて得られた化合物2gから出発
してN,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジ
ニル）−2,5−ピリジンジアミン（製造例３において得
られたもの）2.83gを用いて、手順は例３における通り
である。所期の化合物1.75gが得られ、この化合物を３
回シリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エ
チル／メタノール（比96:4）｝にかけた。目的化合物1.
458gが単離された。
ノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロ
ピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,
4,6−アンドロスタトリエン−３−オン 製造例２の工程Ｃにおいて得られた化合物2gから出発
してN,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジ
ニル）−2,5−ピリジンジアミン（製造例３において得
られたもの）2.83gを用いて、手順は例３における通り
である。所期の化合物1.75gが得られ、この化合物を３
回シリカを用いたクロマトグラフィー｛溶離剤は酢酸エ
チル／メタノール（比96:4）｝にかけた。目的化合物1.
458gが単離された。
［α］Ｄ＝−83.5゜±2.5゜（ｃ＝0.5％、エタノー
ル）。
ル）。
分析:C40H57O3N5 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値：72.8 8.76 10.43 実測値：72.6 8.8 10.4 薬理学的研究 Ｉ）抗酸化活性 ａ）１）脳ホモジネート物中で 若しくは ２）ラットの肝臓のミクロソーム中で硫酸第一鉄に
よって非酵素的に 又は ｂ）ラットの肝臓のミクロソーム中でNADPH及び四塩化
炭素によって酵素的に 引き起こされる脂質の過酸化を評価するマロンジアルデ
ヒド（MDA）生成試験によって酸化防止活性を生体外で
試験する。
よって非酵素的に 又は ｂ）ラットの肝臓のミクロソーム中でNADPH及び四塩化
炭素によって酵素的に 引き起こされる脂質の過酸化を評価するマロンジアルデ
ヒド（MDA）生成試験によって酸化防止活性を生体外で
試験する。
1.1: 体重200gのS.D種ラットの脳の10倍（容量／容量）希
釈されたホモジネート物 ｛「Journal of Biological Chemistry」、262（198
7）、10438〜10440に記載された条件に従ってpH7.4のク
レブス（Krebs）緩衝液中で調整｝についてMDAの生成を
測定した。ホモジネート物1mlを、アルゴンでガス抜き
した水中で使用直前に調製した硫酸第一鉄溶液（最終20
0μモル）25μを添加した後に、被検化合物を含有す
る又は含有しないエタノール又は水又はエタノールと水
との混合物（この選択は被検化合物に依存する）25μ
の存在下で37℃において60分間インキュベートした。イ
ンキュベートされた混合物0.25mlを取り出し、１％濃度
の燐酸1.5ml、デフェロキサミン｛登録商標名「Desfera
l」、チバ・ガイギー（Ciba−Geigy）社製｝、200μモ
ルを含有する水溶液0.25ml、エタノール中に8.7mg/mlの
濃度のｔ−ブチルヒドロキシトルエン（BHT）10μ及
び水中に0.6％の濃度のチオバルビツル酸（TBA）0.5ml
を添加した。この混合物を100℃に45分間加熱し、冷却
し、ｎ−ブチルアルコール4mlを添加し、この混合物を4
000rpmで15分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535n
mにおいて読み取った。Fe2+の不在下でブランク試験用
反応物を同じ条件下でインキュベートした。抑止率％を
計算した。
釈されたホモジネート物 ｛「Journal of Biological Chemistry」、262（198
7）、10438〜10440に記載された条件に従ってpH7.4のク
レブス（Krebs）緩衝液中で調整｝についてMDAの生成を
測定した。ホモジネート物1mlを、アルゴンでガス抜き
した水中で使用直前に調製した硫酸第一鉄溶液（最終20
0μモル）25μを添加した後に、被検化合物を含有す
る又は含有しないエタノール又は水又はエタノールと水
との混合物（この選択は被検化合物に依存する）25μ
の存在下で37℃において60分間インキュベートした。イ
ンキュベートされた混合物0.25mlを取り出し、１％濃度
の燐酸1.5ml、デフェロキサミン｛登録商標名「Desfera
l」、チバ・ガイギー（Ciba−Geigy）社製｝、200μモ
ルを含有する水溶液0.25ml、エタノール中に8.7mg/mlの
濃度のｔ−ブチルヒドロキシトルエン（BHT）10μ及
び水中に0.6％の濃度のチオバルビツル酸（TBA）0.5ml
を添加した。この混合物を100℃に45分間加熱し、冷却
し、ｎ−ブチルアルコール4mlを添加し、この混合物を4
000rpmで15分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535n
mにおいて読み取った。Fe2+の不在下でブランク試験用
反応物を同じ条件下でインキュベートした。抑止率％を
計算した。
1.2: 体重200gのS.D種ラットの肝臓のミクロソーム（肝臓
のホモジネート物のショ糖緩衝液中で100,000Gにおいて
沈殿した部分から調製）についてMDAの生成を測定す
る。pH7.4の100mMピロ燐酸ナトリウム緩衝液中で100,00
0Gにおいても不溶性である部分を用いて、グリセリン20
％を含有するpH7.4の100mM燐酸ナトリウム緩衝液中でこ
れをホモジネートし、次いで−80℃において貯蔵する。
のホモジネート物のショ糖緩衝液中で100,000Gにおいて
沈殿した部分から調製）についてMDAの生成を測定す
る。pH7.4の100mMピロ燐酸ナトリウム緩衝液中で100,00
0Gにおいても不溶性である部分を用いて、グリセリン20
％を含有するpH7.4の100mM燐酸ナトリウム緩衝液中でこ
れをホモジネートし、次いで−80℃において貯蔵する。
このミクロソームを、トリス（Tris）緩衝液中で使用
直前に調製した硫酸第一鉄溶液（最終６μモル）250μ
を添加した後に、トリス緩衝液（HCl35mM、KCl0.1M、
pH7.4）、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物含有又は非
含有エタノール５μ及びトリス緩衝液中のアスコルビ
ン酸塩溶液（最終0.5mM）250μを含有する1ml中で37
℃において15分間インキュベートした。チオバルビツル
酸0.4％を含有する0.25M塩酸中の1Mトリクロル酢酸溶液
2mlを添加することによって反応を停止させた。この混
合物を85℃に25分間加熱し、冷却し、3500rpmにおいて1
5分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535nmにおいて
読み取った。Fe2+の不在下でブランク試験用反応を同時
に実施した。上記のようにして抑止率％を計算した。
直前に調製した硫酸第一鉄溶液（最終６μモル）250μ
を添加した後に、トリス緩衝液（HCl35mM、KCl0.1M、
pH7.4）、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物含有又は非
含有エタノール５μ及びトリス緩衝液中のアスコルビ
ン酸塩溶液（最終0.5mM）250μを含有する1ml中で37
℃において15分間インキュベートした。チオバルビツル
酸0.4％を含有する0.25M塩酸中の1Mトリクロル酢酸溶液
2mlを添加することによって反応を停止させた。この混
合物を85℃に25分間加熱し、冷却し、3500rpmにおいて1
5分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535nmにおいて
読み取った。Fe2+の不在下でブランク試験用反応を同時
に実施した。上記のようにして抑止率％を計算した。
2: フェニバルビタールで前処理（４日間、腹腔内注射で
毎日80mg/kg）したラットの肝臓のミクロソーム（前記
のようにして調製）についてMDAの生成を測定する。こ
のミクロソームを、燐酸塩緩衝液中のNADPH溶液（最終1
mM）50μを添加した後に、pH7.4の0.1M燐酸塩緩衝
液、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物含有又は非含有
エタノール５μ及び四塩化炭素（最終5.5mM）５μ
を含有する1ml中で37℃において15分間インキュベート
した。反応を停止させ、次いで前記の条件に従って評価
を実施した。
毎日80mg/kg）したラットの肝臓のミクロソーム（前記
のようにして調製）についてMDAの生成を測定する。こ
のミクロソームを、燐酸塩緩衝液中のNADPH溶液（最終1
mM）50μを添加した後に、pH7.4の0.1M燐酸塩緩衝
液、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物含有又は非含有
エタノール５μ及び四塩化炭素（最終5.5mM）５μ
を含有する1ml中で37℃において15分間インキュベート
した。反応を停止させ、次いで前記の条件に従って評価
を実施した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・フィリベール フランス国ラ・バレンヌ・サン・イレー ル、リュ・シュバリエ、16 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/58 C07J 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】次式（Ｉ）： ［式中、R6は水素原子、メチル基、弗素原子又は塩素原
子を表わし、 R9及びR11は一緒になって９位置の炭素と11位置の炭素
との間の第２の結合を形成するか、又はR9が水素原子若
しくは弗素原子であり且つR11が水素原子、ヒドロキシ
ル基若しくはオキソ基であるかのいずれかであり、 環Ａ及びＢ中の破線は１（２）位置及び６（７）位置に
追加の結合が存在する可能性を示し、 R17は水素原子又は１〜18個の炭素原子を有する有機カ
ルボン酸から誘導されるアシル基を表わし、 ｛ここで、Ｚは単純結合、１〜５個の炭素原子を有する
アルキレン基又は２〜５個の炭素原子を有するアルケニ
レン基若しくはアルキニレン基を表わし、 Ｐはアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基
及びアミノ化五員又は六員複素環（この複素環は随意に
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換されてい
てよい）から選択される１個又は同一若しくは異なる２
個の基で随意に置換されたピリミジニル又はピリジル基
を表わす｝ を表わす］ の化合物又はこれら化合物の塩。 - 【請求項２】Ｐがジアルキルアミノ基又はアミノ化五員
若しくは六員複素環から選択される２個の同一又は異な
る基で置換されたピリミジニル又はピリジル基である請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】Ｐが2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル基、5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２
−ピリジル基又は3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−
ピリジル基である請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項４】R6が水素原子である請求項１〜３のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】R6がメチル基である請求項１〜３のいずれ
かに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】６（７）位置の破線が第２の結合の存在を
示す請求項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項７】R9が水素原子であり且つR11がヒドロキシ
ル基である請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の
化合物。 - 【請求項８】１（２）位置の破線が第２の結合の存在を
示す、請求項１〜７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項９】R17が水素原子である請求項１〜８のいず
れかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 （ここで、Ｚは基−Ｃ≡Ｃ−を表わす） である請求項１〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項１１】次の名称： ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−4,6−アンド
ロスタジエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル］−１−
プロピニル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル
−1,4,6−アンドロスタトリエン−３−オン、 ・17α−［３−［４−［5,6−ビス（ジエチルアミノ）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 若しくは ・17α−［３−［４−［3,6−ビス（ジエチルアミノ）
−２−ピリジル］−１−ピペラジニル］−１−プロピニ
ル］−11β,17β−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−
アンドロスタトリエン−３−オン 又はそれらの塩のいずれかに相当する請求項１〜10のい
ずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
方法であって、 中性溶媒中で塩基の存在下で次式（II）： （式中、Ｘはハロゲン原子であり、 R6、R9、R11、破線、R17及びＺは請求項１記載の意味を
持つ） の化合物に次式（III）： （式中、Ｐは請求項１におけるのと同じ意味を持つ） の化合物を作用させ、 所望ならば式（Ｉ）の化合物に酸を作用させて対応する
塩を得る ことを特徴とする前記製造方法。 - 【請求項１３】請求項１〜10のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩
から成る、抗酸化活性を有する薬剤。 - 【請求項１４】請求項11記載の式（Ｉ）のいずれか１種
の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩から成
る請求項13記載の抗酸化活性を有する薬剤。 - 【請求項１５】請求項13又は14記載の少なくとも１種の
薬剤を活性成分として含有する抗酸化活性を有する製薬
組成物。 - 【請求項１６】新規の工業用製品としての請求項12記載
の式（II）の化合物。 - 【請求項１７】次の名称： ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−4,6−アンドロスタジエン−３−オン 又は ・17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β,17β
−ジヒドロキシ−６−メチル−1,4,6−アンドロスタト
リエン−３−オン に相当する請求項16記載の化合物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8903741A FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1989-03-22 | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR89-03741 | 1989-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02268195A JPH02268195A (ja) | 1990-11-01 |
| JP2826884B2 true JP2826884B2 (ja) | 1998-11-18 |
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ID=9379939
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2068507A Expired - Lifetime JP2826884B2 (ja) | 1989-03-22 | 1990-03-20 | １７位置にアミノ置換鎖を有する新規の３―ケトステロイド、それらの製造方法及びこの方法の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 |
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|---|---|
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| JP (1) | JP2826884B2 (ja) |
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| FR (1) | FR2644788B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| HU9201904D0 (en) | 1992-06-09 | 1992-09-28 | Innomedika Szoevetkezet | Laboratorial sem-automatic disclosing appartus operating with microwaves, equipped with teflone dividing and destructor holding devices, int two varieties one with controlled supercooling, another with energy dissipating unit |
| HU209678B (en) | 1992-06-09 | 1994-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU214331B (hu) * | 1992-06-17 | 1998-03-02 | Gyógyszerkutató Intézet Kft. | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4330727C2 (de) * | 1993-09-10 | 1998-02-19 | Jenapharm Gmbh | Steroidzwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4338316A1 (de) * | 1993-11-10 | 1995-05-11 | Jenapharm Gmbh | Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
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| CN103145785B (zh) * | 2013-03-19 | 2016-03-02 | 浙江仙居仙乐药业有限公司 | 一种醋酸环丙孕酮脱氢物的合成方法 |
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-
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-
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- 1990-03-21 US US07/497,564 patent/US5081113A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DE DE69013957T patent/DE69013957T2/de not_active Expired - Lifetime
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