JP2848907B2 - １７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１９―ノル―３―ケトステロイド、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
１７位置にアミノ置換鎖を含有する新規な１９―ノル―３―ケトステロイド、それらの製造法及び製造中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、17位置にアミノ置換鎖を含有する新規な19
−ノル−３−ケトステロイド、それらの製造法及び製造
中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有
する製薬組成物に関する。
−ノル−３−ケトステロイド、それらの製造法及び製造
中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有
する製薬組成物に関する。
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ） 〔ここで、R2及びＲ′2は、同一又は異なっていてよ
く、水素原子又はメチル基を表わし、 R11は、１〜18個の炭素原子を含有し、場合により１
個又はそれ以上のヘテロ原子を含有し得る有機基を表わ
し、そして11位置の炭素原子に直接隣接している原子は
炭素原子であり、 13及び17位置の波線は、13位置のメチル基がα−配向
しているときは置換基R17がα−配置にありかつ置換基
Ｒ′17がβ−配置にあること及び13位置のメチル基がβ
−配向しているときは置換基R17がβ−配置にありかつ
置換基Ｒ′17がα−配置にあることを示し、 R17及びＲ′17は、 ａ）R17がヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子を含
有する有機カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基で
ありかつＲ′17が基 （ここでＺは単結合、１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキレン基又は２〜５個の炭素原子を含有するアルケニ
レン基若しくはアルキニレン基であり、Ｐはアミノ、ア
ルキルアミノ及びジアルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノ基又はアミノ化された５若しくは６員複素環（場合に
より１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよい）から選ばれる１又は２個の同一又は異なる
基で置換されたピリミジニル基又はピリジル基を表わ
す） であるか、或るいは ｂ）R17が基 （ここでＰは前記の意味を有する） でありかつＲ′17が水素原子、ヒドロキシル基又はアシ
ルオキシ基である ようなものである〕 の化合物並びにこれらの化合物の塩にある。
く、水素原子又はメチル基を表わし、 R11は、１〜18個の炭素原子を含有し、場合により１
個又はそれ以上のヘテロ原子を含有し得る有機基を表わ
し、そして11位置の炭素原子に直接隣接している原子は
炭素原子であり、 13及び17位置の波線は、13位置のメチル基がα−配向
しているときは置換基R17がα−配置にありかつ置換基
Ｒ′17がβ−配置にあること及び13位置のメチル基がβ
−配向しているときは置換基R17がβ−配置にありかつ
置換基Ｒ′17がα−配置にあることを示し、 R17及びＲ′17は、 ａ）R17がヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子を含
有する有機カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基で
ありかつＲ′17が基 （ここでＺは単結合、１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキレン基又は２〜５個の炭素原子を含有するアルケニ
レン基若しくはアルキニレン基であり、Ｐはアミノ、ア
ルキルアミノ及びジアルキルアミノ及びジアルキルアミ
ノ基又はアミノ化された５若しくは６員複素環（場合に
より１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよい）から選ばれる１又は２個の同一又は異なる
基で置換されたピリミジニル基又はピリジル基を表わ
す） であるか、或るいは ｂ）R17が基 （ここでＰは前記の意味を有する） でありかつＲ′17が水素原子、ヒドロキシル基又はアシ
ルオキシ基である ようなものである〕 の化合物並びにこれらの化合物の塩にある。
R11は、１〜18この炭素原子を有する飽和又は不飽和
の線状又は分枝状アルキル基を表わすことができる。
の線状又は分枝状アルキル基を表わすことができる。
問題の基は、好ましくは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、2,
3−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシ
ル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、
３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、2,2−ジメチルヘ
キシル、3,3−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エ
チルペンチル、ノニル、2,4−ジメチルヘプチル又はｎ
−デシル基である。その他の可能な基はビニル、イソプ
ロペニル、アリル、ｚ−メチルアリル又はイソブテニル
基である。
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、2,
3−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシ
ル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、
３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、2,2−ジメチルヘ
キシル、3,3−ジメチルヘキシル、３−メチル−３−エ
チルペンチル、ノニル、2,4−ジメチルヘプチル又はｎ
−デシル基である。その他の可能な基はビニル、イソプ
ロペニル、アリル、ｚ−メチルアリル又はイソブテニル
基である。
前記の基は、置換されていてよい。可能な基のうちで
も、チオメチル又はチオエチルのようなチオアルキル基
があげられる。また、R11は、ふっ素、塩素、臭素若し
くはよう素のような１個以上のハロゲン原子で又はジメ
チルアミノのような置換アミノ基で置換されていてもよ
い。
も、チオメチル又はチオエチルのようなチオアルキル基
があげられる。また、R11は、ふっ素、塩素、臭素若し
くはよう素のような１個以上のハロゲン原子で又はジメ
チルアミノのような置換アミノ基で置換されていてもよ
い。
また、R11は、フェニルのようなアリール基又はベン
ジルのようなアラルキル基を表わすことができる。これ
らの芳香族基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基の１個以上；メトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基のような好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基の１個以
上、ビニルオキシ又はアリルオキシのようなアルケニル
オキシ基;1個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素又は
ふっ素；ヒドロキシル及びトリフルオルメチル基及び１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（スルホキシ
ド又はスルホンの形で酸化されていてよい）、例えばメ
チルチオ及びエチルチオ基から選ばれる基の１個以上；
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベン
ゾイルのようなアシル基（好ましくはアセチル）でオル
ト、メタ又はパラ置換されていてよい。当然ながら、ア
リール又はアラルキル基は、これらの異なる基の組合せ
で置換されていてよく、例えば３−フルオル−４−ジメ
チルアミノフェニル基である。
ジルのようなアラルキル基を表わすことができる。これ
らの芳香族基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基の１個以上；メトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ
ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基のような好ましくは
１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基の１個以
上、ビニルオキシ又はアリルオキシのようなアルケニル
オキシ基;1個以上のハロゲン原子、好ましくは塩素又は
ふっ素；ヒドロキシル及びトリフルオルメチル基及び１
〜４個の炭素原子を有するアルキルチオ基（スルホキシ
ド又はスルホンの形で酸化されていてよい）、例えばメ
チルチオ及びエチルチオ基から選ばれる基の１個以上；
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル又はベン
ゾイルのようなアシル基（好ましくはアセチル）でオル
ト、メタ又はパラ置換されていてよい。当然ながら、ア
リール又はアラルキル基は、これらの異なる基の組合せ
で置換されていてよく、例えば３−フルオル−４−ジメ
チルアミノフェニル基である。
また、R11は、前記した各種の基で置換されていてよ
い複素環式アリール基を表わすことができる。チエニ
ル、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル又はピペリジル基や当業者に周
知の複素環を表わすことができる。
い複素環式アリール基を表わすことができる。チエニ
ル、フリル、イソチエニル、イソフリル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル又はピペリジル基や当業者に周
知の複素環を表わすことができる。
さらに、R11は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル若しくはシクロヘキシルのようなシクロア
ルキル基またはシクロブテニル若しくはシクロプロペニ
ルのようなシクロアルケニル基を表わすことができる。
クロペンチル若しくはシクロヘキシルのようなシクロア
ルキル基またはシクロブテニル若しくはシクロプロペニ
ルのようなシクロアルケニル基を表わすことができる。
また、R11は、アミン官能基（１〜８個の炭素原子を
有するアルキル基の１又は２個で置換されていてよい）
で、又は複素環（酸素、窒素及び硫黄よりなる群から選
ばれる他のヘテロ原子を含有していてよい）に組み入れ
られたアミノ基（例えばモルホリノ又はピペリジル基）
で置換されたアリール環を含有する基を表わすこともで
きる。
有するアルキル基の１又は２個で置換されていてよい）
で、又は複素環（酸素、窒素及び硫黄よりなる群から選
ばれる他のヘテロ原子を含有していてよい）に組み入れ
られたアミノ基（例えばモルホリノ又はピペリジル基）
で置換されたアリール環を含有する基を表わすこともで
きる。
しかして、アリール環は好ましくはフェニル環であ
る。
る。
アリール環上の置換基としては、ジメチルアミノメチ
ル若しくはジメチルアミノエチル基のような〔置換アミ
ノ〕アルキル基、又はジメチルアミノエチルオキシ基の
ような〔置換アミノ〕アルキルオキシ基を使用すること
もできる。
ル若しくはジメチルアミノエチル基のような〔置換アミ
ノ〕アルキル基、又はジメチルアミノエチルオキシ基の
ような〔置換アミノ〕アルキルオキシ基を使用すること
もできる。
（トリメチルシリル）フェニル基のようなけい素原子
含有基もあげられる。
含有基もあげられる。
窒素原子を含有する前記の基は酸化されていてよい。
一般的にいえば、置換基R11がヘテロ原子、好ましく
は窒素又は硫黄原子を含有する化合物が好ましい。
は窒素又は硫黄原子を含有する化合物が好ましい。
前記のａ）に従って、R17がアシルオキシ基であると
きは、後者は、飽和又は不飽和の脂肪族又はシクロ脂肪
族酸、特に、アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル酸；ヒド
ロキシアルカン酸、例えばヒドロキシ酢酸；シクロアル
カンカルボン酸又は（シクロアルキル）アルカン酸、例
えばシクロプロパン−、シクロペンタン−若しくはシク
ロヘキサンカルボン酸、シクロペンチル−若しくはシク
ロヘキシル酢酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキ
シルプロピオン酸；安息香酸；フェニルアルカン酸、例
えばフェニル酢酸若しくはフェニルピロピオン酸；アミ
ノ酸、例えばジエチルアミノ酢酸若しくはアルパラギン
酸；又はぎ酸の誘導体であってよい。好ましくは、それ
は酢酸、プロピオン酸又は酪酸の誘導体である。
きは、後者は、飽和又は不飽和の脂肪族又はシクロ脂肪
族酸、特に、アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸若しくはイソ酪酸、吉草酸又はウンデシル酸；ヒド
ロキシアルカン酸、例えばヒドロキシ酢酸；シクロアル
カンカルボン酸又は（シクロアルキル）アルカン酸、例
えばシクロプロパン−、シクロペンタン−若しくはシク
ロヘキサンカルボン酸、シクロペンチル−若しくはシク
ロヘキシル酢酸、シクロペンチル−若しくはシクロヘキ
シルプロピオン酸；安息香酸；フェニルアルカン酸、例
えばフェニル酢酸若しくはフェニルピロピオン酸；アミ
ノ酸、例えばジエチルアミノ酢酸若しくはアルパラギン
酸；又はぎ酸の誘導体であってよい。好ましくは、それ
は酢酸、プロピオン酸又は酪酸の誘導体である。
Ｒ′17において、Ｚがアルキレン基であるときは、後
者は好ましくはメチレン、エチレン又はトリメチレン基
であり、Ｚがアルケニレン基であるときは、後者は好ま
しくはビニレン基であり、Ｚがアルキニレン基であると
きは、後者は好ましくはエチニレン基であり、Ｐがアル
キルアミノ基で置換されているときはこのアルキル基は
好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な
基はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｔ−ブチルアミノであり、メチルアミノ又は
エチルアミノ基が好ましい。また、Ｐがジアルキルアミ
ノ基で置換されているときは、アルキル基は好ましくは
１〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な基はジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基で
あり、そしてＰが１又は２個のアミノ化された複素環で
置換されているときは、後者はメチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル（好ましくはメチル又はエチル）の
ようなアルキル基で置換されていてよい飽和複素環、例
えばピロリジン又はピペリジン、或るいはメチル基のよ
うなアルキル基で置換されてよい不飽和複素環、好まし
くはピロールであってよい。アミノ化された複素環は、
一般に、窒素原子を介してＰに結合している。
者は好ましくはメチレン、エチレン又はトリメチレン基
であり、Ｚがアルケニレン基であるときは、後者は好ま
しくはビニレン基であり、Ｚがアルキニレン基であると
きは、後者は好ましくはエチニレン基であり、Ｐがアル
キルアミノ基で置換されているときはこのアルキル基は
好ましくは１〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な
基はメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミ
ノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、ｔ−ブチルアミノであり、メチルアミノ又は
エチルアミノ基が好ましい。また、Ｐがジアルキルアミ
ノ基で置換されているときは、アルキル基は好ましくは
１〜４個の炭素原子を含有し、そして可能な基はジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ又はメチルエチルアミノ基で
あり、そしてＰが１又は２個のアミノ化された複素環で
置換されているときは、後者はメチル、エチル、プロピ
ル又はイソプロピル（好ましくはメチル又はエチル）の
ようなアルキル基で置換されていてよい飽和複素環、例
えばピロリジン又はピペリジン、或るいはメチル基のよ
うなアルキル基で置換されてよい不飽和複素環、好まし
くはピロールであってよい。アミノ化された複素環は、
一般に、窒素原子を介してＰに結合している。
前記ｂ）に従って、Ｐがアルキルアミノ若しくはジア
ルキルアミノ基又はアミノ化された複素環で置換されて
いるときは、これらは前記した基の一つ又は前記した複
素環の一つを表わす。Ｒ′17がアシルオキシ基であると
きは、後者は、好ましくは、前記したもののうちから選
ばれる誘導体、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸又は安息
香酸の誘導体である。
ルキルアミノ基又はアミノ化された複素環で置換されて
いるときは、これらは前記した基の一つ又は前記した複
素環の一つを表わす。Ｒ′17がアシルオキシ基であると
きは、後者は、好ましくは、前記したもののうちから選
ばれる誘導体、特に酢酸、プロピオン酸、酪酸又は安息
香酸の誘導体である。
当然ながら、本発明は、式（Ｉ）の化合物の塩、特
に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ
酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、
酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アルパ
ラギン酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸、及び安息香酸のようなアリ
ールカルボン酸で形成された塩であってよい。
に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ
酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、
酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アルパ
ラギン酸、メタン及びエタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸、ベンゼン及びｐ−トルエンスルホン酸の
ようなアリールスルホン酸、及び安息香酸のようなアリ
ールカルボン酸で形成された塩であってよい。
本発明の化合物のうちでも、特に、Ｐが、ジアルキル
アミノ基又はアミノ化された５若しくは６員複素環から
選ばれる２個の同一又は異なった基で置換されたピリミ
ジニル基又はピリジル基を表わす式（Ｉ）の化合物があ
げられる。
アミノ基又はアミノ化された５若しくは６員複素環から
選ばれる２個の同一又は異なった基で置換されたピリミ
ジニル基又はピリジル基を表わす式（Ｉ）の化合物があ
げられる。
更に詳しくいえば、本発明の化合物のうちでも、特
に、Ｐが 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル
基、 5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基、又
は 3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基 を表わす式（Ｉ）の化合物並びに13位置のメチル基がβ
−配置によるものがあげられる。
に、Ｐが 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル
基、 5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基、又
は 3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基 を表わす式（Ｉ）の化合物並びに13位置のメチル基がβ
−配置によるものがあげられる。
また、本発明の化合物のうちでは、R11がアミン官能
基 （ここでＲ′及びＲ″は１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基、又は１〜８個の炭素原子を含有しかつ酸
素、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる１個以上のヘ
テロ原子を含有する（少なくとも１個の窒素原子を含有
する）第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす）を
有し、又は少なくとも１個の窒素原子を含有する複素で
置換されたアリール又はアラルキル基を表わす式（Ｉ）
の化合物； R11が２−、３−若しくは４−ピリジル基、 を表わす式（Ｉ）の化合物； R11がチエニル若しくはフリル基、３〜６個の炭素原
子を含有するシクロアルキル基、又はヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオルメチル、アルキル、アルキルオキシ
基及びアルキルチオ基（スルホキシド又はスルホンの形
で酸化されていてもよい）から選ばれる１個以上の基で
置換されていてよいフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合
物。
基 （ここでＲ′及びＲ″は１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基、又は１〜８個の炭素原子を含有しかつ酸
素、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる１個以上のヘ
テロ原子を含有する（少なくとも１個の窒素原子を含有
する）第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす）を
有し、又は少なくとも１個の窒素原子を含有する複素で
置換されたアリール又はアラルキル基を表わす式（Ｉ）
の化合物； R11が２−、３−若しくは４−ピリジル基、 を表わす式（Ｉ）の化合物； R11がチエニル若しくはフリル基、３〜６個の炭素原
子を含有するシクロアルキル基、又はヒドロキシ、ハロ
ゲン、トリフルオルメチル、アルキル、アルキルオキシ
基及びアルキルチオ基（スルホキシド又はスルホンの形
で酸化されていてもよい）から選ばれる１個以上の基で
置換されていてよいフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合
物。
R11がクロル、フルオル、メチルチオ、メチルスルホ
ニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基並びに
アセチルのようなアシル基よりなる群から選ばれが基で
置換されたフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物 があげられる。後者の基のうちでも、基 が好ましい。
ニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキシ基並びに
アセチルのようなアシル基よりなる群から選ばれが基で
置換されたフェニル基を表わす式（Ｉ）の化合物 があげられる。後者の基のうちでも、基 が好ましい。
本発明の好ましい化合物のうちでは、R2及びＲ′2が
同一であって、それぞれ水素原子を表わすもの、さらに
はＲ′17が基 を表わすときにR17がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）
の化合物、そして特にＲ′17が基 を表わすときにＺ＝−Ｃ≡Ｃ−又はＺ＝−CH＝CH−又は
Ｚ＝−CH2−CH2−である式（Ｉ）の化合物があげられ
る。
同一であって、それぞれ水素原子を表わすもの、さらに
はＲ′17が基 を表わすときにR17がヒドロキシル基を表わす式（Ｉ）
の化合物、そして特にＲ′17が基 を表わすときにＺ＝−Ｃ≡Ｃ−又はＺ＝−CH＝CH−又は
Ｚ＝−CH2−CH2−である式（Ｉ）の化合物があげられ
る。
本発明の好ましい化合物のうちでは、特にその製造を
実験の部に記載する化合物、即ち、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロペニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、又は 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピル〕
−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 及びこれらの塩があげられる。
実験の部に記載する化合物、即ち、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロペニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、又は 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピル〕
−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 及びこれらの塩があげられる。
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物及びその塩
の製造法にあり、これはａ）次式（IIa） 又は（ｂ）次式（IIb） （これらの式でＸはハロゲン原子であり、R2、Ｒ′2、R
11、波線、R17、Ｒ′17及びＺは上で記載のものと同じ
意味を有する） の化合物から選ばれた式（II）の化合物に次式（III） （ここでＰは上で記載のものと同じ意味を有する） の化合物を中性溶媒中で塩基の存在下に作用させて式
（Ｉ）の化合物を得、そして要すればＺがアルケニレン
又はアルキニレン基であるときは式（Ｉ）の化合物を部
分又は完全水素化反応に付し、所望ならば式（Ｉ）の化
合物に酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とす
る。式（Ｉ）の化合物は、Ｘが塩素、臭素又はよう素で
ある式（IIa）の化合物が式（IIb）の化合物のうちから
選ばれる式（II）の化合物を使用し、例えばジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセ
トニトリル、エチルエーテル又はアセトンのような中性
溶媒中で、例えばアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（好
ましくは炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウム）、ト
リエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基の存在下で実施することによって得られる。
の製造法にあり、これはａ）次式（IIa） 又は（ｂ）次式（IIb） （これらの式でＸはハロゲン原子であり、R2、Ｒ′2、R
11、波線、R17、Ｒ′17及びＺは上で記載のものと同じ
意味を有する） の化合物から選ばれた式（II）の化合物に次式（III） （ここでＰは上で記載のものと同じ意味を有する） の化合物を中性溶媒中で塩基の存在下に作用させて式
（Ｉ）の化合物を得、そして要すればＺがアルケニレン
又はアルキニレン基であるときは式（Ｉ）の化合物を部
分又は完全水素化反応に付し、所望ならば式（Ｉ）の化
合物に酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とす
る。式（Ｉ）の化合物は、Ｘが塩素、臭素又はよう素で
ある式（IIa）の化合物が式（IIb）の化合物のうちから
選ばれる式（II）の化合物を使用し、例えばジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、アセ
トニトリル、エチルエーテル又はアセトンのような中性
溶媒中で、例えばアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩（好
ましくは炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウム）、ト
リエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な塩基の存在下で実施することによって得られる。
要すれば、アルキニレン又はアルケニレン基Ｚを含有
する式（Ｉ）の得られた化合物は、アルケニレン又はア
ルキレン基Ｚを有する式（Ｉ）の化合物を得るために、
活性炭又は硫酸バリウムに担持したパラジウムの存在下
に、トリエチルアミンの存在又は不存在下で水素を使用
して部分又は完全水素化反応に付される。
する式（Ｉ）の得られた化合物は、アルケニレン又はア
ルキレン基Ｚを有する式（Ｉ）の化合物を得るために、
活性炭又は硫酸バリウムに担持したパラジウムの存在下
に、トリエチルアミンの存在又は不存在下で水素を使用
して部分又は完全水素化反応に付される。
また、本発明の主題は、R2及びＲ′2がそれぞれ水素
原子を表わし、R17がヒドロキシル基でありかつＲ′17
が基 である式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法であって、
次式（II′） （ここでＸはハロゲン原子であり、R11、波線及びＺは
前記と同じ意味を有し、Ｋは３位置のケトン官能基の保
護基を表わす）の化合物に次式（III） （ここでＰは前記と同じ意味を有する） の化合物を作用させ、次いで、得られた次式（XV） の化合物に３−ケト−Δ４−官能基を遊離化できる脱水
−加水分解反応に付し（この反応は、Ｚがアルキニレン
又はアルケニレン基であるときは随意としての部分又は
完全水素化反応よりも先行しても又は後続させてもよ
い）、所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用
させて対応する塩を得ることを特徴とする別法にある。
原子を表わし、R17がヒドロキシル基でありかつＲ′17
が基 である式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法であって、
次式（II′） （ここでＸはハロゲン原子であり、R11、波線及びＺは
前記と同じ意味を有し、Ｋは３位置のケトン官能基の保
護基を表わす）の化合物に次式（III） （ここでＰは前記と同じ意味を有する） の化合物を作用させ、次いで、得られた次式（XV） の化合物に３−ケト−Δ４−官能基を遊離化できる脱水
−加水分解反応に付し（この反応は、Ｚがアルキニレン
又はアルケニレン基であるときは随意としての部分又は
完全水素化反応よりも先行しても又は後続させてもよ
い）、所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用
させて対応する塩を得ることを特徴とする別法にある。
上記の別法によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（I
I′）の化合物と式（III）の化合物を前記と同じ操作条
件下で反応させ、次いで例えば塩酸を作用させることに
より３−ケト−Δ４−官能基を遊離化させることによっ
て得られる。要すれば、得られた式（Ｉ）の化合物又は
基Ｋの脱保護前の式（XV）の化合物は、アルケニレン又
はアルキレン基Ｚを有する式（Ｉ）の化合物を得るため
に前記と同じ条件下で達成される部分又は完全水素化反
応に付される。
I′）の化合物と式（III）の化合物を前記と同じ操作条
件下で反応させ、次いで例えば塩酸を作用させることに
より３−ケト−Δ４−官能基を遊離化させることによっ
て得られる。要すれば、得られた式（Ｉ）の化合物又は
基Ｋの脱保護前の式（XV）の化合物は、アルケニレン又
はアルキレン基Ｚを有する式（Ｉ）の化合物を得るため
に前記と同じ条件下で達成される部分又は完全水素化反
応に付される。
本発明の製造法及び別法の好ましい具体例において
は、式（II）の化合物は式（IIa）の化合物、即ち17α
−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−〔４−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−３−オンであり、 式（II′）の化合物は3,3−エタンジイルビスオキ
シ）−17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５α,11β−ジ
ヒドロキシ−９−エストレンであり（これらは後記す
る）、 中性溶媒はアセトンであり、 塩基は炭酸カリウムであり、 式（III）の化合物は、 ・2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン： （これは国際特許出願WO 87/01,706号に記載された製造
方法に従って得ることができる）、 ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,3−ピリジンジアミン： （これは間違って命名されているが、国際特許出願WO 8
7/01,706号に記載された製造方法に従って得ることがで
きる） 又は ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,5−ピリジンジアミン： （これは本出願人による本願と同日付けの特許出願
（１）（仏国特許出願第89−03740号の優先権主張）に
記載されており、その製造は下記の実験の項に記載す
る。この化合物は、記載されていることとは反対に、国
際特許出願WO 87/01,706号に記載された方法に従って得
ることができない） 本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、周知の方法によっ
て塩の状態で得ることができ、この方法は式（Ｉ）の化
合物を前記した酸よりなる群から選ばれる無機又は有機
酸と反応させることからなる。
は、式（II）の化合物は式（IIa）の化合物、即ち17α
−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−〔４−（ジ
メチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−
エストラジエン−３−オンであり、 式（II′）の化合物は3,3−エタンジイルビスオキ
シ）−17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−５α,11β−ジ
ヒドロキシ−９−エストレンであり（これらは後記す
る）、 中性溶媒はアセトンであり、 塩基は炭酸カリウムであり、 式（III）の化合物は、 ・2,4−ビス（１−ピロリジニル）−６−（１−ピペラ
ジニル）ピリミジン： （これは国際特許出願WO 87/01,706号に記載された製造
方法に従って得ることができる）、 ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,3−ピリジンジアミン： （これは間違って命名されているが、国際特許出願WO 8
7/01,706号に記載された製造方法に従って得ることがで
きる） 又は ・N,N,N′,N′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニ
ル）−2,5−ピリジンジアミン： （これは本出願人による本願と同日付けの特許出願
（１）（仏国特許出願第89−03740号の優先権主張）に
記載されており、その製造は下記の実験の項に記載す
る。この化合物は、記載されていることとは反対に、国
際特許出願WO 87/01,706号に記載された方法に従って得
ることができない） 本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、周知の方法によっ
て塩の状態で得ることができ、この方法は式（Ｉ）の化
合物を前記した酸よりなる群から選ばれる無機又は有機
酸と反応させることからなる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は有益な薬理学的
特性、特に、例えば腎臓及び心臓並びににより特定的に
は脳及び脊髄における組織脂質の過酸化の抑制による酸
化防止活性を示す。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩
はまた、脳又は脊髄のような脳組織の脂質の過酸化に関
連した急性中毒において解毒性をも示す。
特性、特に、例えば腎臓及び心臓並びににより特定的に
は脳及び脊髄における組織脂質の過酸化の抑制による酸
化防止活性を示す。式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩
はまた、脳又は脊髄のような脳組織の脂質の過酸化に関
連した急性中毒において解毒性をも示す。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩はさらに、例えば
アラキドン酸誘導体によって媒介される急性炎症現象に
おいて有益な抗炎症活性をも示す。
アラキドン酸誘導体によって媒介される急性炎症現象に
おいて有益な抗炎症活性をも示す。
これらの特性がこれら化合物を治療に用いることを正
当化する。
当化する。
従って、本発明の主題は、薬剤としての式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。
合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩にある。
本発明の薬剤の中では、より特定的には、実施例の例
１〜６の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩があげられる。
１〜６の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩があげられる。
本発明に従う薬剤は、外傷後の生物学的障害の治療に
用いることができる。外傷とは、脂質過酸化物の発生を
伴う組織の損傷を意味するものとする。この組織の損傷
は種々の要因、例えば挫傷、特に局部的出血を伴ない又
は伴なわない脳挫傷のような物理的要因或いは抗腫瘍化
学療法に用いられるもの（例えばアドリアマイシン）又
は癌免疫療法に用いられるもの（例えばIL−２若しくは
TNF）のような化学的要因によってもたらされることが
ある。
用いることができる。外傷とは、脂質過酸化物の発生を
伴う組織の損傷を意味するものとする。この組織の損傷
は種々の要因、例えば挫傷、特に局部的出血を伴ない又
は伴なわない脳挫傷のような物理的要因或いは抗腫瘍化
学療法に用いられるもの（例えばアドリアマイシン）又
は癌免疫療法に用いられるもの（例えばIL−２若しくは
TNF）のような化学的要因によってもたらされることが
ある。
これらは大脳虚血の治療、特に大脳梗塞症の治療及び
その再発防止に、或は化学療法若しくは免疫療法又はこ
れら２つの組合せ療法によってもたらされる薬中毒の治
療において特に有益である。
その再発防止に、或は化学療法若しくは免疫療法又はこ
れら２つの組合せ療法によってもたらされる薬中毒の治
療において特に有益である。
さらに、これらは、炎症反応の治療に用いることがで
きる。これらは、例えば浮腫、皮膚病、そう痒症、各種
の形の湿疹及び日光紅斑のような局部的炎症反応の治療
或いは急性炎症性疾患又は慢性炎症性疾患、例えばリウ
マチ様関節炎、乾癬若しくは多発性硬化症の治療におい
て有益である。
きる。これらは、例えば浮腫、皮膚病、そう痒症、各種
の形の湿疹及び日光紅斑のような局部的炎症反応の治療
或いは急性炎症性疾患又は慢性炎症性疾患、例えばリウ
マチ様関節炎、乾癬若しくは多発性硬化症の治療におい
て有益である。
本発明の薬剤は、経口で、非経口で（例えば筋肉内、
関節内、若しくは鞘内注射、及び好ましくは一度に大量
の若しくは連続灌流による静脈内注射によって）又は皮
膚若しくは粘膜への局所適用によって局部的に投与する
ことができる。
関節内、若しくは鞘内注射、及び好ましくは一度に大量
の若しくは連続灌流による静脈内注射によって）又は皮
膚若しくは粘膜への局所適用によって局部的に投与する
ことができる。
本発明は、上記の少なくとも１種の薬剤を活性成分と
して含有する製薬組成物をも包含する。
して含有する製薬組成物をも包含する。
この製薬組成物は慣用の方法に従って製造される。活
性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、
例えばタルク、澱粉、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。
性成分は、これら製薬組成物に通常用いられる賦形剤、
例えばタルク、澱粉、水性又は非水性ビヒクル、動物性
又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール
類、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤及び保存剤と共に
配合することができる。
式（Ｉ）の化合物の塩（これはより水溶性である）は
好ましくは静脈内注射用の水性処方物用に用いられる。
好ましくは静脈内注射用の水性処方物用に用いられる。
適切な薬量、頻度及び治療期間は、選択したアミノス
テロイド及び投与経路に依存するが、特に治療すべき患
者及び病状の重さに応じて変化する。この薬量は、静脈
内又は筋肉内経路で0.02〜100mg/kg/日の範囲、好まし
くは0.01〜1mg/kg/日の範囲であることができ、さらに
適宜に１日数回繰返して投与することができる。
テロイド及び投与経路に依存するが、特に治療すべき患
者及び病状の重さに応じて変化する。この薬量は、静脈
内又は筋肉内経路で0.02〜100mg/kg/日の範囲、好まし
くは0.01〜1mg/kg/日の範囲であることができ、さらに
適宜に１日数回繰返して投与することができる。
出発物質として使用される式（II）の化合物は、19−
ノル−３−ケトステロイドのハロゲン化誘導体であっ
て、新規な化合物であり、したがって本発明の主題はま
た新規化合物としての式（II）の化合物にある。
ノル−３−ケトステロイドのハロゲン化誘導体であっ
て、新規な化合物であり、したがって本発明の主題はま
た新規化合物としての式（II）の化合物にある。
本発明の製造法の出発物質として使用される式（II
a）の化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操
作に従って製造される。
a）の化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操
作に従って製造される。
一般的にいって、式（IIa）の化合物は、下記の反応
に従って製造することができる。
に従って製造することができる。
即ち、仏国特許第2,433,536号に記載の方法に従っ
て、次式（IV） Ｈ−Ｚ−CH2−OR …（IV） （ここでＺは上で示した意味を有し、Ｒは水素原子又は
アルコール官能基の保護基を表わす） の化合物のイチウム誘導体を次式（Ｖ） （ここでR11及び波線は上で述べた意味を有し、Ｋは３
位置のケトン官能基の保護基（例えば環状アセタール）
である） のステロイドと反応させて次式（VI） の化合物を得、この化合物に３−ケト−Δ４−官能基及
び要すればアルコール官能基を遊離化できる脱水−加水
分解剤を作用させて次式（VII） の化合物を得、所望ならばこの化合物に、そのアルコー
ル官能基を一時的に保護した後に、メチル化剤を作用さ
せて次式（VIII） （ここで置換基R2及びＲ′2の少なくとも１個はメチル
基を表わす） の化合物を得、次いで式（VII）又は（VIII）の化合物
にハロゲン化剤を作用させて、R17がヒドロキシル基を
表わす式（IIa）の化合物に相当する化合物を得る。
て、次式（IV） Ｈ−Ｚ−CH2−OR …（IV） （ここでＺは上で示した意味を有し、Ｒは水素原子又は
アルコール官能基の保護基を表わす） の化合物のイチウム誘導体を次式（Ｖ） （ここでR11及び波線は上で述べた意味を有し、Ｋは３
位置のケトン官能基の保護基（例えば環状アセタール）
である） のステロイドと反応させて次式（VI） の化合物を得、この化合物に３−ケト−Δ４−官能基及
び要すればアルコール官能基を遊離化できる脱水−加水
分解剤を作用させて次式（VII） の化合物を得、所望ならばこの化合物に、そのアルコー
ル官能基を一時的に保護した後に、メチル化剤を作用さ
せて次式（VIII） （ここで置換基R2及びＲ′2の少なくとも１個はメチル
基を表わす） の化合物を得、次いで式（VII）又は（VIII）の化合物
にハロゲン化剤を作用させて、R17がヒドロキシル基を
表わす式（IIa）の化合物に相当する化合物を得る。
次いで、上で得られた化合物には、所望ならば、例え
ば仏国特許第2,433,536号に記載の方法に従ってエステ
ル化剤を反応させることができ、これにより17位置のみ
にアシル基が導入される。
ば仏国特許第2,433,536号に記載の方法に従ってエステ
ル化剤を反応させることができ、これにより17位置のみ
にアシル基が導入される。
前記の方法を実施するのに必要な式（Ｖ）の化合物は
対応するΔ9,11−５（10）−エポキシステロイド（これ
は既知の化合物であって、例えばヨーロッパ特許第0,05
7,115号に記載されている）から得られる17−ケトステ
ロイドである。
対応するΔ9,11−５（10）−エポキシステロイド（これ
は既知の化合物であって、例えばヨーロッパ特許第0,05
7,115号に記載されている）から得られる17−ケトステ
ロイドである。
13位置にα−配置のメチル基を有する式（Ｖ）のステ
ロイドはヨーロッパ特許第129,499号に記載の方法に従
って、13β−配置を持つ17−ケトステロイドから製造さ
れる。
ロイドはヨーロッパ特許第129,499号に記載の方法に従
って、13β−配置を持つ17−ケトステロイドから製造さ
れる。
R2及びＲ′2がメチル基を表わす式（VIII）のステロ
イドは、仏国特許第2,528,434号に記載の方法に従って
対応する式（VII）のステロイドから製造される。
イドは、仏国特許第2,528,434号に記載の方法に従って
対応する式（VII）のステロイドから製造される。
本発明の方法の出発物質として使用する式（IIa）の
化合物は、19−ノル−３−ケト−21−ハロステロイドで
あって、このものは、一般的にいえば、当業者に周知の
方法に従って又は例えば国際特許出願WO 87/01,706号に
記載の方法に従って対応する21−ヒドロキシル化ステロ
イドから製造することができる。17α位置に水素原子又
はヒドロキシル基を有する19−ノル−３−ケト−21−ヒ
ドロキシル化ステロイドは既知のステロイドであるか又
はその製造が例えば仏国特許第2,528,434号又はヨーロ
ッパ特許第129,499号に記載のように当業者に知られた
ステロイドである。また、これらは、例えば、仏国特許
第2,462,445号又は同2,498,607号に記載の方法を使用し
て対応する17−ケトステロイドから製造することができ
る。この17−ケトステロイド自体は、例えば仏国特許第
2,522,328号及びヨーロッパ特許第104,387号に記載され
た既知の化合物である。
化合物は、19−ノル−３−ケト−21−ハロステロイドで
あって、このものは、一般的にいえば、当業者に周知の
方法に従って又は例えば国際特許出願WO 87/01,706号に
記載の方法に従って対応する21−ヒドロキシル化ステロ
イドから製造することができる。17α位置に水素原子又
はヒドロキシル基を有する19−ノル−３−ケト−21−ヒ
ドロキシル化ステロイドは既知のステロイドであるか又
はその製造が例えば仏国特許第2,528,434号又はヨーロ
ッパ特許第129,499号に記載のように当業者に知られた
ステロイドである。また、これらは、例えば、仏国特許
第2,462,445号又は同2,498,607号に記載の方法を使用し
て対応する17−ケトステロイドから製造することができ
る。この17−ケトステロイド自体は、例えば仏国特許第
2,522,328号及びヨーロッパ特許第104,387号に記載され
た既知の化合物である。
出発物質として使用される式（II′）の化合物は、ブ
ロックされた19−ノル−３−ケトステロイドのハロゲン
化された誘導体であって、新規な化合物であり、したが
って本発明の主題はまた新規工業用化合物としての式
（II′）の化合物にある。
ロックされた19−ノル−３−ケトステロイドのハロゲン
化された誘導体であって、新規な化合物であり、したが
って本発明の主題はまた新規工業用化合物としての式
（II′）の化合物にある。
本発明の方法の出発物質として使用される式（II′）
の化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操作に
よって製造される。一般的にいえば、それらは、Ｒが水
素原子である式（VI）の化合物にハロゲン化剤を作用さ
せることにより得られる。
の化合物は、その実施例を後記の実験の部に示す操作に
よって製造される。一般的にいえば、それらは、Ｒが水
素原子である式（VI）の化合物にハロゲン化剤を作用さ
せることにより得られる。
本発明の式（II）及び（II′）の好ましい新規化合物
のうちでも、その製造を後記の実験の部に示す化合物、
即ち、 17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−〔４
−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−３−オン、 3,3−（エタンジイルビスオキシ）17α−（３−ブロ
ム−１−プロピニル）−11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−５α,17β−ジヒドロキシ−９−エス
トレン があげられる。
のうちでも、その製造を後記の実験の部に示す化合物、
即ち、 17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−〔４
−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロキシ−
4,9−エストラジエン−３−オン、 3,3−（エタンジイルビスオキシ）17α−（３−ブロ
ム−１−プロピニル）−11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−５α,17β−ジヒドロキシ−９−エス
トレン があげられる。
式（XV）の化合物は新規な中間体化合物であり、した
がって本発明の主題はまた新規な工業用化合物としての
式（XV）の化合物にある。
がって本発明の主題はまた新規な工業用化合物としての
式（XV）の化合物にある。
本発明の方法のための出発物質として用いられる式
（III）においてＰが非置換又は一置換基である化合物
並びに式（III）においてＰが二置換基、例えば2,6−
（二置換）−４−ピリミジニル基、例えば2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル基： 又は5,6−（二置換）−２−ピリミジニル基、例えば
5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基： である化合物は、国際特許出願WO 87/01,706号に従って
製造される。
（III）においてＰが非置換又は一置換基である化合物
並びに式（III）においてＰが二置換基、例えば2,6−
（二置換）−４−ピリミジニル基、例えば2,6−ビス
（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル基： 又は5,6−（二置換）−２−ピリミジニル基、例えば
5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基： である化合物は、国際特許出願WO 87/01,706号に従って
製造される。
これに対して、式（III）において、Ｐが3,6−（二置
換）−２−ピリジル基、例えば3,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−２−ピリジル基： である化合物は新規物質であり、これらは本出願人によ
る本出願と同日付けの特許出願（１）（仏国特許出願第
89/03,740号の優先権主張）に記載されたようにして製
造される。その手順に従った製造例を下記の実験の項に
与える。
換）−２−ピリジル基、例えば3,6−ビス（ジエチルア
ミノ）−２−ピリジル基： である化合物は新規物質であり、これらは本出願人によ
る本出願と同日付けの特許出願（１）（仏国特許出願第
89/03,740号の優先権主張）に記載されたようにして製
造される。その手順に従った製造例を下記の実験の項に
与える。
式（III）の化合物は次のようにして製造することが
できる。
できる。
次式（IX） （ここでＲ′はアミノ官能基の保護基、例えばアセチル
基を表わす） の化合物を次式（Ｘ） （ここでHalはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表
わす） の化合物と反応させて次式（XI） の化合物を得、 この化合物を次式（XII） （ここでR1B及びR1B′は、 それぞれRB及びRB′について前記特許出願（１）に記
載された意味を持つか、 或るいは ・一方がアミノ官能基を保護する１価の基、例えばベ
ンジル基若しくはトリチル基を表わし且つ他方が水素原
子を表わすか、 又は ・R1BとR1B′とが一緒になって２価の保護基を表わす
（例えばR1B及びR1B′がそれらが結合している窒素原子
と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する）か のいずれかであるようなものであるか のいずれかである） の化合物と反応させて次式（XIII） の化合物を得、 この化合物を水素化反応させて次式（XIV） の化合物を得、 所望ならばこの化合物に ａ）１又は２当量のRA又はRA′（これらについては前記
特許出願（１）を参照されたい）のモノハロゲン化誘導
体を作用させて次式（XIV′） （ここでRA1及びRA1′は、一方が水素原子を表わし且
つ他方がアルキル基を表わすか、又は RA1及びRA1′の両方が同じアルキル基を表わすかのい
ずれかである） の化合物を得るか、 ｂ）RA又はRA′のモノハロゲン化誘導体を作用させ、次
いでRA′又はRAのモノハロゲン化誘導体を作用させて次
式（XIV″） （ここでRA2及びRA2′は異なるアルキル基を表わす） の化合物を得るか、 或るいは ｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよいブタン又はペンタンのジハロゲン化誘導体を
作用させて次式（XIV） （ここでRA3及びRA3′はそれらが結合している原子と
一緒になって五員又は六員の複素環を形成する） の化合物を得、 これらの式（XIV）、（XIV′）、（XIV″）及び（XIV
）の化合物に基Ｒ′の脱保護反応並びに要すれば基R
1B及び（又は）R1B′の脱保護反応させて式（III）の対
応する化合物を得る。
基を表わす） の化合物を次式（Ｘ） （ここでHalはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表
わす） の化合物と反応させて次式（XI） の化合物を得、 この化合物を次式（XII） （ここでR1B及びR1B′は、 それぞれRB及びRB′について前記特許出願（１）に記
載された意味を持つか、 或るいは ・一方がアミノ官能基を保護する１価の基、例えばベ
ンジル基若しくはトリチル基を表わし且つ他方が水素原
子を表わすか、 又は ・R1BとR1B′とが一緒になって２価の保護基を表わす
（例えばR1B及びR1B′がそれらが結合している窒素原子
と一緒になって2,5−ジメチルピロールを形成する）か のいずれかであるようなものであるか のいずれかである） の化合物と反応させて次式（XIII） の化合物を得、 この化合物を水素化反応させて次式（XIV） の化合物を得、 所望ならばこの化合物に ａ）１又は２当量のRA又はRA′（これらについては前記
特許出願（１）を参照されたい）のモノハロゲン化誘導
体を作用させて次式（XIV′） （ここでRA1及びRA1′は、一方が水素原子を表わし且
つ他方がアルキル基を表わすか、又は RA1及びRA1′の両方が同じアルキル基を表わすかのい
ずれかである） の化合物を得るか、 ｂ）RA又はRA′のモノハロゲン化誘導体を作用させ、次
いでRA′又はRAのモノハロゲン化誘導体を作用させて次
式（XIV″） （ここでRA2及びRA2′は異なるアルキル基を表わす） の化合物を得るか、 或るいは ｃ）１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で置換され
ていてよいブタン又はペンタンのジハロゲン化誘導体を
作用させて次式（XIV） （ここでRA3及びRA3′はそれらが結合している原子と
一緒になって五員又は六員の複素環を形成する） の化合物を得、 これらの式（XIV）、（XIV′）、（XIV″）及び（XIV
）の化合物に基Ｒ′の脱保護反応並びに要すれば基R
1B及び（又は）R1B′の脱保護反応させて式（III）の対
応する化合物を得る。
本発明の式（III）の好ましい新規化合物の中では、
下記の実験の項に製造を与えた化合物、即ちN,N,N′
Ｎ′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,5
−ピリジンジアミンを挙げることができる。この化合物
は、前記したように、国際特許出願WO 87/01,706号に記
載された製造に従って得ることができない。また、式
（III）の化合物、即ちN,N′−ジピロリジニル−６−
（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミンを挙げ
ることもできる。
下記の実験の項に製造を与えた化合物、即ちN,N,N′
Ｎ′−テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,5
−ピリジンジアミンを挙げることができる。この化合物
は、前記したように、国際特許出願WO 87/01,706号に記
載された製造に従って得ることができない。また、式
（III）の化合物、即ちN,N′−ジピロリジニル−６−
（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミンを挙げ
ることもできる。
以下の実施例は本発明を限定することなく例示するも
のである。
のである。
製造例1:17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β
−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロ
キシ−4,9−エストラジエン−３−オン 600mgの11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）−4,9−エストラジエン−３−オン（仏国特許
第2,566,779号に記載）を491mgの四臭化炭素とともに6m
lの塩化メチレンに溶解する。この溶液を−10℃に冷却
する。次いで、531mgのトリフェニルホスフィンを3mgの
塩化メチレンに溶解してなる溶液を滴下する。この混合
物を−10℃で20分間かきまぜる。次いでこれをさらに処
理することなく15gのシリカのカラム上に置き、カラム
を50:50石油エーテル（bp40〜70℃）／酢酸エチル混合
物で溶離する。384mgの純臭素化生成物を結晶化した固
体として集めた。
−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒドロ
キシ−4,9−エストラジエン−３−オン 600mgの11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−17α（３−ヒドロキシ−１−プロ
ピニル）−4,9−エストラジエン−３−オン（仏国特許
第2,566,779号に記載）を491mgの四臭化炭素とともに6m
lの塩化メチレンに溶解する。この溶液を−10℃に冷却
する。次いで、531mgのトリフェニルホスフィンを3mgの
塩化メチレンに溶解してなる溶液を滴下する。この混合
物を−10℃で20分間かきまぜる。次いでこれをさらに処
理することなく15gのシリカのカラム上に置き、カラム
を50:50石油エーテル（bp40〜70℃）／酢酸エチル混合
物で溶離する。384mgの純臭素化生成物を結晶化した固
体として集めた。
製造例2:3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−
（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−（３−ブロム
−１−プロピニル）−９−エストレン−５α,17β−ジ
オール ａ）3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（ジメ
チルアミノフェニル）−17α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−９−エストレン この操作は、仏国特許第2,566,779号の実施例１の最
初の部分におけるようにして、プロパギルアルコールと
3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−９−エスト
レン−17オンより出発して実施する。
（４−ジメチルアミノフェニル）−17α−（３−ブロム
−１−プロピニル）−９−エストレン−５α,17β−ジ
オール ａ）3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（ジメ
チルアミノフェニル）−17α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）−９−エストレン この操作は、仏国特許第2,566,779号の実施例１の最
初の部分におけるようにして、プロパギルアルコールと
3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（４−ジメ
チルアミノフェニル）−５α−ヒドロキシ−９−エスト
レン−17オンより出発して実施する。
ｂ）3,3−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（４−
ジメチルアミノフェニル）−17α−（３−ブロム−１−
プロピニル）−９−エストレン−５α,17β−ジオール この操作は、製造例１におけるようにして、4gの工程
ａ）で得た化合物より出発して実施する。得られた油状
物はさらに処理することなく例６で使用する。
ジメチルアミノフェニル）−17α−（３−ブロム−１−
プロピニル）−９−エストレン−５α,17β−ジオール この操作は、製造例１におけるようにして、4gの工程
ａ）で得た化合物より出発して実施する。得られた油状
物はさらに処理することなく例６で使用する。
製造例3:N,N,N′Ｎ′−テトラエチル−６−（１−ピペ
ラジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程A:1−アセチル−４−〔６−（ジエチルアミノ）−
３−ニトロ−２−ピリジル〕ピペラジン 51.22gのＮ−アセチルピペラジンを200cm3のアセトニ
トリルに溶解してなる溶液を、０℃において50分かけ
て、78gの2,6−ジクロル−３−ニトロピリジンと600cm3
のアセトニトリルと66.3gの炭酸カリウムとの混合物に
添加した。この混合物を室温に戻し、１時間15分間攪拌
した。無機塩を別し、液に180cm3のN,N−ジエチル
アミン及び76gの炭酸カリウムを添加し、この混合物を
１時間15分間加熱還流し、冷却した後に無機塩を別
し、液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物（166.9g）を
200cm3の酢酸エチル中で再結晶して、87.4gの所期化合
物が得られた。MP120℃。
ラジニル）−2,5−ピリジンジアミン 工程A:1−アセチル−４−〔６−（ジエチルアミノ）−
３−ニトロ−２−ピリジル〕ピペラジン 51.22gのＮ−アセチルピペラジンを200cm3のアセトニ
トリルに溶解してなる溶液を、０℃において50分かけ
て、78gの2,6−ジクロル−３−ニトロピリジンと600cm3
のアセトニトリルと66.3gの炭酸カリウムとの混合物に
添加した。この混合物を室温に戻し、１時間15分間攪拌
した。無機塩を別し、液に180cm3のN,N−ジエチル
アミン及び76gの炭酸カリウムを添加し、この混合物を
１時間15分間加熱還流し、冷却した後に無機塩を別
し、液を減圧下で蒸発乾固させ、残留物（166.9g）を
200cm3の酢酸エチル中で再結晶して、87.4gの所期化合
物が得られた。MP120℃。
工程B:N,N,N′Ｎ′−テトラエチル−６−（１−ピペラ
ジニル）−2,5−ピリジンジアミン 70gの工程Ａで得られた化合物と1500cm3のメタノール
と61.5cm3のアセトアルデヒドと10gの10％パラジウム含
有活性炭との混合物を25℃において最大圧力1250ミリバ
ールで水素化させた。約20lの水素を吸収させ、触媒を
別し、液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物（89.8
g）を500cm3のｎ−プロピルアルコールと91.3gの水酸化
カリウムペレットの溶液で溶解し、この混合物を３時間
加熱還流した。冷却した溶液を１の氷冷水中に注入
し、生成物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、過し、減圧下
で濃縮乾固させた。残留物（58.9g）をシリカを用いた
クロマトグラフィー〔溶離液は塩化メチレン／メタノー
ル／アンモニア溶液（95:5:0.5）〕にかけた。48.35gの
所期化合物が得られ、この化合物をさらに処理すること
なく使用した。
ジニル）−2,5−ピリジンジアミン 70gの工程Ａで得られた化合物と1500cm3のメタノール
と61.5cm3のアセトアルデヒドと10gの10％パラジウム含
有活性炭との混合物を25℃において最大圧力1250ミリバ
ールで水素化させた。約20lの水素を吸収させ、触媒を
別し、液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物（89.8
g）を500cm3のｎ−プロピルアルコールと91.3gの水酸化
カリウムペレットの溶液で溶解し、この混合物を３時間
加熱還流した。冷却した溶液を１の氷冷水中に注入
し、生成物を塩化メチレンで抽出し、有機溶液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、過し、減圧下
で濃縮乾固させた。残留物（58.9g）をシリカを用いた
クロマトグラフィー〔溶離液は塩化メチレン／メタノー
ル／アンモニア溶液（95:5:0.5）〕にかけた。48.35gの
所期化合物が得られ、この化合物をさらに処理すること
なく使用した。
分析：C17H31N5 計算値:C％ 66.84、Ｈ％ 10.23、 Ｎ％ 22.93 実測値:C％ 66.9、 Ｈ％ 10.5、 Ｎ％ 22.6 例1:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α
−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 7.98gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）を100cm3のアセトンに溶解してなる溶液に
4.77gの炭酸カリウム、次いで9.49gの2,4−ビス（１−
ピロリジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン
（国際特許出願WO 87/01,706号に従って製造した）を添
加し、この混合物を室温で２時間攪拌し、反応媒体を水
で希釈する。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機相を
減圧下に乾燥させる。乾燥抽出物をシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン
（8:2））。6.12gの所望化合物を得た。これをシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキ
サン／イソプロパノール（80:20:4）し、5.5gの所望化
合物を得た。
−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 7.98gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）を100cm3のアセトンに溶解してなる溶液に
4.77gの炭酸カリウム、次いで9.49gの2,4−ビス（１−
ピロリジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン
（国際特許出願WO 87/01,706号に従って製造した）を添
加し、この混合物を室温で２時間攪拌し、反応媒体を水
で希釈する。生成物を塩化メチレンで抽出し、有機相を
減圧下に乾燥させる。乾燥抽出物をシリカでクロマトグ
ラフィーする（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキサン
（8:2））。6.12gの所望化合物を得た。これをシリカで
クロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキ
サン／イソプロパノール（80:20:4）し、5.5gの所望化
合物を得た。
〔α〕D＝＋103.5°±３°（Ｃ＝0.5％、 EtOH）。
分析：C45H59O2N7 計算値:C％ 74.04、Ｈ％ 8.15、 Ｎ％ 13.43。
実測値:C％ 74.1、 Ｈ％ 8.2、 Ｎ％ 13.2。
例2:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α
−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジン−３−オ
ンメタンスルホン酸塩 2.57gの例１で得た化合物を30cm3の酢酸エチルに溶解
してなる溶液に11.6cm3の0.3Mメタンスルホン酸の酢酸
エチル溶液をゆっくりと添加する。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を２cm3のエタノールで溶解し、得られた
溶液に10cm3のイソプロピルエーテルを添加する。混合
物を30分間攪拌し、所期生成物（2.74g）を得た。後者
の生成物の2.425gを7.5cm3の塩化メチレンに溶解し、40
ccのイソプロピルエーテルをゆっくりと添加することに
より沈殿させることにより結晶化する。2.14gの所望化
合物を得た。Mp〜194℃。
−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４
−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジン−３−オ
ンメタンスルホン酸塩 2.57gの例１で得た化合物を30cm3の酢酸エチルに溶解
してなる溶液に11.6cm3の0.3Mメタンスルホン酸の酢酸
エチル溶液をゆっくりと添加する。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を２cm3のエタノールで溶解し、得られた
溶液に10cm3のイソプロピルエーテルを添加する。混合
物を30分間攪拌し、所期生成物（2.74g）を得た。後者
の生成物の2.425gを7.5cm3の塩化メチレンに溶解し、40
ccのイソプロピルエーテルをゆっくりと添加することに
より沈殿させることにより結晶化する。2.14gの所望化
合物を得た。Mp〜194℃。
分析：C46H63N7SO5 計算値:C％ 66.88、Ｈ％ 7.69、 Ｎ％ 11.87、Ｓ％ 3.88。
実測値:C％ 66.5、 Ｈ％ 7.6、 Ｎ％ 11.7、 Ｓ％ 4.8。
例3:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α
−〔３−｛４−〔5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−
ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−
17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 2.16gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）、40ccのアセトン、2.7gのN,N,N′Ｎ′−
テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,3−ピリ
ジンジアミン（国際特許出願WO 87/01,706号に従って製
造した）及び1.27gの炭酸カリウムを室温で１時間攪拌
する。この混合物を過し、液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
は酢酸エチル／シクロヘキサン（8:2））。2.9gの所望
化合物を得た。
−〔３−｛４−〔5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−
ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−
17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 2.16gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）、40ccのアセトン、2.7gのN,N,N′Ｎ′−
テトラエチル−６−（１−ピペラジニル）−2,3−ピリ
ジンジアミン（国際特許出願WO 87/01,706号に従って製
造した）及び1.27gの炭酸カリウムを室温で１時間攪拌
する。この混合物を過し、液を減圧下に濃縮乾固
し、残留物をシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤
は酢酸エチル／シクロヘキサン（8:2））。2.9gの所望
化合物を得た。
〔α〕D＝＋93°±３°（Ｃ＝0.5％、 EtOH）。
分析：C46H64N6O2 計算値:C％ 75.37、Ｈ％ 8.80、 Ｎ％ 11.46。
実測値:C％ 75.6、 Ｈ％ 8.9、 Ｎ％ 12.2。
例4:17α−〔３−｛４−〔3,6−ビス（ジエチルアミ
ノ）−２−ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロ
ピニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 3.42gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）及び4.29gのN,N,N′Ｎ′−テトラエチル−
６−（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミン
（本出願人による本願と同日付けの特許出願（１）に従
って製造した。また、製造例３の工程Ｂに従って得た）
より出発して、例１におけるように操作する。2.18gの
所望化合物を得た。
ノ）−２−ピリジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロ
ピニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕
−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 3.42gの17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11
β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17β−ヒド
ロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン（製造例１に
従って得た）及び4.29gのN,N,N′Ｎ′−テトラエチル−
６−（１−ピペラジニル）−2,5−ピリジンジアミン
（本出願人による本願と同日付けの特許出願（１）に従
って製造した。また、製造例３の工程Ｂに従って得た）
より出発して、例１におけるように操作する。2.18gの
所望化合物を得た。
〔α〕D＝＋59°±2.5°（Ｃ＝0.5％、 EtOH）。
分析：C46H64N6O2 計算値:C％ 75.37、Ｈ％ 8.80、 Ｎ％ 11.46。
実測値:C％ 75.5、 Ｈ％ 8.9、 Ｎ％ 11.6。
例5:17α−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−
プロペニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 2.2gの例２で得た化合物、140cm3のエタノール、３cm
3のトリエチルアミン及び0.2gのパラジウム担持硫黄バ
リウム（含有量10％）の混合物を1261mmHgの圧力下で４
時間水素化する。次いで触媒を過し、洗浄し、溶媒を
減圧下に留去する。2.5gの黄色発泡体を得た。シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキ
サン（8:2）と２％のイソプロパノール）することによ
り精製した後、所望化合物を得た。
ル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−
プロペニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 2.2gの例２で得た化合物、140cm3のエタノール、３cm
3のトリエチルアミン及び0.2gのパラジウム担持硫黄バ
リウム（含有量10％）の混合物を1261mmHgの圧力下で４
時間水素化する。次いで触媒を過し、洗浄し、溶媒を
減圧下に留去する。2.5gの黄色発泡体を得た。シリカで
クロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチル／シクロヘキ
サン（8:2）と２％のイソプロパノール）することによ
り精製した後、所望化合物を得た。
IRスペクトル（CHCl3） 共役ケトン 1654cm-1 複素芳香族 1612cm-1 芳香族 1563cm-1 1555cm-1 1518cm-1 例6:17α−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−
プロニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 工程A:17α−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル〕−3,3−（エタンジイルビスオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール 例１に記載の条件下に3.54gの2,4−ビス（１−ピロリ
ジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンを3,3
−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17α−（３−ブロム−１−プロピニ
ル）−９−エストレン−５α,17β−ジオール（製造例
２に従って4gの対応する17α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）化合物から製造した）と反応させ、5.26g
の所期化合物を得た。
ル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−
プロニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 工程A:17α−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピニル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェ
ニル〕−3,3−（エタンジイルビスオキシ）−９−エス
トレン−５α,17β−ジオール 例１に記載の条件下に3.54gの2,4−ビス（１−ピロリ
ジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンを3,3
−（エタンジイルビスオキシ）−11β−（４−ジメチル
アミノフェニル）−17α−（３−ブロム−１−プロピニ
ル）−９−エストレン−５α,17β−ジオール（製造例
２に従って4gの対応する17α−（３−ヒドロキシ−１−
プロピニル）化合物から製造した）と反応させ、5.26g
の所期化合物を得た。
工程B:17α−〔３−｛４−〔2,4−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−3,3−（エタンジイルビスオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール 5.26gの工程Ａで得た化合物、250cm3のエタノール及
び2gのパラジウム担持硫黄バリウム（含有量10％）の混
合物を1250mmHgで３時間水素化せしめ、次いで2gの触媒
を添加し、水素化をさらに２時間続ける。過し、精製
した後、5.17gの所期化合物を得た。
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−3,3−（エタンジイルビスオキシ）−９−エスト
レン−５α,17β−ジオール 5.26gの工程Ａで得た化合物、250cm3のエタノール及
び2gのパラジウム担持硫黄バリウム（含有量10％）の混
合物を1250mmHgで３時間水素化せしめ、次いで2gの触媒
を添加し、水素化をさらに２時間続ける。過し、精製
した後、5.17gの所期化合物を得た。
IRスペクトル（CHCl3） OH 3616cm-1 芳香族 1564cm-1 1554cm-1 1518cm-1 1469cm-1 工程C:17α−〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジ
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 5.17gの工程Ｂで得た化合物を100cm3のエタノール及
び10cm3の塩酸中で室温で攪拌する。中和し、乾燥し、
精製し、次いで通常の条件でシリカで過した後、1.94
gの所期化合物を得た。
ニル）−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１
−プロピル〕−11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン 5.17gの工程Ｂで得た化合物を100cm3のエタノール及
び10cm3の塩酸中で室温で攪拌する。中和し、乾燥し、
精製し、次いで通常の条件でシリカで過した後、1.94
gの所期化合物を得た。
〔α〕D＝＋108°±３°（Ｃ＝0.45％、 EtOH）。
薬理学的研究 Ｉ）酸化防止活性 ａ）１）脳ホモジネート物中で 若しくは ２）ラットの肝臓のミクロソーム中で 硫黄第一鉄によって非酵素的に 又は ｂ）ラットの肝臓のミクロソーム中でNADPH及び四塩化
炭素によって酵素的に 引き起された脂質の過酸化を評価するマロンジアルデヒ
ド（MDA）生成試験によって酸化防止活性を生体外で試
験する。
炭素によって酵素的に 引き起された脂質の過酸化を評価するマロンジアルデヒ
ド（MDA）生成試験によって酸化防止活性を生体外で試
験する。
1.1 Journal of Biological Chemistry、262（1987）、10
438〜10440に記載された条件に従ってpH7.4のクレブス
（Krebs）緩衝液中で調整されたSD種ラット（200g）の
脳の10倍（v/v）希釈されたホモジネート物についてMDA
の生成を測定する。ホモジネート物1mlを、アルゴンで
ガス抜きした水にその場で調製した硫酸第一鉄を溶解し
てなる溶液（最終200μＭ）25μｌを添加した後に、被
検化合物を含有する又は含有しないエタノール又は水又
はエタノールと水との混合物（この選択は被検化合物に
存在する）25μｌの存在下で37℃において60分間インキ
ュベートした。インキュベートされた混合物0.25mlを取
り出し、１％濃度の燐酸1.5ml、デフェロキサミン｛登
録商標「Desferal」チバ・ガイギー社製｝200μモルを
含有する水溶液0.25ml、エタノール中8.7mg/mlの濃度の
ｔ−ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）10μｌ及び水
中0.6％濃度のチオバルビツル酸（TBA）0.5mlを添加し
た。この混合物を100℃に45分間加熱し、冷却し、ｎ−
ブチルアルコール4mlを添加し、この混合物を400rpmで1
5分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535nmで読みと
った。Fe2+の不在下にブランク試験用反応物を同じ条件
下でインキュベートした。抑止率（％）を次のように計
算した。
438〜10440に記載された条件に従ってpH7.4のクレブス
（Krebs）緩衝液中で調整されたSD種ラット（200g）の
脳の10倍（v/v）希釈されたホモジネート物についてMDA
の生成を測定する。ホモジネート物1mlを、アルゴンで
ガス抜きした水にその場で調製した硫酸第一鉄を溶解し
てなる溶液（最終200μＭ）25μｌを添加した後に、被
検化合物を含有する又は含有しないエタノール又は水又
はエタノールと水との混合物（この選択は被検化合物に
存在する）25μｌの存在下で37℃において60分間インキ
ュベートした。インキュベートされた混合物0.25mlを取
り出し、１％濃度の燐酸1.5ml、デフェロキサミン｛登
録商標「Desferal」チバ・ガイギー社製｝200μモルを
含有する水溶液0.25ml、エタノール中8.7mg/mlの濃度の
ｔ−ブチル化ヒドロキシトルエン（BHT）10μｌ及び水
中0.6％濃度のチオバルビツル酸（TBA）0.5mlを添加し
た。この混合物を100℃に45分間加熱し、冷却し、ｎ−
ブチルアルコール4mlを添加し、この混合物を400rpmで1
5分間遠心分離し、次いで上層部分のODを535nmで読みと
った。Fe2+の不在下にブランク試験用反応物を同じ条件
下でインキュベートした。抑止率（％）を次のように計
算した。
1.2 S.D種ラット（200g）の肝臓ホモジネート物のショ糖
緩衝液中100,000Gにおいて沈降した画分から調製された
肝臓のミクロソームについてMDAの生成を測定する。こ
こで、上記ホモジネート物のpH7.4の100mMピロ燐酸ナト
リウム緩衝液中100,000Gにおいても不溶性である画分を
用い、これをグリセリン20％を含有するpH7.4の100mM燐
酸ナトリウム緩衝液中でホモジネートし、次いで−80℃
で貯蔵する。
緩衝液中100,000Gにおいて沈降した画分から調製された
肝臓のミクロソームについてMDAの生成を測定する。こ
こで、上記ホモジネート物のpH7.4の100mMピロ燐酸ナト
リウム緩衝液中100,000Gにおいても不溶性である画分を
用い、これをグリセリン20％を含有するpH7.4の100mM燐
酸ナトリウム緩衝液中でホモジネートし、次いで−80℃
で貯蔵する。
このミクロソームをトリス（Tris）緩衝液にその場で
調製した硫酸第一鉄を溶解してなる溶液（最終６μＭ）
250μｌを添加した後に、トリス緩衝液（HCl 35mM、KCl
0.1M、pH7.4）、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物を
含有し又は含有しないエタノール５μｌ及びトリス緩衝
液にアスコルビン酸塩を溶解してなる溶液（最終0.5m
M）250μｌを含有する1ml中で37℃において15分間イン
キュベートした。チオバルビツル酸0.4％を含有する0.2
5M塩酸に溶解した1Mトリクロル酢酸溶液2mlを添加する
ことによって反応を停止させた。この混合物を85℃に25
分間加熱し、冷却し、3500rpmにおいて15分間遠心分離
し、次いで上層部分のODを535nmで読みとった。Fe2+の
不在下にブランク試験用反応を同時に実施した。前記の
ようにして抑止率（％）を計算した。
調製した硫酸第一鉄を溶解してなる溶液（最終６μＭ）
250μｌを添加した後に、トリス緩衝液（HCl 35mM、KCl
0.1M、pH7.4）、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物を
含有し又は含有しないエタノール５μｌ及びトリス緩衝
液にアスコルビン酸塩を溶解してなる溶液（最終0.5m
M）250μｌを含有する1ml中で37℃において15分間イン
キュベートした。チオバルビツル酸0.4％を含有する0.2
5M塩酸に溶解した1Mトリクロル酢酸溶液2mlを添加する
ことによって反応を停止させた。この混合物を85℃に25
分間加熱し、冷却し、3500rpmにおいて15分間遠心分離
し、次いで上層部分のODを535nmで読みとった。Fe2+の
不在下にブランク試験用反応を同時に実施した。前記の
ようにして抑止率（％）を計算した。
2. フェニルバルビタール（３回の腹腔内注射で80mg/k
g）で予備処理したラットの肝臓のミクロソーム（前記
のようにして調製）についてMDAの生成を測定する。こ
のミクロソームを、燐酸塩緩衝液にNADPHを溶解してな
る溶液（最終1mM）50μｌを添加した後に、pH7.4の0.1M
燐酸塩緩衝液、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物を含
有し又は含有しないエタノール５μｌ及び四塩化炭素
（最終5.5mM）５μｌを含有する1ml中で37℃で15分間イ
ンキュベートした。反応を停止させ、次いで前記の条件
に従って評定を実施した。
g）で予備処理したラットの肝臓のミクロソーム（前記
のようにして調製）についてMDAの生成を測定する。こ
のミクロソームを、燐酸塩緩衝液にNADPHを溶解してな
る溶液（最終1mM）50μｌを添加した後に、pH7.4の0.1M
燐酸塩緩衝液、蛋白ミクロソーム1mg、被検化合物を含
有し又は含有しないエタノール５μｌ及び四塩化炭素
（最終5.5mM）５μｌを含有する1ml中で37℃で15分間イ
ンキュベートした。反応を停止させ、次いで前記の条件
に従って評定を実施した。
II）生体内での解毒活性 脂質の過酸化を伴う中毒を起させた後の解毒活性を、
ニトリロ三酢酸第二鉄（NTA−Fe3+）中毒によりラット
で生ずる死亡率を測定することによって試験した。
ニトリロ三酢酸第二鉄（NTA−Fe3+）中毒によりラット
で生ずる死亡率を測定することによって試験した。
NTA−Fe3+錯体の溶液をその場で調製し、これをごま
油に懸濁させ、体重が約200gの断食させてないウィスタ
ー種の雄ラットに体重1kg当り５、10又は15mgの鉄の量
で腹腔内注射した。
油に懸濁させ、体重が約200gの断食させてないウィスタ
ー種の雄ラットに体重1kg当り５、10又は15mgの鉄の量
で腹腔内注射した。
15mg/kgの毒を注射する30分前に被検化合物を5mg/kg
の量で予め腹腔内注射したラットの生存率を決定した。
の量で予め腹腔内注射したラットの生存率を決定した。
毒だけで処理した動物はいずれも４時間後には生存し
なかったのに対して、例２で得た化合物で予め処理した
動物の20％は15日後でも生存した。
なかったのに対して、例２で得た化合物で予め処理した
動物の20％は15日後でも生存した。
III）抗炎症活性 M.J.ジ・マルチノらによって報告（「Agents and Act
ions」、1987、21 3/4303）されたアラキドン酸で誘発
された足底浮腫の試験により抗浮腫活性を測定すること
によって生体内で抗炎症活性を評価する。
ions」、1987、21 3/4303）されたアラキドン酸で誘発
された足底浮腫の試験により抗浮腫活性を測定すること
によって生体内で抗炎症活性を評価する。
実験動物は体重150〜170gのスプラグ・ドーリーSPF種
の雄ラット（Iffa Credo）である。
の雄ラット（Iffa Credo）である。
この試験は、16時間断食させた体重130〜150gの８匹
ずつの群の雄ラットについて実施する。アラキドン酸を
0.1mlの容量で0.2mgの薬量で一方の後脚の足底腱膜の下
に注射した。アラキドン酸の注射に前及び１時間後に水
式容積計を用いて脚の容積を測定した。これら２回の容
積の差が炎症の度合を表わす。アラキドン酸を注射する
のと同時に動物を被検化合物で又はビヒクルのみで処理
した。
ずつの群の雄ラットについて実施する。アラキドン酸を
0.1mlの容量で0.2mgの薬量で一方の後脚の足底腱膜の下
に注射した。アラキドン酸の注射に前及び１時間後に水
式容積計を用いて脚の容積を測定した。これら２回の容
積の差が炎症の度合を表わす。アラキドン酸を注射する
のと同時に動物を被検化合物で又はビヒクルのみで処理
した。
被検化合物は、0.5％メチルセルロース中に懸濁させ
た後に4ml/kgの容量で経口投与した。全ての実験は、参
照用物質として0.5mg/kgの薬量でデキサメタゾンを経口
投与して実施した。
た後に4ml/kgの容量で経口投与した。全ての実験は、参
照用物質として0.5mg/kgの薬量でデキサメタゾンを経口
投与して実施した。
結果は、種々の薬量で投与された被検化合物の存在下
又は不在下におけるアラキドン酸（AA）の注射の１時間
後の脚の容積の変化として表わす。
又は不在下におけるアラキドン酸（AA）の注射の１時間
後の脚の容積の変化として表わす。
結果の統計的解釈は、ダンネット（Dunnett）試験（*
p＜0.05−**p＜0.01）に従って又はマン・ホィットニー
（Mann−Whitney）試験（・p＜0.05−・・p＜0.01）に従っ
て実施した。
p＜0.05−**p＜0.01）に従って又はマン・ホィットニー
（Mann−Whitney）試験（・p＜0.05−・・p＜0.01）に従っ
て実施した。
経口投与した各薬量について、被検化合物による浮腫
の抑止率を対照例と比較して計算した。
の抑止率を対照例と比較して計算した。
例３の化合物は低薬量において有意義な抗炎症活性を
示す。
示す。
同じ実験条件下でデキサメタゾンは0.5mg/kgの薬量で
30〜40％の浮腫抑止率をもたらす。
30〜40％の浮腫抑止率をもたらす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル・フィリベール フランス国ラ・バレンヌ・サン・イレー ル、リュ・シュバリエ、16 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 43/00 A61K 31/58
Claims (19)
- 【請求項１】次式（Ｉ） 〔ここで、R2及びＲ′2は、同一又は異なっていてよ
く、水素原子又はメチル基を表わし、 R11は、１〜18個の炭素原子を含有し、場合により１個
又はそれ以上のヘテロ原子を含有し得る有機基を表わ
し、そして11位置の炭素原子に直接隣接している原子は
炭素原子であり、 13及び17位置の波線は、13位置のメチル基がα−配向し
ているときは置換基R17がα−配置にありかつ置換基
Ｒ′17がβ−配置にあること及び13位置のメチル基がβ
−配向しているときは置換基R17がβ−配置にありかつ
置換基Ｒ′17がα−配置にあることを示し、 R17及びＲ′17は、 （ａ）R17がヒドロキシル基又は１〜18個の炭素原子を
含有する有機カルボン酸から誘導されるアシルオキシ基
でありかつＲ′17が基 （ここでＺは単結合、１〜５個の炭素原子を含有するア
ルキレン基又は２〜５個の炭素原子を含有するアルケニ
レン基若しくはアルキニレン基であり、Ｐはアミノ、ア
ルキルアミノ及びジアルキルアミノ基又はアミノ化され
た５若しくは６員複素環（場合により１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基で置換されていてよい）から選ば
れる１又は２個の同一又は異なる基で置換されたピリミ
ジニル基又はピリジル基を表わす） であるか、或るいは （ｂ）R17が基 （ここでＰは前記の意味を有する） でありかつＲ′17が水素原子、ヒドロキシル基又はアシ
ルオキシ基であるようなものである〕 の化合物並びにこれらの化合物の塩。 - 【請求項２】Ｐが、ジアルキルアミノ基又はアミノ化さ
れた５若しくは６員複素環から選ばれる２個の同一又は
異なった基で置換されたピリミジニル基又はピリジル基
を表わす請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】Ｐが 2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジニル
基、 5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基、又は 3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル基 を表わす請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】13位置のメチル基がβ−配置にある請求項
１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】R11がアミン官能基 （ここでＲ′及びＲ″は１〜８個の炭素原子を含有する
アルキル基、又は１〜８個の炭素原子を含有しかつ酸
素、窒素及び硫黄よりなる群から選ばれる１個以上のヘ
テロ原子を含有する（少なくとも１個の窒素原子を含有
する）第一、第二若しくは第三アルキル基を表わす）を
有し、又は少なくとも１個の窒素原子を含有する複素で
置換されたアリール又はアラルキル基を表わす請求項１
〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】R11が２−、３−若しくは４−ピリジル
基、 を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項７】R11がチエニル若しくはフリル基、３〜６
個の炭素原子を含有するシクロアルキル基、又はヒドロ
キシ、ハロゲン、トリフルオルメチル、アルキル、アル
キルオキシ基及びアルキルチオ基（スルホキシド又はス
ルホンの形で酸化されていてもよい）から選ばれる１個
以上の基で置換されていてよいフェニル基を表わす請求
項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項８】R11がクロル、フルオル、メチルチオ、メ
チルスルホニル、メトキシ、ヒドロキシ及びアリルオキ
シ基並びにアセチルのようなアシル基よりなる群から選
ばれた基で置換されたフェニル基を表わす請求項１〜４
又は７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】R2及びＲ′2は同一であってそれぞれ水素
原子を表わす請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項１０】Ｒ′17が基 を表わすときにR17がヒドロキシル基を表わす請求項１
〜９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】Ｒ′17が基 を表わすときにＺ＝−Ｃ≡Ｃ−又はＺ＝−CH＝CH−又は
Ｚ＝−CH2−CH2−である請求項１〜10のいずれかに記載
の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１２】化合物名が下記の通りの化合物。 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔5,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔3,6−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピ
リジル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピニル〕−17
β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロペニ
ル〕−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−
オン、又は 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−
〔３−｛４−〔2,6−ビス（１−ピロリジニル）−４−
ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１−プロピル〕
−17β−ヒドロキシ−4,9−エストラジエン−３−オン 及びこれらの塩。 - 【請求項１３】請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びそ
の塩の製造法であって、 （ａ）次式（IIa） 又は （ｂ）次式（IIb） （これらの式でＸはハロゲン原子であり、R2、Ｒ′2、R
11、波線、R17、Ｒ′17及びＺは請求項１と同じ意味を
有する） の化合物から選ばれた式（II）の化合物に次式（III） （ここでＰは請求項１と同じ意味を有する） の化合物を中性溶媒中で塩基の存在下に作用させて式
（Ｉ）の化合物を得、そして要すればＺがアルケニレン
又はアルキニレン基であるときは式（Ｉ）の化合物を部
分又は完全水素化反応に付し、所望ならば式（Ｉ）の化
合物に酸を作用させて対応する塩を得ることを特徴とす
る式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法。 - 【請求項１４】R2及びＲ′2がそれぞれ水素原子を表わ
し、R17がヒドロキシル基でありかつＲ′17が基 である式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造法であって、
次式（II′） （ここでＸはハロゲン原子であり、R11、波線及びＺは
請求項１と同じ意味を有し、Ｋは３位置のケトン官能基
の保護基を表わす）の化合物に次式（III） （ここでＰは請求項１と同じ意味を有する） の化合物を作用させ、次いで、得られた次式（XV） の化合物に３−ケト−Δ４−官能基を遊離化できる脱水
−加水分解反応に付し（この反応は、Ｚがアルキニレン
又はアルケニレン基であるときは随意としての部分又は
完全水素化反応よりも先行しても又は後続されてもよ
い）、所望ならば得られた式（Ｉ）の化合物に酸を作用
させて対応する塩を得ることを特徴とする式（Ｉ）の化
合物及びその塩の製造法。 - 【請求項１５】請求項１〜11のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩よりなる組織脂質の過酸化の抑止用薬剤。 - 【請求項１６】請求項12記載の化合物及びその製薬上許
容できる塩よりなる組織脂質の過酸化の抑止用薬剤。 - 【請求項１７】請求項15又は16記載の薬剤の少なくとも
１種を活性成分として含有する組織脂質の過酸化の抑止
用製薬組成物。 - 【請求項１８】新規工業用化合物としての式（II）、
（II′）又は（XV）の化合物。 - 【請求項１９】化合物名が下記の通りである請求項18記
載の新規工業用化合物。 17α−（３−ブロム−１−プロピニル）−11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕−17α−ヒドロキシ−4,
9−エストラジエン−３−オン、 3,3−（エタンジイルビスオキシ）−17α−（３−ブロ
ム−１−プロピニル）−11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フェニル〕−５α,17β−ジヒドロキシ−９−エス
トレン。
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