JP2768864B2 - ４−置換ピペラジン化合物 - Google Patents

４−置換ピペラジン化合物

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JP2768864B2 JP4008428A JP842892A JP2768864B2 JP 2768864 B2 JP2768864 B2 JP 2768864B2 JP 4008428 A JP4008428 A JP 4008428A JP 842892 A JP842892 A JP 842892A JP 2768864 B2 JP2768864 B2 JP 2768864B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−置換ピペラジン化合
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ステロイド環系上またはＣ17におけるＤ
環の側鎖上のいずれかにアミン置換を有する各種アミノ
（置換）ステロイドは公知である。
【０００３】米国特許第４４５６６０２号はエステルの
非ステロイド部にアミノ機能が存在するステロイドの２
１−エステルを開示している。
【０００４】３α−ヒドロキシ系列においては、米国特
許第３９９８８２９号は２１−アミノメチルステロイド
を開示し、米国特許第３９８３１１１号はアミノ基が環
化した２１−アミノステロイドを開示している。これら
の特許はまたＡ環還元ステロイドならびにＣ17に１個の
水素原子およびＣ11に２個の水素原子を有するステロイ
ドを開示している。
【０００５】２０−アミノステロイドはＣ11およびＣ17
に置換を有しない［カナディアン・ジャーナル・オブ・
ケミストリー（Can.J.Chem.)，４７，１６０（１９６
９）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.)，２７，１６９０（１９８３）；米国特
許第４３７７５８４号および第４１９１７５９号；ケミ
コバイオロジカル・インターアクションズ（Chem.-Bio
l.Interact.)，４６，１（１９８３）；ジャーナル・オ
ブ・ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroid Bioc
hem.)，２０，１０９５（１９８４）；インオーガニカ
・シミカ・アクタ（Inorg.Chim.Acta)，９１，２５７
（１９８４）参照］、Ｃ11に置換を有する［ステロイズ
（Steroids)，３５，２６５（１９８０）およびビヨシ
ミカ・エ・ビヨフィジカ・アクタ（Biochim.Biophys.Ac
ta)，６２３，２８０（１９８０）参照］ならびにＣ11
およびＣ17の両位に置換を有する［ステロイズ（Steroi
ds)前掲参照］Δ4−３−ケト系列において公知である。
【０００６】２０−アミノステロイドは１個の１１β−
ヒドロキシル置換を有する［ステロイズ（Steroids)，
前掲参照］ならびに１１β,１７α−ジヒドロキシ置換
を有する［プロタイズ・オブ・バイオロジカル・フルイ
ズ（Protides Biol.Fluids)，２９，３９３（１９８
２）；ジャーナル・オブ・クリニカル・ケミストリー・
アンド・クリニカル・バイオケミストリー（J.Clin.Che
m.Clin.Biochem.)，２２，２０９（１９８４）；ユアロ
ピーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Eu
r.J.Biochem.)，１０８，４７（１９８０）；ジャーナ
ル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（J.Steroi
dBiochem.)，１４，６９７（１９８１），ネイチャー
（Nature)（ロンドン（London))，２７９，１５８（１
９７９）およびユアローピーアン・ジャーナル・オブ・
バイオケミストリー（Eur.J.Biochem.)，１３１，３３
３（１９８３）参照］および１１α,１７α−ジヒドロ
キシ置換を有する［ジャーナル・オブ・クリニカル・ケ
ミストリー・アンド・クリニカル・バイオケミストリー
（J.Clin.Chem.Clon.Biochem.)，２１，６９（１９８
３）参照］
【数１】 Δ1,4−４−ケト系列 において公知である。米国特許第４１９１７５９号はア
ミン置換基がモルホリンまたはピペラジンである、１１
位にいずれの置換も無い
【数２】 ２０−アミノΔ1,4−３−ケトステロイド を開示している。
【０００７】２１−アミノステロイドはＣ11に置換が無
いΔ4−３−ケト系列において公知である［ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.)，
４５，３０８４（１９８０）；ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、２６、１２
２３および５０５２(１９６１);ジャーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエテイ、パーキン・トランスアクション
ズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.、Ｐerkin Ｔrans.)１、５０２(１
９７２);英国特許第９５４１４６号;オーストリア特許
第２４９８８３号;アーカイブズ・オブ・バイオケミス
トリー・アンド・バイオフィジックス(Ａrch.Ｂiochem.
Ｂiophy.)、１８２、１９７(１９７７)およびクヒムー
ファルム(Ｋhim.−Ｆarm)、２、２６(１９６８)参照]。
加えて２１−アミノステロイドは１１β−ヒドロキシル
で置換された
【数３】 Δ1,4−３−ケト系列 において公知である[アーカイブズ・オブ・バイオケミ
ストリー・アンド・バイオフイジックス(Ａrch.Ｂioche
m..Ｂiophys.)、１８２、１９７(１９７７);イント・コ
ンフ・ケム・バイオテクノル・バイオル・アクト・ナト
・プロド(Ｉnt.Ｃonf.Ｃhem.Ｂiotechnol.Ｂiol.Ａct.
Ｎat.Ｐrod.)、２、１３５〜４９(１９８１);アナリス
ト(Ａnalyst)(ロンドン(Ｌondon))、９８、５１９(１９
７２);米国特許第３７０５１５０号、第４０７６７３７
号および第２９２０９９９号;ネイチャー(Ｎature)、１
９１、６０７(１９６１);ハンガリー特許第１５０３５
０号およびジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、４５、３０８４(１９８０)参
照]。例えば、ハンガリー特許第１５０３５０号はジペ
ルソロン、１１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−(４−
メチル−１−ピペラジニル)プレグナ−１,４−ジエン−
３,２０−ジオンを開示している。さらに、米国特許第
３７０５１５０号は２１−[Ｎ−(Ｎ'−メチル)ピペラジ
ニル]プレドニソロンを開示している。
【０００８】前記の２０−アミノおよび２１−アミノス
テロイドにおいて、アミン機能は単純アルキル(メチ
ル、プロピル、ジメチル、ジエチル、ジプロピル)、単
純アラルキル(ベンジル)、異項原子(硫黄)を含有する置
換基、エステル、酸、アミノ置換アルキル、アルコー
ル、エチニル基および複合組合せおよび複合置換基で置
換されたものであった。これらのアミンは４−[ヒドロ
キシエチル]−１−ピペリジン、４−[ヒドロキシエチ
ル]−１−ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ア
セチルピペラジンおよび４−ホルミルピペラジンを包含
する。アミノ置換ステロイド(ＸＩ)のアミノ置換基の遊
離アミンのいくつかは公知である。例えば、米国特許第
４４９２６９６号参照。アミノ置換ステロイド(Ｉ〜Ｖ
Ｉ)は先行技術のアミノステロイドとは顕著に異なる。
【０００９】特公昭６０−４３０６８号は脂質の過酸化
反応を抑制しかつ生体の老化を抑制するのに有用である
アゼピノ−(１,２,３−１Ｈ)−β−カルボリン誘導体を
開示している。
【００１０】米国特許第３６９７５０９号は△17(20)−
２１−第四級アミノステロイド塩を開示している。△
17(20)−２１−アミノステロイド(Ｖ)は医薬上許容され
る塩を包含するが第四級アミン塩を包含しない。
【００１１】２０−アミノ基が、Ｘが２または３であっ
てＲ1およびＲ2がメチルまたはエチルである一般的なタ
イプの−ＮＨ−(ＣＨ2)x−Ｎ(Ｒ1)(Ｒ2)である多数の２
０−アミノステロイドは公知である。例えば、アーク・
ファルマコル・トキシコル(Ａrch.Ｆarmacol.Ｔoxico
l.)、４、２６５(１９７９)、リピッズ(Ｌipids)、２、
５(１９６７)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)１５、１１２９(１９７２)、
同上、１５、１２８４(１９７２)、フランス特許第９０
８０５号、リピッズ(Ｌipids)、１１、６１６(１９７
６)、米国特許第３５５８６０８号、ケミカル・アブス
トラクツ(Ｃhem.Ａbst.)、６２、１４７８４a、同上、
６４、１４５７３e、同上、６５、２３３４d、同上、５
６、１５８３a,b、およびi、同上、５７、１２５７４
d、同上、５７、６２２５d参照。
【００１２】アミン機能が単純アルキル(Ｃ1〜Ｃ3)、単
純アラルキル(ベンジル)、異項原子(硫黄)を含有する置
換基、エステル、酸、アミノ置換アルキル、アルコー
ル、エチニル基等で置換された多くの２０−アミノステ
ロイドおよび２１−アミノステロイドは公知である。ア
ミノ基が複合アミン置換基と異なり非常に単純な環状お
よび複素環状アミンを包含する単純アミンである他の２
０−アミノステロイドは公知である[米国特許第３５２
３９４２号および第４１９１７５９号参照]。アミンが
４−(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペラジニル[ケミ
カル・アブストラクツ(ＣＡ)６５;２０１８９g];４−
(２−ヒドロキシエチル)−１−ピペリジニル[83544-11-
0];４,４−ジメチル−１−ピペラジニル、３−ヒドロキ
シエチル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピ
ペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、３−
ヒドロキシ−１−ピペリジニル、３−カルボキシ−１−
ピペリジニル、ピペラジニル、ビス(ヒドロキシエチル)
アミノ、４−アセチル−１−ピペラジニル、４−カルボ
キシアルデヒド−１−ピペラジニル、１−ピペリジニ
ル、[イント・コンフ・ケム・バイオテクノル・バイオ
ル・アクト・ナト・プロド[プロク](Ｉnt.Ｃonf.Ｃhem.
Ｂiotechnol.Ｂiol.Ａct.Ｎat.Ｐrod.[Ｐroc.])、第１
回、第２巻、１３５頁、１９８１];４−メチル−１−ピ
ペラジニル[英国特許第２１３６２９３号];３,６−ジヒ
ドロ−２,６−ジオキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル、５
−フルオロ−３,６−ジヒドロ−２,６−ジオキソ−１
(２Ｈ)−ピリミジニル、５−フルオロ−３,４−ジヒド
ロ−２,４−ジオキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニル、３,４
−ジヒドロ−２,４−ジオキソ−１(２Ｈ)−ピリミジニ
ル、３,４−ジヒドロ−５−メチル−２,４−ジオキソ−
１(２Ｈ)−ピリミジニル[ジャーナル・オブ・ステロイ
ド・バイオケミストリー(Ｊ.Ｓteroid Ｂiochem.)、
９、１１５５(１９７８)];および４−モルホリニル[ジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ・パーキン・
トランスアクションズ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.ＰerkinＴrans.)
Ｉ、５０２(１９７２)]の如き単純な(置換)環状アミン
である２１−アミノ置換ステロイドも公知である。
【００１３】２−カルボキシ−１−ピペラジン[アルド
リッチ(Ａldrich)、品番Ｐ４５８０−０]、４−(２−ピ
リジニル)ピペラジン[フランス特許第７２５３Ｍ号]、
４−(２−ピリジニルメチル)ピペラジン[ヨーロッパ特
許出願第４９６８３号]、４−(６−メトキシ−２−ピリ
ジニル)ピペラジン[カナダ特許第６７９８９４号]、４
−(２−ピリミジニル)ピペラジン[米国特許第４４０９
２２３号]、４−(３,６−ジメチルピラジニル)ピペラジ
ン[カナダ特許第９７９８９４号]、４−(２−メトキシ
フェニル)ピペラジン[アルドリッチ(Ａldrich)、品番Ｍ
２２６０−１]、４−(４−メトキシフェニル)ピペラジ
ン[アルドリッチ(Ａldrich)、品番Ｍ２３００−４]、４
−[(３,４−ジメトキシフェニル)メチル)ピペラジン[フ
ランス特許第７０３１Ｍ号]、４−(４−フルオロフェニ
ル)ピペラジン[アルドリッチ(Ａldrich)、品番１９１３
３−７]、４−[[４(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]
ピペラジン[米国特許第４４２１７５３号]、４−ヒドロ
キシ−４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]ピペラ
ジン[米国特許３９３６４６４号]、(２−ジエチルアミ
ノエチル)アミン[アルドリッチ(Ａldrich)、品番１２６
９４−２]、[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]
アミン[アルドリッチ(Ａldrich)、品番Ｄ１３６２０−
４]、[２−(２,４−ジメトキシフェニル)−１−メチル
エチル]アミン[ジャーナル・オブ・ファルマシューテイ
カル・サイエンス(Ｊ.Ｐharm.Ｓci.)、６０、１２３２
(１９７１)]、[２−(３,４−ジメトキシフェニル)エチ
ル][[４−ジメチルアミノ)フェニル]メチル]アミン[ケ
ミカル・アブストラクツ(Ｃhem.Ａbst.)、６５;７００１
f]および(２−ピリジニル)−メチルアミン[アルドリッ
チ(Ａldrich)、品番Ａ６５２０−４］の如き本発明に関
連するアミノステロイドの遊離アミンのうちいくつかは
公知であるが、ほとんどのものは新規である。
【００１４】２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグ
ナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン[米国特許第４０
４１０５５号(実施例５９)]、２１−ブロモ−１７α−
ヒドロキシプレグン−４−エン−３,１１,２０−トリオ
ン[ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイェティ(Ｊ.Ｃh
em.Ｓoc.)Ｂ.、４、７４８(１９７０)]、１１α,２１−
ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン[米
国特許第４０１３６８８号]、２１−ブロモ−１７α−
ヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン[米国
特許第４５００４６１号]、２１−ブロモプレグン−４
−エン−３,１１,２０−トリオン[米国特許第３９８３
１１１号]、２１−ヒドロキシ−プレグナー４,９(１
１),１６−トリエン−３,２０−ジオン[テトラヘドロン
・レターズ(Ｔetrahedron Ｌett.)、２５、２５８１
(１９８４)]、２１−ヨードプレグナー４,９(１１)−ジ
エン−３,２０−ジオン[９５２８８−９１−８]、２１
−ブロモプレグン−４−エン−３,２０−ジオン[ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Org.Ｃhe
m.)、５０、８１(１９８５)]、１１β,１７α−ジヒド
ロキシ−２１−ヨード−６α−メチルプレグナー１,４
−ジエン−３,２０−ジオン[ジャーナル・オブ・ファル
マシューテイカル・ソサイェティ(Ｊ.Ｐharm.Ｓoc.)、
７４、３６５(１９８５)]、２１−ブロモ−１１β,１７
α−ジヒドロキシ−プレグナー１,４−ジエン−３,２０
−ジオン[米国特許第３８５６９５６号]、１７α−ヒド
ロキシ−２１−ヨード−１６α−メチルプレグナー１,
４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン[米国特許第
３４５５９６８号]、１７α,２１−ジヒドロキシ−６α
−メチルプレグナー１,４,９(１１)−トリエン−３,２
０−ジオン[西独特許第ＤＥ３３２２１２０号]、１７α
−ヒドロキシ−２１−ヨードプレグナー１,４−ジエン
−３,１１,２０−トリエン[ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、２８、１７１
(１９８５)]、２１−ブロモ−プレグナー１,４−ジエン
−３,２０−ジオン[ブレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイェティ・オブ・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊp
n.)、５８、９８１(１９８５)]、１７α,２１−ジヒド
ロキシ−プレグナー１,４,９(１１)−トリエン−３,２
０−ジオン[西独特許第ＤＥ３３２２１２０号]、１７
α,２１−ジヒドロキシ−１６β−メチル−５α−プレ
グン−９(１１)−エン−３,２０−ジオン[米国特許第４
３３６２００号]および２１−ブロモ−３α,１７α−ジ
ヒドロキシ−５β−プレグナン−１１,２０−ジオン[９
５０４４−３８−５]の如きステロイドの２１−(ヒドロ
キシ誘導体)ハロ(臭素またはヨウ素)、メシレートまた
はトシレート出発物質のうちほとんどは公知であるが、
いくつかは新規なものである。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、種々
の医学的疾患を治療するのに有用なアミノステロイドの
中間体を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明は、化学式：
【化６】 ［式中、ｎは１または０、ここに、ｎが１である場合、
「窒素含有環」は３−位がヒドロキシル基で置換された
２−ピリジニルを意味し、ｎが０である場合、「窒素含
有環」は、 （Ａ）化学式：
【化７】 （式中、Ｒ3は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ
（ＣＨ3）2または−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｒ5は−Ｈまたは−
Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｒ6は−Ｈ、−ピロリジニルまたは−Ｎ
（Ｃ2Ｈ5）2、ただし、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6のうち少なく
とも１つは−Ｈを意味しない）で表される２−ピリジニ
ル化合物、 （Ｂ）化学式：
【化８】 （式中、Ｒ'2は−Ｎ（ＣＨ3）2、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、モルホリノ、１−ピロリ
ジニルまたは−ＮＨ2、Ｒ'6は−Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピ
ロリジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、１−ピペ
リジニル、モルホリノまたは−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2を意味す
る）で表される４−ピリミジニル化合物、 （Ｃ）化学式：
【化９】 （式中、Ｒ"4は−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、Ｒ"6は−Ｎ（Ｃ
2Ｈ5）2を意味する）で表される２−ピリミジニル化合
物、および （Ｄ）化学式：
【化１０】 で表される、４−および６−位が１−ピロリジニルで置
換された１,３,５−トリアジン−２−イル； よりなる群から選択される］によって表される４−置換
ピペラジニル化合物を提供するものである。さらに詳し
くは、本発明は、特に、 ４−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチル］ピ
ペラジン、 ４−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］ピ
ペラジン、 ４−［３−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−２−ピリ
ジニル］ピペラジン、 ４−［６−（ジエチルアミノ）−３−（ジメチルアミ
ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 ４−［２−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−４−ピリ
ミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（ジメチルアミノ）−４−ピリミジ
ニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１−ピロリジニ
ル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１−ピペリジニ
ル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミ
ジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（モルホリノ）−４−ピリミジニ
ル］ピペラジン、 ４−［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリミジ
ニル］ピペラジン、 ４−［４，６−ビス（１−ピロリジニル）−１，３，５
−トリアジン−２−イル］−１−ピペラジン、 ４−［５，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジニ
ル］ピペラジン、 ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
ジン、および ４−［３−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ
ラジン よりなる群から選択される化合物を提供するものであ
る。本発明の化合物は、後記する調製例Ａ９−Ａ１１、
Ａ１３、Ａ１６−Ａ２３、Ａ２６、Ａ４５−Ａ４８によ
って製造される。
【００１７】また、関連するアミノ置換ステロイド（Ｘ
Ｉ）も本明細書中に記載する。かかるアミノ置換ステロ
イド（ＸＩ）はアミノステロイド（ＩａおよびＩｂ）、
芳香族ステロイド（II）、Δ16−ステロイド（IIIａお
よびIIIｂ）、Ａ環還元ステロイド（ＩＶ）およびΔ
17(20)−ステロイド（ＶａおよびＶｂ）を包含する。ア
ミノ置換ステロイド（ＸＩ）は、以下の式（ＸＩ）：
【化１】 を有する。
【００１８】アミノ置換ステロイド（ＸＩ）は式(Ｘ
Ｉ): [式中、 (Ａ−Ｉ) Ｒ6はα−Ｒ61:β−Ｒ62、Ｒ10はα−Ｒ101:
β−Ｒ102およびＲ7はα−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ61およ
びＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、
またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101およ
びＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝
または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏ
またはα−Ｈ:β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34:β−Ｈ、
ここにＲ34は−Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−
ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5; (Ａ−ＩＩ) Ｒ5はα−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ6はα−Ｒ63:
β−Ｒ64、Ｒ10はα−Ｒ103:β−Ｒ104およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ63およびＲ64のうちの一方は−Ｈ
であって他方はＲ53およびＲ54のうちの一方と一緒にな
ってＣ5およびＣ6間に第二の結合を形成する、Ｒ104は
−ＣＨ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうちの他方は一緒に
なって−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2または−(ＣＨ
2)2−Ｃ[Ｈ][ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2]−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ) Ｒ10およびＲ5は一緒になってＲ3が−
Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯ−
Ｈ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルまたはベンジルである＝ＣＨ
−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3)−ＣＨ＝、Ｒ6はＲ65およびＲ66のう
ちの一方が−Ｈであって他方が−Ｈ、−Ｆ、またはＣ1
−Ｃ3アルキルであるα−Ｒ65:β−Ｒ66、およびＲ7は
α−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ) Ｒ5はα−Ｒ57:β−Ｒ58、Ｒ6はα-Ｒ67:
β−Ｒ68、Ｒ7はα−Ｈ:β−ＨおよびＲ10はα−Ｒ107:
β−Ｒ108、ここにＲ57およびＲ58のうちの一方は−
Ｈ、Ｒ107とＲ57およびＲ58のうちの他方は一緒になっ
て−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ2、ここにＲ33は前記
で定義したに同じ、Ｒ108は−ＣＨ3、ここにＲ67および
Ｒ68のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆまた
はＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ) Ｒ6はＲ69:Ｒ610、Ｒ7はＲ79:Ｒ710、Ｒ10は
α−Ｒ109:Ｒ1010、ここにＲ69およびＲ610のうちの一
方は−Ｈであって他方はＲ79およびＲ710のうちの一方
と一緒になってＣ6およびＣ7間に第二の結合を形成す
る、およびＲ79およびＲ710のうちの他方は−Ｈ、Ｒ
1010は−ＣＨ3、Ｒ109およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ
2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
ＣＨ＝、ここにＲ33は前記で定義したに同じ;ここに: (Ｃ−Ｉ) Ｒ11はα−Ｒ111:β−Ｒ112、ここにＲ111お
よびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9および
Ｃ11間に第２の結合を形成する、およびＲ111およびＲ
112のうちの他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ) Ｒ9は−ＣlおよびＲ11は＝ＯまたはＲ114
が−Ｃlもしくは−ＯＨであるα−Ｈ:β−Ｒ114; (Ｃ−ＩＩＩ) Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11は＝Ｏ
またはα−Ｒ115:β−Ｒ116、ここにＲ115およびＲ116
のうちの一方は−Ｈ、およびＲ115およびＲ116のうちの
他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ; (Ｃ−ＩＶ) Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11はα−Ｏ
−ＣＯ−Ｒ117:β−Ｈ、ここにＲ117は (Ａ)Ｃ1−Ｃ3アルキル、(Ｂ)Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、
(Ｃ)フラニル、(Ｄ)−ＮＲ122Ｒ123、ここにＲ122およ
びＲ123のうちの一方は−Ｈ、メチルまたはエチルであ
って他方は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、
(Ｅ)−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ3は−Ｏ−または原子価結
合、ここにＸ1は所望により１個または２個の−Ｃl、−
Ｂr、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1
−Ｃ3アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、
ここに該アルキル基は同一または異なるものである、１
−ピロリジニル−、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチ
レンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ、Ｃ2−Ｃ4ア
シルアミノおよび−ＮＨ−ＣＨＯあるいは１個の−Ｆも
しくは−ＣＦ3で置換されていてよいフェニル;ここに: (Ｄ−I) Ｒ16はＲ161:Ｒ162およびＲ17はＲ171:
Ｒ172、ここにＲ161およびＲ162のうちの一方は−Ｈま
たは−ＣＨ3であって他方はＲ171およびＲ172のうちの
一方と一緒になってＣ16およびＣ17間に第二の結合を形
成する、およびＲ171および172のうちの他方は−Ｃ(＝
Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210、ここにＺは＝Ｏ、＝ＣＨ
2またはＲ179が−Ｈもしくは−ＣＨ3であるＲ179:−
Ｈ、ここにnは０ないし６、ここに (Ａ)Ｒ21は (１)−(ＣＨ2)m−ＮＲ211−Ｘ2、ここにmは２、３また
は４、ここにＲ211は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、
[Ａ] ここにＸ2は: (a)所望により１個または２個の同一または異なるＲ212
によって置換されていてよいピリジン−２−、３−また
は４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ212は (i)−Ｆ、(ii)−Ｃl、(iii)−Ｂr、(iv)Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル、(v)−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、(vi)−Ｘ1、ここにＸ1
は前記で定義したに同じ、(vii)Ｒ213が同一または異な
るものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2である−ＮＲ213Ｒ213 (viiiα)星印(＊)付きの原子が相互に結合してその結果
環を形成する ＊ＣＨ2−(ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｎ−＊、ここにqは１ない
し５、 (viiiβ)星印(＊)付きの原子が相互に結合してその結果
環を形成する ＊ＣＨ2−ＣＨ2−(ＣＨ2)c−Ｇ−(ＣＨ2)d-ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、ここにＲ214は−Ｈ 、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは前記で定義したに同じＸ1、ここにcおよびdは同一ま たは異なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計数は４、５または ６である、 [a] (ix)３−ピロリン−１−イル、 [b] (x)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよいピロール−１− イル、 [c] (xi)所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ いピペリジン−１−イル、 [d] (xii)１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、 [e] (xiii)３−もしくは４−二重結合または３−および５−二重結合を含む １−ヘキサメチレンイミノ、 [f] (xiv)４位において２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって 置換された１,４−ジヒドロ−１−ピリジニル、 [g] (xv)−ＯＨ、 (xvi)Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 (xvii)Ｑが２−ピリジニル、Ｒ217が−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルであ ってeが０ないし３である−ＮＲ217−(ＣＨ2)e-Ｑ、 (1) (xviii)ピリジン−２−、３−または４−イル、 (b)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよい１,３,５−トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド 、 (4) (c)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよいピリミジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、(5) (d)所望により４−および／または６−位が１個または２個の前記で定義 したに同じＲ212で置換されていてよいピリミジン−２−イル、 (6) (e)所望により１個または２個の前記で定義したに同じＲ212で置換されて いてよいピラジン−２−イル、 (7) (f)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により１個または ２個の前記で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾール−２−イ ル、 (8) (g)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により前記で定義 したに同じＲ212で置換されていてよい１,３,４−トリアゾール−２−イル、(9) (h)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により１個または ２個の前記で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾール−４−ま たは５−イル、 (10) (i)ベンゾ[b]チエン−２−イル、 (12a) (j)インドール−２−イル、 (12b) (k)ベンゾ[b]チアゾール−２−イル、 (12c) (l)ベンゾイミダゾール−２−イル、 (12d) (m)４−[２−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル] −１−ピペラジニル]エチル]ピペラジニル、 (13) (n)所望により５−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよい１,２,４−トリアジン−３−イル (14) (２)所望により４−位において前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置 換されていてよい(１−ピペラジニル)−(Ｃ2−Ｃ4)アルキル、 [Ｂ] (３)−Ｘ2、前記で定義したに同じ、 [Ｏ] (４)−(ＣＨ2)m−Ｘ4、ここにmは前記で定義したに同じであってここにＸ4 は (a)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキ ル基が同一または異なるものであるジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アル キレンイミノであり、所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換され ていてよい、 (b)−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキ ルであってＹは前記で定義したに同じ、 (c)−(ＣＨ2)g−Ｎ(Ｒ220)−Ｘ2、ここにgは２、３または４、およびここ にＲ220およびＸ2は前記で定義したに同じ、 [Ｈ] (５)−(ＣＨ2)m-ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル であってＲ223は前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2であるか、あるいはＲ2 22 およびＲ223は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環を 形成する、およびここにmは前記で定義したに同じ、 [Ｉ] (６)−(ＣＨＣＨ3)b−(ＣＨ2)f−Ｒ224、ここにbは０であってfは１ないし ３であるかまたはbは１であってfは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３個 の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同一または異なるものであ って−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるかまたは結合窒素原子と一緒になってＣ4− Ｃ7環状アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフェニル、 [Ｊ] (７)−(ＣＨ2)i−Ｘ2、ここにiは１ないし４であってＸ2は前記で定義した に同じ、 [Ｋ] (８)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)アセチル、 [Ｌ] (９)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)カルボニルメチル、および [Ｍ] (Ｂ)Ｒ210は (１)−Ｈ、 (２)Ｃ1−Ｃ3アルキル、 (３)Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、 (４)−(ＣＨ2)m−ＮＲ211−Ｘ2、ここにm、Ｒ211およびＸ2は前記で定義し たに同じ、 [Ａ] (５)所望により４−位において前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置 換されていてよい(１−ピペラジニル)−(Ｃ2−Ｃ4)アルキル、 [Ｂ] (６)−(ＣＨ2)m−Ｘ4、ここにmおよびＸ4は前記で定義したに同じ、[Ｈ] (７)−(ＣＨ2)m−ＮＲ222Ｒ223、ここにm、Ｒ222およびＲ223は前記で定義 したに同じ、 [Ｉ] (８)−(ＣＨＣＨ3)b−(ＣＨ2)f−Ｒ224、ここにb、fおよびＲ224は前記で定 義したに同じ、 [Ｊ] (Ｃ)Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒になって、 (１)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ピロリジニル、 [Ｃ-１] (２)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ピペリジニル、 [Ｃ-２] (３)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ヘキサメチレンイミノ、 [Ｃ-３] (４)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ヘプタメチレンイミノ、 [Ｃ-４] (５)４−位においてＲ228が−Ｘ1、−ＮＲ229Ｘ1および２−フラニルである Ｒ228−ＣＯ−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここにＲ229は−Ｈま たはＣ1−Ｃ3アルキル、ここにjは０ないし３であってＸ1は前記で定義したに同 じ、 [Ｄ] (６)４−位においてＸ2−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ2およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｅ] (７)４−位においてＸ1−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ1およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｆ] (８)４−位において前記で定義したに同じＸ1で置換された４−ヒドロキシ −１−ピペリジニル、 [Ｇ] (９)４−位においてＸ2−ＮＲ229−ＣＯ−(ＣＨ2)i−で置換された１−ピペ ラジニル、ここにＸ2、Ｒ229およびiは前記で定義したに同じ、 [Ｎ] より成る群から選択される複素環を形成する; (Ｄ−ＩＩ) Ｒ16はＲ163およびＲ164のうちの一方が−
Ｈであって他方が−Ｈ、Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＨであ
るα−Ｒ163:β−Ｒ164、およびＲ17は＝ＣＨ−(ＣＨ2)
p−ＮＲ21Ｒ210、ここにpは１または２、ここにＲ21お
よびＲ210は前記で定義したに同じ; (Ｄ−ＩＩＩ) Ｒ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166およびＲ17
はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｆまたは−ＣＨ3およびＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆま
たは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの少くと
も１つは−Ｈである、ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシま
たは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同
じ、およびここにＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ
21Ｒ210、ここにＺ、n、Ｒ21およびＲ210は前記で定義
したに同じ; (Ｄ−ＩＶ) Ｒ165が−ＯＨ、Ｒ166が−Ｈ、Ｒ175が−
ＯＨであってＲ176が−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ
210である化合物の１６,１７−アセトニド、ここにＺ、
n、Ｒ21およびＲ210は前記で定義したに同じ]で示され
るアミノ置換ステロイド;およびその医薬上許容される
塩;ならびにその水和物および溶媒和物である。
【００１９】ただし、以下の全ての条件: (Ｉ)Ｒ10がα−Ｒ101:β−Ｒ102、α−Ｒ103:β−
Ｒ104、α−Ｒ107:β−Ｒ108またはα−Ｒ109:β−Ｒ
1010である場合のみ、Ｒ161またはＲ162のうちの一方は
Ｒ171およびＲ172のうちの一方と一緒になってＣ16およ
びＣ17間に第二の結合を形成する、(ＩＩ)Ｒ10がα−Ｒ
101:β−Ｒ102、α−Ｒ103:β−Ｒ104、α−Ｒ107:β−
Ｒ108またはα−Ｒ109:β−Ｒ1010である場合のみ、Ｒ
17は＝ＣＨ−(ＣＨ2)p−ＮＲ21Ｒ210である、(ＩＩＩ)
Ｒ17がα−Ｒ175:β−Ｒ176であるかまたはＲ16がα−
ＯＨ:β−ＨであってＲ17がα−ＯＨ:β−Ｃ(＝Ｚ)−
(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210である化合物の１６,１７−アセ
トニドである場合のみ、Ｒ5およびＲ10は一緒になって
＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3)−ＣＨ＝である、および(Ｉ
Ｖ)Ｒ17がα−Ｒ175:β−Ｒ176またはα−ＯＨ:β−Ｃ
−(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210であるか、あるいは
その１６,１７−アセトニドである場合のみ、Ｒ5はα−
Ｒ57:β−Ｒ58である;を満たすものとする。
【００２０】好ましい式(ＸＩ)の化合物は: (Ａ−Ｉ) Ｒ6がα−Ｒ61:β−Ｒ62、Ｒ10がα−
Ｒ101：β−Ｒ102およびＲ７がα−Ｈ：β−Ｈ、ここに
Ｒ61およびＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−
Ｈ、−Ｆ、またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ102は−ＣＨ3、
Ｒ101およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)
−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、ここにＲ
33は＝Ｏまたはα−Ｈ:β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34:
β−Ｈ、ここにＲ34は−Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−Ｃ
Ｏ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ
−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5である; (Ａ−ＩＩ) Ｒ5がα−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ6がα−Ｒ63:
β−Ｒ64、Ｒ10がα−Ｒ103:β−Ｒ104およびＲ7がα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ63およびＲ64のうちの一方は−Ｈ
であって他方はＲ53およびＲ54のうちの一方と一緒にな
ってＣ5およびＣ6間に第二の結合を形成する、Ｒ104は
−ＣＨ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうちの他方は一緒に
なって−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2−または−(Ｃ
Ｈ2)2−Ｃ[Ｈ][ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2]−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ) Ｒ10およびＲ5が一緒になってＲ3が−
Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯ−
Ｈ、Ｃ2−Ｃ4アルカノイルまたはベンジルである＝ＣＨ
−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3)−ＣＨ＝、Ｒ6がＲ65およびＲ66のう
ちの一方が−Ｈであって他方が−Ｈ、−ＦまたはＣ1−
Ｃ3アルキルであるα−Ｒ65:β−Ｒ66、およびＲ7がα
−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ) Ｒ5がα−Ｒ57:β−Ｒ58、Ｒ6がα−Ｒ67:
β−Ｒ68、Ｒ7がα−Ｈ:β−ＨおよびＲ10がα−Ｒ107:
β−Ｒ108、ここにＲ57およびＲ58のうちの一方は−
Ｈ、Ｒ107とＲ57およびＲ58のうちの他方は一緒になっ
て−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ2、ここにＲ33は前記
で定義したに同じ、Ｒ108は−ＣＨ3、ここにＲ67および
Ｒ68のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、ま
たはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ) Ｒ6がＲ69:Ｒ610、Ｒ7がＲ79:Ｒ710、Ｒ10が
α−Ｒ109:Ｒ1010、ここにＲ69およびＲ610のうちの一
方は−Ｈであって他方はＲ79およびＲ710のうちの一方
と一緒になってＣ6およびＣ7間に第二の結合を形成す
る、およびＲ79およびＲ710のうちの他方は−Ｈ、Ｒ
1010は−ＣＨ3、Ｒ109およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ
2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−
ＣＨ＝、ここにＲ33は前記で定義したに同じ； ここに： （Ｃ−Ｉ) Ｒ11はα−Ｒ111:β−Ｒ112、ここにＲ111
およびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9およ
びＣ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111および
Ｒ112のうちの他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ) Ｒ9は−Ｃl、およびＲ11は＝ＯまたはＲ
114が−Ｃlもしくは−ＯＨであるα−Ｈ:β−Ｒ114; (Ｃ−ＩＩＩ) Ｒ9は−Ｈまたは−Ｆ、およびＲ11は＝
Ｏまたはα−Ｒ115:β−Ｒ116、ここにＲ115およびＲ
116のうちの一方は−ＨであってＲ115およびＲ116のう
ちの他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ; (Ｃ−ＩＶ) Ｒ9は−Ｈまたは−Ｆ、およびＲ11はα−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ117:β−Ｈ、ここにＲ117は (Ａ)Ｃ1−Ｃ3アルキル、(Ｂ)Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、
(Ｃ)フラニル、(Ｄ)−ＮＲ122Ｒ123、ここにＲ122およ
びＲ123のうちの一方は−Ｈ、メチルまたはエチルであ
って他方は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニル、
(Ｅ)−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ3は−Ｏ−または原子価結
合、ここにＸ1は所望により１個ないし２個の−Ｃl、Ｃ
1−Ｃ3アルコキシ、−ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキルアミ
ノ、ジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、ここに該アルキル基
は同一または異なるものである、１−ピロリジニル−、
１−ピペリジニル、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノおよび−ＮＨ
−ＣＨＯで置換されていてよいフェニル;ここに: (Ｄ−ＩＩＩ) Ｒ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166であってＲ
17はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの
少くとも１つは−Ｈである、ここにＲ175は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオ
キシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義し
たに同じ、およびここにＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n
−ＮＲ21Ｒ210、ここにＺは＝Ｏ、＝ＣＨ2またはＲ179:
−Ｈ、ここにＲ179は−Ｈまたは−ＣＨ3、ここにnは
１、ここに(Ｃ)Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒
になって(６)４−位においてＸ2−(ＣＨ2)j−で置換さ
れた１−ピペラジニル、ここにjは０およびここにＸ
2は: (a)所望により１個または２個の同一または異なるＲ212
で置換されていてよいピリジン−２−、３−または４−
イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ212は (iv)Ｃ1−Ｃ5アルキル、(v)−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、(v
i)−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同じ、(vii)Ｒ
213が同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルまたは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である−ＮＲ213Ｒ
213、(viiiα)星印(＊)付きの原子が相互に結合してそ
の結果環を形成する ＊ＣＨ2−(ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにqは１ない
し３、(viiiβ)星印(＊)付きの原子が相互に結合してそ
の結果環を形成する ＊ＣＨ2−ＣＨ2−(ＣＨ2)c−Ｇ−(ＣＨ2)d-ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、ここにＲ214は−Ｈ 、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは前記で定義したに同じＸ1、ここにcおよびdは同一ま たは異なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計数は４または５で ある、 [a] (ix)３−ピロリン−１−イル、 [b] (x)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよいピロール−１− イル、 [c] (xi)所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ いピペリジン−１−イル、 [d] (xii)１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、 [e] (xiv)４位において２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって 置換された１,４−ジヒドロ−１−ピリジニル、 [g] (xvi)Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 (xviii)ピリジン−２−、３−または４−イル、 (b)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよい１,３,５−トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド 、 (4) (c)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよいピリミジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、 (5) (d)所望により４−および／または６−位が１個または２個の前記で定義 したに同じであるＲ212で置換されていてよいピリミジン−２−イル、 (6)[Ｅ] (n)所望により５−および／または６−位が前記で定義したに同じである Ｒ212で置換されていてよい１,２,４−トリアジン−３−イル、 (14) (７)４−位においてＸ1−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ1およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｆ] (８)４−位において前記で定義したに同じＸ1で置換された４−ヒドロキシ −１−ピペリジニル、 [Ｇ] より成る群から選択される複素環を形成する;を満たす
アミノ置換ステロイド、およびその医薬上許容される
塩、ならびにその水和物および溶媒和物である。
【００２１】より好ましい式(ＸＩ)の化合物は: (Ａ−Ｉ) Ｒ6がα−Ｒ61:β−Ｒ62、Ｒ10がα−Ｒ101:
β−Ｒ102およびＲ7がα−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ61およ
びＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆま
たはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101および
Ｒ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏ;
ここに: (Ｃ−Ｉ) Ｒ11はα−Ｒ111:β−Ｒ112、ここにＲ111お
よびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9および
Ｃ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111およびＲ
112のうちの他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩＩ) Ｒ9は−ＨおよびＲ11はα−Ｒ115:β−
Ｒ116、ここにＲ115およびＲ116は共に−Ｈ;ここに: (Ｄ−ＩＩＩ) Ｒ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166であってＲ
17はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの
少くとも１つは−Ｈである、ここにＲ175は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオ
キシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義し
たに同じ、およびここにＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n
−ＮＲ21Ｒ210、ここにＺは＝Ｏ、＝ＣＨ2またはＲ179:
−Ｈ、ここにＲ179は−Ｈまたは−ＣＨ3、ここにnは
１、ここに(Ｃ)Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒
になって(６)４−位においてＸ2−(ＣＨ2)j−で置換さ
れた１−ピペラジニル、ここにjは０であってここはＸ2
は: (a)所望により１個または２個の同一または異なるＲ212
によって置換されていてよいピリジン−２−、３−また
は４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ212は (iv)Ｃ1−Ｃ3アルキル、(v)−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、(v
i)−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同じ、(vii)Ｒ
213が同一または異なるものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルまたは−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2である−ＮＲ213Ｒ
213、(viiiα)星印(＊)付きの原子が相互に結合してそ
の結果環を形成する ＊ＣＨ2−(ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｎ＊、ここにqは１ないし
３、(viiiβ)星印(＊)付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成する ＊ＣＨ2−ＣＨ2−(ＣＨ2)c−Ｇ−(ＣＨ2)d-ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、ここにＲ214は−Ｈ 、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは前記で定義したに同じＸ1、ここにcおよびdは同一ま たは異なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計数は４または５で ある、 [a] (ix)３−ピロリン−１−イル、 [b] (x)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよいピロール−１− イル、 [c] (xi)所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ いピペリジン−１−イル、 [d] (xii)１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、 [e] (xiv)４位において２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって 置換された１,４−ジヒドロ−１−ピリジニル、 [g] (xvi)Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 (xviii)ピリジン−２−、３−または４−イル、 (b)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよい１,３,５−トリアジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド 、 (4) (c)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じＲ212で 置換されていてよいピリミジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、 (5) (d)所望により４−および／または６−位が１個または２個の前記で定義 したに同じであるＲ212で置換されていてよいピリミジン−２−イル、 (6)[Ｅ] (n)所望により５−および／または６−位が前記で定義したに同じである Ｒ212で置換されていてよい１,２,４−トリアジン−３−イル、 (14) (７)４−位においてＸ1−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ1およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｆ] (８)４−位において前記で定義したに同じＸ1で置換された４−ヒドロキシ −１−ピペリジニル、 [Ｇ] より成る群から選択される複素環を形成する;を満足す
るアミノ置換ステロイド、およびその医薬上許容される
塩、ならびにその水和物および溶媒和物である。
【００２２】また、式(ＩaおよびＩb): [式中、Ｒ6はα−Ｒ61:β−Ｒ62であってＲ10はα−Ｒ
101:β−Ｒ102、ここにＲ61およびＲ62のうちの一方は
−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101およびＲ5は一緒になって−
(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏまたはα−Ｈ:β−ＯＲ
34もしくはα−ＯＲ34:β−Ｈ、ここにＲ34は−Ｈ、−
Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−
ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−
Ｃ2Ｈ5であるか、あるいはＲ5はα−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ
6はα−Ｒ63:β−Ｒ64であってＲ10はα−Ｒ103:β−Ｒ
104、ここにＲ63およびＲ64のうちの一方は−Ｈであっ
て他方はＲ53およびＲ54のうちの一方と一緒になってＣ
5およびＣ6間に第二の結合を形成する、Ｒ104は−Ｃ
Ｈ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうちの他方は一緒になっ
て−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2−または−(ＣＨ2)
2−Ｃ[Ｈ][ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2]−ＣＨ2−、Ｒ7はα−
Ｈ:β−ＨであってＲ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166およびＲ
17はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの
少くとも１つは−Ｈでなければならない、ここにＲ175
は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7ア
ルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、およびここ
にＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210;ここに-
---は単結合または二重結合であって〜は結合基に対し
て２つの可能な配位、(１)ステロイド環に結合する場合
のαまたはβおよび(２)二重結合の炭素原子に結合する
場合のシスまたはトランスが存在することを示す]で示
されるアミノステロイドも記載する。
【００２３】参考例１、４〜８、１０〜４３、４５〜５
７、５９〜７０、７２〜９１、９４〜９８、１０３〜１
０８、１１１、１１２、１１４〜１２４、１２６〜１２
８、１３２、１３３および１３５〜１４１のアミノステ
ロイドを記載する。アミノ置換ステロイド(ＸＩ)は１６
α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)−
４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、２１−
[４−[３,６−ビス(ジエチルアミノ)−２−ピリジニル]
−１−ピペラジニル]−１６α−メチル−プレグナ−１,
４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオンおよび１６α
−メチル−２１−[４−[４,６−ビス(２−ピリジニル)
−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペルジニ
ル]−プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオンであるのが好ましい。
【００２４】好ましいアミノ置換ステロイド(ＸＩ)は１
６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオンである。
より好ましいのは１６α−メチル−２１−[４−[２,６
−ビス−(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペ
ラジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２
０−ジオン・モノメタンスルホネート、１６α−メチル
−２１−[４−[２,６−ビス−(ピロリジノ)−４−ピリ
ミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン・ビスメタンスルホネ
ートおよび１６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス
−(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニ
ル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジ
オン・塩酸塩である。最も好ましいのは１６α−メチル
−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)−４−ピリミ
ジニル]−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン・モノメタンスルホネ
ートである。
【００２５】さらに式(ＩＩ): [式中、Ｒ10およびＲ5は一緒になってＲ3が−Ｈ、−Ｐ
(＝Ｏ)(ＯＨ)2、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯ−Ｈ、Ｃ2−
Ｃ4アルカノイルまたはベンジルである＝ＣＨ−ＣＨ＝
Ｃ(ＯＲ3)−ＣＨ＝、Ｒ6はＲ65およびＲ66のうちの一方
が−Ｈであって他方が−Ｈ、−ＦまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ルであるα−Ｒ65:β−Ｒ66、Ｒ7はα−Ｈ：β−Ｈであ
ってＲ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166およびＲ17はα−
Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆま
たは−ＣＨ3であってＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃ
Ｈ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの少くとも１つは
−Ｈでなければならない、ここにＲ175は−Ｈ、−Ｏ
Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオ
キシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、およびここにＲ176は−Ｃ
(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210を意味する]で示される
芳香族アミノステロイドを記載する。
【００２６】さらに、式(IIIaおよびIIIb): [式中、Ｒ6は−Ｒ61:β−Ｒ62であってＲ10はα−
Ｒ101:β−Ｒ102、ここにＲ61およびＲ62のうちの一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、Ｃ1−Ｃ3ア
ルキルまたはフェニル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101および
Ｒ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏま
たはα−Ｈ:β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34:β−Ｈ、こ
こにＲ34は−Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＯ−ＣＨ3、
−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3
または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5であるか、あるいはＲ5はα
−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ6はα−Ｒ63:β−Ｒ64であってＲ
10はα−Ｒ103:β−Ｒ104、ここにＲ63およびＲ64のう
ちの一方は−Ｈであって他方はＲ53およびＲ54のうちの
一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に第二の結合を形成
する、Ｒ104は−ＣＨ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうち
の他方は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ
2−または−(ＣＨ2)2−Ｃ[Ｈ][ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2]−Ｃ
Ｈ2−、Ｒ7はα−Ｈ:β−ＨであってＲ16はα−Ｒ161:
Ｒ162およびＲ17はＲ171:Ｒ172、ここにＲ161およびＲ
162のうちの一方は−Ｈまたは−ＣＨ3であって他方はＲ
171およびＲ172のうちの一方と一緒になってＣ16および
Ｃ17間に第二の結合を形成する、およびＲ171およびＲ
172のうちの他方は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ
21Ｒ210;ここに----は単結合または二重結合、およびこ
こに〜は結合基に対して２つの可能な配位、(１)ステロ
イド環に結合する場合のαまたはβおよび(２)二重結合
の炭素原子に結合する場合のシスまたはトランスが存在
することを示す]で示される△16アミノステロイドを開
示する。
【００２７】また、式(ＩＶ): [式中、Ｒ5はα−Ｒ57:β−Ｒ58、Ｒ6はα−Ｒ67:β−
Ｒ68であってＲ10はα−Ｒ107:β−Ｒ108ここにＲ57お
よびＲ58のうちの一方は−Ｈ、Ｒ107とＲ57およびＲ58
のうちの他方は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｒ33)−Ｃ
Ｈ2、ここにＲ33は＝Ｏまたはα−Ｈ:β−ＯＲ34もしく
はα−ＯＲ34:β−Ｈ、ここにＲ34は−Ｈ、−Ｐ(＝Ｏ)
(ＯＨ)2、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ
6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、
Ｒ108は−ＣＨ3、ここにＲ67およびＲ6 8のうちの一方は
−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、Ｒ7はα−Ｈ:β−ＨであってＲ16はα−Ｒ165:β−
Ｒ166およびＲ17はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165
は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ3であってＲ166は−
Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ
166のうちの少くとも１つは−Ｈでなければならない、
ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、
Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、
およびここにＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ
210;----は単結合または二重結合、および〜は結合基に
対して２つの可能な配位、(１)ステロイド環に結合する
場合のαまたはβおよび(２)二重結合の炭素原子に結合
する場合のシスまたはトランスが存在することを示す]
で示される還元環アミノステロイドを記載する。
【００２８】さらに、式(ＶaおよびＶb): [式中、Ｒ6はα−Ｒ61:β−Ｒ62であってＲ10はα−Ｒ
101:β−Ｒ102、ここにＲ61およびＲ62のうちの一方は
−Ｈであって他方は−Ｈ、−ＦまたはＣ1−Ｃ3アルキ
ル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101およびＲ5は一緒になって−
(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏまたはα−Ｈ:β−ＯＲ
34もしくはα−ＯＲ34:β−Ｈ、ここにＲ34は−Ｈ、−
Ｐ(＝Ｏ)(ＯＨ)2、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−
ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−
Ｃ2Ｈ5であるか、あるいはＲ5はα−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ
6はα−Ｒ63:β−Ｒ64であってＲ10はα−Ｒ103:β−Ｒ
104、ここにＲ63およびＲ64のうちの一方は−Ｈであっ
て他方はＲ53およびＲ54のうちの一方と一緒になってＣ
5およびＣ6間に第２の結合を形成する、Ｒ104は−Ｃ
Ｈ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうちの他方は一緒になっ
て−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2−または−(ＣＨ2)
2−Ｃ[Ｈ][ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)2]−ＣＨ2−、Ｒ7はα−
Ｈ:β−ＨであってＲ16はα−Ｒ163およびＲ164のうち
の一方が−Ｈであって他方が−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆまたは
−ＣＨ3であるα−Ｒ163:Ｒ164、およびＲ17は＝ＣＨ−
(ＣＨ2)p−ＮＲ21Ｒ210、ここにpは１または２、ここに
----は単結合または二重結合、およびここに〜は結合基
に対して２つの可能な配位、(１)ステロイド環に結合す
る場合のαまたはβおよび(２)二重結合の炭素原子に結
合する場合のシスまたはトランスが存在することを示
す]で示される△17アミノステロイドを記載する。
【００２９】式(ＶＩ): [式中、 (Ａ−Ｉ) Ｅ6はα−Ｅ61:β−Ｅ62であってＥ10はα−
Ｅ101:β−Ｅ102、ここにＥ61およびＥ62のうちの一方
は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃl、−Ｂrまたは
Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｅ101およびＥ5は一緒になって−
(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｅ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ＝、ここにＥ33は＝Ｏまたはα−Ｈ:β−ＯＥ
34もしくはα−ＯＥ34:β−Ｈ、ここにＥ34は−Ｈ、−
ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ−Ｃ2Ｈ5、ここにＥ102
は−ＣＨ3; (Ａ−ＩＩ) Ｅ5はα−Ｅ53:β−Ｅ54、Ｅ6はα−Ｅ63:
β−Ｅ64およびＥ10はα−Ｅ103:β−Ｅ104、ここにＥ
63およびＥ64のうちの一方は−Ｈであって他方はＥ53お
よびＥ54のうちの一方と一緒になってＣ5およびＣ6間に
第二の結合を形成する、Ｅ104は−ＣＨ3、Ｅ103とＥ53
およびＥ54のうちの他方は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ
(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＶ) Ｅ5はα−Ｅ57:β−Ｅ58、Ｅ6はα-Ｅ67:
β−Ｅ68およびＥ10はα−Ｅ107:β−Ｅ108、ここにＥ
57およびＥ58のうちの一方は−Ｈ、Ｅ107とＥ57および
Ｅ58のうちの他方は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｅ
33)−ＣＨ2、ここにＥ33は前記で定義したに同じ、Ｅ
108は−ＣＨ3、ここにＥ67およびＥ68のうちの一方は−
Ｈおよび他方は−Ｈ、−ＦまたはＣ1−Ｃ3アルキル;こ
こに: (Ｄ−Ｉ) Ｅ16はα−Ｅ161:β−Ｅ162、ここにＥ161およびＥ162のうちの一 方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＨ; (Ｄ−ＩＩ) Ｅ17は−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｈ5、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＯ− Ｅ171、ここにＥ171はＣ1−Ｃ6アルキルまたはＸ1、ここにＸ1は所望により１個 または２個の−Ｃl、−Ｂr、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ1− Ｃ3アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、ここに該アルキル基は同一 または異なるものである、１−ピロリジニル−、１−ピペリジニル、１−ヘキサ メチレンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ−、Ｃ2−Ｃ4アシルアミノおよび −ＮＨ−ＣＨＯあるいは１個の−Ｆもしくは−ＣＦ3で置換されていてよいフエ ニル; (Ｄ−ＩＩＩ) Ｚは＝Ｏ、＝ＣＨ2、Ｅ20が−Ｈまたは−ＣＨ3であるＥ20:− Ｈ; (Ｄ−ＩＶ) Ｊは １−(４−メチル)−ピペラジニル、 [Ｊ-１] １−(４−アセチル)−ピペラジニル、 [Ｊ-２] １−(４−ヒドロキシ)−ピペリジニル、 [Ｊ-３] 所望により２−ヒドロキシエチルで置換されていてよい１−ピペリジニル、 [Ｊ-４] ４−モルホリニル [Ｊ-５] およびＥ161およびＥ17が共に−ＯＨである場合はその
１６,１７−アセトニドを意味する]で示される△9{11}
−ステロイドおよびその医薬上許容される塩、ならびに
その水和物および溶媒和物を記載する。
【００３０】調製例Ａ−１、Ａ−３、Ａ−９ないしＡ−
１１、Ａ−１３、Ａ−１５ないしＡ−２４、Ａ−２６、
Ａ−２８、Ａ−２９、Ａ−３４、Ａ−４０、Ａ−４２お
よびＡ−４４ないしＡ−５０のアミンを開示される。好
ましいアミンはＡ−２２、Ａ−２３、Ａ−２６、Ａ−４
５ないしＡ−４７およびＡ−４９である。最も好ましい
のはＡ−２２、Ａ−４７およびＡ−４９である。さら
に、調製例Ｓ−１０、Ｓ−１６、Ｓ−２２ないしＳ−２
４、Ｓ−２８、Ｓ−２９、Ｓ−３１ないしＳ−３５、Ｓ
−４１およびＳ−４２のステロイドを記載する。より好
ましいのはＳ−２２およびＳ−２４のステロイドであ
る。
【００３１】非プロトン性溶媒中、式(ＸＩＩ):[式中、
Ｘ17は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−Ｘ5または＝ＣＨ−(ＣＨ
2)p−Ｘ5、ここにＸ5は−Ｃl、−Ｂr、−Ｉ、−ＳＯ2−
ＣＨ3または−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3およびここにＺ、
n、p、Ｒ10、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11およびＲ16は後
記で定義するに同じ]で示される化合物をＲ21およびＲ
210が後記で定義するに同じである式ＨＮＲ21Ｒ210のア
ミンと接触させることよりなる式(ＸＩ): [式中、 (Ａ−Ｉ) Ｒ6はα−Ｒ61:β−Ｒ62、Ｒ10はα−Ｒ101:
β−Ｒ102およびＲ7はα−Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ61およ
びＲ62のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、
またはＣ1−Ｃ3アルキル、Ｒ102は−ＣＨ3、Ｒ101およ
びＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ＝
または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、ここにＲ33は＝Ｏ
またはα−Ｈ:β−ＯＲ34もしくはα−ＯＲ34:β−Ｈ、
ここにＲ34は−Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ3、−ＣＯ−Ｃ2Ｈ5、
−ＣＯ−Ｃ6Ｈ5、−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ3または−ＣＯ−Ｏ
−Ｃ2Ｈ5; (Ａ−ＩＩ) Ｒ5はα−Ｒ53:β−Ｒ54、Ｒ6はα−Ｒ63:
β−Ｒ64、Ｒ10はα−Ｒ103:β−Ｒ104およびＲ7はα−
Ｈ:β−Ｈ、ここにＲ63およびＲ64のうちの一方は−Ｈ
であって他方はＲ53およびＲ54のうちの一方と一緒にな
ってＣ5およびＣ6間に第二の結合を形成する、Ｒ104は
−ＣＨ3、Ｒ103とＲ53およびＲ54のうちの他方は一緒に
なって−(ＣＨ2)2−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)−ＣＨ2−; (Ａ−ＩＩＩ) Ｒ10およびＲ5は一緒になってＲ3が−
Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、−ＣＯ−Ｈ、Ｃ2−Ｃ4アルカノ
イルまたはベンジルである＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3)−
ＣＨ＝、Ｒ6はＲ65およびＲ66のうちの一方が−Ｈであ
って他方が−Ｈ、−Ｆ、またはＣ1−Ｃ3アルキルである
α−Ｒ65:β−Ｒ66およびＲ7はα−Ｈ:β−Ｈ; (Ａ−ＩＶ) Ｒ5はα−Ｒ57:β−Ｒ58、Ｒ6はα-Ｒ67:
β−Ｒ68、Ｒ7はα−Ｈ:β−ＨおよびＲ10はα−Ｒ107:
β−Ｒ108、ここにＲ57およびＲ58のうちの一方は−
Ｈ、Ｒ107とＲ57およびＲ58のうちの他方は一緒になっ
て−(ＣＨ2)2−Ｃ(＝Ｒ33)−ＣＨ2、ここにＲ33は前記
で定義したに同じ、Ｒ108は−ＣＨ3、ここにＲ67および
Ｒ68のうちの一方は−Ｈであって他方は−Ｈ、−Ｆ、ま
たはＣ1−Ｃ3アルキル; (Ａ−Ｖ) Ｒ6はＲ69:Ｒ610、Ｒ7はＲ79:Ｒ710、Ｒ10は
α−Ｒ109:Ｒ1010、ここにＲ69およびＲ610のうちの一
方は−Ｈであって他方はＲ79およびＲ710のうちの一方
と一緒になってＣ6およびＣ7間に第二の結合を形成す
る、Ｒ79およびＲ710のうちの他方は−Ｈ、Ｒ1010は−
ＣＨ3、Ｒ109およびＲ5は一緒になって−(ＣＨ2)2−Ｃ
(＝Ｒ33)−ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ＝、
ここにＲ33は前記で定義したに同じ;ここに: (Ｃ−Ｉ) Ｒ11はα−Ｒ111:β−Ｒ112、ここにＲ111お
よびＲ112のうちの一方はＲ9と一緒になってＣ9および
Ｃ11間に第二の結合を形成する、およびＲ111およびＲ
112のうちの他方は−Ｈ; (Ｃ−ＩＩ) Ｒ9は−ＣlおよびＲ11は＝ＯまたはＲ114
が−Ｃlもしくは−ＯＨであるα−Ｈ:β−Ｒ114; (Ｃ−ＩＩＩ) Ｒ9は−Ｈまたは−ＦおよびＲ11は＝Ｏ
またはα−Ｒ115:β−Ｒ116、ここにＲ115およびＲ116
のうちの一方は−ＨであってＲ115およびＲ116のうちの
他方は−Ｈ、−ＯＨまたはＣ1−Ｃ12アルコキシ; (Ｃ−ＩＶ) Ｒ9は−Ｈまたは−ＦであってＲ11はα−
Ｏ−ＣＯ−Ｒ117:β−Ｈ、ここにＲ117は (Ａ)Ｃ1−Ｃ3アルキル、(Ｂ)Ｃ1−Ｃ12アルコキシ、
(Ｃ)フラニル、(Ｄ)−ＮＲ122Ｒ123、ここにＲ122およ
びＲ123のうちの一方は−Ｈ、メチルまたはエチルであ
って他方は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフエニル、
(Ｅ)−Ｘ3−Ｘ1、ここにＸ3は−Ｏ−または原子価結
合、ここにＸ1は所望により１個ないし２個の−Ｃl、−
Ｂr、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ 2、Ｃ1
−Ｃ3アルキルアミノ、ジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、
ここに該アルキル基は同一または異なるものである、１
−ピロリジニル−、１−ピペリジニル、１−ヘキサメチ
レンイミノ−、１−ヘプタメチレンイミノ、Ｃ2−Ｃ4ア
シルアミノおよび−ＮＨ−ＣＨＯあるいは１個の−Ｆも
しくは−ＣＦ3で置換されていてもよいフェニル;ここ
に: (Ｄ−Ｉ) Ｒ16はＲ161:Ｒ162およびＲ17はＲ171:
Ｒ172、ここにＲ161およびＲ162のうちの一方は−Ｈま
たは−ＣＨ3であって他方はＲ171およびＲ172のうちの
一方と一緒になってＣ16およびＣ17間に第二の結合を形
成する、およびＲ171および172のうちの他方は−Ｃ(＝
Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210、ここにＺは＝Ｏ、＝ＣＨ
2またはＲ179が−Ｈまたは−ＣＨ3であるＲ179:−Ｈ、
ここにnは１ないし６、ここに (Ａ)Ｒ21は (１)−(ＣＨ2)m−ＮＲ211−Ｘ2、ここにmは２、３また
は４、ここにＲ211は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル、こ
こにＸ2は: (a)所望により１個または２個の同一または異なるＲ212
によって置換されていてよいピリジン−２−、３−また
は４−イルあるいはそのＮ−オキシド、ここにＲ212は (i)−Ｆ、(ii)−Ｃl、(iii)−Ｂr、(iv)Ｃ1−Ｃ5アルキ
ル、(v)−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、(vi)−Ｘ1、ここにＸ1
は前記で定義したに同じ、(vii)Ｒ213が同一または異な
るものであって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは−ＣＨ2
−ＣＨ＝ＣＨ2である−ＮＲ213Ｒ213、(viiiα)星印
(＊)付きの原子が相互に結合してその結果環を形成する ＊ＣＨ2−(ＣＨ2)q−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにqは１ないし５、 (viiiβ)星印(＊)付きの原子が相互に結合してその結果環を形成する ＊ＣＨ2−ＣＨ2−(ＣＨ2)c−Ｇ−(ＣＨ2)d-ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ＊−、ここにＧは −Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＨＲ214、ここにＲ214は−Ｈ 、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたは前記で定義したに同じＸ1、ここにcおよびdは同一ま たは異なるものであって０ないし２、ただし環炭素原子の合計数は４、５または ６である、 [a] (ix)３−ピロリン−１−イル、 [b] (x)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよいピロール−１− イル、 [c] (xi)所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていてよ いピペリジン−１−イル、 [d] (xii)１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−イル、 [e] (xiii)３−もしくは４−二重結合または３−および５−二重結合を含む １−ヘキサメチレンイミノ、 [f] (xiv)４位において２個の同一または異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって 置換された１,４−ジヒドロ−１−ピリジニル、 [g] (xv)−ＯＨ、 (xvi)Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、 (xvii)Ｑが２−ピリジニル、Ｒ217が−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキルおよ びeが０ないし３である−ＮＲ217−(ＣＨ2)e−Ｑ、 (xviii)ピリジン−２−、３−または４−イル、 (1) (b)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じである Ｒ212で置換されていてよい１,３,５−トリアジン−４−イルあるいはそのＮ− オキシド、 (4) (c)所望により２−および／または６−位が前記で定義したに同じである Ｒ212で置換されていてよいピリミジン−４−イルあるいはそのＮ−オキシド、 (5) (d)所望により４−および／または６−位が１個または２個の前記で定義 したに同じであるＲ212で置換されていてよいピリミジン−２−イル、 (6) (e)所望により１個または２個の前記で定義したに同じであるＲ212で置換 されていてよいピラジン−２−イル、 (7) (f)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により１個または ２個の前記で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾール−２−イ ル、 (8) (g)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により前記で定義 したに同じＲ212で置換されていてよい１,３,４−トリアゾール−２−イル、(9) (h)所望により１位においてＣ1−Ｃ3アルキルまたはＸ1が前記で定義した に同じである−Ｘ1で置換されていてよい、およびさらに所望により１個または ２個の前記で定義したに同じＲ212で置換されていてよいイミダゾール−４−ま たは５−イル、 (10) (i)ベンゾ[b]チエン−２−イル、 (12a) (j)インドール−２−イル、 (12b) (k)ベンゾ[b]チアゾール−２−イル、 (12c) (l)ベンズイミダゾール−２−イル、 (12d) (m)４−[２−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル] −１−ピペラジニル]エチル]ピペラジニル、 (13) (n)所望により５−および／または６−位が前記で定義したに同じである Ｒ212で置換されていてよい１,２,４−トリアジン−３−イル (14) (２)所望により４−位において前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置 換されていてよい(１−ピペラジニル)−(Ｃ2−Ｃ4)アルキル、 [Ｂ] (３)−Ｘ2、前記で定義したに同じ、 [Ｏ] (４)−(ＣＨ2)m−Ｘ4、ここにmは前記で定義したに同じ、およびここにＸ4 は (a)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキル基が 同一または異なるものであるジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキルア ミノであって、所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていて よい、 (b)−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−Ｈ、またはＣ1−Ｃ3アル キルおよびＹは前記で定義したに同じ、 (c)−(ＣＨ2)g−Ｎ(Ｒ220)−Ｘ2、ここにgは２、３または４、およびここ にＲ220およびＸ2は前記で定義したに同じ、 [Ｈ] (５)−(ＣＨ2)m-ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル およびＲ223は前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2であるか、あるいはＲ222 およびＲ223は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環を形 成する、およびmは前記で定義したに同じ、 [Ｉ] (６)−(ＣＨＣＨ3)b−(ＣＨ2)f−Ｒ224、ここにbは０であってfは１ないし ３であるかあるいはbは１であってfは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３ 個の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同一または異なるもので あって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるかあるいは結合窒素原子と一緒になってＣ 4 −Ｃ7環状アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフエニル、 [Ｊ] (７)−(ＣＨ2)i−Ｘ2、ここにiは１ないし４およびＸ2は前記で定義したに 同じ、 [Ｋ] (８)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)アセチル 、 [Ｌ] (９)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)カルボニルメチル、および [Ｍ] は (a)−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ＹはＣ1−Ｃ3アルキルアミノ、アルキル基が 同一または異なるものであるジ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルアミノ、Ｃ3−Ｃ6アルキルア ミノであって、所望により１個または２個のＣ1−Ｃ3アルキルで置換されていて よい、 (b)−ＮＲ220ＣＨ2ＣＨ2−Ｙ、ここにＲ220は−Ｈ、またはＣ1−Ｃ3アル キルおよびＹは前記で定義したに同じ、 (c)−(ＣＨ2)g−Ｎ(Ｒ220)−Ｘ2、ここにgは２、３または４、およびここ にＲ220およびＸ2は前記で定義したに同じ、 [Ｈ] (５)−(ＣＨ2)m-ＮＲ222Ｒ223、ここにＲ222は−ＨまたはＣ1−Ｃ3アルキル およびＲ223は前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2であるか、あるいはＲ222 およびＲ223は結合窒素原子と一緒になって飽和モノ−窒素Ｃ3−Ｃ6複素環を形 成する、およびmは前記で定義したに同じ、 [Ｉ] (６)−(ＣＨＣＨ3)b−(ＣＨ2)f−Ｒ224、ここにbは０であってfは１ないし ３であるかあるいはbは１であってfは０ないし３、ここにＲ224は１個ないし３ 個の−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ、Ｒ225およびＲ226が同一または異なるもので あって−Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるかあるいは結合窒素原子と一緒になってＣ 4 −Ｃ7環状アミノ環を形成する−ＮＲ225Ｒ226で置換されたフエニル、 [Ｊ] (７)−(ＣＨ2)i−Ｘ2、ここにiは１ないし４およびＸ2は前記で定義したに 同じ、 [Ｋ] (８)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)アセチル 、 [Ｌ] (９)４−位においてＸ2が前記で定義したに同じである−Ｘ2によって置換さ れた(１−ピペラジニル)カルボニルメチル、および [Ｍ] (Ｂ)Ｒ210は (１)−Ｈ、 (２)Ｃ1−Ｃ3アルキル、 (３)Ｃ5−Ｃ7シクロアルキル、 (４)−(ＣＨ2)m−ＮＲ211−Ｘ2、ここにm、Ｒ211およびＸ2は前記で定義し たに同じ、 [Ａ] (５)所望により４−位において前記で定義したに同じ−Ｘ1または−Ｘ2で置 換されていてよい(１−ピペラジニル)−(Ｃ2−Ｃ4)アルキル、 [Ｂ] (６)−(ＣＨ2)m−Ｘ4、ここにmおよびＸ4は前記で定義したに同じ、[Ｈ] (７)−(ＣＨ2)m−ＮＲ222Ｒ223、ここにm、Ｒ222およびＲ223は前記で定義 したに同じ、 [Ｉ] (８)−(ＣＨＣＨ3)b−(ＣＨ2)f−Ｒ224、ここにb、fおよびＲ224は前記で定 義したに同じ、 [Ｊ] (Ｃ)Ｒ21およびＲ210は結合窒素原子と一緒になって (１)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ピロリジニル、 [Ｃ-１] (２)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ピペリジニル、 [Ｃ-２] (３)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ヘキサメチレンイミノ、 [Ｃ-３] (４)所望によりＣ1−Ｃ3アルキルエステルとしてまたは医薬上許容される塩 としてでもよい２−(カルボキシ)−１−ヘプタメチレンイミノ、 [Ｃ-４] (５)４−位においてＲ228が−Ｘ1であるＲ228−ＣＯ−(ＣＨ2)j−、−ＮＲ2 29 Ｘ1および２−フラニルで置換された１−ピペラジニル、ここにＲ229は−Ｈま たはＣ1−Ｃ3、ここにjは０ないし３およびＸ1は前記で定義したに同じ、[Ｄ] (６)４−位においてＸ2−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ2およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｅ] (７)４−位においてＸ1−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル、ここ にＸ1およびjは前記で定義したに同じ、 [Ｆ] (８)４−位において前記で定義したに同じＸ1で置換された４−ヒドロキシ −１−ピペリジニル、 [Ｇ] (９)４−位においてＸ2−ＮＲ229−ＣＯ−(ＣＨ2)i−で置換された１−ピペ ラジニル、ここにＸ2、Ｒ229およびiは前記で定義したに同じ、 [Ｎ] より成る群から選択される複素環を形成する; (Ｄ−ＩＩ) Ｒ16はＲ163およびＲ164のうちの一方が−
Ｈであって他方が−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3または−ＯＨで
あるα−Ｒ163:β−Ｒ164、およびＲ17は＝ＣＨ−(ＣＨ
2)p−ＮＲ21Ｒ210、ここにpは１または２、ここにＲ21
およびＲ210は前記で定義したに同じ; (Ｄ−ＩＩＩ) Ｒ16はα−Ｒ165:β−Ｒ166およびＲ17
はα−Ｒ175:β−Ｒ176、ここにＲ165は−Ｈ、−ＯＨ、
−Ｆまたは−ＣＨ3およびＲ166は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆま
たは−ＣＨ3、ただしＲ165およびＲ166のうちの少くと
も１つは−Ｈである、ここにＲ175は−Ｈ、−ＯＨ、−
ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、Ｃ2−Ｃ7アルカノイルオキシま
たは−Ｏ−ＣＯ−Ｘ1、ここにＸ1は前記で定義したに同
じ、およびここにＲ176は−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ
21Ｒ210、ここにＺ、n、Ｒ21およびＲ210は前記で定義
したに同じ; (Ｄ−ＩＶ) Ｒ165が−ＯＨ、Ｒ166が−Ｈ、Ｒ175が−
ＯＨおよびＲ176が−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210
である化合物の１６,１７−アセトニド、ここにＺ、n、
Ｒ21およびＲ210は前記で定義したに同じ;ただし、以下
の全ての条件: (Ｉ)Ｒ10がα−Ｒ101:β−Ｒ102、α−Ｒ103:β−
Ｒ104、α−Ｒ107:β−Ｒ108またはα−Ｒ109:β−Ｒ
1010である場合のみ、Ｒ161またはＲ162のうちの一方は
Ｒ171またはＲ172のうちの一方と一緒になってＣ16およ
びＣ17間に第二の結合を形成する、(ＩＩ)Ｒ10がα−Ｒ
101:β−Ｒ102、α−Ｒ103:β−Ｒ104、α−Ｒ107:β−
Ｒ108またはα−Ｒ109:β−Ｒ1010である場合のみ、Ｒ
17は＝ＣＨ−(ＣＨ2)p−ＮＲ21Ｒ210である、(ＩＩＩ)
Ｒ17がα−Ｒ175:β−Ｒ176であるかまたはＲ16がα−
ＯＨ:β−ＨであってＲ17がα−ＯＨ:β−Ｃ(＝Ｚ)−
(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210である化合物の１６,１７−アセ
トニドの場合のみ、Ｒ5およびＲ10は一緒になって＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝Ｃ(ＯＲ3)−ＣＨ＝である、および(ＩＶ)Ｒ
17がα−Ｒ175:β−Ｒ176またはα−ＯＨ:β−Ｃ−(＝
Ｚ)−(ＣＨ2)n−ＮＲ21Ｒ210であるか、あるいはその１
６,１７−アセトニドである場合のみ、Ｒ5はα−Ｒ57:
β−Ｒ58である;を満たすものとする］で示されるアミ
ノ置換ステロイド、およびその医薬上許容される塩、な
らびにその水和物および溶媒和物の製造方法を記載す
る。
【００３２】本発明はアミノ置換ステロイド（XI）を製
造するために用いる新規なアミン化合物を提供するもの
である。また、アミノ置換ステロイド(XI)、すなわちア
ミノステロイド(ＩaおよびＩb)、芳香族ステロイド(I
I)、△16−ステロイド（IIIaおよびIIIb)、Ａ／Ｂ環還
元ステロイド(IV)および△17(20)−ステロイド(Ｖaおよ
びＶb)ならびに△9(11)−ステロイド(VI)も記載する
（参考例参照）。さらに、アミノ置換ステロイド(XI)を
製造するために用いるステロイド反応体も記載する（調
製例Ｓ参照）。
【００３３】芳香族ステロイド(II)に関しては、Ｃ3に
おけるＡ環官能性はヒドロキシ基または置換ヒドロキシ
基(エーテルまたはエステル)である。しかしながら、ア
ミノステロイド(ＩaおよびＩb)、△16−ステロイド(III
aおよびIIIb)、Ａ／Ｂ環還元ステロイド(IV)、△17(20)
−ステロイド(ＶaおよびＶb)および△9(11)−ステロイ
ド(VI)に関しては、Ｃ3におけるＡ環官能性はヒドロキ
シルまたはケトンのうちのいずれかである。Ｃ3におけ
るＡ環官能性がヒドロキシである場合、該ヒドロキシル
基はαまたはβ立体配置のいずれかであり得る。Ｃ3に
おけるＡ環官能性がヒドロキシである場合、還元Ａ／Ｂ
環、△4もしくは△5二重結合のいずれかが存在するであ
ろうが、式(Ｉa、Ｉb、IIIa、IIIb、Ｖa、ＶbおよびVI)
のステロイドについては疑いなくＣ1において二重結合
は存在しない。Ｃ3におけるＡ環官能性がケトンである
場合、その時は還元Ａ／Ｂ環または△4二重結合が存在
して△5二重結合は存在しないか、あるいは
【数４】 Δ1,4−ジエンＡ還官能性 が存在するであろう。式(ＩＶ)のＡ／Ｂ環還元ステロイ
ドは環ＡまたはＢのいずれかにおいても二重結合を有さ
ず、Ｃ3にヒドロキシル基またはケトンのいずれかを有
する。
【００３４】アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△
9(11)−ステロイド(ＶＩ)はいずれも当業者に公知であ
るかまたは当業者に公知の方法により当業者に公知の化
合物から容易に製造されるステロイドおよびアミン反応
体から当業者に公知の方法により製造される。
【００３５】nが０である場合、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)はアミドであり、当業者に公知の如く、酸(Ｃ17
に−ＣＯＯＨ)で出発し、まずＨＯＢＴの存在において
それをカルボニルジイミダゾールまたはＤＣＣの如き縮
合試薬と反応させ、ひき続いて所望のアミン置換基に対
応する遊離アミンと反応させることによる好ましい方法
で製造される。例えば、米国特許第４４３８１３０号参
照;また実施例５６、５７および１０３も参照。該アミ
ン出発物質は当業者に公知であるかまたは当業者に公知
の方法により当業者に公知の化合物から容易に製造され
るかのいずれかである。適当な溶媒はアセトニトリル、
ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦ、塩化メチレン、およびそ
れらの混合物を包含する。
【００３６】nが１ないし６である場合、アミノ置換ス
テロイド(ＸＩ)および△9(11)−ステロイド(VI)はアミ
ン製造分野における当業者に公知の如く、塩基(炭酸
塩、炭酸水素塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン)を含有する非プロトン性溶媒(ＤＭＦ、ＴＨ
Ｆ、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＡ、エーテ
ル)中、Ｃ21(n＝１)ないしＣ26(n＝６)における末端炭
素原子においてハロゲン原子(塩素、臭素またはヨウ
素)、メシルもしくはトシル基を有する以外は所望のア
ミノステロイド(ＩaおよびＩb)、芳香族ステロイド(I
I)、△16−ステロイド(IIIaおよびIIIb)、Ａ／Ｂ環還元
ステロイド(IV)、△17(20)−ステロイド(ＶaおよびＶb)
および△9(11)−ステロイド(VI)に対応するステロイド
を所望のアミンと反応させることによる好ましい方法で
製造される。nが１である場合、Ｃ21−ハロ、メシルも
しくはトシル置換ステロイドは当業者に公知であるかま
たは当業者に公知の方法により当業者に公知の化合物か
ら容易に製造される。ハロ置換基は臭素原子であるのが
好ましく、ヨウ素原子または塩素原子は適当である。n
が２ないし６である場合、ハロ、メシルまたはトシル置
換ステロイドは対応する所望のステロイドの１７β−カ
ルボキシレートエステルを式Ｌi(ＣＨ2)n−ＯＲの有機
金属試薬と反応させて所望のＣ17炭素側鎖長を有する中
間体を形成し、続いて「ＯＨ」を所望の脱離基で置換する
ことによって製造される。調製例Ｓ−４２参照。
【００３７】３(α／β)−ヒドロキシステロイドの誘導
体は当業者に公知の方法により製造される。３−ヒドロ
キシステロイド出発物質が他の遊離ヒドロキシもしくは
アミノ官能性を含有する場合、これらの基は当業者に公
知の如くに保護されなければならない。遊離ヒドロキシ
基は例えばＴＨＰ誘導体として保護され、遊離アミノ基
は例えばt−ブチルオキシカルボニル誘導体として保護
される。３−Ｏ−アシル誘導体(ステロイド−Ｏ−ＣＯ
Ｒ)はまず３−ヒドロキシ化合物をピリジンまたは塩化
メチレンの如き溶媒中に溶解し、次いでトリエチルアミ
ンの如き塩基を共存させることにより製造される。混合
物を氷浴中で冷却し、塩化アセチル、無水酢酸、塩化プ
ロピオニル、塩化ベンゾイル等の如きアシル化剤で処理
する。次いで反応混合物を塩化メチレンの如き有機溶媒
と水性炭酸水素塩間に分配する。有機相を分離し、乾燥
し、濃縮し、次いで例えばクロマトグラフィーにより精
製する。同様に、３−カルボネートは３−ヒドロキシス
テロイドをＲＯ−ＣＯ−Ｃlの如き試薬と反応させるこ
とにより得られる。
【００３８】３α−および３β−ヒドロキシ−△5(Ａ−
II)、３−ヒドロキシ芳香族(Ａ−III)および３α−およ
び３β−ヒドロキシＡ／Ｂ環還元(Ａ−ＩＶ)アミノ置換
ステロイド(ＸＩ)の３−ホスフェートエステルは当業者
に公知の方法により３α／３β−ヒドロキシステロイド
から製造される。好ましくは３α／３β−ヒドロキシス
テロイドをピリジンの如き適当なアミンを含有するアセ
トンの如き非プロトン性極性溶媒中、過剰のオキシ塩化
リン(ＰＯＣl3)と反応させる。実施例１３３参照。同様
に、３α−および３β−ヒドロキシ−△4(Ａ−Ｉ)アミ
ノ置換ステロイド(ＸＩ)の３−ホスフェートエステルは
アセトニトリルの如き適当な溶媒およびトリエチルアミ
ンの如き適当な第三級アミンの存在において３α／３β
−ヒドロキシ−△4ステロイドをリン酸およびトリクロ
ロアセトニトリルと反応させることにより製造される。
３−ホスフェートアミノ置換ステロイド(ＸＩ)は塩基と
反応させて当業者に公知の如くに３−ホスフェートの医
薬上許容される塩を形成し、対応する塩とできる。実施
例１３４参照。適当な塩基は水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素カリウムを包
含する。
【数５】 Δ4,6およびΔ1,4,6誘導体 はカンプペルおよびバブコック(Ｃampbell and Ｂabcoc
k)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
ェティ(Ｊ. Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、８１、４０６９(１９５
９)の一般法により対応する△4出発物質をクロルアニル
の如き試薬と反応させることにより調製される。
【数６】 Δ1,4,6誘導体 が所望される場合、発酵によりまたはＤＤＱを用いるこ
とによる如く当業者によく知られた方法により、ひき続
いて△1二重結合を加える。
【００３９】Ｃ17αにおける置換基がメチルまたはエチ
ル基であってＣ16における置換基が水素原子である場
合、該化合物はまず液体アンモニア中、対応する△16−
ステロイドをリチウムと反応させ、次いでエノラートを
ヨウ化メチルまたはヨウ化エチルでトラップすることに
より製造される。このメチル化の間、Ａ環は当業者に公
知の如くに保護されていなければならない。Ｃ16αにお
ける置換基がメチル基であってＣ16βにおける置換基が
−Ｈである場合、該化合物はまずプロピオン酸銅の存在
において塩化メチルマグネシウムを加え、次いでヨウ化
メチルまたはヨウ化エチルでエノラートをトラップする
ことにより製造される。
【００４０】別法として、原理的には、必ずしも最終生
成物(ＸＩ)としては所望されないステロイドの形態はそ
のＣ末端形、例えばnが１である場合は２１−ハロ、２
１−メシルまたは２１−トシル形において適当なアミン
と反応させて２１−アミノステロイドを形成できる。原
理的にはこれはアミノ置換ステロイド(ＸＩ)を製造する
別法であるが、実際的には、１１α−ヒドロキシステロ
イドのエステル以外は所望のアミノ置換ステロイド(Ｘ
Ｉ)のステロイド部分に対応するＣ末端ハロ、トシルま
たはメシル同族体を当業者に明らかな如くに所望のアミ
ノ置換ステロイド(ＸＩ)のアミン部分に対応するアミン
と反応させる好ましい方法と比較するとそれは望ましく
ない方法である。参考例２８、３１および３２参照。
【００４１】原理的には２またはそれ以上の成分を有す
ると考えることができるアミノ置換基を含むいくつかの
ステロイドを製造するさらにもう１つの別法により、ま
ず２１−ハロ、トシルまたはメシルステロイドを所望の
アミン置換基部分と反応させて２１−位にアミン置換基
があるステロイドを形成し、ひき続いてアミノ置換ステ
ロイドのアミノ部分をさらに反応させて２１−位に完全
な置換基を得ることによって製造できる。いくつかのス
テロイド(参考例９および１０)についてはこの方法が好
ましいが、他の別法について前記した如く、これは原理
的には別法であるものの、実際的には好ましい方法と比
較すると通常望ましくないものである。
【００４２】アミノ置換ステロイド(ＸI)については、
ステロイドがアミノステロイド(ＩaおよびＩb)であるの
が好ましく、さらに好ましくはアミノステロイド(Ｉa)
である。Ａ環は△4−３−ケトまたは
【数７】 △1,4−３−ケト であるのが好ましい。Ｃ6においては、Ｒ61、Ｒ65およ
びＲ67が−ＨであってＲ62、Ｒ66およびＲ68が−Ｈまた
は−ＣＨ3であるのが好ましい。Ｒ7はα−Ｈ:β−Ｈで
あるのが好ましい。Ｃ環については、Ｒ9が−Ｈである
かまたはＣ環が△9(11)であるのが好ましく、△9(11)で
あるのがより好ましい。Ｃ16における置換基は１個の置
換基のみの場合は−Ｈであるか、あるいは２個の置換基
の場合は２個の−Ｈまたは１個の−Ｈと１個の−ＣＨ3
であるのが好ましい。−ＣＨ3の場合はα立体配置であ
るのが好ましい。Ｒ175は−Ｈ、−ＯＨ、Ｃ2−Ｃ7アル
カノイルオキシまたは-Ｏ−ＣＯ−Ｘ1であるのが好まし
く;Ｒ175は−Ｈであるのがより好ましい。Ｃ17における
側鎖に関しては、−Ｃ(＝Ｚ)−(ＣＨ2)nＮＲ21Ｒ210で
あるのが好ましい。Ｚが＝Ｏであるのが好ましい。nが
１であるのが好ましい。Ｒ21とＲ210に関しては、Ｒ21
およびＲ210が結合窒素原子と一緒になって４−位にお
いてＸ2−(ＣＨ2)j−で置換された１−ピペラジニル
[Ｅ]および４−位においてＸ1−(ＣＨ2)j−で置換され
た１−ピペラジニル[Ｆ]から選択される環状アミノ置換
基を形成するのが好ましい。jが０であるのが好まし
い。置換基[Ｅ]に関しては、Ｘ2が２−および／または
６−位において２−ピリジニルで置換された１,３,５−
トリアジン−４−イル、２−および／または６−位にお
いて１−ピロリジニルで置換されたピリミジン−４−イ
ル、２−および／または６−位において４−モルホリニ
ルで置換されたピリミジン−４−イル、２−および６−
位で１−ピロリジニルで置換された１,３,５−トリアジ
ン−４−イルおよび３−位においてＲ213のうちの一方
が−Ｈであって他方がＣ2アルキルである−ＮＲ213Ｒ
213で置換されたピリジニルより成る群から選択される
のが好ましい。該化合物はＮ−オキシドでないのが好ま
しい。置換基[Ｆ]に関しては、Ｘ1が所望により１、２
または３個のメトキシ基で置換されていてよいフェニル
であるのが好ましい。
【００４３】アミノ置換ステロイド(ＸＩ)は １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリジニル)−
１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−
３,２０−ジオン、２１−[４−[２−アミノ−６−(ジエ
チルアミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]
−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン
−３,２０−ジオン、１７α−ヒドロキシ−２１−[４−
[２,６−ビス(ジエチルアミノ)−４−ピリミジニル]−
１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−
３,２０−ジオン、２１−[４−[２,６−ビス(ジエチル
アミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１
７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１,４,９
(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、２１−[４−(２
−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４−
ジエン−３,２０−ジオン、２１−[４−[２,６−ビス
(ジエチルアミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジ
ニル]−１１α,１７α−ジヒドロキシプレグン−４−エ
ン−３,２０−ジオン、１７α−ヒドロキシ−１６α−
メチル−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、１７α
−ヒドロキシ−２１−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリ
ジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレ
グナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、
１６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジ
ノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、１１
α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１−[４−[２,６
−ビス(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラ
ジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン、
１６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジ
ノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグ
ナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン、１６α−メチル
−２１−[４−[２,６−ビス(モルホリノ)−４−ピリミ
ジニル]−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン、１１α−ヒドロキシ
−１６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(モルホリ
ノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４−ジエン−３,２０−ジオン、１６α−メチル−
２１−[４−[２,６−ビス(モルホリノ)−４−ピリミジ
ニル]−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,４−ジエン
−３,２０−ジオン、２１−[４−[３,６−ビス−(ジエ
チルアミノ)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニル]−
１６α−メチル−プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン
−３,２０−ジオン、２１−[４−[６−(エチルアミノ)
−２−ピリジニル]ピペラジニル]−１６α−メチル−プ
レグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオ
ン、１６α−メチル−２１−[４−[４,６−ビス(２−ピ
リミジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−
ピペルジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−
３,２０−ジオンおよびその医薬上許容される塩、水和
物および溶媒和物より成る群から選択されるものである
のが好ましい。
【００４４】アミノ置換ステロイド(ＸＩ)は１６α−メ
チル−２１−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)−４−ピ
リミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,４,９
(１１)−トリエン−３,２０−ジオン、２１−[４−[６
−(エチルアミノ)−２−ピリジニル]−ピペラジニル]−
１６α−メチル−プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン
−３,２０−ジオンまたは１６α−メチル−２１−[４−
[４,６−ビス(２−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン
−２−イル]−１−ピペルジニル]−プレグナ−１,４,９
(１１)−トリエン−３,２０−ジオンであるのがより好
ましい。
【００４５】当業者に公知の方法によってアミノ置換ス
テロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)を酸と
反応させてアミン塩を形成し、得られた塩は水により溶
け易く、従ってＩＶの使用については溶液の如き水性処
方物が所望される場合に用いるのが好ましい。一般に、
アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド
(VI)は酸を付加した医薬上許容される塩に変換される１
個またはそれ以上の塩基性窒素原子を有する。しかし、
nが０であってＺが＝Ｏであり(すなわちアミド)しかも
化合物がもう１個の窒素原子を含有しない場合、該化合
物は医薬品として適当な塩を形成しない。アミノ置換ス
テロイド(ＸＩおよびＶＩ)の医薬上許容される塩の形態
は、一般に、遊離塩基の形態よりも好ましい。というの
は、該塩は水に対する溶解度がより大きく、医薬目的に
対してより適当な結晶を形成するからである。アミノ置
換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)の
酸付加塩は遊離塩基に変換でき、それは当業者に公知の
方法によりいずれの所望の医薬上許容される酸付加塩に
も変換できる。該酸付加塩はアミノ置換ステロイド(XI)
およびΔ9(11)ステロイド(ＶＩ)の遊離塩基を塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳酸、
クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、パーモ
酸、シクロヘキサンスルフアミン酸、メタンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
マレイン酸、フマール酸、シュウ酸等の如き酸のほぼ化
学量論的量と反応させることにより調製するのが好まし
い。該酸は塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および
フマール酸より成る群から選択されるのが好ましい。
【００４６】アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△
9(11)ステロイド(ＶＩ)ならびに酸付加塩は水和物また
は溶媒和物として単離でき、かかる形態は水または溶媒
を含有しない対応するアミノ置換ステロイド(XI)および
△9(11)ステロイド(ＶＩ)に均等であるとみなされる。
【００４７】アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△
9(11)ステロイド(ＶＩ)はヒト及び有用な温血動物にお
ける多くの異なる医学的疾患を治療するのに有用であ
る。
【００４８】ヒトにおいては、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)−ステロイド(ＶＩ)は脊髄外傷、
軽度および／または中度から重症の頭部負傷、くも膜下
出血および続いて起こる大脳血管痙攣、乏血性の(血栓
塞栓症の)発作、過剰粘液分泌、喘息、筋ジストロフイ
ー、アドリアマイシン誘発心臓毒、パーキンソン症候
群、アルツハイメル病、他の変性神経系障害、多発性硬
化症、移植後の再灌流間の器官損傷、皮膚移植片拒絶反
応、出血性、外傷性および敗血症性ショック、重症火傷
の如き疾患、ＡＲＤＳ、変性形またはリウマチ性関節
症、ネフローゼ症候群(免疫性)、全身紅斑性狼瘡、アレ
ルギー性反応、アテローム硬化症、炎症(例えば、皮膚
疾患、炎症性疾患および乾癬疾患)、気腫、癌（制限的
転移、制限的腫瘍成長)、ストレス誘発性潰瘍、群発頭
痛、大脳腫瘍からの合併症、放射線損傷およびＭＩ後の
損傷を治療するのに有用である。アミン官能性４−[２,
６−ビス(４−アルキル−１−ピペラジニル)−４−ピリ
ミジニル]−１−ピペラジニルを有するアミノ置換ステ
ロイド(XI)は火傷を負った被害者が火傷を治癒するのに
有用であり、傷の治癒を促進するのにおよび後ＭＩ心臓
回復に対して有用である。
【００４９】ヒトにおいては、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)−ステロイド(ＶＩ)は心肺蘇生、
神経系もしくは心血管外科手術による損傷を防止しおよ
び心筋梗塞からの損傷を防止するのに有用である。
【００５０】一般に、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)およ
び△9(11)−ステロイド(ＶＩ)は前記ヒトの疾患ならび
に後記動物の疾患の治療用糖質コルチコイド医薬品とし
て同様に有用である。アミノ置換ステロイド(ＸＩ)およ
び△9(11)−ステロイド(ＶＩ)は糖質コルチコイドとし
てヒトおよび動物において多くの同一疾患を治療するの
におよび同一の原因からの損傷を防止するのに有用であ
る一方、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)−
ステロイド(ＶＩ)は糖質コルチコイドが有用でない場合
において多くの疾患を治療しおよび疾患を防止するのに
有用である。アミノ置換ステロイド(XI)および△9(11)
−ステロイド(ＶＩ)は糖質コルチコイド活性を低減化し
ており、従って糖質コルチコイドとは異なり、糖質コル
チコイドに伴う副効果なくして長期間毎日投与(慢性的
に使用)できる。これは顕著な利点である。
【００５１】各アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△
9(11)−ステロイドは多くの前記疾患に対して有用であ
るが、各およびあらゆる化合物が各およびあらゆる疾患
に対して有用ではないことを理解すべきである。いずれ
の個々のアミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)−
ステロイド(ＶＩ)が各個々の疾患に対して有用であるか
を不適当な実験をせずに容易に決定するのは十分に当業
者の能力内のものである。例えばフォークマン(Ｆolkma
n)、ネイチヤー(Ｎature)、２８８、５５１(１９８０)
またはサイエンス(Ｓcience)、２２１、７１９(１９８
３)の多産卵またはニワトリ胎児アッセイは腫瘍成長の
抑制および抗癌剤利用性を表わす抗脈管形成活性を測定
するアッセイを開示している。フォークマン胎児テスト
で腫瘍成長を抑制するのに活性である化合物の能力のゆ
えに、それらは各々の病気および疾患、特に各種形態の
癌の治療に有用である。従って、それらはヒトおよび動
物に投与されて生存を延長するかまたは腫瘍成長等から
派生する苦痛および／または不快を減少させる。さらに
コラー(Ｋohler)のアラキドン酸ＬＤ50テスト、スロン
ボウシス・リサーチ(Ｔhrombosis Ｒes.)、９、６７(１
９７６)は酸化防止剤であり、脂質の過酸化反応を抑制
し、および／またはプロスタグランジンカスケードを抑
制しかつ脊髄外傷、軽度および／または中度から重症の
頭部負傷、変性神経系障害等を治療するのに有用である
化合物を同定する。いずれの個々の化合物が脂質の過酸
化反応を抑制するか、従っていずれが脊髄外傷、軽度お
よび／または中度から重症の頭部負傷、変性神経系障害
等を治療するのに有用であるかを決定するもう１つの方
法はプリオール(Ｐryor)によりメソッズ・オブ・エンザ
イモロジー(Ｍethods of Ｅnzymology)、１０５、２９
３(１９８４)中に記載されている。さらに、ホール(Ｈa
ll)、ジャーナル・オブ・ニューロサージャリイ(J.Neur
osurg.)、６２、８８２(１９８０)のマウス頭部負傷ア
ッセイはそれによりいずれの個々のアミノ置換ステロイ
ド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)が脊髄外傷ま
たは軽度および／または中度から重症の頭部負傷の急性
処置に有用であるかを当業者が容易に決定できるアッセ
イを開示している。加えて、ホールら(Ｈall et al.)、
イクスペリメンタル・ニューロラジー(Ｅxp.Ｎeuro
l.)、７９、４８８(１９８３)のネコ４８時間運動神経
変性モデルはそれによりいずれの個々のアミノ置換ステ
ロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)がパーキ
ンソン症候群、アルツハイメル病等の如き慢性変性神経
系障害に有用であるかを当業者が容易に決定できる常法
アッセイを開示している。エイチ・ジョンスン(H.Johns
on)はインターナショナル・アーカイブズ・オブ・アレ
ジイ・アンド・アプライド・イミュノロジー(Int. Arc
h. Allergy Ａppl.Ｉmmunol.)、７０、１６９(１９８３)
において抗喘息薬剤について回虫症感作アカゲザルアッ
セイを開示している。
【００５２】治療用の標準条件はアミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)を経口的または
非経口的に、例えばＩＶ(すなわち注射、注入または継
続的点滴により)またはＩＭにより、約０.０５〜約１０
０mg／kg／日の標準用量で毎日１〜４回投与するもので
ある。
【００５３】脊髄外傷、軽度および中度から重症の頭部
負傷、心肺蘇生による損傷、心筋梗塞、移植後の再灌流
間の器官損傷、出血性、外傷性および敗血症性ショッ
ク、重症の火傷、ＡＲＤＳおよびネフローゼ症候群を治
療するためには、および皮膚移植片拒絶反応を防止する
ためには、該標準条件が用いられる。典型的な治療は患
者の個々の状態および用いる個々の化合物に応じて１日
ないし１週間の間の、初期投与用量、例えば０.０１mg
〜１mg／kgのＩＶ用量、ひき続いての維持投与、例えば
ＩＶ注入を含む。神経系適用における遅延ニューロン変
性(例えば、脊髄外傷、頭部負傷)を防止するための数
日、数週間ないし数カ月間のＩＭもしくは経口投与をこ
れに補充することもできる。
【００５４】くも膜下出血および続いて起る大脳血管痙
攣または乏血性(血栓塞栓症性)発作を治療するには、該
標準条件を用いかつ危険な状態の患者は経口的に前治療
を行う。
【００５５】過剰粘液分泌および喘息を治療するには、
アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド
(ＶＩ)を経口、ＩＶおよび吸入により標準用量で投与す
る。過剰粘液分泌を治療するには、用いるアミノ置換ス
テロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)の用量
は約０.０５〜約１００mg／kg／日である。投与頻度は
毎日１〜４回である。過剰粘液分泌を治療するためのア
ミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(Ｖ
Ｉ)の経口投与は数ケ月または数年間さえも継続してよ
い。予期される問題の数時間前に罹患した個人は前治療
できる。ＩＶ用量は約０.０５〜約５０mg／kg／日であ
る。エアロゾル処方物は約０.０５〜約１.０％のアミノ
置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)
を含み、必要に応じて毎日約４回投与されまたは用いら
れる。
【００５６】癌、筋ジストロフィー、パーキンソン症候
群、アルツハイメル病および他の変性神経系障害(筋萎
縮性側索硬化症;多発性硬化症)を治療するには、アミノ
置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)
は約０.０５〜約１００mg／kg／日の用量を用いて経口
投与され、１日当たり１〜４回投与されまたは用いられ
る。該治療は数年間継続してもよい。
【００５７】加えて、癌並びに脈管形成または胚着床
(抗受精)の如き血管新生、関節炎、およびアテローム硬
化症に基づく他の障害または生理学的現象における有用
性が、経口ヘパリンまたは全身ヘパリンフラグメントと
共投与する場合またはしない場合、アミノ置換ステロイ
ド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)について示さ
れる。サイエンス(Ｓcience)、２２１、７１９(１９８
３)参照。
【００５８】アドリアマイシン誘発心臓毒を治療するに
は、約０.０５〜約１００mg／kg／日の用量を用いてア
ミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(Ｖ
Ｉ)を経口または静脈内投与する。アミノ置換ステロイ
ド(ＸＩ)および△9(11)ステロイドは好ましくはアドリ
アマイシンを付随して静脈内投与するかまたは個人をア
ミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(Ｖ
Ｉ)で前治療する。
【００５９】神経系もしくは心血管外科手術の予防およ
び神経系もしくは心血管外科手術後の損傷の防止のため
には、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステ
ロイド(ＶＩ)を標準条件により用いる。外科手術直前に
単一の静脈内または筋肉内用量で患者を前治療でき、あ
るいは外科手術の前後に経口投与できる。
【００６０】変性形関節症またはリウマチ性関節炎およ
び他の炎症病を治療するには、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイドを約０.０５〜約１００
mg／kg／日の用量で毎日１〜４回経口または筋肉内投与
する。経口的には、該薬剤は単独または他のステロイド
剤と共に数カ月または数年の期間にわたって投与する。
ひどいリウマチ患者についての初期用量は静脈内投与し
続いて２４時間またはそれ以上までの時間で静脈内点滴
することができる。加えて、関節腔内投与を用いてもよ
い。
【００６１】薬剤アレルギー反応を治療するには、アミ
ノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(Ｖ
Ｉ)を約０.０５〜１００mg／kg／日の用量で毎日１〜４
回経口または静脈内投与する。典型的な治療は初期の静
脈内投与およびひき続いての数日間またはそれ以上の間
の経口投与である。
【００６２】アテローム硬化症および気腫を治療するに
は、アミノ置換ステロイド(XI)および△9(11)ステロイ
ド(VI)を約０.０５〜約１００mg／kg／日の用量で数カ
月または数年間毎日１〜４回経口投与する。
【００６３】乾癬を包含する皮膚炎症疾患を治療するに
は、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロ
イド(ＶＩ)を約０.０５〜約１００mg／kg／日の用量で
毎日１〜４回経口投与するかあるいは濃度約０.０５〜
約５％のクリーム、軟膏もしくはローションまたは同等
の投与形態として必要な期間だけ局所適用する。これら
の疾患を治療するには、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)お
よび△9(11)ステロイド(ＶＩ)を他のステロイド剤と共
に用いることができる。
【００６４】火傷の治癒および負傷の治癒を促進するに
は、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロ
イド(ＶＩ)を約０.０５〜約１００mg／kg／日の用量で
毎日１〜４回経口または静脈内投与する。典型的な治療
は０.０１〜１mg／kgの用量の静脈内初期投与およびひ
き続いての数日間の経口投与である。
【００６５】アミノ置換ステロイド(XI)および△9(11)
ステロイド(VI)はストレス性潰瘍および非ステロイド系
抗炎症化合物(ＮＯＳＡＣ)の如き薬剤によりひき起こさ
れる胃不耐症の防止および治療に有用である。ストレス
性潰瘍は外傷、火傷、敗血症、大規模な外科手術、急性
病等の如きひどい疾患への暴露後生じる潰瘍である。集
中医療ユニットにいる患者は特にストレス性潰瘍を生じ
易い。ストレス性潰瘍はまた上部胃腸管出血に導く損傷
を包含する:係る出血はこれらの化合物により防止また
は停止されるようである。ＮＯＳＡＣは通常鎮痛に用い
られかつ出血に至る可能性のある苦痛および損傷により
特徴づけられる胃腸管不耐性にしばしば用いられるイブ
プロフェン、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセ
ン、ピロキシカム等の如き薬剤を包含する。アミノ置換
ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)は、
好ましくは、１日当たり２〜４回、５〜５００mgの範囲
の用量で錠剤、カプセルまたは液体のいずれかとして経
口経路により投与される。該治療は予防的、すなわちか
かる損傷が生じる危険のある患者中に潰瘍が形成される
前に開始するか、または治療的、すなわち一旦潰瘍が形
成されて開始するかのいずれかである。臨床状態により
経口投与形態物を服用することが排除される患者におい
ては、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステ
ロイド(ＶＩ)は鼻胃管を通じてかあるいは非経口的に、
すなわち静脈内にまたは筋肉内にのいずれかで投与され
る。非経口用量は約１〜約１００mgの範囲であって静脈
内投与により１日当たり１〜４回投与される。
【００６６】イヌにおいては、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)は頭部および脊
髄外傷、推骨間病(推間円板のスリップ)、外傷性ショッ
ク、ノミの刺し傷および他のアレルギーを治療するのに
有用である。
【００６７】ウマにおいては、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)は腹痛、大腸手
術前の前治療およびファウンダー(founder)(蹄葉炎)の
治療に続く内毒素性または敗血症性ショックを治療する
のに有用である。
【００６８】ウシにおいては、アミノ置換ステロイド(X
I)および△9(11)ステロイド(VI)は急性大腸菌性乳腺
炎、ウシ乳腺炎および多量のワクチン接種に対する急性
アレルギー反応を治療するのに有用である。
【００６９】ブタにおいては、アミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイドはブタストレス症候群
および熱ストレス症候群を治療するのに有用である。本
明細書中で用いる「治療」または「治療する」なる語は
広義で用い、当業者によく知られている如く現存する疾
患の治療ならびにかかる疾患が可能性のある場合に該同
一の疾患が生じるのを防止することを共に包含する。例
えば、アミノ置換ステロイド(XI)および△9(11)ステロ
イド(ＶＩ)は現存する喘息疾患を治療しかつ将来の喘息
疾患が生じるのを防止するのに用いることができる。例
えば、アミノ置換ステロイド(ＸＩ)および△9(11)ステ
ロイド(ＶＩ)は脊髄外傷を治療しかつ皮膚移植片の拒絶
反応を防止する。
【００７０】正確な用量および投与頻度は当業者によく
知られているように用いる個々のアミノ置換ステロイド
(ＸＩ)および△9(11)ステロイド(ＶＩ)、治療される個
々の疾患、治療される疾患の程度、年令、体重、個々の
患者の一般的な身体状態、個人が受けているかも知れな
い他の薬物治療に依存し、かつ患者血液中のアミノステ
ロイド(Ｉ)、芳香族ステロイド(II)、△16−ステロイド
(III)、還元Ａ／Ｂ−環ステロイド(ＩＶ)、△17(20)−
ステロイド(Ｖ)および△9(11)−ステロイド(ＶＩ)の血
中量もしくは血中濃度および／または治療される個々の
疾患に対する患者の応答を測定することによりさらに正
確に決定できる。
【００７１】定義および約束 以下の定義および説明は明細書および請求の範囲を含む
本出願書類を通じて用いる語句についてのものである。Ｉ．式についての約束および変数の定義 本明細書および請求の範囲で各種化合物または分子フラ
グメントを表わす化学式ははっきりと定義した構造式以
外の変数置換基を含むことができる。これらの変数置換
基は文字または続いて添数字を付した文字、例えば「Ｚ」
または「i」が整数である「Ｒi」によって特定される。これ
らの変数置換基は一価または二価である。すなわち１個
または２個の化学結合によって式に結合した基を表わ
す。例えば、基Ｚは式ＣＨ3−Ｃ(＝Ｚ)Ｈに結合してい
る場合、二価の変数を表わす。基ＲiおよびＲjは式ＣＨ
3−ＣＨ2−Ｃ(Ｒi)(Ｒj)Ｈ2に結合している場合、一価
の変数置換基を表わす。化学式が前記の如く直線状に描
かれている場合、括弧中に含まれる変数置換基は括弧に
入れられた変数置換基のすぐ左の原子に結合している。
２個またはそれ以上の連続する変数置換基が括弧中に入
れられている場合、連続する変数置換基の各々は括弧に
入れられていない左側にすぐ続く原子に結合している。
かくして、前記の式においては、ＲiとＲjは共に前の炭
素原子に結合している。また、ステロイドの如き炭素原
子のナンバリングの確立した系のいずれの分子について
も、これらの炭素原子は「i」が炭素原子番号に対応する
整数であるＣiのように示される。例えば、Ｃ6は６位す
なわちステロイド化学分野における当業者によって伝統
的に命名されているステロイド核中の炭素原子番号を示
す。同様に、「Ｒ6」なる語はＣ6位の(一価または二価の
いずれかの)変数置換基を表わす。直線状に描かれた化
学式またはその部分は直鎖状の原子群を表わす。記号
「−」は一般に鎖中の２個の原子間の結合を表わし、さら
に詳しくは、炭素−炭素結合を表わす。かくして、ＣＨ
3−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(Ｒi)Ｈ−ＣＨ3は２−置換−１−メト
キシプロパン化合物を表わす。同様に、記号「＝」は二重
結合を表わす、例えばＣＨ2＝Ｃ(Ｒi)−Ｏ−ＣＨ3、お
よび記号「≡」は三重結合を表わす、例えばＨＣ≡Ｃ−Ｃ
Ｈ(Ｒi)−ＣＨ2−ＣＨ3。カルボニル基は２つの方法:−
ＣＯ−または−Ｃ(＝Ｏ)−のうちいずれかの１つで表わ
すが、前者の方が簡明で好ましい。環状(環のある)化合
物または分子フラグメントの化学式は直線状に表わすこ
とができる。かくして、化合物４−クロロ−２−メチル
ピリジンは、星印(＊)付きの原子が相互に結合してその
結果環を形成するという約束の下にＮ＊＝Ｃ(ＣＨ3)−
ＣＨ＝ＣＣl−ＣＨ＝Ｃ＊Ｈにより直線状で表わすこと
ができる。同様に環状分子フラグメント、４−(エチル)
−１−ピペラジニルは−Ｎ＊−(ＣＨ2)2−Ｎ(Ｃ2Ｈ5)−
ＣＨ2−Ｃ＊Ｈ2により表わすことができる。いずれの化
合物にも関する環状(環のある)構造は、該環状化合物の
各炭素原子に結合した置換基について環平面に関する配
位をここで定義する。かかる化合物を示す式において、
炭素原子に結合した環平面下の置換基はアルファ(α)立
体配置であると特定され、炭素原子につなげた破線、ダ
ッシュ線または点線、すなわち記号「−−−」または「・
・・」により示される。環平面の上方に結合した対応す
る置換基はベータ(β)立体配置であると特定される。変
数置換基が二価である場合、変数の本定義では原子価は
一緒になっているかまたは分離しているかあるいは双方
であり得る。例えば、−Ｃ(＝Ｒi)−として炭素原子に
結合した変数Ｒiは二価であり得、オキソまたはケト(か
くしてカルボニル基(−ＣＯ−)を形成する)として、あ
るいは２個の分離して結合した一価の変数置換基α−Ｒ
ijおよびβ−Ｒikとして定義される。二価の変数Ｒiが
２個の一価置換基より成ると定義される場合、該二価の
変数を定義するのに用いる約束事は「α−Ｒij:β−
Ｒik」の形のものかまたはそれを幾らか変形したもので
ある。かかる場合、α−Ｒijとβ−Ｒikは共に炭素原子
に結合して−Ｃ(α−Ｒij)(β−Ｒik)−を形成する。例
えば二価変数Ｒ6、−Ｃ(＝Ｒ6)が２個の一価変数置換基
より成ると定義される場合、２個の一価変数置換基はα
−Ｒ61:β−Ｒ62、・・・α−Ｒ69:β−Ｒ610等であ
り、−Ｃ(α-Ｒ61)(β-Ｒ62)−、・・・・−Ｃ(α-
Ｒ69)(β−Ｒ610)等が形成される。同様に、二価変数Ｒ
11、−Ｃ(＝Ｒ11)については、２個の一価変数置換基は
α−Ｒ111:β−Ｒ112である。(例えば環中の炭素−炭素
二重結合の存在のために)別れたαおよびβ立体配置が
存在しない環置換基、および環の一部でない炭素原子に
結合した置換基についてもやはり前記約束事が用いられ
るが、該αとβの表示は省略される。丁度１個の二価変
数が２個の分離した一価変数置換基として定義できる如
く、２個の分離した一価変数置換基は一緒になって１個
の二価変数を形成すると定義できる。例えば(Ｃ1とＣ2
は各々任意に第１および第２炭素原子と定義される)式
−Ｃ1(Ｒi)Ｈ−Ｃ2(Ｒj)Ｈ−においては、ＲiとＲjは一
緒になって(１)Ｃ1とＣ2間に１個の第２の結合または
(２)オキサ(-Ｏ-)およびエポキシドを記載する式の如き
１個の二価基を形成すると定義できる。ＲiとＲjが一緒
になって基−Ｘ−Ｙ−の如き１個のより複雑な単位を形
成する場合、該単位の配位は前記式中のＣ1がＸに結合
していてＣ2がＹに結合している如きものである。かく
して約束事により、「・・ＲiとＲjは一緒になって−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＯ−を形成する・・・」なる表現は
カルボニルがＣ2に結合したラクトンを意味する。しか
しながら「・・・ＲjとＲiが一緒になって−ＣＨ2−ＣＨ
2−Ｏ−ＣＯ−を形成する・・・」と表現される場合、約
束事ではカルボニルがＣ1に結合したラクトンを意味す
る。変数置換基の炭素原子含量は２つの方法のうち１つ
で示される。第１の方法では「Ｃ1−Ｃ4」のように変数の
名称全体への接頭語を用い、ここに「１」および「４」は共
に該変数における炭素原子の最小および最大数を表わす
整数である。該接頭語は１個のスペース分、該変数から
離される。例えば「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は炭素原子１ない
し４個のアルキルを表わし、(特に断りのない限りその
異性体形を包含する)。この単一の接頭語が付される時
は常に該接頭語は定義される変数の全炭素含量を示す。
かくしてＣ2−Ｃ4アルコキシカルボニルはnが０、１ま
たは２である基ＣＨ3−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−を表わ
す。第２の方法によると、「Ｃi−Ｃj」表現を括弧に入れ
てそれを定義される定義部分の直前(スペースは挿入し
ない)に置くことによって、定義の各部分のみの炭素原
子含有数が別個に示される。この任意的約束事により、
(Ｃ1−Ｃ3)アルコキシカルボニルはＣ2−Ｃ4アルコキシ
カルボニルと同一の意味を有する。何故ならば、該「Ｃ1
−Ｃ3」はアルコキシ基の炭素原子含量のみを言うからで
ある。同様に、Ｃ2−Ｃ6アルコキシアルキルと(Ｃ1−Ｃ
3)アルコキシ(Ｃ1−Ｃ3)アルキルは共に２個〜６個の炭
素原子を含むアルコキシアルキル基を定義するが、前者
の定義は該アルコキシまたはアルキル部分のいずれかが
単独で４個〜５個の炭素原子を含むことを可能とし、一
方後者の定義はこれらの基のいずれかを３個の炭素原子
に制限するので２つの定義は異なるものである。請求の
範囲が(環状)置換基を有する場合、語句の最後におい
て、１のチャート中の同一名称／表示に対応する[角括
弧]または(丸括弧)中の記号で個々の置換基を命名し／
表示し、該チャートはまた個々の置換基の化学構造式も
記載する。
【００７２】ＩＩ．定義 全ての温度は摂氏度単位である。ＴＬＣは薄層クロマト
グラフイーをいう。ＴＨＦはテトラヒドロフランをい
う。ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう。ＤＭＡはジ
メチルアセトアミドをいう。ＤＢＵは１,５−ジアザビ
シクロ[５.４.０.]ウンデク−５−エンをいう。ＤＢＮ
は１,５−ジアザビシクロ[３.４.０.]ノン−５−エンを
いう。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをい
う。ＤＤＱは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,
４−ベンゾキノンをいう。ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールをいう。ＤＭＳＯはジメチルスルホキ
シドをいう。p−ＴＳＡはp−トルエンスルホン酸をい
う。サーラインは水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
生理（ノーマル）食塩水は０.９％水性塩化ナトリウム
溶液をいう。ＵＶは紫外線スペクトル分析をいう。ＩＲ
は赤外線スペクトル分析をいう。ＮＭＲは核（プロト
ン）磁気共鳴スペクトル分析をいい、化学シフトはテト
ラメチルシランからの低磁場側への変化δ(ppm)で表わ
す。ＭＳはm／eすなわち質量／単位電荷で表わすマスス
ペクトル分析を言う。[Ｍ＋Ｈ]+は(親原子＋水素原子)
の陽イオンをいう。decは分解をいう。アミノ置換ステ
ロイド(XI)はアミノステロイド(ＩaおよびＩb)、芳香族
ステロイド(II)、△16−ステロイド(IIIaおよびIIIb)、
還元Ａ−環ステロイド(IV)および△17(20)−ステロイド
(ＶaおよびＶb)並びにその医薬上許容される塩およびそ
の水和物をいう。参考例のステロイドはフラッシュクロ
マトグラフィーにより４０〜６０ミクロンのシリカ上の
クロマトグラフィーに付した。参考例において用いるＨ
ＰＬＣシステムは対イオン、グラジエント、Ｃ−１８シ
ステムである。溶媒Ａは緩衝液９００ml(pＨ３)および
アセトニトリル１００ml中のリン酸t−ブチルアンモニ
ウム１gである。溶媒Ｂはアセトニトリル１０００ml中
のリン酸t−ブチルアンモニウム１gである。液速は１.
５ml／分である。グラジエントは２５分間にわたってＡ
の９０％からＢの８０％に変化させるものである。検出
は２５４nmにおけるＵＶ光による。フマール酸は(Ｅ)−
２−ブタン二酸をいう。エーテルはジエチルエーテルを
いう。アルコールはエチルアルコールをいう。アリルは
２−プロペン−１−イルをいう。ＡＲＤＳは急性／成人
呼吸疾患症候群をいう。ＩＶは注射、注入および継続点
滴を含有する静脈内投与をいう。ＩＭは筋肉内投与をい
う。ＩＡは関節腔内投与をいう。医薬上許容される塩は
生物学的利用性および患者の許容性を包含する薬理学的
／毒物学的見地から患者に対して許容される、および組
成、処方、安定性および単離性に関して物理学的−化学的
見地から製薬化学者に対して許容されるそれらの特性お
よび物質をいう。溶媒体を用いる場合、用いる溶媒比は
容量／容量（Ｖ／Ｖ）である。〜は結合基について、
(１)ステロイド環に結合する場合にαとβおよび(２)二
重結合の炭素原子に結合する場合にシスとトランスの２
種の可能な配位が存在することを示す。水性仕上げ処理
(有機溶媒、乾燥剤)は水による反応混合物のクエンチン
グ、示された有機溶媒による希釈、有機層の分離、有機
溶媒による水性層の数回の抽出、示された乾燥剤による
合した有機層の乾燥、および減圧下でロータリエバポレ
ーターを用いる有機溶媒の除去をいう。塩基性仕上げ処
理(有機溶媒、水性塩基、乾燥剤)は水の代りに示された
水性塩基を用いる以外は水性仕上げ処理に同様の仕上げ
処理をいう。酸性仕上げ処理(有機溶媒、有機溶媒、乾
燥剤)は最初に示された有機溶媒による反応混合物の希
釈、１Ｎ塩酸による有機性混合物の数回の抽出、固体水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによる合した酸性
層の塩基性化、２番目に示された有機溶媒による塩基性
混合物の数回の抽出、示された乾燥剤による有機相の乾
燥、および減圧下でロータリエバポレーターによる溶媒
の除去をいう。[ＮＮＮＮＮＮ−ＮＮ−Ｎ]は各Ｎが０〜
９の整数であるが数字６個の部分における先頭の零を除
くものであるケミカル・アブストラクツ・サービス(Ｃh
emicalＡbstracts Ｓervice)(ＣＡＳ、コロンブス(Ｃol
umbus)、オハイオ州)登録番号をいう。登録番号は化合
物が存在することが判明しかつそれが何らかの方法で特
徴づけられたというＣＡＳ基準に対して充分な証拠が存
在する場合にのみＣＡＳによって個々の化学化合物に対
して割当てられる。およそ１９６７年から現在に至るま
でに公開された化合物が公に登録されており、該登録番
号は係る登録化合物についてのＣＡＳデータベースにお
いて参照事項を見つけるキイとなるものである。該ＣＡ
ＳデータベースはＳＴＮインターナショナル(Ｉnternat
ional)、システム・ディベロップメント・コーポレイシ
ョン(ＳＤＣ)オービット・サーチ・サービス(System De
velopment Corporation(ＳＤＣ)Orbit Search Servic
e)、ロックヒード・ダイアロッグ(Ｌockheed Ｄialo
g)、ビブリオグラフイック・リトリーバル・システムズ
(Bibliographic Retrieval Systems)、クエステル(Ｑu
estel)等の如きいくつかのデータベース販売者から公に
入手できる。アルドリッチ・アイテム(Ａldrich item)
はアルドリッチ・ケミカル社(Ａldrich Ｃhemical Ｃ
o.)、[郵便私書箱(Ｐ.Ｏ.Ｂox)３５５、ミルオーキー、
ウィスコンシン州、５３２０１、アメリカ合衆国]の１
９８４〜１９８５年のカタログにおける販売用リスト品
番をいう。
【００７３】
【実施例】当業者ならばさらに工夫を凝らすこと無く、
前記記載を用いて本発明を最高限に実施できると考えら
れる。以下の詳細な説明は各種化都物の調製の仕方およ
び／または本発明の各種方法の実施の仕方を記載するも
のであり、これらは単に例示的なものであって断じて前
記開示を制限するのと解釈されるべきものではない。当
業者ならば反応物質並びに反応条件および反応技術双方
に関する手順より適当な変法を直ちに認識するであろ
う。
【００７４】調製例Ａ−１ メチル[２−(メチル−２−
ピリジニンアミノ)エチル]アミン Ｎ,Ｎ'−ジメチルエチレン−ジアミン２５gと２−クロ
ロピリジン１.３gの混合物を撹拌しながら８５°にて１
８時間加温する。減圧下での蒸留により過剰のジメチル
エチレンジアミンを除去する。蒸留残渣を酢酸エチル１
５０mlと水１００ml間に分配する。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で有機溶媒を除去して
表記化合物を得る。 調製例Ａ−２ ２−カルボキシ−１−ピペリジン [５３５−７５−１]、アルドリッチ・アイテム(Ａldric
h item)Ｐ４５８５−０参照。 調製例Ａ−３ ４−(２−フロニルカルボニル)ピペラジ
ン 参考例６Ｂ参照。 調製例Ａ−６ ４−(２−ピリジニル)ピペラジン [３４８０３−６６−２]、フランス特許第７２５３Ｍ号
参照。 調製例Ａ−７ ４−(２−ピリジニルメチル)ピペラジン ［５５５７９−０１−６］、ヨーロッパ特許出願４９６
８３号参照。 調製例Ａ−８ ４-（６-メトキシ-２−ピリジニル）ピ
ペラジン [５１０４７−５４−２]、カナダ特許第９７９８９４号
参照。
【００７５】調製例Ａ−９ ４−[(３−ヒドロキシ−２
−ピリジル)メチル]ピペラジン t−ブチルオキシカルボニルピペラジン２.３g、３−ヒ
ドロキシピリジン０.９８g、３７％ホルムアルデヒド
２.０mlおよび無水エタノール２５mlの混合物を７８°
にて４４時間加熱する。減圧下でエタノールを除去し、
残渣をクロロホルム１５０mlと０.１Ｎ炭酸ナトリウム
１００ml間に分配する。水性相をクロロホルム１００ml
で抽出する。有機層を合し、サーラインで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体とする。該固体を
クロロホルムに溶解し、シリカゲル１５０gを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／メタ
ノール／水酸化アンモニウム(９.９／０.８／０.２)で
溶出する。適当なフラクションをプールし、濃縮して４
−[(３−ヒドロキシ−２−ピリジル)メチル]−１−ピペ
ラジンカルボン酸のt−ブチルオキシエステルを得る。
この物質を塩化メチレン１０mlに溶解し、氷／水浴中で
０°まで冷却する。３分にわたりトリフルオロ酢酸１０
mlを加える。混合物を０°にて３０分間撹拌し、次いで
放置して１時間で２０〜２５°まで昇温する。減圧下で
溶媒を除去し、残渣をクロロホルム１００mlと飽和炭酸
水素ナトリウム１００ml間に分配する。水性相をクロロ
ホルム７５mlで抽出する(２x)。有機相を合し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮して油とする。水性炭酸水素
塩相を酢酸エチルで４８時間抽出する。減圧下で酢酸エ
チルを除去して油を得る。これらの油を合して表記化合
物を得る。融点２５４°;ＭＳ１９３(電子衝突)m／e
【００７６】調製例Ａ−１０ ４−[６−(１−ピロリジ
ニル)−２−ピリジル]ピペラジン ピリジン３０ml中の２,６−ジクロロピリジン１０gおよ
びピペラジン２５gの溶液を６５°にて３時間、次いで
２０〜２５°にて一晩撹拌する。反応混合物を濃縮し、
残渣をエーテルと水性炭酸カリウム間に分配する。有機
相を分離し、サーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣をピロリジン１５g、ピリジン
１００mlに加え１００°にて６日間加熱する。反応混合
物を濃縮する。残渣を塩化メチレンと水性炭酸水素ナト
リウム間に分配する。有機相を分離し、乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して
メタノール／水酸化アンモニウム／塩化メチレン(１５
／１／８４)で溶出する。適当なフラクションをプール
し、濃縮して表記の化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)
１.９、２.９、３.４、５.７５、６.５、７.３δ
【００７７】調製例Ａ−１１ ４−[３−アミノ−６−
(ジエチルアミノ)−２−ピリジル]−ピペラジン ジエチルアミン３.２９mlを予め０°まで冷却した２,６
−ジクロロ−３−ニトロピリジン６.１３g、アセトニト
リル１００mlおよび炭酸カリウム５.２gの混合物に１時
間にわたり滴下する。得られた混合物を放置してゆっく
りと２０〜２５°まで昇温し、１６時間撹拌する。混合
物を濾過し、濾液をピペラジン１２.２gおよび炭酸カリ
ウム６.０gと合する。得られた混合物を還流下で２４時
間加熱し、次いで放置して２０〜２５°まで冷却する。
水性仕上げ処理(塩化メチレン、有機層の水洗液および
炭酸カリウム)し、塩化メチレン／メタノール(２０／１
〜５／１)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、プールし、適当なフラクシ
ョンを濃縮して６−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−３−ニト
ロ−２−(１−ピペラジニル)ピペリジンを得る。６−
Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−３−ニトロ−２−(１−ピペラ
ジニル)ピペリジン２１.８g、エタノール２７５ml、１.
２Ｎ塩酸２７mlおよび木炭上の１０％パラジウム５.２
５gをパール(Ｐarr)フラスコ中、５０psiの水素に暴露
する。１６時間後、残渣をセライト(Ｃelite)に通して
濾過し、濃縮し、クロロホルムと５％水酸化ナトリウム
間に分配する。有機相を分離し、炭酸カリウム上で乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲル充填層に通してクロロホ
ルム／メタノール／水酸化アンモニウム(４／１／０.２
５)で溶出する。適当なフラクションをプールし、濃縮
して表記の化合物を得る。ＩＲ(ヌジョール)３３０９、
２９６７、２８２８、１５８１、１４７４、１４５１、
１２５８および８０３cm-1;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.０５、
２.９〜３.１、３.２、３.２〜３.４、６.２５および
６.９４δ;ＭＳ(電子衝突)２.４９、２.２０、２０７、
１９３、１７７および１６３
【００７８】調製例Ａ−１３ ４−[６−(ジエチルアミ
ノ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ピリジル]ピペラジン 水素化シアノホウ素ナトリウム０.５gを３−アミノ−６
−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−２−((４−t−ブチルカルバ
マート)ピペラジン−１−イル)ピペリジン１.１g、３７
％ホルマリン１１mlおよびアセトニトリル３３mlの混合
物に加える。混合物を２０〜２５°にて２４時間撹拌
し、塩基性仕上げ処理(クロロホルム、炭酸ナトリウ
ム、硫酸ナトリウム)を行い、ヘキサン−酢酸エチル(４
／１)で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して表記化合物の保護形を得る。該保護ア
ミン９６７ml、酢酸エチル２０mlおよび３.０Ｎ塩酸５
０mlを２０〜２５°で３時間撹拌する。塩基性仕上げ処
理(クロロホルム、１０％水酸化ナトリウム、炭酸ナト
リウム)を行って表記の化合物を得る。ＩＲ(ヌジョー
ル)３２８９、２９３５、２８２０、１５８９、１５６
６、１４７９、１４４５、１４２９、１３７３、１２６
３、１２３６および９４０cm-1;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)２.９
〜３.１、３.３〜３.５、３.５１、６.０６および７.１
０δ
【００７９】調製例Ａ−１４ ４−[４,６−ビス(２−
プロペニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]
−ピペラジン ＤＭＦ１５０ml中の２−クロロ−４,６−ビス(２−プロ
ペニルアミノ)−１,３,５−トリアジン１０.４４gおよ
びピペラジン１５.９５gの溶液を還流下で約１８時間加
熱する。反応混合物を冷却し、５°で貯蔵して結晶が沈
澱する。可溶性フラクションを濃縮し、残渣を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水性炭酸カリウム、５０％サー
ラインおよびサーラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮してガム状物を得る。シリカゲル４００
g上のクロマトグラフイーに付し、２０％アセトン−塩
化メチレンで溶出(２００mlずつのフラクション)してホ
ルムアミドを得る。メタノール２００ml中の該ホルムア
ミド９.２gを加熱還流し、次いで窒素下で冷却し、４５
％水酸化カリウム溶液４mlと混合する。混合物を還流下
で約２０時間加熱し、次いで冷却し濃縮する。残渣を酢
酸エチルと水間に分配する。有機性抽出物を水とサーラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して
ガム状物を得る。四塩化炭素５０mlから晶出して表記の
化合物を得る。融点９３〜９４.５° 調製例Ａ−１５ ４−[２,６−ビス(シエチルアミノ)−
４−ピリミジニル]ピペラジン 参考例０参照。
【００８０】調製例Ａ１−１６ ４−［２−アミノ−６
−（ジエチルアミノ）−４−ピリミジニル］ピペラジン 乾燥ピペラジン３.５９ｇおよび２−アミノ−４−ジエ
チルアミノ−６−クロロピリミジン１.５５ｇをエチレ
ングリコール２０ｍｌ中、１００゜にて４時間加熱す
る。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。相分離を行い、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮する。残渣をクリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付し、順次酢酸エチルから１％メタノール／酢
酸エチル、次に２０％メタノール／１％アンモニア／酢
酸エチルで溶出する。適当なフラクションをプールし、
濃縮して表記の化合物を得る。ＴＬＣ（酢酸エチル／
０．５％水酸化アンモニウム）Ｒｆ＝０.７
【００８１】調製例Ａ−１７ ４−[２,６−ビス(ジメ
チルアミノ)−４−ピリミジニル]ピペラジン エタノール１００ml中のジメチルアミン１６.６g(水中
で２５％)、トリエチルアミン２０gおよび１,３,５−ト
リクロロピリミジン８.３gの混合物を２０〜２５°にて
２時間撹拌する。混合物を０℃で一晩貯蔵する。さらに
ジメチルアミン溶液２gを加え、反応物を２０〜２５°
にて２時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水性炭酸
水素ナトリウム間に分酸する。有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマト
グラフィーに付し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出
して純粋な２,４−ビス[ジメチルアミノ]−６−クロロ
ピリミジンを得る。このビスアダクトをエタノール１０
０ml中、ピペラジン２.６gと共に１時間加熱する。混合
物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配す
る。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃
縮する。残渣をエーテルおよびヘキサンから晶出させて
表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)２.０５、３.０、
３.７５および５.７δ
【００８２】調製例Ａ−１８ ４−[２−(ジエチルアミ
ノ)−６−(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]ピペ
ラジン ピロリジン４.１０g中の２−ジエチルアミノ−４−ピペ
ラジノ−６−クロロピリミジン４.１０gの溶液を１００
°にて１２時間加熱する。混合物を濃縮し、残渣を水性
炭酸水素ナトリウムと塩化メチレン間に分配する。相分
離し、有機相を乾燥し、濃縮して表記の化合物を得る。
ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.１５、１.９０、２.９０、３.４
５、３.７０および４.７５δ
【００８３】調製例Ａ−１９ ４−[２,６−ビス(４−
メチル−１−ピペラジニル)−４−ピリミジニル]ピペラ
ジン トリクロロピリミジンをエタノール２００ml中のＮ−メ
チルピペラジン４０gの氷冷溶液に少量ずつ加える。次
いで混合物を６０°にて２時間加熱する。混合物を濃縮
し、２〜５％メタノールおよび塩化メチレンで溶出する
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２,４−ビ
ス[４−メチルピペラジノ]−６−クロロピリミジンを得
る。この物質をパール(Ｐarr)フラスコ中、ピペラジン
３２gと共に水３０ml中で１３０°にて２０時間加熱す
る。生成物を塩化メチレンと水性炭酸ナトリウム間に分
配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して表記化合物を得る。ＴＬＣ(塩化メチレン
／メタノール／水酸化アンモニウム−９１.５／８／０.
５)Ｒf＝０.３
【００８４】調製例Ａ−２０ ４−[２−(ジエチルアミ
ノ)−６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４−ピリ
ミジニル]ピペラジン 還流下、エタノール２００ml中で２−ジエチルアミノ−
４,６−ジクロロピリミジン１０gをピペラジン１４.４
５gと２時間反応させる。混合物を濃縮し、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより単離して２−ジエチ
ルアミノ−４−ピペラジノ−６−クロロピリミジンを得
る。該２−ジエチルアミノ−４−ピペラジノ−６−クロ
ロピリミジン８gおよびＮ−メチルピペラジン８gを丁度
７０°で１６時間加熱する。次いで水２.５mlを加え、
混合物を１００°にて５０時間加熱する。混合物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付し、適当なフラクシ
ョンをプールし、濃縮して表記化合物を得る。ＮＭＲ
(ＣＤＣl3)１.１５、２.８０、２.８５、２.９０、３.
３０、３.７０および４.９５δ
【００８５】調製例Ａ−２１ ４−[２−(ジエチルアミ
ノ)−６−(１−ピペリジル)−４−ピリミジニル]ピペラ
ジン ピペリジン６gの２-ジエチルアミノ-４,６−ジクロロピ
リミジン４gの溶液を８０°にて２０分間加熱する。混
合物を２０〜２５°にて１５時間撹拌し、次いで塩化メ
チレンと水性炭酸ナトリウム間に分配する。相分離し、
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣お
よびピペラジン８gをピリジン１００ml中で６時間還流
する。反応物を塩化メチレンと水性炭酸カリウム間に分
配する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して
残渣を得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して塩化メチレン〜６％メタノール／１％水酸化アン
モニウム／塩化メチレンで溶出する。適当なフラクショ
ンをプールし、濃縮して表記化合物を得る。ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)１.１５、１.５３、２.９０、３.４５および４.
９５δ
【００８６】調製例Ａ−２２ ４−[２,６−ビス(１−
ピロリジニル)−４−ピリミジニル]ピペラジン ＴＨＦ５００ml中のピロリジン８０gの溶液を氷水浴中
で冷却し、窒素下で機械的に撹拌する。シリンジ１個分
の２,４,６−トリクロロピリミジン５０gを３５分間に
わたって加える。反応物を氷浴中で１時間撹拌し、次い
で４時間にわたって２０〜２５°まで加温する。ピリジ
ン１００mlを反応物に加え、混合物を２０〜２５°にて
一晩撹拌する。反応物を濃縮する。残渣を塩化メチレン
と水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を濃縮
し、残渣をシリカ上のクロマトグラフィー(１０％酢酸
エチル／ヘキサン)に付して結晶状の２,４−ビス[ピロ
リジノ]−６−クロロピリミジン５１gを得る。試薬の初
期添加の直後、シリカゲルプレート上の２５％酢酸エチ
ルにより２個のスポットが観察される。これらは２−お
よび４−アダクトである。該ビス生成物は長時間にわた
って形成される。それはこれらの最初の２個のスポット
間を移動する。乾燥ピリジン１００ml中、該生成物５１
gをピペラジン４０gと１００°にて５０時間反応させ
る。反応物を濃縮する。残渣を塩化メチレンと炭酸水素
ナトリウム溶液間に分配する。有機相を乾燥し、濃縮す
る。残渣を塩化メチレン〜１０％メタノール／１％アン
モニア／塩化メチレンで溶出するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーに付して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl3)１.９０、２.９、３.３５および４.８０δ
【００８７】調製例Ａ−２３ ４−[２,６−ビス(モル
ホリノ)−４−ピリミジニル]ピペラジン ２,４,６−トリクロロピリミジン１００gを滴下して塩
化メチレン１０００ml中のモルホリン１６０gの溶液を
処理する。反応物を氷水浴中に浸漬する。１時間後、ピ
リジン３００mlを加える。反応物を２日間撹拌し、濃縮
する。残渣を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
(１０％酢酸エチル／ヘキサン〜２５％〜塩化メチレン)
に付して２,４[ビス−モルホリノ]−６−クロロピリミ
ジンを得る。ピリジン６０g中の２,４−[ビス−モルホ
リノ]−６−クロロピリミジン４０gおよびピペラジン３
４gの溶液を１００°にて２４時間加熱する。混合物を
塩化メチレンと水性炭酸カリウム間に分配する。有機相
を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣をク
ロマトグラフィー(塩化メチレン〜４％メタノール／１
％水酸化アンモニウム／塩化メチレン)に付して表記化
合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)２.９０、３.５０、３.
７５、３.８０および５.１０δ 調製例Ａ−２４ ４−[２,６−ビス(アリルアミノ)−４
−ピリミジニル]ピペラジン 調製例Ａ−２２の一般法により、ピロリジンをアリルア
ミンに置き換える以外は限定的な変形を行うことなく表
記化合物を得る。 調製例Ａ−２５ ４−(２−ピリミジニル)ピペラジン [２０９８０−２２−７]、米国特許第４４０９２２３号
参照。
【００８８】調製例Ａ−２６ ４−[４,６−ビス(ジエ
チルアミノ)−２−ピリミジニル]ピペラジン ＴＨＦ中、ジエチルアミン８０gをトリクロロピリミジ
ン５０gと反応させる。クロマトグラフィーの後、反応
物はモノ−およびジ−アダクトの混合物を与える。この
物質をピリジン５８g中に溶解し、５０°にてジエチル
アミン３５gと３時間反応させる。反応物を濃縮して残
渣を得る。該残渣を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリ
ウム間に分配する。有機相を分離し、濃縮する。残渣を
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して酢酸エチル
／ヘキサン(１０／９０)で溶出する。適当なフラクショ
ンをプールし、濃縮して２,４−ビス[ジエチルアミノ]
−６−クロロピリミジンを得る。この物質をピリジン１
００gに溶解し、１００°にてピペラジン４０gと５０時
間反応させる。前記の仕上げ処理により表記化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.１５、２.９０、３.４５およ
び４.９δ 調製例Ａ−２７ ４−(３,６−ジメチルピラジニル)ピ
ペラジン [５９２１５−４２−８]、カナダ特許第９７９８９４号
参照。
【００８９】調製例Ａ−２８ ４−[(５−メチル)−４
−フエニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イ
ル]ピペラジン ３−ブロモ−５−メチル−４−フエニル−４Ｈ−１,２,
４−トリアゾール４１.６g、ピペラジン１５.０７gおよ
びピリジン２０mlの混合物を窒素下、１００°にて２２
時間撹拌する。反応物をＴＬＣ(８％メタノール／塩化
メチレン)によりモニターし、これ以後変化は生じな
い。続いて混合物をパール(Ｐarr)ボンベ中に入れ、油
浴中、１８０°にて２４時間加熱する。ボンベ圧は４０
psiだけ増加する。クロロホルムと水間に分配すること
により混合物を仕上げ処理する。有機相を飽和水性炭酸
水素ナトリウム(２x)およびサーライン(２x)で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して固体とし、生成物
を酢酸エチル中で再結晶する。 ＭＳ[Ｍ＋Ｈ]+２４３.１４８４
【００９０】調製例Ａ−２９ ４−(ベンゾ[b]チエン−
２−イル)ピペラジン エタノール７５ml中、２−クロロベンゾチアゾール５g
をピペラジン３.０５gと共に２０時間加熱する。混合物
を塩化メチレン／エーテルと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮して表記化合物を得る。 調製例Ａ−３０ ４−(２−メトキシフェニル)ピペラジ
ン [３５３８６−２４−４]、アルドリッチ・アイテム(Aldr
ich item)Ｍ２２６０−１参照。 調製例Ａ−３１ ４−(４−メトキシフェニル)ピペラジ
ン [７０８４９−６４−８]、アルドリッチ・アイテム(Aldr
ich item)Ｍ２３００−４参照。 調製例Ａ−３２ ４−[(３,４−ジメトキシフェニル)メ
チル]ピペラジン フランス特許第７０３１Ｍ号参照。 調製例Ａ−３３ ４−(４−フルオロフェニル)ピペラジ
ン [２２５２−６３−３]、アルドリッチ・アイテム(Aldri
ch item)１９１３３−７参照。
【００９１】調製例Ａ−３４ ４−[２−アミノ−５−
(１−ピロリジニル)フェニル]ピペラジン ピロリジン２.０mlを２,４−ジクロロニトロベンゼン
４.５０g、アセトニトリル２５mlおよび炭酸カリウム
４.９０gの混合物に加える。２０〜２５°にて４８時間
撹拌した後、塩基性仕上げ処理を行って１−ニトロ−２
−ピペラジニル−４−ピロリジニルベンゼンを得る。１
−ニトロ−２−ピペラジニル−４−ピロリジニルベンゼ
ン４.５７g、エタノール１１０ml、１.２Ｎ塩酸６mlお
よび炭素上の１０％パラジウム１gの混合物をパールフ
ラスコ中、２０〜２５°にて水素５１psiに暴露する。
１６時間(全捕捉４９psi)後、混合物を濾過する。塩基
性仕上げ処理(クロロホルム、炭酸カリウム)を行ない、
クロロホルム／メタノール(４／１)で溶出するシリカゲ
ル５０g上のカラムクロマトグラフィーに付して表記化
合物を油として得る。ＩＲ(ヌジョール)３３１５、２９
４７、２８１６、１５１２、１２５８、１００１および
７５３cm-1;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.８〜２.０、２.９〜
３.２、６.５２および６.６〜６.８δ;ＭＳ(電子衝突)
２４６、２０４および１８９ 調製例Ａ−３５ ４−[[４−(ジメチルアミノ)フェニ
ル]メチル]ピペラジン 米国特許第４４２１７５３号参照。 調製例Ａ−３６ ４−ヒドロキシ−４−[４−(トリフル
オロメチル)フェニル]ピペラジン [３９７５７−７１−６]、米国特許第３９３６４６４号
参照。 調製例Ａ−３７ (２−ジエチルアミノエチル)アミン [１１１−７４−０]、アルドリッチ・アイテム(Ａldric
h item)１２６９４−２参照。 調製例Ａ−３８ [２−(３,４−ジメトシフェニル)エチ
ル]アミン [１２０−２０−７]、アルドリッチ・アイテム(Ａldric
h item)Ｄ１３６２０−４参照。 調製例Ａ−３９ [２−(２,４−ジメトシフェニル)−１
−メチルエチル]アミン ジャーナル・オブ・ファルマシューティカル・サンエン
ス(Ｊ. Ｐharm.Ｓci.)、６０、１２３２(１９７１)参
照。
【００９２】調製例Ａ−４０ [２−(３,４−ジメトキ
シフェニル)エチル][３,４,５−トリメトキシフェニル]
−メチル]アミン ３,４−ジメトキシフェニルアミン２.８７g、３,４,５
−トリメトキシベンズアルデヒド３.１５g、ベンゼン１
００mlおよびp−ＴＳＡ２７６mlの混合物をディーン・
スターク(Ｄean Ｓtark)装置中で加熱還流する。１６時
間後、混合物を放置して２０〜２５°まで冷却する。塩
基性仕上げ処理(塩化メチレン、炭酸水素ナトリウム、
硫酸マグネシウム)によりイミンを得る。水素化ホウ素
ナトリウム１.２gを数回に分けて２時間にわたりメタノ
ール６５mlおよび１.２Ｎ塩酸７.４ml中の該イミンに加
える。３時間後、酸性仕上げ処理(エーテル、クロロホ
ルム、炭酸ナトリウム)を行って表記化合物を油として
得る。ＩＲ(ヌジョール)２９３９、１５９１、１５１
６、１４６３、１４２０、１２３６および１１２８c
m -1;ＮＭＲ(ＣＤＣl3)２.７〜３.０、３.７〜４.０およ
び６.５〜６.９δ;ＭＳ(化学的イオン化)[Ｍ＋Ｈ]+３６
０、１９９、１８２、１８１ 調製例Ａ−４１ [２−(３,４−ジメトキシフェニル)エ
チル][[４−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]アミン [１３１５９−９７−２]、ケミカル・アブストラクツ
(Ｃhem.Ａbst.)６５:７００１f参照。
【００９３】調製例Ａ−４２ ［（３,４−ジヒドロキ
シフェニル）メチル］［２−（３,４−ジメトキシフェ
ニル）−エチル］アミン ３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド１.２５ｇ、塩化
ｔ−ブチルジメチルシリル３.５ｇ、ジメチルホルムア
ミド１０ｍｌおよびイミダゾール１.５４ｇの混合物を
２０〜２５°にて１８時間撹拌する。混合物をエーテル
で希釈し、希塩酸および希炭酸水素ナトリウムで連続的
に洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濃縮してＴＬＣ的に均質な油を得る。該油３.３
ｇ、３,４−ジメトキシエチルアミン１.７７ｇ、トルエ
ン５０ｍｌおよびｐ−ＴＳＡ１５０ｍｌをディーン・ス
ターク（Dean Stark)装置中で２４時間加熱還流する。
その後溶液を放置して２０〜２５°まで冷却し、メタノ
ール３５ｍｌ、１.２Ｎ塩酸４.２ｍｌおよび水素化ホウ
素ナトリウム１ｇを加える。２時間後混合物を濃縮し、
塩基性仕上げ処理（クロロホルム、炭酸ナトリウム、硫
酸ナトリウム）を行って化合物を得、これをクロロホル
ム／メタノール（３０／１）で溶出するシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。適当な
フラクションをプールし、濃縮して表記化合物を油とし
て得る。ＩＲ（ヌジョール）２９３１、２８５８、１５
１１、１２９７、１２５９、９０９、８４０および７８
２ｃｍ-1；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）０.１９、０.９９、２.
７〜２.９、３.６８、３.８７および６.６〜３.９６；
ＭＳ（化学的イオン化）［Ｍ＋Ｈ］+５３２、３８６、
３５１ 調製例Ａ−４３ （２−ピリジニル）メチルアミン ［３７３１−５１−９］、アルドリッチ・アイテム（Al
drich item)Ａ６５２０−４参照。
【００９４】調製例Ａ−４４ ４−[２−[４−[２,６−
ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピ
ペラジニル]エチル]ピペラジン 数回に分けて炭素水素ジ−t−ブチル１７.７gをエーテ
ル３００ml中の２−ヒドロキシエチルピペラジン１０.
６gの撹拌混合物に加える。混合物を２０〜２５°にて
１.５時間撹拌し、次いで５％水酸化ナトリウム２００m
l、サーライン２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過する。減圧下で有機溶媒を除去して油を得
る。該油をシリカゲル１００g上のフラッシュクロマト
グラフィーに付して酢酸エチル／メタノール／水酸化ア
ンモニウム(９.５／０.４／０.１)で溶出する。適当な
フラクションをプールし、濃縮してＮ−保護２−ヒドロ
キシエチルピペラジンを得る。該Ｎ−保護２−ヒドロキ
シエチルピペラジン３.０g、トリエチルアミン１.４２g
および塩化メチレン３０mlを窒素下、氷浴中で０°まで
冷却する。塩化メチレン３０ml中の塩化メタンスルホニ
ル１.６４gの混合物を１０分間にわたって滴下する。冷
却浴を取り除き、混合物を放置して３０分間で２０〜２
５°まで昇温する。次いで混合物を水６０mlで洗浄し硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して粗製のメシレ
ートを得る。４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４
−ピリミジニル]ピペラジン４.２３g、炭酸カリウム１.
９３gおよびアセトニトリル１５０mlを該粗製メシレー
トに加える。混合物を１８時間加熱還流する。減圧下で
アセトニトリルを除去し、残渣をクロロホルム２００ml
間に分配する。相分離し、有機相をサーラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し
て油を得る。該油を酢酸エチル／メタノール／水酸化ア
ンモニウム(９.５／０.４／０.１)を用いるシリカゲル
２００g上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。適
当なフラクションをプールし、濃縮して表記化合物のＮ
−保護形を固体として得る。融点１４８〜１４９° 塩化メチレン１０ml中のこの固体０.７５gを撹拌し、氷
／水浴中で０°まで冷却する。トリフルオロ酢酸１０ml
を５分間にわたって滴下する。冷却浴を取り除き、混合
物を２０〜２５°にて１時間撹拌する。減圧下で有機溶
媒を除去し、残渣を塩化メチレン５０mlと１０％水酸化
ナトリウム５０ml間に分配する。有機相を分離し、硫酸
ナトリウム上で乾燥する。溶媒を除去して表記化合物を
得る。
【００９５】調製例Ａ−４５ ４−[４,６−ビス(１−
ピロリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]ピペ
ラジン ピロリジン２８.５gを氷浴上で冷却する。１,３,５−ト
リクロロトリアジン１８.４gを激しく撹拌しながら加え
る。１〜１.５時間後混合物を放置して２０〜２５°ま
で昇温する。固体を濾過し、水で数回すすぎ、減圧下で
乾燥してモノクロロ−ビス(１−ピロリジニル)トリアジ
ンを得る。ピペラジン３１.５５gおよびＤＭＦ２９５ml
中のこの物質２３.１８gを窒素下で還流する。反応が完
了すると(ＴＬＣ)、減圧下で溶媒を除去する。混合物を
酢酸エチル１００mlおよび炭酸カリウム１００mlを含有
する分液漏斗に移す。層分離を行い、有機相をサーライ
ン１００mlで洗浄し、酢酸エチルで逆洗する(２×１０
０ml)。有機層を合し、室温にて硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。この物質をシリカ
ゲルカラム５００g上のクロマトグラフィーに付してア
セトン/塩化メチレン(５/９５)で溶出する。適当なフラ
クション５００mlをプールし、濃縮して固体を得る。該
固体１０.１３gをメタノール２００ml中で還流し、窒素
下で冷却する。４５％水性水酸化カリウム４mlを加え、
混合物を窒素で脱ガスし、加熱還流する。８時間後混合
物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。固体を酢酸エ
チル２００mlおよび水１００mlを含有する分液漏斗に移
す。相分離し、有機相を水(２×１００ml)および５０％
食塩水１００ml、ひき続いて食塩水(２×１００ml)で洗
浄する。水性洗液を酢酸エチル２００mlで逆洗し、有機
相を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮して表記化合物を得る。融点１６２.５〜１６
６°
【００９６】調製例Ａ−４６ ４−[５,６−ビス(ジエ
チルアミノ)−２−ピリジル]ピペラジン ジエチルアミン３.２９mlを０°まで予め冷却した２,６
−ジクロロ−３−ニトロピリジン６.１３g、アセトニト
リル１００mlおよび炭酸カリウム５.２gの混合物に１時
間にわたって滴下する。混合物を放置して２０〜２５°
までゆっくり昇温し、１６時間撹拌する。混合物を濾過
し、濾液をピペラジン１２.２gおよび炭酸カリウム６g
と合する。得られた混合物を２４時間加熱還流し、次い
で放置して２０〜２５°まで冷却する。水性仕上げ処理
(塩化メチレン、有機層上の水洗液、炭酸カリウム)を行
い、クロロホルム／メタノール(２０:１ ２５:１)で溶
出するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によ
り精製して６−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ−３−ニトロ−
２−(１−ピペラジニル)ピリジンを得る。この物質２
１.８g、エタノール２７５ml、１.２Ｎ塩酸２７mlおよ
び木炭上の１０％パラジウム５.２５gをパール(Ｐarr)
フラスコ中、５０ポンド／インチ2の水素の暴露する。
１６時間後残渣をセライト(Ｃelite)を通して濾過し、
濃縮し、クロロホルムと５％水酸化ナトリウム間に分配
する。有機層を分離し、炭酸カリウムを用いて乾燥し、
濃縮する。濃縮物をシリカゲル充填層を通過させ、クロ
ロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム(４／１／
０.２５)で溶出して３−アミノ−６−Ｎ,Ｎ−ジエチル
アミノ−２−(１−ピペラジニル)ピリジンを得る。炭酸
水素ジ−t−ブチル１１.８gおよび塩化メチレン２５ml
の溶液を予め０°まで冷却した３−アミノ−６−Ｎ,Ｎ
−ジエチルアミノ−２−(１−ピペラジニル)ピリジン１
３.５g、トリエチルアミン８.３３mlおよび塩化メチレ
ン４００mlの混合物に３０分間にわたって滴下する。得
られた混合物を放置して２０〜２５°までゆっくり昇温
する。１６時間後塩基性仕上げ処理(塩化メチレン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム)を用いて炭酸t−ブチ
ルを固体として得る。アルデヒド１２.８mlとして保護
ピペラジニルピリジン４g、アセトニトリル８０mlを混
合する。水素化シアノホウ素ナトリウム１.７３gをピリ
ジン混合物に加える。得られた溶液を２０〜２５°にて
４８時間撹拌する。２４時間後、さらに水素化シアノホ
ウ素ナトリウム５００mlおよび酸性アルデヒド５mlを加
える。塩基性仕上げ処理(クロロホルム／炭酸カリウ
ム、炭酸カリウム)を用い、ヘキサン／酢酸エチル(５／
１)で溶出するシリカゲルを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製して油を得る。該油２.３６g、酢
酸エチル５０mlおよび３.０Ｎ塩酸３７.５mlを２０〜２
５°にて１６時間撹拌する。塩基性仕上げ処理(クロロ
ホルム、１０％水酸化ナトリウム、炭酸カリウム)を行
って表記化合物を得る。ＭＳ(電子衝突)３０５
【００９７】調製例Ａ−４７ ４−[３−(エチルアミ
ノ)−２−ピリジル]ピペラジン ２−(１−ピペラジニル)−３−ニトロピリジン２４.５
０g、エタノール４４５mlおよび１.２Ｎ塩酸４４mlを合
し、要すれば再充填しながら４０psiにて一晩水素化す
る。セライト(Ｃelite)を通して混合物を濾過し、エタ
ノール、クロロホルム、エタノール次いで水で洗浄す
る。加熱減圧下で有機溶媒を除去する。残存する物質を
塩化メチレン(３×２５０ml)と炭素水素ナトリウム間に
分配する。有機層を合し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮して油を得、それを放置してゆっく
りと固化させて３−アミノ−２−(１−ピペラジニル)ピ
リジンを得る。３−アミノ−２−(１−ピペラジニル)ピ
リジン１９.５８g、塩化メチレン６００ml、トリエチル
アミン１７.２mlを合し、６°まで冷却する。塩化メチ
レン５０ml中の炭酸水素ジ−t−ブチル２４.３４gを３
０分間にわたってピリジン混合物に加え、０°にて１時
間放置し、次いで放置して２０〜２５°まで昇温する。
３０分後、ＴＬＣは出発物質の残存を示さない。反応混
合物を炭酸水素ナトリウム５００mlと塩化メチレン(３
×２５０ml)間に分配する。有機相を合し、炭酸カリウ
ム上で乾燥し、濾過し、加熱減圧下で濃縮して固体を
得、それを酢酸エチルから再結晶して３−アミノ−２−
［（４−t−ブチルジカルボネート)−１−ピペラジニ
ル]ピペリジンを得る。３−アミノ−２−[(４−t−ブチ
ルジカルボネート)−１−ピペラジニル]ピペリジン２.
３６１g、メタノール２３.６mlおよびアセトアルデヒド
２.１mlを２０〜２５°にて合して溶液を形成する。水
素化シアノホウ素ナトリウム５８６mgを加え、混合物を
一晩撹拌する。加熱減圧下で有機溶媒を除去し、残存す
る混合物を炭酸水素ナトリウム５０mlとクロロホルム
(３×５０ml)間に分配する。クロロホルム抽出物を合
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過する。加熱減圧下で
濾液を濃縮する。濃縮物をシリカゲル６０(４０ ６３
μ)上のカラムクロマトグラフィーに付してトリエチル
アミン(１％)を含有するヘキサン／酢酸エチル(２／１)
で溶出する。適当なフラクションをプールし、濃縮して
３−エチルアミノ−２−[(４−t−ブチルジカルボネー
ト)−１−ピペラジニル]ピペリジンを得る。３−エチル
アミノ−２−[(４−t−ブチルジカルボネート)−１−ピ
ペラジニル]ピペリジン２.４７g、酢酸エチル６７mlお
よび３Ｎ塩酸４９mlを合し、２０〜２５°にて２時間撹
拌する。ＴＬＣは出発物質を示さない。水酸化カリウム
１４gおよび水８０mlを加える。有機相を取り除き、ク
ロロホルムで抽出する(３×６０ml)。有機層を合し、炭
酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して表記化
合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.２５、１.５０、３.
１、３.５、６.９０および７.７５δ 調製例Ａ−４８ ４−[３−(ジエチルアミノ)−２−ピ
リジル]ピペラジン 保護エチルアミン化合物をさらにアセトアルデヒドと反
応させ次いで再び還元する以外は調製例Ａ−４７の一般
法に従い、限定的な変形を行わずに表記の化合物を得
る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９５、３.２５、６.８０、７.
２０および７.９０δ
【００９８】調製例Ａ−４９ ４−[４,６−ビス(２−
ピリジニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]ピペラ
ジン エタノール４ml中の(米国特許第４３５１８３２号によ
り調製した)４−ホルミル−ピペラジンカルボキシイミ
ダミドヨウ化水素酸塩および１.４Ｎエタノール性ナト
リウムエトキシド６.８mlの混合物を１５分間撹拌し、
次いで２−シアノピリジン２.０８gを加える。混合物を
大気圧下で濃縮し、約２００°にて５時間加熱し、次い
で冷却し、メタノール／塩化メチレン(３０／７０)で溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。適当
なフラクションをプールし、濃縮して１−ホルミル４−
[４,６−ビス(２−ピリジニル)−１,３,５−トリアジン
−２−イル]ピペラジンを得る。常法(調製例Ａ−１４)
により該ホルムアミドを加水分解して表記化合物を得
る。
【００９９】調製例Ａ−５０ ４−[５,６−ビス(２−
ピリジニル)−１,２,４−トリアジン−３−イル]ピペラ
ジン エタノール４ml中の(米国特許第４３５１８３２号によ
り調製した)４−ホルミル−ピペラジンカルボキシイミ
ダミドヨウ化水素酸塩および１.４Ｎエタノール性ナト
リウムエトキシド６.８mlの混合物を１５分間撹拌し、
次いでエタノール３ml中の無水ヒドラジン０.３２gを加
える。混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで２,２'−
ピリジル２.１２gを加える。混合物を２５°にて１２時
間撹拌し、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーに付して塩化メチレン／メタノール混合物で溶
出する。適当なフラクションをプールし、濃縮して１−
ホルミル４−[５,６−ビス(２−ピリジニル)−１,２,４
−トリアジン−３−イル]−ピペラジンを得る。常法(調
製例Ａ−１４)により該ホルムアミドを加水分解して表
記化合物を得る。 調製例Ｓ−１ ２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレ
グナ−４,９−ジエン−３,２０−ジオン 米国特許第４０４１０５５号(実施例５９)参照。 調製例Ｓ−２ ２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレ
グン−４−エン−３,１１,２０−トリオン [２６９８７−７０−２]、ジャーナル・オブ・ケミカル
・ソサイェティ(Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.)Ｂ、４、７４８(１９
７０)参照。
【０１００】調製例Ｓ−３ １１α,１７α,２１−トリ
ヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン・２
１−トシレート 予め０°まで冷却したピリジン９０ml中の１１α,１７
α,２１−トリヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０
−ジオン６g(英国特許第１１００５０５号)の溶液に１
５分間にわたってピリジン１０ml中の(新たに再結晶し
た)塩化トシル３.４８gを滴下する。得られた混合物を
０°にて１.５時間、次いで２０〜２５°にて１時間撹
拌する。混合物を水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エ
チルでクエンチする。水性仕上げ処理(クロロホルム、
硫酸マグネシウム)により粗製のトシレートを得る。ト
シレートはクロロホルム／メタノール(１５／１)で溶出
するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製できる。
【０１０１】調製例Ｓ−４ １１α,２１−ジヒドロキ
シプレグン−４−エン−３,２０−ジオン [６００−６７−９]、米国特許第４０１３６８８号参
照。 調製例Ｓ−５ ２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレ
グン−４−エン−３,２０−ジオン [２０３８０−１７−０]、米国特許第４５００４６１号
参照。 調製例Ｓ−６ ２１−ブロモプレグン−４−エン−３,
１１,２０−トリオン [５１２９７−００−８]、米国特許第３９８３１１１号
参照。 調製例Ｓ−７ ２１−ヒドロキシプレグナ−４,９(１
１),１６−トリエン−３,２０−ジオン [２４５１０−８６−９]、テトラヘドロン・レターズ (Ｔetrahedron Ｌett.)、２５、２５８１(１９８４)参
照。 調製例Ｓ−８ ２１−ヨードプレグナ−４,９(１１)−
ジエン−３,２０−ジオン [９５２８８−９１−８] 調製例Ｓ−９ ２１−ブロモプレグン−４−エン−３,
２０−ジオン [２６９８７−６６−６]、ジャーナル・オブ・オーガニ
ック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、５０、８１(１
９８５)参照。
【０１０２】調製例Ｓ−１０ １７β−カルボキシ−１
７α−ヒドロキシアンドロスト−４−エン−３−オン メタノール１５０ml中の１７α−２１−ジヒドロキシプ
レグナ−４−エン−３,２０−ジオン７.４１gを０°に
て５分間にわたって水５０ml中のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム６.０２gの溶液に加える。希硫酸を用いてpＨを約
６.３に調整する。混合物を約４５°にて３時間撹拌す
る。次いで混合物を水１１０mlで希釈し、氷浴中で３０
分間撹拌し、濾過する。固体を氷浴水２００mlで洗浄
し、次いで風乾する。該固体をアセトン２００mlに溶解
し、水蒸気浴上で１５分間加熱し、濾過する。濾液を濃
縮し、５０％水酸化ナトリウム１.４ml(pＨは１１より
大)を含有する水１００mlに溶解する。混合物をトルエ
ンで洗浄し(２×３００ml)、トルエンを水１００mlで逆
洗する。水性抽出物を合し、濾過する。濾液を２０％酢
酸１０mlで酸性化してスラリーを形成する。該スラリー
を２０〜２５°にて一晩撹拌し、濾過して表記化合物を
得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.８５、３.２０δ;ＭＳ３３
２(m／eにおけるＭ+);ＵＶ(エタノール)λmax＝２４１m
μ(ε＝１５８００)
【０１０３】調製例Ｓ−１２ １１β,１７α−ジヒド
ロキシ−２１−ヨード−６α−メチルプレグナ−１,４
−ジエン−３,２０−ジオン [８５８４７−５３−６]、ジャーナル・オブ・ファルマ
シューテイカル・ソサイェティ(Ｊ.Ｐharm.Ｓoc.)７
４、３６５(１９８５)参照。 調製例Ｓ−１３ ２１−ブロモ−１１β,１７α−ジヒ
ドロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン [５５７０６−９４−０]、米国特許第３８５６９５６号
参照。 調製例Ｓ−１４ １７α−ヒドロキシ−２１−ヨード−
１６α−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−
３,２０−ジオン [２３７７６−７６−３]、米国特許第３４５５９６８号
参照。 調製例Ｓ−１５ １７α,２１−ジヒドロキシ−６α−
メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０
−ジオン ［９３２６９−３５−３］、西独特許第ＤＥ３３２２１
２０号参照。
【０１０４】調製例Ｓ−１６ １７α,２１−ジヒドロ
キシプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオン・２１−トシレート プレドニソロン１００g、トリエチルアミン３８.８ml、
無水酢酸２６.３ml、塩化メチレン１２００mlおよび４
−[ジメチルアミノ]ピリジンの混合物を窒素下、２０〜
２５°にて３日間撹拌する。反応混合物をエーテルで希
釈し、セライト(Ｃelite)５２１を通して濾過する。固
体をＴＨＦで溶解させ、濃縮する。母液よりさらに２１
−アセテートを得る。該２１−アセテート６３.２５g、
ピリジン７０mlおよびＤＭＦ２００mlを氷／アセトン浴
中で０°以下まで冷却する。別のフラスコ中、二酸化硫
黄ガスを氷浴中のピリジン７７.９９g中に７分間通気す
る。二酸化硫黄溶液を該ステロイド混合物中に注ぐ。こ
の混合物を０〜５°にて撹拌し、５°以下に温度を保ち
つつＮ−ブロモスクシンイミド３０.９３gをゆっくり加
える。反応混合物を窒素下、０°以下にて２時間放置す
る。混合物を水で希釈し、塩化メチレンとで分配する。
相分離し、有機相を希塩酸、水で希釈した水性炭酸水素
ナトリウム、次いで再び水で洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。粗製物質をエーテルで
トリチュレートし、濾過して△9(11)−２１−アセテー
トを得る。ナトリウムメトキシド１.７ml(メタノール中
で４.１Ｎ)を窒素下、２０〜２５°にてメタノール５５
０ml中の△9(11)−２１−アセテート１７.０３gの撹拌
混合物に加える。約１５分後に沈澱が形成される。反応
物を３時間放置し、次いで冷水で希釈し、濾過して△
9(11)−２１−ヒドロキシ化合物を得るが、これは所望
によりＨＰＬＣによって精製できる。該△9(11)−２１
−ヒドロキシステロイド０.５８g、塩化p−トルエンス
ルホニル０.４２gおよびピリジン２５mlを窒素下、２０
〜２５°にて２４時間撹拌する。２４時間後さらに塩化
トシル０.４２gを加える。混合物を塩化メチレンと水間
に分配し、有機相を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウ
ム、サーラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
する。混合物を加熱せずに濃縮して表記化合物を得る。
【０１０５】調製例Ｓ−１７ １７α−ヒドロキシ−２
１−ヨードプレグナ−１,４−ジエン−３,１１,２０−
トリオン [５５７８６−１６−８]、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、２８、１７１
(１９８５)参照。 調製例Ｓ−１８ ２１−ブロモプレグナ−１,４−ジエ
ン−３,２０−ジオン [９７４５３−０７−１]、ブレチン・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイェティ・オブ・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.
Ｊpn.)、５８、９８１(１９８５)参照。 調製例Ｓ−１９ １１α,１７α,２１−トリヒドロキシ
プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン・２１−ト
シレート 塩化トシル１.１６gおよびピリジン３mlの溶液を０°に
て１０分間にわたって１１α−１７α−２１−トリヒド
ロキシプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン(６
００−９０−８、西独特許第ＤＥ２７１５８５４号)２.
０gおよびピリジン３０mlの溶液に加える。得られた混
合物を０°にて１.５時間、２０〜２５°にて１.５時間
撹拌する。混合物を酢酸エチル８mlおよび水性炭酸水素
ナトリウム２０mlでクエンチする。水性仕上げ処理(ク
ロロホルム、硫酸マグネシウム)により表記化合物を得
る。 調製例Ｓ−２１ １７α,２１−ジヒドロキシプレグナ
−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン ［１０１８４−６９−７］、西独特許第ＤＥ３３２２１
２０号参照。
【０１０６】調製例Ｓ−２２ ２１−ヨード−１６α−
メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０
−ジオン ＴＨＦ中の２１−ヒドロキシプレグナ−１,４,９(１
１),１６−テトラエン−３,２０−ジオン・２１−アセ
テート(米国特許第２８６４８３４号)１５０g(０.４１
モル)および１.９モルピロピオン酸銅９０mlの溶液を氷
アセトン浴中で冷却する。塩化メチルマグネシウム２４
０ml(ＴＨＦ中で１.９６モル)を３０分間にわたって滴
下する。反応物をＴＬＣ(シリカ上で１:１酢酸エチル／
ヘキサン)によりチェックする。反応が完了していない
場合はさらにグリニャール試薬を加える。１時間後、反
応物をメタノール中の２５％濃塩酸３７５mlでクエンチ
する。反応物を水とトルエン間に分配する。有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。
残渣をエーテルおよびヘキサンから晶出させる。結晶を
エーテルでトリチュレートして所望の(１６α−メチル)
ミカエル(Ｍichael)付加生成物を得る。これをメタノー
ル１５００ml中で撹拌し、メタノール中、２５％ナトリ
ウムメトキシド５.０mlで３０分間処理する。混合物を
塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機
相を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを通
して濾過し、濃縮する。残渣をエーテルから晶出させ２
１−ヒドロキシステロイドを得る。この物質７２.４５g
をピリジン１４５gに溶解し、塩化トシル８６,９４gで
処理する。反応温度は０°である。１５分後、反応物を
２０〜２５°まで加温する。１時間後反応物を氷浴中で
冷却し、乳酸３０gを加えて過剰の塩化トシルを分解す
る。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。有機相を炭酸水素塩で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(１:
１酢酸エチル／ヘキサン)上のクロマトグラフィーに付
して淡色固体を得、これをアセトン５００mlに溶解す
る。ヨウ化ナトリウム４０gを加え、混合物を４.２５時
間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水間に分配する。
有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、
濃縮する。残渣をクロマトグラフィー(１:１酢酸エチル
−ヘキサン)に付して単一スポットの物質を得、これを
エーテルから晶出させて表記化合物を得る。ＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)０.６７、１.０５、１.４、０.８〜３、２.７
５、５.２５、５.５５、６.０５、６.２０、６.３５お
よび７.２δ
【０１０７】調製例Ｓ−２３ １１α−ヒドロキシ−２
１−ヨード−１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエン
−３,２０−ジオン ベンゼン２５０ml中の１１α−ヒドロキシ−１６α−メ
チルプロゲステロン３.４４gおよびＤＤＱ１.１当量の
混合物を還流下で約２０時間加熱する。次いで有機層を
洗浄し(２×１００ml１Ｎ水酸化ナトリウム、２×１０
０ml水および１×１００mlサーライン)、水性層を逆洗
する(２×１００mlエーテル)。抽出物を乾燥し、濃縮し
て発泡体を得、これをシリカゲル３００g上のクロマト
グラフィーに付して１０％アセトン−塩化メチレンおよ
び２０％アセトン−塩化メチレンの８リットルで溶出す
る。適当なフラクション２００mlをプールし、濃縮して
【数８】 △1,4−ステロイド を得る。メタノール５ml中の該
【数９】 △1,4−ステロイド １.７gおよび四塩化炭素１０mlをメタノール中の１０％
塩化カルシウム０.１７mlと混合し、０.２５時間撹拌す
る。酸化カルシウム１.７３gを加え、続いてメタノール
中１０％塩化カルシウム３.９ml中のヨウ素２.４４gの
懸濁液をゆっくり加える(４時間)。混合物をさらに０.
５時間撹拌し、次いで(メタノールで湿らせた)セライト
(Ｃelite)を通して濾過する。濾液を濃縮してガム状物
を得る。シリカゲル６００g上のクロマトグラフィーに
付して１０％アセトン−塩化メチレン８リットルおよび
２０％アセトン−塩化メチレン４リットルで溶出し、表
記化合物を発泡体として得、これをアセトン−ヘキサン
から晶出させる。融点１５３°
【０１０８】調製例Ｓ−２４ ２１−ヨード−１６α−
メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン １６α−メチルプロゲステロン７９２mg、ＤＤＱ５７５
mgおよびベンゼンの混合物を２８時間加熱還流し、２０
時間後さらにＤＤＱ７０mgを加える。還流後混合物を２
０〜２５°まで冷却し、濾過し、続いて塩基性仕上げ処
理(エーテル−炭酸カリウム−硫酸マグネシウム)を行っ
て１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−
ジオンを得る。１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエ
ン−３,２０−ジオン２.２６g、四塩化炭素１５ml、メ
タノール７.３mlおよびメタノール０.２４ml中の１０％
塩化カルシウムを合し、２０〜２５°にて１５分間撹拌
する。酸化カルシウム２.５０gを加え、混合物をさらに
５分間撹拌する。ヨウ素３.５４g、１０％塩化カルシウ
ム５.４mlおよびメタノール２.４mlの混合物を１時間に
わたってステロイド混合物に滴下する。さらに３０分後
該混合物を塩化メチレン１００mlで希釈し、セライト
(Ｃelite)を通して濾過し、濃縮する。残渣を塩化メチ
レンと水間に分配し、相分離し、有機相を亜硫酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで濃
縮して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.７、０.
９、１.２、５.２５、５.３５、６.０、６.２および７.
０δ
【０１０９】調製例Ｓ−２５ １７α,２１−ジヒドロ
キシ−１６β−メチル−５α−プレグン−９(１１)−エ
ン−３,２０−ジオン [８０１６３−６４−０]、米国特許第４３３６２００号
参照。 調製例Ｓ−２６ ２１−ブロモ−３α,１７α−ジヒド
ロキシ−５β−プレグナン−１１,２０−ジオン [９５０４４−３８−５] 調製例Ｓ−２８ １１β−ヒドロキシプレグン−５−エ
ン−２１−アール・３−エテレングリコールケタール ２１−カルボキシ−１１β−ヒドロキシプレグナ−５,
１７(２０)−ジエン・３−エチレングリコールケタール
・２１−メチルエステルで出発する以外は調製例Ｓ−２
９の一般法により、限定的な変形を行うことなく表記化
合物を得る。ＭＳ(電子衝突)３７４、２７３および９
９;融点１６２〜１６６°
【０１１０】調製例Ｓ−２９ プレグナ−５,９(１１)
−ジエン−２１−アール・３−エチレングリコールケタ
ール 乾燥ＴＨＦ６０ml中の２１−カルボキシプレグナ−５,
９(１１),１７(２０)−トリエン・３−エチレングリコ
ールケタール・２１−メチルエステル４.０gを氷／水浴
中で冷却した無水エーテル５０ml中の水素化アルミニウ
ムリチウム１.５８gの撹拌懸濁液に加える。添加が完了
した後冷却浴を取り除き、混合物を２０〜２５°にて１
８時間撹拌する。混合物を氷／水浴中で冷却し、ひき続
いて酢酸エチル１０ml、水１.６ml、１５％水酸化ナト
リウム１.６ml次いで水４.８mlを滴下して処理する。さ
らにエーテル５０mlを加える。混合物を濾過し、固体を
酢酸エチルで洗浄する。合した洗液および濾液を減圧下
で濃縮して約２５mlとする。この物質を溶離液としてヘ
キサン／酢酸エチル(１／１)を用いるシリカゲル１５０
g上のフラッシュクロマトグラフィーに付す。適当なフ
ラクションをプールし、濃縮して表記化合物を得る。融
点１６１〜１６２°;ＭＳ(電子衝突)３５６および９９
【０１１１】調製例Ｓ−３０ １７α,２１−ジヒドロ
キシプレグン−４−エン−３,１１,２０−トリオン・２
１−メシレート コルチゾン１０g、ピリジン１００mlおよび塩化メタン
スルホニル３.２gの混合物を２０〜２５°にて１時間撹
拌する。減圧下でピリジンの大部分を除去し、残渣を塩
化メチレン３００ml中に溶解する。混合物を１０％冷塩
酸２００mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。減
圧下で溶媒を除去して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤ
Ｃl3)０.７４、１.０９、１.１８、０.８〜２.５、２.
９９、４.２および６.７３δ
【０１１２】調製例Ｓ−３１ ２１−ヒドロキシ−２０
−メチルプレグン−４−エン−３−オン・２１−メシレ
ート 氷酢酸溶液４０mlを２０°以下の水素化ホウ素ナトリウ
ム０.８３gの少量ずつで処理する。最終分の添加後、混
合物を２０°にて５分間撹拌する。３−オキソ−ビスノ
ル−４−コレン−２２−アール３.２８gを５分間にわた
って加える。混合物を２０〜２５°にて２時間撹拌す
る。４５°にて過剰の酢酸を除去して残渣を得る。該残
渣を水と１０％水性水酸化ナトリウムの５０／５０混合
物で希釈する。この水性混合物を塩化メチレンで抽出
し、これを１０％水性水酸化ナトリウム、続いて水次い
でサーラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して２１−ヒドロキシ−２０−メチルプレグン
−４−エン−３−オンを得る。塩化メチレン１０ml中の
塩化メタンスルホニル０.３７mlの溶液を塩化メチレン
４０ml中の２０−ヒドロキシステロイド１.４４gおよび
トリエチルアミン０.７mlの氷冷溶液に滴下する。混合
物を３０分間撹拌し、次いで氷冷希炭酸水素ナトリウム
中に注ぐ。相分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮して表記化合物を得る。
【０１１３】調製例Ｓ−３２ △1−ビスノルアルデヒ
ド ベンゼン５００mlおよびＤＤＱ１７g中のビスノルアル
デヒド１５.５gの溶液を窒素下で１６時間還流する。混
合物を２０〜２５°まで冷却し、セライト(Ｃelite)充
填漏斗を用いて濾過する。濾液を濃縮して発泡体状残渣
を得、これをクロロホルムに溶解し、酢酸エチル−クロ
ロホルム(３０／７０)で溶出するシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーに付す。適当なフラクションを
プールし、濃縮して表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl
3)０.７９、１.１２、１.２３、０.８〜２.５、６.０、
６.２１、７.０５および９.５６δ
【０１１４】調製例Ｓ−３３ ２１−ヒドロキシプレグ
ナ−１,４,９(１１),１６−テトラエン−３,２０−ジオ
ン・２１−メシレート 窒素下、０°にて塩化メチレン２００ml中の２１−ヒド
ロキシプレグナ−１,４,９(１１),１６−テトラエン−
３,２０−ジオン９gおよびトリエチルアミン３.３５gの
混合物を３０分間にわたって塩化メチレン５０ml中の塩
化メタンスルホニル３.５gの混合物で滴下処理する。混
合物を氷中で１〜１.２時間撹拌し、次いで放置して２
時間にわたって２０〜２５°まで昇温する。さらに塩化
メタンスルホニル１.７５gおよびトリエチルアミン２.
３mlを加え、混合物を２０〜２５°にて３０分間撹拌す
る。この混合物を０°以下にて一晩保存する。該混合物
を冷却した希炭酸水素ナトリウム、水、２％塩酸、サー
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して
表記化合物を得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)０.９３、１.４
３、１.５〜２.７５、３.２１、５.１０、５.６、６.０
５、６.２５、６.８および７.２０δ
【０１１５】調製例Ｓ−３４ ６α−フルオロ−１７
α,２１−ジヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・２１−トシレー
ト 調製例Ｓ−１９の方法により対応する２１−ヒドロキシ
ステロイド(米国特許第４０８８５３７号、調製例３)か
ら２１−トシレートを調製する。 調製例Ｓ−３５ ２１−ヨード−１６α,１７α−ジメ
チルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオン ２１−ヒドロキシプレグナ−１,４,９(１１),１６−テ
トラエン−３,２０−ジオン・２１−アセテート１５０g
およびプロピオン酸銅(ＴＨＦ中で１.９Ｍ)９０mlの混
合物を氷アセトン浴中で冷却する。塩化メチルマグネシ
ウム(ＴＨＦ中で１.９６Ｍ)２４０mlを３０分間滴下す
る。反応物をＴＬＣ(酢酸エチル／ヘキサン、１／１)に
よってモニターする。要すればさらにグリニャール試薬
を加える。１時間後ＴＨＦ２００ml中のヨウ化メチル１
００gで反応物をクエンチする。反応混合物を水とトル
エン間に分配する。相分離し、有機相を水で洗浄し、硫
酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。残渣をエーテ
ルおよびヘキサンから晶出させる。結晶をエーテルでト
リチュレートして１７α−メチル基を有するミカエル
(Ｍichael)付加生成物を得る。この物質１４４.３gをメ
タノール１５００ml中で撹拌し、２５％ナトリウムメト
キシド５mlで３０分間処理する。次いで混合物を塩化メ
チレンと炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を分
離し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを
通して濾過し、濃縮する。残渣をエーテルから晶出させ
る。この物質をピリジン１４５gに溶解し、塩化トシル
８６.９４gで処理する。反応温度は０°である。１５分
後反応物を２０〜２５°まで加温する。１時間後反応混
合物を氷浴中で冷却し、乳酸３０gを加える。混合物を
塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。
有機相を炭酸水素塩で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して
濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム上のクロマ
トグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサン(１／１)で
溶出する。適当なフラクションをプールし、濃縮して固
体を得、これをアセトン５００mlに溶解する。ヨウ化ナ
トリウム４０gを加え、混合物を４.２５時間撹拌する。
該混合物を塩化メチレンと水間に分配する。有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮する。
残渣をクロマトグラフィーに付して酢酸エチル／ヘキサ
ン(１:１)で溶出する。適当なフラクションをプール
し、濃縮してスポットが１個の物質を得、これをエーテ
ルから晶出させて表記化合物を得る。
【０１１６】調製例Ｓ−３７ ２１−ブロモ−３,１７
α−ジヒドロキシ−１９−ノルプレグナ−１,３,５(１
０)−トリエン−２０−オン・３−メチルエーテル ２１−アセテートについてのジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイェティ(ＪＡＣＳ)、８０、２２
２６（１９５８）参照。 調製例Ｓ−３８ ３β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１
６α−メチルプレグン−５−エン−２０−オン ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)、
４２、２０４３(１９５９)およびレブ・ロメイン・シム
(Ｒev. Ｒomaine Ｃhim)、９、１４７(１９６４)参
照。
【０１１７】調製例Ｓ−３９ ３α−ヒドロキシ−２１
−ヨード−１６α−メチル−５α−プレグナン−２０−
オン ３α−ヒドロキシ−１６α−メチル−５α−プレグナン
−２０−オン２１g、メタノール８０ml、四塩化炭素４
０ml、ＴＨＦ１２０ml、酸化カルシウム２５gおよびメ
タノール中の１０％塩化カルシウム３mlの混合物を２５
〜３０°にて撹拌する。１０％塩化カルシウム７０ml中
のヨウ素２０gの溶液を１時間にわたってステロイド混
合物に加える。３０°にて混合物をさらに２時間撹拌
し、一枚の補助フイルターを通して濾過し、濾液を減圧
下で濃縮して油を得る。該油を塩化メチレンに溶解し、
シリカゲル１００g上のフラッシュクロマトグラフィー
に付して塩化メチレン／酢酸エチル(４／１)で溶出す
る。適当なフラクションをプールし、濃縮し、残渣をエ
ーテルでトリチュレートして表記化合物を得る。 調製例Ｓ−４０ ３β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１
６α−メチル−５α−プレグナン−２０−オン ３β−ヒドロキシ異性体で出発する以外は調製例Ｓ−３
９の一般法によりかつ限定的な変形を行うことなく表記
化合物を得る。
【０１１８】調製例Ｓ−４１ ２１−ヒドロキシ−１６
α−メチルプレグナー１,４,６,９(１１)−テトラエン
−３,２０−ジオン カンプベルおよびバブコック(Ｃampbell and Ｂabcock)
[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイェ
ティ(ＪＡＣＳ)、８１、４０６９(１９５９)]の一般法
により、t−ブタノール８００ml中の２１−ヒドロキシ
−１６α−メチルプレグナー４−９(１１)−ジエン−
３,２０−ジオン２１.０５gおよびクロルアニル１５.０
gの混合物を窒素下で２時間還流する。混合物を冷却
し、減圧下で３５°にて濃縮する。残渣を最小量の塩化
メチレンに溶解し、中性アルミナ(３２〜６３μm)１０
０g上のクロマトグラフィーに付して塩化メチレンで溶
出する。適当なフラクションをプールし、濃縮する。残
渣を酢酸エチル／ヘキサン(４／１)に溶解し、５％水性
水酸化ナトリウム、次いで水で反復洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して固体とする。該固体
をアセトン−ヘキサンから晶出させて
【数１０】 △4,6−ステロイド を得る。融点１２５° ベンゼン中の該
【数１１】 △4,6−ステロイド ３.８１gおよびＤＤＱ２.８４gを窒素雰囲気中で１７時
間還流する。混合物を冷却し、濾過し、沈澱を塩化メチ
レンで洗浄する。合した濾液を減圧下で濃縮する。残渣
を酢酸エチル／ヘキサン(４／１)に溶解し、５％水性水
酸化ナトリウム、次いで水で反復洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で濃縮して△1−ステロイドを得
る。窒素雰囲気中、２０〜２５°にてメタノール２０ml
中の該△1−ステロイド１.９３gをメタノール中の２５
％ナトリウムメトキシド溶液０.７５mlで１０分間処理
する。次いで反応物を氷−冷水６０mlで希釈し、塩化メ
チレンで抽出する。サーラインを水性相に加え、再度塩
化メチレンで抽出する。合した塩化メチレン抽出物を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
て表記化合物を得る。
【０１１９】調製例Ｓ−４２ １６α−メチル−１７β
−(１−オキソ−[４−メシルオキシ]ブチル)アンドロス
タ−４,９(１１)−ジエン−３−オン 工程(Ａ) １６α−メチルアンドロスタ−４,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７β−カルボキシレート 過ヨウ素酸１４.７３ｇを水１６２mlに溶解し、次いで
２６〜２８°にてメタノール６７５ml中の２１−ヒドロ
キシ−１６α−メチルプレグナー４,９(１１)−ジエン
−３,２０−ジオン１０.３４gの撹拌溶液にゆっくり加
える。反応混合物を２０〜２５°にてさらに１時間撹拌
し、次いで水１６７５mlを同時に添加しながら減圧下で
濃縮する。混合物を冷却し、濾過して１６α−メチルア
ンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３−オン・１７β
−カルボキシレート９.９４gを得る。 工程(Ｂ) １６α−メチルアンドロスタ−４,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７β−カルボキシレート・メチ
ルエステル ヨウ化メチル７.９mlをアセトニトリル１７５ml中の１
６α−メチルアンドロスタ−４,９（１１）−ジエン−
３−オン・１７β−カルボキシレート７.９gおよびジイ
ソプロピルエチルアミン１７.５mlの溶液に加える。混
合物を２０〜２５°にて２時間放置し、次いでアミン９
mlおよびヨウ化物４mlの２回目の添加を行う。混合物を
２０〜２５°にて一晩放置し、次いで減圧下で濃縮す
る。残渣を(水と塩化メチレン間に)分配し、抽出物を濃
縮し、シリカゲル７５０g上のクロマトグラフィーに付
す。溶出はアセトン／塩化メチレン(２〜５％／９８〜
９５％)で行う。適当なフラクションをプールし、濃縮
して表記化合物を得る。融点１２７.５°(アセトン−ヘ
キサン) 工程(Ｃ) １６α−メチルアンドロスタ−５,９(１１)
−ジエン−３−オン・１７β−カルボメトキシ３−エチ
レンケタール ベンゼン６０ml中の工程(Ｂ)の該メチルエステル１.４
７g、エチレングリコール２.９mlおよびp−ＴＳＡ水和
物２９mgの混合物を還流下(水分離器)で４.５時間加熱
する。次いで混合物を冷却し、水性炭酸水素塩、水次い
でサーラインで洗浄する。乾燥した抽出物を濃縮し、残
渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付す。溶出は
アセトン／塩化メチレン(１／９９、０.１％トリエチル
アミンを含有)で行う。適当なフラクションをプール
し、濃縮して３−ケタールを得る。 工程(Ｄ) １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４
−テトラヒドロピラニルオキシ]ブチル)−アンドロスタ
−５,９(１１)−ジエン−３−オン・３−エチレンケタ
ール ＴＨＦ７５ml中の工程(Ｃ)の該３−ケタール３.８６gの
混合物を−７８°にて撹拌し、[−１０°にてエーテル
１５０ml中のリチウム(０.６％ナトリウム)１１gにエー
テル１００ml中の２−(３−クロロプロポキシ)テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン１１.６gの溶液をゆっくり加えるこ
とによって調製した]１.２５Ｍ有機リチウム試薬１０ml
を加える。混合物を放置してゆっくり２５°まで昇温
し、一晩撹拌し、次いで氷および水性塩化アンモニウム
中に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮して１６
α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４−テトラヒドロ
ピラニルオキシ]ブチル)−アンドロスタ−５,９(１１)
−ジエン−３−オン・３−エチレンケタールを得る。 工程(Ｅ) １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４
−ヒドロキシ)ブチル)アンドロスタ−４,９(１０)−ジ
エン−３−オン 工程(Ｄ)の１６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４
−テトラヒドロピラニルオキシ]ブチル)−アンドロスタ
−５,９(１１)−ジエン−３−オン・３−エチレンケタ
ールをアセトン９０mlおよび１Ｎ塩酸１０mlに溶解し、
２０〜２５°にて数時間放置する。１Ｎ炭酸水素カリウ
ム２５mlの添加に続き、混合物を濃縮し、酢酸エチルで
抽出する。濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に付してアセトン／塩化メチレンで溶出する。適当なフ
ラクションをプールし、濃縮して１６α−メチル−１７
β−(１−オキソ−[４−ヒドロキシ)ブチル)アンドロス
タ−４,９(１１)−ジエン−３−オンを得る。 工程(Ｆ) １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４
−メシルオキシ)ブチル)アンドロスタ−４,９,(１１)−
ジエン−３−オン ピリジン３８ml中の１６α−メチル−１７β−(１−オ
キソ−[４−ヒドロキシ)ブチル)アンドロスタ−４,９
(１１)−ジエン−３−オン５.０gの溶液を−５°まで冷
却し、塩化メタンスルホニル１.７mlをゆっくり加え
る。２時間後−５°にて反応混合物を氷および１２Ｎ塩
酸中に注ぐ。混合物をクロロホルムで抽出し、濃縮す
る。濃縮物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
てアセトン／塩化メチレンで溶出し、適当なフラクショ
ンをプールし、濃縮して１６α−メチル−１７β−(１
−オキソ−[４−メシルオキシ)ブチル)アンドロスタ−
４,９,(１１)−ジエン−３−オンを得る。
【０１２０】参考例０ ２,４−ビス[ジエチルアミノ]
−６−ピペラジノピリミジンおよび２−ジエチルアミノ
−４,６−ジクロロピリミジン 塩化メチレン４００ml中の２,４,６−トリクロロピリミ
ザン３４.０gの溶液を０°にて撹拌する。この溶液にジ
エチルアミン７３gおよびトリエチルアミン５０gの混合
物を滴下する。この混合物を２０〜２５°まで加温し、
次いで１時間還流する。混合物を塩化メチレンと水性炭
酸水素ナトリウム間に分配する。相分離し、有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物を１０％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル４００g上の
クロマトグラフィーに付してより遠く移動する２,４−
ビス(ジエチルアミノ)−６−クロロピリミジンおよびよ
り遅く移動する２−ジエチルアミノ−４,６−ジクロロ
ピリミジンを得る。ピリミジン中でジエチルアミンと共
に加温することにより該ジクロロ生成物をビス(ジエチ
ルアミノ)−６−クロロピリミジンに変換する。ピリジ
ン２５０ml中の２,４−[ビス(ジエチルアミノ)]−６−
クロロピリミジン３２.２５gおよびピペラジン６５gの
溶液を２４時間還流し、次いでパー(Ｐarr)ボンベ中、
１７０°にて２０時間加熱する。混合物をエーテルと水
性炭酸カリウム間に分配する。相分離し、有機相をサー
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。濃縮物をシリカゲル(塩化メチレン〜４％メタノー
ル／塩化メチレン)上のクロマトグラフィーに付して２,
４−[ビス−ジエチルアミノ]−６−ピペラジノピリミジ
ンを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.０〜１.３、２.７５〜
３.０、３.２５〜３.６５および４.９５δ
【０１２１】参考例１ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナー
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) アセトニトリル５０ml中、１７α−ヒドロキシ−２１−
ヨードプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン４.５３gを１−(２−ピリジニル)ピペラジン１.６３g
および炭酸カリウム１.３４gと共に６０°にて５時間次
いで２０〜２５°にて１７時間撹拌する。反応物をエー
テルと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。有機相を
サーラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮
する。残渣をメタノール／塩化メチレン(４／９６)での
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記化合物
を得る。
【０１２２】参考例２ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ−
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・メタンスルホ
ネート １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリジニル)−
１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−
３,２０−ジオン(参考例１)をメタノールに溶解し、メ
タンスルホン酸０.２２４gで処理する。溶液を濃縮し、
残渣を熱メタノールおよび酢酸エチルから晶出させて表
記化合物の第１収量を得る。メシレートの第２収量を単
離する。
【０１２３】参考例３ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ−
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・塩酸塩(Ｉ) アセトニトリル８００ml中、２１−ブロモ−１７α−ヒ
ドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジ
オン２６.０gを１−(２−ピリジニル)ピペラジン１３g
および炭酸カリウム９gと共に撹拌する。反応物を２０
〜２５°にて撹拌する。２０時間後該アミン４gをもう
１度加える。５時間後反応物を濃縮し、残渣を塩化メチ
レンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残
渣をシリカゲル(塩化メチレン〜２％メタノール／塩化
メチレン)上のクロマトグラフィーに付して生成物を
得、これを熱酢酸エチルから晶出させて固体を得る。該
固体を酢酸エチルおよびメタノールに溶解し、過剰の塩
酸／エーテルで処理する。結晶を濾過し、次いで熱酢酸
エチルでトリチュレートして表記化合物を得る。
【０１２４】参考例４ ２１−[４−[２−アミノ−６−
(ジエチルアミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジ
ニル]−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジ
エン−３−２０−ジオン(Ｉ) ２−アミノ−４−ジエチルアミノ−６−クロロピリミジ
ン１.５５gおよび乾燥ピペラジン３.５gをエチレングリ
コール２０ml中、１００°にて４時間加熱する。混合物
を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配し、
相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカゲル(酢酸エチル〜１％メタノール／
酢酸エチル〜２０％メタノール／１％アンモニア／酢酸
エチル)上のクロマトグラフィーに付して純粋なアミン
生成物１.２９gを得る。この物質をアセトニトリル６０
ml中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−
４,９,(１１)−ジエン−３,２０−ジオンおよび炭酸カ
リウム０.８gと共に還流下で７時間、次いで２０〜２５
°にて一晩撹拌する。反応混合物を塩化メチレンと水性
炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。残渣を塩化メチレ
ン中のメタノール(４／９６)で溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付してＮＭＲが所望の生成物に適
合する油を得る。生成物を酢酸エチルに溶解し、メタン
スルホン酸３２５mgで処理する。固体をエーテルでトリ
チュレートして表記化合物を得る。
【０１２５】参考例５ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−ヒドロキシ−４−(４−トリフルオロメチル)フエ
ニル−１−ピペリジニル]プレグナ−４,９（１１）−ジ
エン−３,２０−ジオン(Ｉ) アセトニトリル２００ml中、４−ヒドロキシ−４−([４
−トリフルオロメチル]フエニル)ピペリジン６.８１gを
２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシ−プレグナ−４,９,
(１１)−ジエン−３,２０−ジオン１１.３９gおよび炭
酸カリウム３.８３gと共に還流下で８時間撹拌する。反
応物を濃縮し、混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナ
トリウム間に分配し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮する。濃縮物をメタノール／塩化メチ
レン(２／９８)で溶出するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーに付して表記化合物を得、これを熱酢酸エチルか
ら晶出させる。
【０１２６】参考例６ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−フラニルカルボニル)−１−ピペラジニル]−
プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) 工程Ａ １７α−ヒドロキシ−２１−(１−ピペラジ
ニル)プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン ２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン４０.０g、ピペラジン１
６.８０gおよび炭酸カリウム１３.２gの混合物をアセト
ニトリル８００ml中、７０°にて２.５時間加熱する。
混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分
配し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮する。残渣を熱酢酸エチルから再結晶して１７α−ヒ
ドロキシ−２１−(１−ピペラジニル)プレグナ−４,９
(１１)−ジエン−３,２０−ジオンを得る。 工程Ｂ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−フロ
ニルカルボニル)−１−ピペラジニル]−プレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) 乾燥テトラヒドロフラン１２０ml中、０°にて１７α−
ヒドロキシ−２１−(１−ピペラジニル)プレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(参考例６Ａ)３.９
１gおよびトリエチルアミン１.５gを塩化２−フロイル
１.２４gと反応させる。添加後反応物を窒素下、２０〜
２５°にて２日間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水
性炭酸水素ナトリウム間に分配し、相分離し、有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物をメタノー
ル／塩化メチレン(３／９７)で溶出するシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付して表記化合物を得、これを熱
酢酸エチルから再結晶する。
【０１２７】参考例７ １７α−ヒドロキシ−２１−
(４−(ベンゾ[b]チエン−２−イル)−１−ピペラジニ
ル)−プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン(Ｉ) 2-クロロヘ゛ンソ゛チアソ゛ール5.００gをアルコール７５ml中、ピペラジ
ン３.０５gと共に２０時間加熱する。混合物を塩化メチ
レン／エーテルと水性炭酸水素ナトリウム間に分配し、
相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
２−ピペラジノベンゾチアゾールを得、これをアセトニ
トリル２００ml中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシ
プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン７.
４５gおよび炭酸カリウム２.４４gと７０°にて６時
間、次いで２０〜２５°にて３日間反応させる。混合物
を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配し、
相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮す
る。濃縮物をメタノール／塩化メチレン(６／９４)で溶
出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表記
化合物を得、これを酢酸エチルから再結晶する。
【０１２８】参考例８ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) ２−クロロピリミジン１０.０gおよびピペラジン１６g
の混合物をアルコール１２０ml中、２１時間撹拌する。
混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分
配し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮して２−ピリミジニルピペラジンを得る。該２−ピリ
ミジニルピペラジン４.６４gをアセトニトリル２００ml
中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン１１.５２gおよび
炭酸カリウム３.７５gと共に７０°にて１.５時間、次
いで２０〜２５°にて２日間撹拌する。混合物を塩化メ
チレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配し、相分離
し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。濃縮
物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して４〜６
％メタノール／塩化メチレンで溶出する。適当なフラク
ションをプールし、濃縮して表記化合物を得、これを酢
酸エチルから晶出させる。
【０１２９】参考例９ ２−[[４−(１７−ヒドロキシ
−３,２０−ジオキソプレグナ−４,９(１１)−ジエン−
２１−イル)−１−ピペラジニル]−カルボニル]−安息
香酸としても公知の１７α−ヒドロキシ−２１−[４−
(２−カルボキシベンゾイル)−１−ピペラジニル]−プ
レグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) １７α−ヒドロキシ−２１−(１−ピペラジニル)プレグ
ナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(参考例６
Ａ)５.１１gおよび無水フタル酸１.８４gをアセトニト
リル１００mlおよび塩化メチレン１００ml中で４時間撹
拌する。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびエー
テルから再結晶して生成物を得、これをシリカゲル(４
％メタノール／塩化メチレン〜８％／１％酢酸／塩化メ
チレン)上のクロマトグラフィーに付して表記化合物を
得る。
【０１３０】参考例１０ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[[(３−クロロフェニル)アミノ]カルボニル]−１
−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,
２０−ジオン(Ｉ) ＤＭＦ２０ml中、１７α−ヒドロキシ−２１−(１−ピ
ペラジニル)プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０
−ジオン(参考例６Ａ)５.００gをm−クロロフェニルイ
ソシアネート１.８４gで３日間処理する。混合物を水２
００ml中に注ぐ。１時間後液体をデカンテーションす
る。固体を塩化メチレンに溶解し、水性炭酸水素ナトリ
ウムで抽出する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル(塩化メチレ
ン中３％〜４％メタノール)上のクロマトグラフィーに
付して表記化合物を得、これを熱酢酸エチルから晶出さ
せる。
【０１３１】参考例１１ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−プ
レグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン(Ｉ) ２−クロロ−６−メトキシピリジン２０gおよびピペラ
ジン３２.９gの混合物を水５０ml中、炭酸カリウム２
０.１gと共に１００°にて２４時間撹拌する。混合物を
塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配し、相
分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。濃縮物をエーテルに溶解する。有機相を１０％塩酸
で抽出する。水性相をエーテルで洗浄し、１０％水酸化
ナトリウムで中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２−ピペラジノ
−６−メトキシピリジンを得る。この物質をアセトニト
リル１００ml中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプ
レグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン３.０
１gおよび炭酸カリウム１.３gと共に２０〜２５°にて
１６時間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水
素ナトリウム間に分配する。相分離し、有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル
(塩化メチレン中２％〜４％メタノール)上のクロマトグ
ラフィーに付してＨＰＬＣにより９２％純度である表記
化合物の遊離塩基を得る。この物質を酢酸エチルに溶解
し、メタンスルホン酸０.６０６gで処理する。塩を濾過
し、メタノールおよび酢酸エチルから再結晶して表記化
合物を得る。
【０１３２】参考例１２ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[２,６−ビス(ジメチルアミノ )−４−ピリミジニ
ル]−１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエ
ン−３,２０−ジオン・塩酸塩(Ｉ) 水６６.４ml中のジメチルアミン１６.６gの溶液、トリ
エチルアミン２０g、およびアルコール１００ml中の１,
３,５−トリクロロピリミジン８.３０gを２０〜２５°
にて２時間撹拌する。混合物を０°にて一晩保存する。
２５％ジメチルアミン溶液を再度２g加え、反応混合物
を２０〜２５°にて２時間撹拌する。混合物を塩化メチ
レンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃
縮物を酢酸エチル／ヘキサン(１０／９０)を用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付して２,４−ビス[ジ
メチルアミノ]−６−クロロピリミジンを得る。このビ
スアダクトをアルコール１００ml中、ピペラジン２.６
０gと共に１時間加熱する。混合物を塩化メチレンと水
性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離し、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をエーテ
ルおよびヘキサンから晶出させて所望のＣ21置換基を得
る。この物質３.００gをアセトニトリル２５０ml中、２
１−プロモ−１７α−ヒドロキシプレグナー４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン５.９７gおよび炭酸カリ
ウム１.９８gと共に２０時間撹拌する。混合物を塩化メ
チレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。濃
縮物をシリカゲル(塩化メチレン〜４％メタノール／塩
化メチレン)上のクロマトグラフィーに付して表記化合
物の対応する遊離アミン塩基を得る。この化合物を酢酸
エチルに溶解し、過剰の塩酸／エーテルで処理する。生
成物を濾過し、エーテルで洗浄し、熱酢酸エチルでトリ
チュレートして表記化合物を得る。
【０１３３】参考例１３ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−(３,６−ジメチルピラジニル)−１−ピペラジニ
ル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
・モノメタンスルホネート・水和物(Ｉ) エチレングリコール２５ml中の３−クロロ−２,５−ジ
メチルピラジン５.００g、１−ベンジルピペラジン６.
２０gおよびトリエチルアミン３.５gの溶液を１００°
にて１０時間加熱する。該ベンジルピペラジンをさらに
３g加え、混合物を１００°にてさらに２０時間撹拌す
る。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル(ヘキサン中で１
０％〜３０％酢酸エチル)上のクロマトグラフィーに付
して２１−アミノ置換基の遊離塩基を得る。この物質を
塩化水素ガスで飽和したエタノール１００mlおよびメタ
ノール２mlに溶解する。この混合物を５０psiにて炭素
上１０％パラジウム９００mg上で１７時間水素化する。
混合物をセライト(Ｃelite)を通して濾過し、固体をメ
タノールで洗浄する。有機相を濃縮して２１−アミノ置
換基を得る。この物質を乾燥アセトニトリル２００ml
中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン３.６０gおよび炭
酸カリウム１.１８gと６０°にて２３時間反応させる。
反応混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間
に分配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲル(塩化メチレン中
２％メタノール)上のクロマトグラフィーに付して所望
の生成物の遊離塩基を得る。この化合物をアルコール中
のメタンスルホン酸０.５６gでモノメタンスルホン酸塩
に変換する。該塩をメタノール／酢酸エチルから晶出さ
せて表記化合物を得る。
【０１３４】参考例１４ ２１−[４−[２−(ジエチル
アミノ)−６−(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]
−１−ピペラジニル]−１７α−ヒドロキシプレグナ−
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水
和物(Ｉ) ピロリジン４.１０g中の２−ジエチルアミノ−４−ピペ
ラジノ−６−クロロ−ピリミジン４.１０gの溶液を１０
０°にて１２時間加熱し、次いで濃縮する。濃縮物を水
性炭酸水素ナトリウムと塩化メチレン間に分配する。相
分離し、有機相を乾燥し、濃縮して２−ジエチルアミノ
−４−ピペラジノ−６−ピロリジノ−ピリミジンを得
る。このアミン４.０１g、２１−ブロモ−１７α−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン５.４１gおよび炭酸カリウム１.７５gの溶液をアセト
ニトリル２００ml中で１９時間撹拌する。反応混合物を
塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。
相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮す
る。濃縮物をシリカゲル(塩化メチレン〜４％メタノー
ル／塩化メチレン)上のクロマトグラフィーに付して表
記化合物に対応する遊離塩基を得る。この化合物の酢酸
エチル溶液をエーテル／塩酸で塩酸塩に変換して表記化
合物を得る。
【０１３５】参考例１５ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[２−(ジエチルアミノ)−６−(４−メチル−１−
ピペラジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニ
ル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
・塩酸塩・水和物(Ｉ) アセトニトリル２００ml中の(参考例０の２−ジエチル
アミノ−４,６−ジクロロピリミジンから調製した)２−
ジエチルアミノ−４−[４−メチルピペラジノ]−６−ピ
ペラジノピリミジン４.１４g、２１−ブロモ−１７α−
ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−
ジオン４.８５gおよび炭酸カリウム１.５８gの溶液を２
０〜２５°にて２４時間撹拌する。混合物を塩化メチレ
ンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離し、
有機相を濃縮し、シリカゲル(塩化メチレン〜２％メタ
ノール／塩化メチレン)上のクロマトグラフィーに付し
て表記化合物の遊離塩基を得、これを塩酸塩に変換す
る。
【０１３６】参考例１６ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)−４−ピリミジニ
ル]−１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエ
ン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物(Ｉ) アセトニトリル５００ml中の２,４−ビス[ジエチルアミ
ノ]−６−ピペラジノピリミジン(参考例０)６.４７g、
２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン１１.４８gおよび炭酸カ
リウム３.７５gの溶液を２０〜２５°にて２４時間撹拌
する。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリウム
間に分配する。相分離し、有機相を濃縮し、シリカゲル
(塩化メチレン〜４％メタノール／塩化メチレン)上のク
ロマトグラフィーに付して表記化合物に対応する遊離塩
基を得、これを塩酸塩に変換する。
【０１３７】参考例１７ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[２−(ジエチルアミノ)−６−(１−ピペリジニル)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・塩酸塩・水和
物(Ｉ) ピペリジン６.００g中の２−ジエチルアミノ−４,６−
ジクロロピリミジン(参考例０)４.００gの溶液を８０°
にて２０分間加熱する。混合物を２０〜２５°にて１５
時間撹拌し、次いで塩化メチレンと水性炭酸水素ナトリ
ウム間に分配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮する。ＮＭＲはモノ−ピペリジンアダ
クトに合致する。残渣およびピペラジン８gをピリジン
１００ml中で６時間還流する。反応混合物を塩化メチレ
ンと水性炭酸カリウム間に分配する。相分離し、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(塩
化メチレン〜６％メタノール−１％水酸化アンモニウム
−塩化メチレン)上のクロマトグラフィーに付して２−
ジエチルアミノ−４−ピペリジノ−６−ピペラジノピリ
ミジンを得る。このアミン２.０４gをアセトニトリル１
５０ml中、２１−ブロモ−１７α−ヒドロキシプレグナ
−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン２.５gで２０
〜２５°にて６７時間処理する。反応混合物を塩化メチ
レンと水性炭酸水素ナトリウム間に分配する。相分離
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリ
カゲル(５０／５０酢酸エチル−ヘキサン〜８２／２０)
上のクロマトグラフィーに付して生成物に対応する遊離
塩基を得る。この化合物を酢酸エチルに溶解し、塩酸塩
に変換し、これをエーテルでトリチュレートし、乾燥し
て表記化合物を得る。
【０１３８】参考例１８ ２１−[４−[２,６−ビス(ジ
エチルアミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニ
ル]−１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン・塩酸塩
・水和物(Ｉ) アセトニトリル５０ml中、１７α−ヒドロキシ−２１−
ヨード−１６α−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−ト
リエン−３,２０−ジオン２.６０gを２,４−[ビス−ジ
エチルアミノ]−６−ピペラジノピリミジン１.３９gお
よび炭酸カリウム０.７５gと２０〜２５°において４２
時間反応させる。反応混合物を塩化メチレンと水性炭酸
カリウム間に分配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲル(塩化メチレン〜
２％メタノール)上のクロマトグラフィーに付して生成
物に対応する遊離塩基を得る。この化合物を酢酸エチル
／エーテル性塩酸の使用により塩酸塩に変換する。
【０１３９】参考例１９ １７α−ヒドロキシ−２１−
[４−[２,６−ビス(４−メチル−１−ピペラジニル)−
４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−４,
９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・メタンスルホネ
ート・水和物(Ｉ) アルコール２００ml中のＮ−メチルピペラジン４０gの
氷冷溶液にトリクロロピリミジンを少量ずつ加える。次
いで混合物を６０°にて２時間加熱する。混合物を濃縮
し、塩化メチレン中の２〜５％メタノールを用いるシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付して２,４−ビス−
[４−メチルピペラジノ]−６−クロロピリミジンを得
る。この物質をパール(Ｐarr)ボンベ中、水３０ml中で
ピペラジン３２gと共に１３０°にて２０時間加熱す
る。生成物を塩化メチレンと水性炭酸ナトリウム間に分
配する。相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して２,４−ビス[１−(４−メチルピペラジ
ノ)]−６−ピペラジノピリミジンを得る。このトリアミ
ンをアセトニトリル２００ml中、２１−ブロモ−１７α
−ヒドロキシプレグナー４,９(１１)−ジエン−３,２０
−ジオン７.１８gおよび炭酸カリウム２gと共に２０時
間撹拌する。混合物を塩化メチレンと水性炭酸水素ナト
リウム間に分配する。相分離し、有機相を濃縮し、シリ
カゲル(塩化メチレン〜５％メタノールおよび０.５％水
酸化アンモニウム／塩化メチレン)上のクロマトグラフ
ィーに付して表記化合物に対応する遊離塩基を得る。該
遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、メタンスルホン酸２.
２２gで処理する。生成物をエーテルでトリチュレート
して表記化合物を得、これに明らかな分解なくして１１
０°にて通気する。参考例１〜６Ａ、７、８、１１〜１
９、８３および１２６の一般法により、(a)所望のアミ
ノ置換ステロイド(ＸＩ)の対応するＣ17末端置換ハロ
(塩素、臭素またはヨウ素)、メタンスルホネート(メシ
レート)もしくはトルエンスルホネート(トシレート)ス
テロイドおよび(b)所望のアミノ置換ステロイド(ＸＩ)
のアミノ置換基の対応する遊離アミンで出発する以外は
限定的な変形を行うことなく、参考例２０〜２７、２
９、３０、３０〜５５、５８〜１０１、１０５、１０９
〜１１１および１１３〜１３２のアミノ置換ステロイド
(ＸＩ)を得る。参考例３１(１１−エステル)の一般法に
より、かつ限定的な変形を行うことなく、参考例２８お
よび３２のアミノ置換ステロイド(ＸＩ)を得る。参考例
１０３(n＝０の場合)の一般法により、かつ(a)所望のア
ミノ置換ステロイド(ＸＩ)の対応する１７−酸および
(b)所望のアミノ置換ステロイド(ＸＩ)のＣ20における
アミノ置換基の対応する遊離アミンで出発する以外は限
定的な変形を行うことなく、参考例５６および５７のア
ミノ置換ステロイド(ＸＩ)を得る。参考例１０４(Ｚは
＝Ｏでない)の一般法により、かつ(a)所望のアミノ置換
ステロイド(ＸＩ)の対応する２１−アルデヒドもしくは
その均等物、および(b)所望のアミノ置換ステロイド(Ｘ
Ｉ)のアミノ置換基の対応する遊離アミンで出発する以
外は限定的な変形を行うことなく、参考例１０６〜１０
８および１１２のアミノ置換ステロイド(ＸＩ)を得る。
【０１４０】 参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ） ２０ １７α−ヒドロキシ−２１−［４−(２−ピ
リジニル)−１−ピペラジニルプレグン−４−エン−３,
１１,２０−トリオン ２１ １１β,１７α−ジヒドロキシ−６α−メチ
ル−２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]
プレグナー１,４−ジエン−３,２０−ジオン ２２ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(６−メト
キシ−２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナー
４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・モノメタンス
ルホネート ２３ １１α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]−プレグン−４
−エン−３,２０−ジオン ２４ １７α−ヒドロキシ−２１−[メチル[２−
(メチル−２−ピリジニルアミノ)エチル]アミノ]プレグ
ナー４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ２５ １１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]−プレグナー１,
４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ２６ １１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(４−フルオロフェニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
ー１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ２７ １１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
ー１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩
【０１４１】参考例２８ １１α,１７α−ジヒドロキ
シ−２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]
−プレグンー４−エン−３,２０−ジオン・１１−(３,
３−ジメチル−１−ブチレート・二塩酸塩 参考例３１の一般法により、かつ適当な酸塩化物を用い
る以外は限定的な変形を行わずに参考例２３のステロイ
ドで出発し、表記化合物を得る。参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ) 29 21-[４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペラジ
ニル]−１１α,１７α−ジヒドロキシプレグン−４−エ
ン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ２９ １１α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プレグン
−４−エン−３,２０−ジオン・二塩酸塩
【０１４２】参考例３１ １１α,１７αジヒドロキシ
−２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル］
プレグン−４−エン−３,２０−ジオン・１１−(２−フ
ラニルカルボニル)二塩酸塩 １１α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリ
ジニル)−１−ピペラジニル]プレグン−４−エン−３,
２０−ジオン(参考例２３)３１２mgおよびトリエチルア
ミン０.１４４mlをジメチルアミノピリジン１２６mg、
塩化フロイル０.７mlおよびクロロホルム３.０mlの混合
物に加える。混合物を２０〜２５°にて６日間撹拌す
る。塩基性仕上げ処理(クロロホルム−５％水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム)を行い、クロロホルム／メタノ
ール(１５／１)で溶出するシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、プールし、適当なフラ
クションを濃縮して表記化合物を得る。 参考例３２ １１α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４
−(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]プレグ
ン−４−エン−３,２０−ジオン・１１−(３,３−ジメ
チル−１−ブチレート)二塩酸塩 参考例３１の一般法により、かつ参考例３０のステロイ
ドで出発して参考例２８の酸塩化物を用いる以外は限定
的な変形を行うことなく、表記化合物を得る。
【０１４３】参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ) ３３ １１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(４−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]−６α−
メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二
塩酸塩 ３４ １１β,１７α−ジヒドロキシ−２１−[[２
−(３,４−ジメトキシフェニル)エチル]−アミノ]−６
α−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン
・塩酸塩 ３５ １７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン ３６ １１α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリ
ジニル)−１−ピペラジニル]プレグン−４−エン−３,
２０−ジオン・二塩酸塩 ３７ １７α−ヒドロキシ−２１−[[２−(３,４−
ジメトキシフェニル)エチル]−[３,４,５−トリメトキ
シフェニル)メチル]アミノ]プレグナ−４,９(１１)−ジ
エン−３,２０−ジオン−塩酸塩 ３８ １７α−ヒドロキシ−２１−[[２−(２,４−
ジメトキシフェニル)−１−メチルエチル]アミノ]プレ
グナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・塩酸塩 ３９ ２１−[１−(２−カルボキシ)ピペリジニル]
−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン
−３,２０−ジオン ４０ ２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラ
ジニル]プレグン−４−エン−３,２０−ジオン・二塩酸
塩・水和物 ４１ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−メト
キシフェニル)−１−ピペラジニル]−プレグン−４−エ
ン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ４２ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[３,４−
ジメトキシフェニル)メチル]−１−ピペラジニルプレグ
ナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩
・水和物 ４３ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリ
ジニル)−１−ピペラジニル]−プレグン−４−エン−
３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ４４ １７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−２１
−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]−５α−
プレグン−９(１１)−エン−３,２０−ジオン・二塩酸
塩・水和物 ４５ ２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラ
ジニル]プレグン−４−エン−３,１１,２０−トリオン
・塩酸塩・水和物 ４６ １７α−ヒドロキシ−６α−メチル−２１−
[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−
２−ブテノジエート塩 ４７ １７α−ヒドロキシ−６α−メチル−２１−
[４−２,６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミジ
ニル−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−
トリエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテノジエー
ト塩 ４８ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[(５−メ
チル)−４−フェニル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール
−３−イル]−１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ４９ ２１−[４−(２−ピリジニル)−ピペラジニ
ル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジ
オン・塩酸塩・水和物 ５０ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１１α,１
７α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジ
オン・塩酸塩 ５１ １７α−ヒドロキシ−２１−[[２−(３,４−
ジメトキシフェニル)エチル]−４−(ジメチルアミノ)フ
ェニル]メチル]アミノ]プレグナ−４,９(１１)−３,２
０−ジオン・塩酸塩 ５２ ２１−[４−[２−アミノ−５−(１−ピロリ
ジニル)フェニル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒド
ロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオ
ン・塩酸塩 ５３ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒ
ドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン ５４ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリ
ジニルメチル)−１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１
１)−ジエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジオ
エート１:１塩 ５５ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[[４−(ジ
メチルアミノ)フェニル]メチル]−１−ピペラジニル]プ
レグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)
−２−ブテネジオエート１:１塩 ５６ １７β−カルボキシ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン・４−(２−ピリジニ
ル)−１−ピペラジニルアミド ５７ １７β−カルボキシ−１７α−ヒドロキシア
ンドロスト−４−エン−３−オン・１−[２,６−ビス
(ジエチルアミノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジ
ニル]アミド ５８ ２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラ
ジニル]プレグナ−４,９(１１),１６−トリエン−３,２
０−ジオン・塩酸塩並びにトリクロロメタン水和物(４:
８:３:４) ５９ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−(２−ピリ
ジニル)−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,４−ジエ
ン−３,１１,２０−トリオン・塩酸塩・水和物(２:１:
３) ６０ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[４,６−
ビス(２−プロペニルアミノ)−１,３,５−トリアジン−
２−イル]−１−ピペラジニル]プレグナ−４,９(１１)
−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ６１ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[(３−ヒ
ドロキシ−２−ピリジニル)メチル]−１−ピペラジニ
ル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
・(Ｅ)−２−ブテネジオエート(１:１)塩 ６２ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[６−(１
−ピロリジニル)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニ
ル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン
・(Ｅ)−２−ブテネジオエート(１:１)塩 ６３ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒ
ドロキシ−６α−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−ト
リエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジオエー
ト(１:１)塩 ６４ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[２,６−
ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピ
ペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０
−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジオエート(１:１)塩 ６５ ２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラ
ジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン・
(Ｅ)−２−ブテネジオエート(１:１)塩 ６６ １１α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]−プレグナ−１,
４−ジエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジオ
エート(１:１)塩 ６７ １７α−ヒドロキシ−２１−[[(３,４−ジヒ
ドロキシフェニル)メチル][２−(３,４−ジメトキシフ
ェニル)エチル]アミノ]プレグナ−４,９(１１)−ジエン
−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジオエート(１:
１)塩 ６８ ２１−[４−[３−アミノ−６−(ジエチルア
ミノ)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニル]−１７α
−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０
−ジオン・二塩酸塩 ６９ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１１α−ヒ
ドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジオン・二塩
酸塩 ７０ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１１α,１
７α−ジヒドロキシプレグン−４−エン−３,２０−ジ
オン・二塩酸塩 ７２ ２１−[４−[４,６−ビス(２−プロペニルア
ミノ)−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラ
ジニル]プレグン−４−エン−３,１１,２０−トリオン
・二塩酸塩 ７３ １７α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリジニル)−４−ピリ
ミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン・(Ｅ)−２−ブテネジ
オエート(１:１)塩 ７４ １７α−ヒドロキシ−２１−[４−[２,６−
ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピ
ペラジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,
２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ７５ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒ
ドロキシプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２
０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ７６ ２１−[４−[４,６−ビス(ジエチルアミノ)
−２−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒ
ドロキシプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２
０−ジオン・二塩酸塩・水和物 ７７ １６α−メチル−２１−[４−(２−ピリジニ
ル)−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−ト
リエン−３,２０−ジオン ７８ １１α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４−ジエン−３,２０−ジオン ７９ １６α−メチル−２１−[４−(２−ピリジニ
ル)−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,
２０−ジオン ８０ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１６α−メ
チルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオン ８１ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１１α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエン−
３,２０−ジオン ８２ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミノ)
−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１６α−メ
チルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン
【０１４４】参考例８３ １６α−メチル−２１−[４
−[２,６−ビス(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]−１
−ピペラジニル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン
−３,２０−ジオン・ジメタンスルホネート アセトニトリル２００ml中の４−(２,６−ジ−１−ピロ
リジニル−４−ピリミジニル)−１−ピペラジン(調製例
Ａ−２２)８.９０g、２１−ヨード−１６α−メチルプ
レグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン
(調製例Ｓ−２２)１２.７９gおよび乾燥した炭酸カリウ
ム３.９０gの混合物を６０°にて４時間撹拌する。混合
物を水性炭酸カリウムと塩化メチレン間に分配する。硫
酸ナトリウムを通して有機相を濾過し、濃縮する。残渣
をシリカゲル(塩化メチレン〜２％メタノール／塩化メ
チレン)上のクロマトグラフィーに付して発泡体を得
る。この発泡体を酢酸エチルから晶出させ、酢酸エチル
に溶解し、メタンスルホン酸５.１６gで処理する。塩を
酢酸エチルでトリチュレートして表記化合物を得る。
【０１４５】参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ) ８４ １１α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]
−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,２
０−ジオン ８５ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス
(ピロリジノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]
プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン ８６ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス
(モルホリノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]
プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオ
ン ８７ １１α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−[２,６−ビス(モルホリノ)−４−ピリミジニル]
−１−ピペラジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,２
０−ジオン ８８ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビス
(モルホリノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]
プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン ８９ ２１−[４−[２,６−ビス(アリルアミノ)−
４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１６α−メチ
ルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジ
オン ９０ ２１−[４−[２,６−ビス(アリルアミノ)−
４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１１α−ヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,
２０−ジオン ９１ ２１−[４−[２,６−ビス(アリルアミノ)−
４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−１６α−メチ
ルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン ９２ ２１−[(２−(ジエチルアミノ)エチル)アミ
ノ]−９α−フルオロ−１１β,１７α−ジヒドロキシプ
レグナ−１，４−ジエン−３,２０−ジオン・三塩酸塩
・三水和物 ９３ １７α−ヒドロキシ−２１−(４−モルホリ
ニル)−プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジ
オン・(Ｅ)−２−ブタンジオエート(１:１)塩 ９４ ２１−[４−[２,６−ジ−(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグ
ン−４−エン−３,１１,２０−トリオン・二塩酸塩 ９５ ２１−[４−[２,６−ジ−(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグ
ナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ９６ ２１−[４−[６−(ジエチルアミノ)−３−
(ジメチルアミノ)−２−ピリミジニル]−１−ピペラジ
ニル]−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジ
エン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ９７ ２１−[４−[２,６−ジ−(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレグ
ナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 ９８ ２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピペラ
ジニル]−プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−
ジオン・二塩酸塩 ９９ ３α,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
(２−ピリジニル)−１−ピペラジニル]−５β−プレグ
ナン−１１,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物 １００ ２１−(４−アセチル−１−ピペラジニル)
−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１)−ジエン
−３,２０−ジオン １０１ １７α−ヒドロキシ−２１−(４−メチル−
１−ピペラジニル)プレグナ−４,９(１１)−ジエン−
３,２０−ジオン 参考例１０２ ２,４−ビス(ジピロリジノ)−６−ピペ
ラジノピリミジン ジエチルアミンをピロリジンで置き換える以外は参考例
０の一般法により、かつ限定的変形を行うことなく、
２,４−ビス(ジピロリジノ)−６−ピペラジノピリミジ
ンを得る。ＮＭＲ(ＣＤＣl3)１.０５〜１.３、２.７５
〜３.０、３.２５〜３.６５および４.９５δ
【０１４６】参考例１０３ １７α−ヒドロキシ-１７
β−[[[(２−ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]−
アンドロスト−４−エン−３−オン(Ｉ) 乾燥塩化メチレン中の１７α−ヒドロキシル−１７β−
カルボキシアンドロスト−４−エン−３−オンを２０〜
２５°にてＤＤＣおよびＨＯＢＴと４８時間反応させ
る。(２−ピリジニル)メチルアミンを加え、混合物を２
０〜２５°にて８時間撹拌する。混合物を炭酸水素ナト
リウム、水次いでサーラインで洗浄し、乾燥し、濃縮す
る。濃縮物を酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラ
ッシュクロマトグラフィーに付す。適当なフラクション
をプールし、濃縮して表記化合物を得る。高分解能マス
スペクトル分析４２２.２５８５
【０１４７】参考例１０４ ２１−[４−(２,６−ビス
(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラ
ジニル]プレグナ−４,９(１１)ジエン−３−オン・塩酸
塩(Ｉ) プレグナ−５,９(１１)−ジエン−２１−アール・３−
エチレングリコールケタール(調製例Ｓ−２９)０.６g、
４−(２,６−ジ−１−ピロリジニル−４−ピリミジニ
ル)−１−ピペラジン(調製例Ａ−２２)０.５gおよびメ
タール５０mlの混合物を２０〜２５°にて１時間撹拌す
る。水素化シアノホウ素ナトリウム０.１２gを混合物に
加え、得られた混合物を２０〜２５°にて１８時間撹拌
する。減圧下でメタノールを除去し、固体を冷水で２回
洗浄し、次いで風乾する。この物質をエーテルでトリチ
ュレートして固体を得る。この固体をアセトン２０mlお
よび６Ｎ塩酸２mlと共に２０〜２５°にて１時間撹拌す
る。減圧下でアセトンを除去し、残渣をクロロホルム５
０mlおよび１０％水酸化ナトリウム５０ml間に分配す
る。相分離し、水性相をクロロホルム５０mlで抽出す
る。有機相を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下
で有機溶媒を除去して油を得る。該油をシリカゲル１０
０g上のフラッシュクロマトグラフィーに付してクロロ
ホルム／酢酸エチル(３／２)で溶出し、適当なフラクシ
ョンをプールし、濃縮して表記化合物の遊離塩基を得
る。該遊離塩基をエーテル性塩酸と反応させ、固体を集
め、エーテルで２回トリチュレートし、窒素気流下で乾
燥して表記化合物を得る。
【０１４８】参考例１０５ ２１−[４−(２,６−ビス
(４−モルホリノ)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジ
ニル]−１７α−ヒドロキシプレグナ−４,９(１１）ジ
エン−３,２０−ジオン・二塩酸塩・水和物(Ｉ) 調製例Ａ−２３のアミンおよび調製例Ｓ−１のステロイ
ドで出発する以外は参考例１〜６Ａ、７、８、９〜１１
および８３の一般法によりかつ限定的な変形を行うこと
なく表記化合物を得る。 参考例１０６ １１β−ヒドロキシ−２１−[４−(２−
ピリジニル)−１−ピペラジニルプレグン−４−エン−
３−オン・二塩酸塩(Ｉ) 調製例Ａ−６のアミンおよび調製例Ｓ−２８のステロイ
ドで出発する以外は参考例１０４の一般法によりかつ限
定的な変形を行うことなく表記化合物を得る。
【０１４９】参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ) １０７ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−４−エン−３−オン・塩酸塩 １０８ ２０−メチル−２１−[４−(２−ピリジニ
ル)−１−ピペラジニル]プレグン−４−エン−３−オン １０９ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビ
ス(ピロリジノ) −４−ピリミジニル]−１−ピペラジ
ニル]プレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−
ジオン・モノメタンスルホネート・一水和物 １１０ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]−１α−
シアノプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３−オン・三
塩酸塩・水和物 １１１ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン・二塩
酸塩 １１２ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]−２０−
メチルプレグナ−１,４−ジエン−３−オン・モノメタ
ンスルホネート・水和物 １１３ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４,９(１１),１６−テトラエン−３,２０−ジオン
・メタンスルホネート・水和物 １１４ ２１−[４−(４,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−１,３,５−トリアジン−２−イル)−１−ピペラジ
ニル]−１６α−メチルプレグナ−１,４,９(１１)−ト
リエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 １１５ ２１−[４−[２−[４−[２,６−ビス(１−
ピロリジニル) −４−ピリミジニル]−１−ピペラジニ
ル]−エチル]−１−ピペラジニル]−１７α−ヒドロキ
シプレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・
塩酸塩 １１６ ２１−[４−[２,６−ビス(４−モルホリ
ノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ
−１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 １１７ ２１−[４−[２,６−ビス(ジエチルアミ
ノ)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−６α−
フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１６β−メチルプレグ
ナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 １１８ ６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１
６β−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジ
ニル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−プレ
グナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸
塩 １１９ ６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１
６β−メチル−２１−[４−(２−ピリジニル)−１−ピ
ペラジニル]プレグナ−４,９(１１)−ジエン−３,２０
−ジオン・二塩酸塩 １２０ ２１−[４−[５,６−ビス(ジエチルアミ
ノ)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニル]プレグナ−
１,４−ジエン−３,２０−ジオン・二塩酸塩 １２１ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビ
ス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピペ
ラジニル]プレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン
・二塩酸塩 １２２ ２１−[４−[５,６−ビス−(ジエチルアミ
ノ)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニル]−１６α−
メチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−３,２０
−ジオン・塩酸塩 １２３ ２１−[４−(２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル)−１−ピペラジニル]−１６α,
１７α−ジメチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン
−３,２０−ジオン・塩酸塩 １２４ ２１−[４−[５,６−ビス(ジエチルアミ
ノ)−２−ピリジニル]−１−ピペラジニル]−１６α,１
７α−ジメチルプレグナ−１,４,９(１１)−トリエン−
３,２０−ジオン・塩酸塩 １２５ ３,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]
−１−ピペラジニル]−１９−ノルプレグナ−１,３,５
(１０)−トリエン−２０−オン・３−メチルエステル
(Ｅ)−２−ブテンジオエート１:１塩
【０１５０】参考例１２６ ３β−ヒドロキシ−１６α
−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグン
−５−エン−２０−オン ６５°において３β−ヒドロキシ−２１−ヨード−１６
α−メチルプレグン−５−エン−２０−オン１０gをＤ
ＭＦ４００ml中の４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)
−４−ピリミジニル]ピペラジン１６gに全て一度に加
え、次いで減圧下で濃縮して５０mlとする。濃縮物を
０.３Ｍリン酸二水素ナトリウム４００mlおよび酢酸エ
チル５００mlに加える。０.３Ｍリン酸でpＨを４.５に
調整する。酢酸エチル層を分離し、０.３Ｍリン酸二水
素ナトリウムで抽出する(２×２００ml)。次いで酢酸エ
チル抽出物を０.３Ｍリン酸４００mlで洗浄する。酸抽
出物を撹拌し、１０％水酸化ナトリウムでpＨを３.５に
調整する。得られた沈澱を濾過し、水２００mlで洗浄
し、乾燥して表記化合物を得る。
【０１５１】参考例 アミノ置換ステロイド生成物(ＸＩ) １２７ ２１−[４−[３−(エチルアミノ)−２−ピ
リジニル]ピペラジニル]−１６α−メチルプレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン・塩酸塩 １２８ ２１−[４−[６−(ジエチルアミノ)−２−
ピリジニル]ピペラジニル]−１６α−メチルプレグナ−
１,４,９(１１)−トリエン−３,２０−ジオン・塩酸塩 １２９ ３,１７α−ジヒドロキシ−２１−[４−
[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]
−１−ピペラジニル]−１９−ノルプレグナ−１,３,５
(１０)−トリエン−３,２０−オン・(Ｅ)−２−ブテン
ジオエート１:１塩 １３０ ３β−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリジニル)−４−ピリ
ミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−プレグナン−２
０−オン １３１ ３α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１
−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリジニル)−４−ピリ
ミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−プレグナン−２
０−オン １３２ １６α−メチル−２１−[４−[２,６−ビ
ス−(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１−ピ
ペラジニル]プレグナ−１,４,６,９(１１)−テトラエン
−３,２０−ジオン
【０１５２】参考例１３３ ３β−ヒドロキシ−１６α
−メチル−２１−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−
プレグナン−２０−オン・３−ホスフェート アセトン１５ml中の３β−ヒドロキシ−１６α−メチル
−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニル)−４−
ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−プレグナン
−２０−オン１.７gの混合物をピリジン１５mlおよびア
セトン２０ml中のオキシ塩化リン１.６gの混合物に滴下
し、〜５°にて撹拌する。得られた混合物を０°にて１
時間撹拌し、次いで〜１０°にて６６％アセトン／水１
５０mlに加える。混合物を５〜１０°にて１５分間撹拌
し、次いで減圧下で６０mlまで濃縮する。得られた固体
を濾過し、水５０mlで洗浄し、乾燥する。乾燥生成物を
塩化メチレン／エタノール(４／１)５０mlに溶解し、さ
らにエタノール５０mlを加え、混合物を濃縮して表記化
合物を得る。
【０１５３】参考例１３４ ３β−ヒドロキシ−１６α
−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−
プレグナン−２０−オン・３−ホスフェート・二カリウ
ム塩 ３β−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１−[４−[２,
６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１
−ピペラジニル]−５α−プレグナン−２０−オン・３
−ホスフェート(参考例１３３)を塩化メチレン／エタノ
ール(４／１)５０mlに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム４.
６mlを加える。減圧下で混合物を濃縮して５０mlとし、
得られた固体を濾過し、エタノール２５mlで洗浄し、乾
燥して表記化合物を得る。
【０１５４】参考例１３５ ３β−ヒドロキシ−１６α
−メチル−２１−[４−[２,６−ビス(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]プレグン
−５-エン−２０−オン・３−ホスフェート ３β−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１−[４−[２,
６−ビス(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−１
−ピペラジニル]プレグン−５−エン−２０−オン(参考
例１２６)で出発する以外は参考例１３３の一般法によ
りかつ限定的な変形を行うことなく表記化合物を得る。
【０１５５】参考例１３６ ３α−ヒドロキシ−１６α
−メチル−２１−[４−[２,６−ビス−(１−ピロリジニ
ル)−４−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]−５α−
プレグナン−２０−オン・３−ホスフェート ３α−ヒドロキシ−１６α−メチル−２１−[４−[２,
６−ビス−(１−ピロリジニル)−４−ピリミジニル]−
１−ピペラジニル]−５α−プレグナン−２０−オン(参
考例１３１)で出発する以外は参考例１３３の一般法に
よりかつ限定的な変形を行うことなく表記化合物を得
る。
【０１５６】参考例１３７ １６α−メチル−２１−
[４−[４,６−ビス(２−ピリジニル)−１,３,５−トリ
アジン−２−イル]−１−ピペルジニル]プレグナ−１,
４,９(１１)−トリエン３,２０−ジオン ２１−ヨード−１６α−メチルプレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン(調製例Ｓ−２２)およ
び４−[４,６−ビス(２−ピリジニル)−１,３,５−トリ
アジン−２−イル]ピペラジンで出発する以外は参考例
１〜６Ａ、７、８、１１〜１９、８３および１２６の一
般法によりかつ限定的な変形を行うことなく表記化合物
を得る。
【０１５７】参考例１３８ １６α−メチル−２１−
[４−[５,６−ビス(２−ピリジニル)−１,２,４−トリ
アジン−３−イル]−１−ピペルジニル]プレグナ−１,
４,(９)(１１)−トリエン−３,２０−ジオン ２１−ヨード−１６α−メチルプレグナ−１,４,９(１
１)−トリエン−３,２０−ジオン(調製例Ｓ−２２)およ
び４−[５,６−ビス(２−ピリジニル)−１,２,４−トリ
アジン−３−イル]−１−ピペラジンで出発する以外は
参考例１〜６Ａ、７、８、１１〜１９、８３および１２
６の一般法によりかつ限定的な変形を行うことなく表記
化合物を得る。
【０１５８】参考例１３９ １６α−メチル−１７β−
(１−オキソ−４−[４−[２,６−ビス(ピロリジノ)−４
−ピリミジニル]−１−ピペラジニル]ブチル)アンドロ
スタ−４,(９)(１１)−ジエン−３−オン・メタンスル
ホネート １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４−メシルオ
キシ]ブチル)アンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３
−オン(調製例１)３.７７g、４−[２,６−ビス(１−ピ
ロリジニル)−４−ピリミジニル]ピペラジン(調製例Ａ
−２２)３.０２g、炭酸カリウム０.５８g、ヨウ化ナト
リウム０.１２gおよびアセトニトリル１７０mlの混合物
を撹拌し、還流下で約７時間加熱する。混合物を放置し
て冷却し濃縮する。残渣を塩化メチレンと水性炭酸水素
カリウム間に分配し、抽出物を濃縮する。濃縮物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーに付してアセトン／塩化
メチレンで溶出する。適当なフラクションをプールして
表記化合物の遊離アミンを得る。エーテル８０ml中のメ
タンスルホン酸１.４４gの溶液を塩化メチレン８０ml中
の該遊離アミンステロイド１５ミリモルの溶液にゆっく
り加える。混合物を濃縮して残渣を得、これをメタノー
ル／エーテルから晶出させて表記化合物を得る。
【０１５９】参考例１４０ １６α−メチル−１７β−
(１−オキソ−４−[４−[４,６−ビス(２−ピリジニル)
−１,３,５−トリアジン−２−イル]−１−ピペラジニ
ル]ブチル)アンドロスタ−４,(９)(１１)−ジエン−３
−オン １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４−メシルオ
キシ]ブチル)アンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３
−オン(調製例１)および４−[４,６−ビス(２−ピリジ
ニル)−１,３,５−トリアジン−２−イル]ピペラジン
(調製例Ａ−４９)で出発する以外は参考例１３９の一般
法によりかつ限定的な変形を行うことなく表記化合物を
得る。
【０１６０】参考例１４１ １６α−メチル−１７β−
(１−オキソ−４−[４−[３−(エチルアミノ)−２−ピ
リミジニル)−１−ピペラジニル]ブチル)アンドロスタ
−４,９(１１)−ジエン−３−オン １６α−メチル−１７β−(１−オキソ−[４−メシルオ
キシ]ブチル)アンドロスタ−４,９(１１)−ジエン−３
−オン(調製例１)および４−[６−(エチルアミノ)−２
−ピリジニル]ピペラジン(調製例Ａ−４７)で出発する
以外は参考例１３９の一般法によりかつ限定的な変形を
行うことなく表記化合物を得る。
【０１６１】参考例Ａ 共役ジエン形成アツセイ ブラウグレー(Braughler)、ジャーナル・オブ・ニュー
ロケミストリー(J.Neurochem.)、４４、１２８２(１９８
５)、ブヘル(Bucher)、フアンド・アプライド・トクス
(Ｆund. Ａpplied Ｔox.)、３、２２２(１９８３)およ
びテイン(Ｔein)、アーカイブス・オブ・バイオケミス
トリー・アンド・バイオフィジックス(Ａrch.Ｂiochem.
Ｂiophy.)、２１６、１４２(１９８２)によってアッセ
イが行われた如く、共役ジエンの形成は脂質の過酸化反
応を抑制する化合物を同定するのに有用な標準的な薬理
学実験室的方法である。脂質の過酸化反応は中枢神経系
外傷の病態生理学に含まれるので、共役ジエン形成を抑
制する化合物は以下に記載する疾患を治療するのに有用
である。前記方法または後記修正法のいずれかによって
測定される如く共役ジエン形成の抑制は、脊髄外傷、軽
度および／または中程度から重症の頭部負傷、くも膜下
出血およびひき続く大脳血管痙攣、乏血性(血栓塞栓症)
発作、筋ジストロフィー、アドリアマイシン心臓毒、パ
ーキンソン症候群、アルツハイメル病、他の変性神経系
障害、多発性硬化症、移植後の再灌流間の器官損傷、皮
膚移植片拒絶反応、出血性、外傷性もしくは敗血症性シ
ョック、重症の火傷、ＡＲＤＳ、アレルギー反応、気腫
およびポスト火傷肺合併症を治療するにおける有用性を
証明するものである。さらに共役ジエン形成の抑制はま
た心肺蘇生、神経もしくは心血管外科手術および心筋梗
塞による損傷を防止するにおける有用性をも証明するも
のである。共役ジエン抑制を証明する必要を無くしつつ
前記アッセイを以下の如く修正した:ジャーナル・オブ
・ニューロケミストリー(Ｊ.Ｎeurochem.)、４４、１２
８２(１９８５)に記載されている方法によりラット脳シ
ナプトソームを調製する。シナプトソーム懸濁液１０μ
lを、１％ルブロール(Ｌubrol)ＰＸ(シグマ・ケミカル
・カンパニー(Ｓigma Ｃhemical Ｃo.)、セントルイ
ス、ミズリー州)、１００μＭ過酸化水素および溶解性
に応じて無水エタノールまたは水のいずれか中に調製し
たテストすべき薬剤の１００μＭ(またはそれ以下)を含
有する生理(ノーマル)食塩水に加える。アルゴンをパー
ジした水中で調製した２００μＭ硫酸鉄(ＩＩ)アンモニ
ウムの急速添加により反応を開始する。試料を急速に混
合し、急速サンプラーを装備したグルフォード・レスポ
ンス・スペクトロフオトメーター(Ｇilford Ｒesponse
Ｓpectrophotometer)で２３２nmにおける吸光度変化を
追跡する。急速な反応のため、鉄の急速添加、急速混合
および急速サンプリングがアッセイの正確さに要求され
る。最良の結果を得るには１秒間当たり１回の吸光度の
読み取りを鉄の添加に続いて５秒以内に開始すべきであ
る。反応の最初の３０秒間の吸光度変化の初期直線域反
応速度をシナプトソーム以外の全試薬を含む反応の反応
速度と比較する。速度差が共役ジエン形成速度である。
薬剤に関する速度を薬剤の非存在において得られる速度
と比較し、％抑制を計算する。共役ジエン形成を５０％
またはそれ以上抑制する化合物は「活性である」と考えら
れる。参考例２、４、５、６Ｂ〜８、１０〜２２、２４
〜２８、３０〜３４、３６〜４１、４３〜４５、４７、
５０〜５４、５８〜７６、８３、８４、８６、９３〜９
９、１０３〜１０７、１１１、１１２および１１４〜１
２２の化合物は共役ジエンの抑制によりかかる活性が証
明される。前記in vitroテスト／アツセイは前記した
疾患を治療するのに有用である化合物を証明する標準的
な薬理学実験室的方法である。ハール(Ｈell)、ジャー
ナル・オブ・ニューロサージャリイ(Ｊ.Ｎeurosur
g．)、６２、８８２(１９８５)のin vivoマウス頭部負
傷法により、頭部負傷に続き１時間神経学的回復を統計
的に有意に(p＜０.０５)増加させる化合物は前記疾患を
治療するのに好ましい化合物だと考えられる。これら
は: 負傷１時間後における％増加 ３mg／kg後のグリップ(grip)テスト得点 参考例化合物 ２００.８ １２７ １９９.７ ６９ １８４.４ １０９ １４８.３ ７０ １３４.５ ８３ １１２.６ １８
【０１６２】 参考例Ｂ アラキドン酸拮抗作用アッセイ(ＡＡＡＡ) スロンボウシス・リサーチ(Ｔhrombosis Ｒes.)、９、
６７(１９７６)に記載されているアラキドン酸拮抗作用
アツセイ(ＡＡＡＡ)はアラキドン酸代謝産物の効果の拮
抗作用を証明する標準的な実験室的方法である。これら
の代謝産物は発作、脊髄外傷および頭部負傷に付随する
薬理学的問題に寄与するので、アラキドン酸に拮抗する
化合物は発作、脊髄外傷および頭部負傷を治療するのに
有用である。動物においてアラキドン酸のＬＤ50を有意
に上昇させる化合物はこれらの疾患の治療に有用である
と考えられる。アラキドン酸拮抗作用を測定する必要を
無くしつつ、前記アッセイを以下の如く修正した:体重
１２〜２２gのチャールズ・リバー(Ｃharles Ｒiver)
雄ＣＦ−１マウスを１.０％トゥイーン(Ｔween)−８０
および蒸留水中の０.１％塩酸に溶解して０.２mlの全容
量としたテスト化合物で静脈内投与処理する。１５分
後、生理(ノーマル)食塩水中のアラキドン酸ナトリウム
(純度９０％)を尾静脈中に注射する。０.０５の対数用
量間隔(Ｎ＝６)のスペアマン・カーパー(Ｓpearman−Ｋ
arber)法を用いてＬＤ50を測定する。対照ＬＤ50の９５
％信頼区間より外までＬＤ50を上昇させる化合物は「活
性である」と考えられる。 参考例２、４、１１〜１７、１９、２１、２２、２４、
２５、２９、４１、４５、４７、５１、５３、５４、５
７、６０、６２、７４、７５、９３および９９〜１０１
の化合物はアラキドン酸拮抗作用が証明される。以下に
示す化合物についてアラキドン酸拮抗作用アッセイにお
けるテスト結果を示す: 対照ＬＤ50の％ １００mg／kg 参考例Ｎo.の化合物 １５０ １７ １４１ １９ １３８ ６２ １２４ ５７
【０１６３】 参考例Ｃ マロニルジアルデヒド(ＭＤＡ)形成アッセイ ブエゲおよびアウスト(Buege and Aust)、メソッズ・イ
ン・エンザイモロジー(Methods in Enzymology)、フラ
イシエルおよびパッカー(Fleisher and Packer)編、ア
カデミック・プレス(Ａcademic Ｐress)、１９７８、ニ
ューヨーク、第ＬＩＩ巻、３０２〜３１０頁およびコー
ンおよびリベルセジ(Kohn and Liversedge)、ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジー・アンド・イクスペリメン
タル・セラピューテイックス(J.Pharmacol.Exp.The
r.)、８２、２９２(１９４４)のＭＤＡアッセイはＭＤ
Ａの形成による脂質の過酸化反応の発生を証明する標準
薬理学の実験室的方法である。脂質の過酸化反応は中枢
神経系外傷の病態生理学に含まれるので、ＭＤＡ形成を
抑制する化合物は以下に記載する疾患を治療するのに有
用である。前記方法または後記修正法のいずれにより測
定されるＭＤＡ形成は、脊髄外傷、軽度および／または
中程度から重症の頭部負傷、くも膜下出血およびひき続
く大脳血管痙攣、乏血性(血栓塞栓症)発作、筋ジストロ
フィー、アドリアマイシン心臓毒、パーキンソン症候
群、アルツハイメル病、他の変性神経系障害、多発性硬
化症、移植後の再灌流間の器官損傷、皮膚移植片拒絶反
応、出血性、外傷性および敗血症性ショック、重症の火
傷、ＡＲＤＳ、アレルギー反応、気腫およびポスト火傷
肺合併症を治療するにおける有用性を証明するものであ
る。さらにＭＤＡ形成は心肺蘇生、神経系もしくは心血
管外科手術および心筋梗塞を防止するにおける有用性を
証明するものである。ＭＡＤ形成を測定する必要を無く
しつつ、前記アッセイを以下の如く修正した。シナプト
ソームの最終洗浄および最終懸濁をpＨが７.０に調整さ
れている生理(ノーマル)食塩水中で行う以外は共役ジエ
ンアッセイについての実施例に記載された如くラット脳
シナプトソームを調製する。シナプトソーム懸濁液１０
μl、１０％ＤＭＳＯを加えたもしくは加えない薬剤、
１５０uＭ Ｆe+++および５０uＭＦe++を含有するpＨ
７.０の生理(ノーマル)食塩水(全容量＝１００μl)中、
シナプトソームを３７°にて１０分間インキュベートす
る。インキュベーションは他の反応が完了しないように
鉄の急速添加により開始する。鉄溶液はアルゴンをパー
ジした水中で塩化第二鉄および硫酸鉄(ＩＩ)アンモニウ
ムとして新たに調製する。１０分間のインキュベーショ
ンに続き、０.５Ｎ塩酸中で調製した氷冷１２％トリク
ロロ酢酸５００μlの添加により反応を停止する。次い
で新たに調製したチオバルビツル酸(０.５Ｎ水酸化ナト
リウム中で３.３％)１００μlおよび５mＭデスフエリオ
キサミン１０μlと共に水３００μlを加える。次いで試
料を沸騰水浴中で２０分間加熱する。試料を冷却し、１
５００×Ｇにて１５分間遠心分離し、上澄み液フラクシ
ョンの吸光度を５３２nmにて読み取る。薬剤を含有する
試料の吸光度を薬剤無くしてインキュベートした試料の
吸光度で除することによりＭＡＤ形成の％抑制を計算す
る。反応のブランクは鉄の非存在においてインキュベー
トした試料である。濃度２００μＭもしくはそれ以下に
おいてＭＡＤ形成を５０％またはそれ以上抑制する化合
物は「活性である」と考えられる。参考例１７、４７、４
９〜５２、６２、６７〜７１、７３〜７５、８３、８
６、９５〜９７、１０４、１０７、１１０、１１１〜１
１３、１１８、１２０、１２１、１２５、１２７および
１２９の化合物はＭＡＤ形成の抑制によってかかる活性
が証明される。前記in vitroテスト／アッセイは前記
した疾患を治療するのに有用である化合物を証明する標
準薬理学の実験室的方法である。ハール(Ｈell)、ジャ
ーナル・オブ・ニューロサージャリイ(Ｊ.Ｎeurosur
g.)、６２、８８２(１９８５)のinvivoマウス頭部負傷
法により、頭部負傷に続く１時間神経学的回復を統計的
に有意に(p＜０.０５)増加させる化合物は前記疾患を治
療する好ましい化合物であると考えられる。これらは: ３mg／kg後のグリップ(grip)テスト得点 参考例の化合物 ２００.８ １２７ １９９.７ ６９ １８４.４ １０９ １４８.３ ７０ １３４.５ ８３ １１２.６ １８
【０１６４】参考例Ｄ アシルＣoＡ:コレステロール
アシルトランスフェラーゼ(ＡＣＡＴ)抑制アッセイ ＡＣＡＴはアテローム硬化症の生成における重要反応で
ある動脈コレステロールをエステル化する。ベル(Ｂel
l)、カナディアン・ジャーナル・オブ・バイオケミスト
リー(Ｃan.Ｊ.Ｂiochem.)、６０、９６７(１９８２)の
方法はいずれの化合物がＡＣＡＴを抑制するか、および
かくしていずれの化合物がエステル化された動脈コレス
テロールの形成を抑制し、それによりアテローム硬化症
を防止するかを証明する標準方法を提供する。ＡＣＡＴ
アツセイにおいては、Ｆu５ＡＨ細胞を用いるのが好ま
しい。リピッズ(Ｌipids)９、５２６(１９７４)参照。
この方法によるとクロルプロマジンのそれと同等もしく
はそれよりも大きいＡＣＡＴ活性を抑制する化合物は
「活性である」と考えられる。参考例３、１７および１８
の化合物はＡＣＡＴを抑制するにおいて活性である。以
下に示す化合物についてＡＣＡＴアツセイでのテスト結
果を示す: ＡＣＡＴの％抑制(５μg／ml) 参考例の化合物 ６３.９ ３ ４８.４ １８ ３２.２ １７ 参考例Ｅ 実験的アテローム硬化症に罹患した(ＳＥＡ)
日本ウズラにおける抗アテローム硬化症スクリーン ＳＥＡ 日本ウズラにおける化合物の抗アテローム硬化
活性の証明は化合物がアテローム発生ダイエットを摂食
させたウズラにおける血清および動脈コレステロールを
減少させることを示すことにより行う。ＳＥＡ 日本ウ
ズラにおける動脈および血清コレステロールの減少を証
明するこの標準的な実験室的方法はアーセロスクレロウ
シス(Ａrtherosclerosis)、５６、３１３(１９８５)に
ステベンズ(Ｓtevens)によって記載されている。要さず
して、コレステロールの動脈からの抽出についていくつ
か少数の修正がなされている。これらは以下のとおりで
ある:冷凍した動脈をヘキサン／イソプロパノール(３／
２)中でホモジネートし、トリトン(Ｔriton)１００溶液
(ヘキサン／イソプロパノール中で１.５％)で容積を７m
lに調整する。２０〜２５°にて１２時間放置した後、
低速遠心分離により得られた上澄み液を乾燥するまで蒸
発させ、次いで残渣をイソプロパノール中の５％トリト
ン(Ｔriton)１００ ０.５ml中に懸濁する。この懸濁液
を４５°にて１０分間インキュベートして物質を溶解さ
せる。この溶液並びに希釈した血清試料を標準臨床化学
アナライザー法(standard clinical chemistry analyze
r methods)によりコレステロールについて分析する。前
記方法によると血清もしくは動脈コレステロールを３０
％を超えて減少させる化合物は「活性である」と考えられ
る。血清および動脈コレステロールを減少させる化合物
はアテローム硬化症およびその合併症を治療するのに有
用である;例えば、薬剤による血清コレステロールの減
少は冠心臓病の発生率を減少させる。ジャーナル・オブ
・アメリカン・メディカル・アソウシエイション(ＪＡ
ＭＡ)、２５１、３５１(１９８４)およびジャーナル・
オブ・アメリカン・メディカル・アソウシエイション
(ＪＡＭＡ)、２５１、３６５(１９８４)。参考例３の化
合物は血清および動脈コレステロールの減少が証明され
る。
【０１６５】参考例Ｆ インターリューキン−１の抑制 インターリューキン−１誘発Ｔ細胞増殖の抑制アッセ
イ、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシズ(Ｐroc.Ｎat.Ａcad.Ｓci.)ＵＳ
Ａ、７８、１１３３(１９８１)はインターリューキン−
１生物活性の抑制を証明する標準的な実験室的方法であ
る。関節炎を持つ者は過剰のインターリューキン−１が
生成されるので、インターリューキン−１の活性を抑制
する化合物は関節炎の治療に有用である。この方法によ
ると１０-6Ｍにおいてインターリューキン−１活性を３
０％を超えて抑制する化合物は「活性である」と考えられ
る。参考例２１、３７、４７、８３、８４、８６、９
４、９６、９７、１０１、１０５および１２０の化合物
はインターリューキン−１の抑制が証明される。１０-6Ｍにおける％抑制 参考例の化合物 ８４ ８６ ７７ ９６ ７６ １０５ ６２ ８３ ５６ １２０
【０１６６】参考例Ｇ 粘液分泌の抑制 ジョンスン(Ｊohnson)、インターナショナル・アーカイ
ブズ・オブ・アレルギー・アンド・アプライド・イミュ
ノロジー(Int.Arch.of Ａllergy and ＡppliedＩmmunol
ogy)、７５、９７(１９８４)の粘液分泌の抑制アツセイ
は粘液分泌の抑制、および従って粘液分泌、喘息、炎症
性肺疾患、気管支炎、アレルギー反応およびＡＲＤＳを
予防しおよび／または治療するにおける有用性を証明す
る標準的な薬理学上の実験室的方法である。この方法に
よると、テストするに際し誘発粘液分泌の促進を抑制ま
たは阻止する化合物は「活性である」と考えられる。参考
例２、４、１６、１８、８３および１０５の化合物はか
かる活性が証明される。テスト結果によると参考例２、
８３および１０５の化合物は好ましい粘液抑制物質であ
ることが開示される。
【０１６７】 参考例Ｈ 卵アルブミン感作モルモットの喘息テスト 卵アルブミン感作モルモットテスト、ブリテイッシュ・
ジャーナル・オブ・ファルマコロジー(Ｂrit.Ｊ.Ｐhor
m.)、７８、６７(１９８３)は気管支収縮の抑制、およ
び従って喘息の治療／予防での使用を証明する標準的な
実験室的方法である。要さずして前記テストを以下の如
くに修正した。雄のモルモット(抗原攻撃時において５
００〜７００g)を５％卵アルブミン０.３５mlの後足へ
の筋肉内注射によって感作し、６日後にくり返す。卵ア
ルブミンの初期注射の５週間後、動物をウレタン(１.５
g／kg、腹腔内投与)で麻酔し、気管にカニューレを入
れ、ハーバード・アパレイタス・ローデント・レスピレ
イター(Ｈarvard ＡpparatusＲodent Ｒespirator)を用
いて一定容量で肺に通気する。ファーネス(furness)制
御ミクロマノメーターのスタサム(Ｓtatham)Ｐ２３ＡＣ
圧力変換器を介して気管カニューレの側アームから気管
圧を測定する。中央線に沿って胸部を開ける。大気圧に
対するcm水柱単位の経肺圧における絶対的増加として気
管支収縮を測定する。頸動脈に挿入したカテーテルを介
するスタサム(Ｓtatham)Ｐ２３Ｄbを用いて血圧を記録
する。心拍数はグラス(Ｇrass)７Ｐ４Ｆタコグラフを用
いて血圧信号から得られる。薬剤および抗原の注入のた
めに頸動脈にカテーテルを入れる。動物を次の:インド
メタシン(１０mg／kg、抗原の１５分前)、ピリラミンマ
レイン酸(２mg／kg、抗原の１０／１１分前)、およびプ
ロプラノロール(０.２５mg／kg、抗原の５分前)で前処
理する。抗原攻撃は卵アルブミンの静脈内投与(０.３mg
／kg)よりなる。テストすべき化合物を静脈内(抗原攻撃
の４分前に化合物を投与する)、経口(抗原攻撃の２時間
前もしくは４時間前のいずれかに絶食させた動物に投与
する)のいずれかで、あるいはエアロゾル(ハーバード・
レスピレーター(Ｈarvard respirator)を通して化合物
を噴霧化し、次いで静脈内抗原攻撃の４分前に気管カニ
ューレに直接に１８０秒間入れる)により投与する。ビ
ヒクルはサーライン(静脈内)、エマルホア(Ｅmulphor)
または０.１％トウイーン(Ｔween)８０(経口)あるいは
ＤＭＳＯ(エアロゾル)を包含する。抗原刺激は少くとも
１５分間持続する気管支収縮をゆっくりと生じさせる。
抗原攻撃後の種々の時刻におけるパーセント抑制につ
き、対照動物(ビビクルのみ)に対してテスト化合物を比
較する。この方法によると、１０mg／kgにおいて５０％
またはそれを超える抑制を与える化合物は「活性である」
と考えられる。
【０１６８】参考例Ｉ 腫瘍増殖の抑制 フオークマン(Ｆolkman)、サイエンス(Ｓcience)、２２
１、７１９(１９８３)の受精卵またはニワトリ胚アツセ
イは脈管形成の抑制、および従って腫瘍増殖の抑制を証
明する標準的な薬理学上の実験室的方法である[フオー
クマン(Ｆolkman)、アドバーンシズ・イン・キャンサー
・リサーチ(Ａdvances in Ｃancer Ｒesearch)、ジイ・
クラインおよびエス・ウエインハウス(G.Klein and S.W
einhouse)編、４３、１７５(１９８５)]。この方法によ
ると、「活性である」(すなわち、抗脈管形成)と考えられ
る化合物は５０μg／１０μヘパリンの存在において５
０μg／１０μlにてテストした場合、いくらかの胚にお
いて４mmまたはそれを超える無血管ゾーンを与える。参
考例２〜５、６Ｂ、８〜１０、１２〜１８、２０、２
１、２４、２６〜３０、３２、３３、３４、３６、３
７、３９〜４１、４３〜４８、５１〜５５、６３、６
４、８３、８６、９７、９９、１０４および１０５の化
合物は脈管形成の抑制が証明される。以下に示す化合物
についのフォークマン(Ｆolkman)アッセイにおけるテス
ト結果を示す。 無血管ゾーンが４mmまたは それ以上の胚の％ 参考例の化合物Ｎo. ９１ ２１、１６ ８５ ２ ８０ ４１ ７５ ４４ ７３ ２８ ７２ ２０
【０１６９】参考例Ｊ アスピリン誘発潰瘍テスト レインフォード(Ｒainford)、エイジェンツ・アンド・
アクションズ(Ａgentsand Ａctions)、５、５５３(１９
７５)のアスピリン／冷却誘発潰瘍アッセイは抗潰瘍活
性を証明する標準的な薬理学上の実験室的方法である。
この方法によると、潰瘍指数の５０％またはそれ以上の
減少を与える化合物は「活性である」と考えられる。参考
例１６の化合物は抗潰瘍活性が証明される。
【０１７０】
【発明の効果】本発明により、種々の薬理作用を有する
アミノ置換ステロイドを製造するのに有用な中間体であ
る４−置換ピペラジン化合物が提供される。
【０１７１】
【化１】
【０１７２】
【化２】
【０１７３】
【化３】
【０１７４】
【化４】
【０１７５】
【化５】
【０１７６】
【化６】
【０１７７】
【化７】
【０１７８】
【化８】
【０１７９】
【化９】
【０１８０】
【化１０】
【０１８１】
【化１１】
【０１８２】
【化１２】
【０１８３】
【化１３】
【０１８４】
【化１４】
【０１８５】 チャートＨ 参考例の化合物 物理的データ 融点 ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］± ０ 明細書参照 １ ２１３−２１５° ２ ２１３−２１５° ３ １８９−１９４° 分解 ４ １７０−１７４° 分解 ５７７ ５ ２０３−２０５° ５７２ ６Ａ １７２−１７４° ６Ｂ １９５−１９７° ７ ２００−２０３° ５４６ ８ ２０９−２１１° ４９１ ９ １０８−１１０° ５６１ １０ １７４−１７５.５° ５６６，５６８ １１ １６４−１６６° ５２０ １２ ２４０−２４５° ５６８，５７０ １３ ２１５−２１６° ５１９ １４ １９５−２００° ６３１ １５ １８９−１９４° ６６０ １６ １８４−１８６° ６３３ １７ １５４−１５９° ６４５ １８ １８４−１９０° ６４５ １９ ６８７ ２０ １５４−１５７° ２１ １４５−１４８° ２２ ２２８−２３１°
【０１８６】 チャートＨ−続き ２３ ２４５° ２４ １８７° 分解 ４９１ ２５ ５０５ ２６ ５２２ ２７ ５３４ ２８ ５０５ ２９ ５２４ ３０ ５３７ ３１ ６０１ ３２ ６３５ ３３ ５４９ ３４ ５３８ ３５ ２３３° 分解 ３６ ４９１ ３７ ６８８ ３８ ５０３ ３９ ２７３−２７５° 分解 ４０ ２０１° 分解 ４１ ２１０° 分解 ５３５ ４２ ２１９° 分解 ５６３ ４３ ２１９° 分解 ４９２ ４４ ２０４° 分解 ４５ ２０２° 分解 ４６ １９２° ４７ １９３−１９６° ６４１ ４８ ２４３−２５０° ４９ １９７−２０８° 分解
【０１８７】 チャートＨ−続き ５０ ６５１ ５１ ６４１ ５２ ５７２ ５３ ２１８° 分解 ６３５ ５４ １４３−１４６° ５０３ ５５ １３９−１４２° ５６ ４７８ ５７ ６２０ ５８ １６９° 分解 ５９ １８１° 分解 ６０ １８４° 分解 ６１ １４２° 分解 ６２ １９０−１９５° ６３ １９５−１９６° ６４ １５６−１５８° ６５ ４７３ ６６ ５０５ ６７ ６３０ ６８ ５７５ ６９ ６３４ ７０ ６４８ ７１ １８５° 分解 ７２ １８２° ７３ ２２０−２３０° 分解 ７４ ２１５° 分解 ７５ １６５−１７５° 分解 ７６ １６０−１６５°
【０１８８】 チャートＨ−続き ７７ １７４−１７７° ８３ ６２５ ８４ ２１５° 分解 ８６ １２７° 分解 ６５７ ９２ ２２０−２２５° 分解 ９３ １３４−１３５° ９４ ２２１° 分解 ９５ ２１７° 分解 ９６ １８２° 分解 ９７ ２１７° 分解 ９８ １７３° 分解 ９９ １９５° 分解 １００ １５２−１５５° １０１ １３９−１４０° ４２６ １０２ 明細書参照 １０３ 明細書参照 １０４ ２１２−２１４° 分解 ５９９ １０５ ２０５−２０８° 分解 ６６１ １０６ ２４３−２４５° 分解 ４７９ １０７ ６１５ １０８ ４７６ １０９ １８１−１８５° 分解 １１０ ７４,３８８Ｅ １９１２９−ＦＪＶＤ−２２ １１１ ２１０° 分解 １１２ ６１３ １１３ ６０９ １１４ ２１９° 分解
【０１８９】 チャートＨ−続き １１５ ２１５−２２２° 分解 ７４１（Ｍ+） １１６ ２１５−２２２° 分解 ６４４（Ｍ+） １１７ ６６４（Ｍ+） １１８ ６６０（Ｍ+） １１９ ５２２（Ｍ+） １２０ ６１５（Ｍ+） １２１ ６２６（Ｍ+） １２２ ６２７（Ｍ+） １２５ １６４° 分解 ６２９（Ｍ+） １２６ １５２−１５４° ６３０ １２７ １９４° 分解 １２９ １７９−１８５° 分解 ６１５（Ｍ+） １３０ １５１−１５４° １３１ １５９−１６２° １３２ ６２３（Ｍ+） １３３ ２１２−２１５° １３５ ２６０−２６５° １３７ ２５０°
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ８８８２３１ (32)優先日 1986年７月29日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） 前置審査 (72)発明者 イー・ジョン・ジャコブセン アメリカ合衆国ミシガン州49080、プラ インウエル、エス・レイク・ドスター・ ドライブ74番 (72)発明者 フレデリック・ジェイ・バン ドゥール ニック アメリカ合衆国ミシガン州49002、カラ マズー、ジュリー・ドライブ7837番 (72)発明者 ジョン・アール・パルマー アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラ マズー、ファーンデイル・アベニュー 3812番 (72)発明者 ハロルド・エイ・カーネス アメリカ合衆国ミシガン州49002、カラ マズー、スーダン10727番 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/74 C07D 239/00 - 239/48 C07D 251/00 - 251/54 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．化学式： 【化１】 ［式中、ｎは１または０、 ここに、ｎが１である場合、「窒素含有環」は３−位が
    ヒドロキシル基で置換された２−ピリジニルを意味し、 ｎが０である場合、「窒素含有環」は、 （Ａ）化学式： 【化２】 （式中、Ｒ3は−Ｈ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ2Ｈ5）、−Ｎ
    （ＣＨ3）2または−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、 Ｒ5は−Ｈまたは−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、 Ｒ6は−Ｈ、−ピロリジニルまたは−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、た
    だし、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも１つは−Ｈ
    を意味しない）で表される２−ピリジニル化合物、 （Ｂ）化学式： 【化３】 （式中、Ｒ'2は−Ｎ（ＣＨ3）2、４−メチル−１−ピペ
    ラジニル、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、モルホリノ、１−ピロリ
    ジニルまたは−ＮＨ2、 Ｒ'6は−Ｎ（ＣＨ3）2、１−ピロリジニル、４−メチル
    −１−ピペラジニル、 １−ピペリジニル、モルホリノまたは−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2
    を意味する）で表される４−ピリミジニル化合物、 （Ｃ）化学式： 【化４】 （式中、Ｒ"4は−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、 Ｒ"6は−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2を意味する）で表される２−ピ
    リミジニル化合物、および （Ｄ）化学式： 【化５】 で表される、４−および６−位が１−ピロリジニルで置
    換された１,３,５−トリアジン−２−イル； よりなる群から選択される］によって表される４−置換
    ピペラジニル化合物。 ２．４−［（３−ヒドロキシ−２−ピリジニル）メチ
    ル］ピペラジン、 ４−［６−（１−ピロリジニル）−２−ピリジニル］ピ
    ペラジン、 ４−［３−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−２−ピリ
    ジニル］ピペラジン、 ４−［６−（ジエチルアミノ）−３−（ジメチルアミ
    ノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、 ４−［２−アミノ−６−（ジエチルアミノ）−４−ピリ
    ミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（ジメチルアミノ）−４−ピリミジ
    ニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１−ピロリジニ
    ル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（４−メチル−１−ピペラジニル）
    −４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（４−メチル−１
    −ピペラジニル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２−（ジエチルアミノ）−６−（１−ピペリジニ
    ル）−４−ピリミジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（１−ピロリジニル）−４−ピリミ
    ジニル］ピペラジン、 ４−［２，６−ビス（モルホリノ）−４−ピリミジニ
    ル］ピペラジン、 ４−［４，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリミジ
    ニル］ピペラジン、 ４−［４，６−ビス（１−ピロリジニル）−１，３，５
    −トリアジン−２−イル］−１−ピペラジン、 ４−［５，６−ビス（ジエチルアミノ）−２−ピリジニ
    ル］ピペラジン、 ４−［３−（エチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラ
    ジン、および ４−［３−（ジエチルアミノ）−２−ピリジニル］ピペ
    ラジン よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
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