JPH07507792A - プレグナン骨格を有する新規ステロイド，それらを含む薬理製剤及びその製造のための方法 - Google Patents

プレグナン骨格を有する新規ステロイド，それらを含む薬理製剤及びその製造のための方法

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JPH07507792A JP6501316A JP50131694A JPH07507792A JP H07507792 A JPH07507792 A JP H07507792A JP 6501316 A JP6501316 A JP 6501316A JP 50131694 A JP50131694 A JP 50131694A JP H07507792 A JPH07507792 A JP H07507792A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 プレグナン骨格を有する新規ステロイド、それらを含む薬理製剤及びその製造の ための方法 本発明はプレグナン骨格を有する次式の新規の治療的に活性な２１Ｘ、　Ｙ及び Ｚのうちの２つはそれぞれ窒素原子であり、そして第三のものはメチン基であり ； Ｒ１及びＲ２は互いから独立して、置換基として枝分れ鎖のＣ１−。
アルキル、−アルケニルもしくは−アルキニル基、又は１〜３個の環を含んで成 り、且つＣＩ−、アルキル基により任意的に置換されているＣ４−１゜ノクロア ルキル基を有する第一級アミノ基を表わすか；又は Ｒ１及びＲ２は一緒になって、最大１０個の炭素原子及び任意的に追加のへテロ 原子として少なくとも１個の酸素原子を含むスピロ−複素環第二級アミノ基を表 わすか、又はＲ’及びＲ２の一方は４〜７個の炭素原子を含む未置換の複素環第 二級アミノ基を意味し、そして他方は上記の第一級アミノ基、上記のスピロ−複 素環第二級アミノ基、もしくは４〜７個の炭素原子を含み、且つＣＩ−４アルキ ル基により置換されている複素環第二級アミノ基を意味し；そして ｎはｌ又は２である）及びその酸付加塩、並びにこれらの化合物を含む薬理製剤 に関する。
更に、本発明は上記の化合物の製造のための方法に関する。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は新規であり、そしてインビトロ条件のもとで調 べたときに有用な生物活性、主として酸化防止（脂質の過酸化抑制）作用を有す る。これらの代表的なもののいくつかは大脳障害モデルに基づきインビボでめざ ましい効果を示した。
従って、本発明は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許 容される酸付加塩を、脂質の過酸化を抑制するために患者の器官の中に投与する ことを含んで成る処置の方法にも関連する。
以降及び請求の範囲において、第一級アミノ基とは、−の置換基として水素原子 を含み、そして他方の置換基が枝分れ鎖のＣ１−、アルキル、−アルケニルもし くは一アルキニル基であるか、又は１〜３個の環を含み、且つＣ＋−’ｓアルキ ル基により任意的に置換されているＣ４−１゜シクロアルキル基であるものを意 味する。この枝分れ鎖のＣ４−１アルキル、−アルケニル及び−アルキニル基は 様々な１ｓｏ−一、５ｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、ペンチル、ペン テニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル、ヘキシニル、ペンチル、ヘプテニ ル、ヘプテニル、オクチル、オクテニル及びオクテニル基でありうる。これらの 好適な代表例は１．　１−ジメチルエチル、２゜２−ジメチルプロピル及び４． ４−ジメチル−１−ペンテン−５−イル基である。
１〜３個の環を含み、且つＣ＋−ｓアルキル基により任意的に置換されているＣ 　＋−＋ｅシクロアルキル基は例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロへブチル又はアダマンチル基である。これらの基は未置換である か、又は置換基としてｌもしくは複数のメチル、エチルもしくはプロピル基を有 しつる。
Ｒ１及びＲ２としての、最大で１０個の炭素原子及び少なくとも１個の追加の酸 素へテロ原子を含むスピロ−複素環第二級アミノ基は４．４−エチレンジオキシ −Ｉ−ピペリジニル基で代表されるが、それに限定されない。
４〜７個の炭素原子を含む未置換の複素環第二級アミノ基を表わすとき、Ｒ１及 びＲ８の一方は好ましくはピロリジノ、ピペリジノ又はアゼピノ基でありうる。
この場合、Ｒ１及びＲ１の他方は上記の第一級アミノ基であるか、又はスピロ構 造を有する上記の第二級複素環基であるか、又は４〜７個の炭素原子を含み、且 つＣＩ−４アルキル基により置換されている上記の複素環第二級アミノ基のいづ れかを意味している。これらのＣ１−４アルキル基は同−又は異なつ換化複素環 第二級アミノ基の好適な代表例は例えば２．　２．　６．　６−チトラメチルー ■−ピペリジニル基である。
非常に反応性であるフリーラジカルが蓄積する数多くの病理過程が知られる。こ のようなフリーラジカルの形成は、細胞膜の重要な成分である不飽和脂肪酸の酸 化（脂質の過酸化）を招く。これは特異性が低い、生体分子を改変又は損傷する 細胞破壊過程である。この過程においては、細胞、器官又は全生体の様々なレベ ルの機能が障害に苦しむようになりつる。
その脂質過酸化抑制作用に基づき、酸化防止化合物はフリーラジカルにより誘発 される障害に対する防御を確実なものとする。
この構造及び薬理群に属する製剤の活性剤は絶対的な理由のために、ニューロン 又はダリア細胞の膜に組込まれ、そしてそこで反応性フリー酸素ラジカルの形成 の結果である脂質の過酸化に関係する病理機構を相殺するものと推定されうる。
かかるラジカルの形成は、細胞死の伴う、障害により誘発された病理過程におい て決定的な役割を果たしていると考えられる。上記の機構の役割は幅広いもので あり、そして一般に、分子病理学又は病理生物学それぞれのほぼ全ての部門にお いて、脂質過酸化抑制化合物の任意の有効な治療的利用は、特に広い、且つ多様 な範囲の症候群、病理容体及び疾患群とに関係しているであろうことが明らかで ある。
従って、脂質の過酸化を抑制する化合物は急性障害（例えば、脳振とう、脳挫傷 、大脳浸解、脳圧迫）において又は脳循環の急性ショック（動脈又は静脈血栓、 脳塞栓症、クモ膜下出血）においてのみならず、中枢神経系又はその他の器官系 に影響する数多くのその他の病理的変異又は症状においても治療的有利性を有し つる。適用の有効な領域には、神経精神病理容体、例えばアルツハイマー型及び アルツハイマー型痴呆症、アルコール中毒症に伴うアルコール性痴呆症及び中枢 神経系障害、精神分裂症の一部のいわゆる「陰性」症状、パーキンソン病及びパ ーキンソン症候群、筋萎縮性外側硬化症、多発性硬化症、脳の腫瘍性変異に伴う 連続頭痛及び合併症が含まれうる。
非中枢神経系起源の病理容体において脂質過酸化抑制化合物を使用する有効な適 用は、例えば様々なひどさの照射損傷、敗血症又は内奏性ショック、出血ショッ ク、外傷ショック、大きな外傷の結果として認められるストレス性潰瘍、火傷シ ョック、長い外科介入の後のコンディション、心肺再生、器官移植の後の再潅流 、未熟新生児の酸素治療に関係する水晶体後線維増殖症の予防、アドリアマイシ ン心臓前症の予防、急性心筋梗塞の合併症（例えば血栓処置後）に起こる再潅流 障害の予防、一部のアレルギー症、虫さされ、皮膚の炎症過程（例えば乾鮮、湿 疹）、ネフローゼ症候群（免疫起源）、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトー デス、内因性ブドウ膜炎、気管支ぜん息、気腫、及び血管のアテローム症であり うる。
脂質の過酸化を抑制するかかる化合物の重要性は数多くの最近の学術文献（特許 明細書及び科学出版物）によっても実証される。
公開ＰＣＴ特許明細書Ｗ０８７１０１７０６号において、主要アミノステロイド の製法が記載されており、ここで「アミノ基」はＣ−１７側鎖の末端炭素原子に 結合している。ステロイド骨格の環への位置４もしくは位置１．４において二重 結合、位置３においてオキソ−もしくはヒドロキシル基、位置６においてα−も しくはβ−アルキル基又はハロゲン、及び位置１１において主にα−ヒドロキシ ル基、並びに位置１６においてα−もしくはβ−メチル基及び位置９　（１１） において二重結合が存在している。ステロイド骨格の環は飽和又は芳香族であり うる。いくつかの２１−アミノステロイドであって二重結合が位置１７　（２０ ）にあるものも記載されている。本公開物の中に開示されている化合物の場合に おいて、ジ置換化ピリミジン、トリアジン又はピリジン環はほとんどの場合にお いてピペラジニル基を介して位置２１に結合している。公開の化合物のうちで、 １６α−メチル−２１−（４−（２，４−ビス（ピロリジノ）−６−ピリミジニ ル〕−１−ピペラジニル）プレグナ−１，４，９（１１）　−）リエンー３゜２ ０−ジオンメタンスルホネート（慣用名：チリラザドメシレート）は、現状臨床 試験の第二段階にある。
同様に、ステロイド脂質過酸化抑制化合物の合成が、公開ＰＣＴ明細書１０８７ １０７８９５号に記載されている。［アミノエステルＪ及び「コルチコイドエス テル」、とりわけ「１７−アミノエステル」、ｒｌｌ、　１７−ビス（アミノ） エステル」、ｒ３，１７−ビス（アミノ）エステル」、ｒｌｌ−アミノエステル 」及び「３−アミノエステル」、全てのアントロスタン構造体の合成が記載され ている。この公開物に従うと、これらの化合物はを柱、頭部及びその他の部分の 障害の結果として起こる脂質過酸化の抑制剤として有用でありうる。そのアミノ 置換基は先の公開物に記載のものと類似の構造を有している。
新規の「アミノ−９，ｌＯ−セコステロイド」の製法が公開ＰＣＴ特許明細書Ｗ Ｏ８８１０７５２？に記載されている。そのアミノ置換基はセコステロイドのＣ −１７側鎖の末端炭素原子に結合している。このアミノ置換基は先の公開物に記 載のものに類似している。
脂質過酸化抑制化合物の合成は、公開欧州特許出願第０．３８９．３６８．０、 ３８９．３６９及び０．３８９．３７０号にも記載されている。
コルチコイド型ｒ２１−アミノステロイド」の製法が公開欧州特許出願第０．３ ８９．３６８号に記載されている。例えば、４−（２，５−ビス（ジエチルアミ ノ）−６−ピリジニル〕−ピペラジニル基がＣ−２１炭素原子に結合しているこ とがある。ステラン骨格の環Ａはｌ又は２の二重結合を含み、一方コルナコイド の特徴的な置換基が位置６、　９．１１．１６及び１７に存在しうる。二重結合 は位置９　（１１）にも存在しつる。
３−オキソ−１９−ｎｏｒ−ステロイドの「アミン誘導体」の合成が公開欧州特 許出願第０．３８９．３７０号に記載されている。特定の化合物として、１７β −ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−［３−（４ −［２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル］−１−ピペラジニル）− １−プロピニル）エストラ−４゜９−ジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ− １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−［３−Ｃ４−（５，６−ビ ス（ジエチルアミノ）−２−ピリジル］−１−ピペラジニル）−１−プロピニル ）エストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１１β−（４− ジメチルアミノフェニル）＝１７α−［３−［４−（２，６−ビス（ジエチルア ミノ）−２−ピリジルコ−１−ピペラジニル〕−１−プロピニル）エストラ−４ ，９−ジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ＝ＩＩβ−（４−ジメチルアミノ フェニル）−１７α−（３−（４−（２，６−ビス（ｌ−ピロリジニル）−４− ピリミジニル〕−１−ピペラジニル〕−１−プロピニルｌエストラ−４，９−ジ エン−３−オン及び１７β−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニ ル）−１７α−１３−（４−（２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル）−１−プロピニル）エストラ−４，９−ジエン−３−オ ンが例示されている。
脂質過酸化抑制作用を同様に示すアントロスタン骨格を有するアミノステロイド 誘導体の合成が、公開欧州特許出願第０．３８９．３６９号に記載されている。
これらの化合物は脂質過酸化抑制効果を同様に有する。かかる化合物の例は、例 えば１１β、　１７β−ジヒドロキシ−１７α−＋３−　（４−［２，６−ビス （ピロリジノ）−４−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］−１−プロピニル） アンドロスタ−４゜６−ノニン−３−オン、】１β、　１７β−ジヒドロキジ− ６−メチル−１７α−＋３−　Ｃ４−［２，６−ビス（ピロリジノ）−４−ピリ ミジニル〕−１−ピペラジニル）−１−プロピニル）アンドロスタ−１゜４．６ −ドリエンー３−オン、１１β、＋７β−ジヒドロキシ−６−メチル−１７α− ［３−（４−［ｓ、ｅ−ビス（ジメチルアミノ）−２−ピリジル）−１−ピペラ ジニル）−１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３−オン及 び１１β、　１７β−ジヒドロキシ−６−メチル−１７α−（３−［４−（３， ６−ビス（ジエチルアミノ）−４−ピリジル］−１−ピペラジニル）−１−プロ ピニルｌアンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３−オンである。
果及び／又は弱い毒性を示す化合物の製法にある。即ち、記載の特公開欧州特許 出願第０．１５６．６４３号においては、主に水溶性コルチコイドステロイド誘 導体の合成が記載されており、これらは主に、位置１１におけるヒドロキシル基 又はそのエステル誘導体がα−配置にあること、及び二重結合が位置９　（１１ ）にあることを特徴とする。
記載の化合物のうちで、１７α−ヒドロキシ−１１α−（２，２−ジメチルプロ ピルカルボニルオキシ）プレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン−２１− イル　コハク酸ナトリウム塩が最も有効的な脂質過酸化抑制剤であると考えられ ている。
公開ＰＣＴ特許出願Ｗ０９１／１１４５３号において、酸素官能基を位置５に含 むビス（「アミノ」）ピリミジニル−ピペラジニル誘導体が開示され、ここでス テロイド分子の３．４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメ チル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−４２−イルメチル基又はその誘導体がピペラジ ン成分の１位における窒素に連結されていることがある。その詳細において、ア ルキル基により置換されている５−ヒドロキシピリミジン誘導体も記載されてい る。
必然的に、脂質過酸化抑制化合物の製法は、非ステロイド骨格を含むアミン誘導 体の研究に及ぶ。従って、例えば公開ＰＣＴ特許出願Ｗ０８８１０８４２４号に おいて、例えば頭部及びを柱障害の治癒のために有用でありうる新規の芳香族及 び脂肪族二環アミン、シクロアルキルアミン、キノン−アミン、アミノエーテル 及び二環アミノエーテル誘導体が記載されている。記載されている誘導体のうち で、２−　Ｉ　（４−２，６−ビス（Ｉ−ピロリジニル）−４−ピリミジニル〕 ＝１−ピペラジニル〕メチルｌ−３，４−ジヒドロ−２，５，７゜８−テトラメ チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オル　ニ塩酸塩が詳細に調べられている。
本発明の狙いは、当業界に知られるものに比べて高い生物学的効く式中、Ｘ、　 Ｙ、Ｚ、　Ｒ’　、　Ｒ”及びｎは上記の通り）と反応さ性は、当業界に知られ る活性剤に比べてより有利な治療的用途をもたらす。
驚くべきことに、プレグナン骨格を有する新規の式（１）の２１−アミノステロ イドは狙いの優れた脂質過酸化抑制作用を有することが見い出された。
プレグナン骨格を有する式（Ｉ）の新規の２１−アミノステロイドは、 ２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン− ３，２０−ジオンを、４−ブロモベンゼンスルボニルクロリド又は４−ニトロベ ンゼンスルホニルクロリドのそれぞれでアシル得られる次式の２１−置換化プレ グナン誘導体（式中、Ｒは４−ブロモベンゼンスルホニル又は４−ニトロベンゼ ンスルホニル基を表わす）を、次式のピペラジニル−ビス（アルキルアミノ）ピ ペラジニル誘導体 せ、 そして所望するならば、得られる式（１）のプレグナン誘導体くここでＸ、　Ｙ 、Ｚ、　Ｒ’　、　Ｒ”及びｎは上記の通り）を塩から遊離させる、及び／又は 所望するならば、得られる遊離塩基を適当な酸と反応させることによりそれを酸 付加塩に変換させること、によって製造される。
出発材料として使用する２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６ α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）　−トリエン−３゜２０−ジオン及び １６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ− １，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンも新規化合物であり、これは 以降に記載の通りに製造されうる。
２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン− ３，２０−ジオン（仏国特許明細書第１．２９６．５４４号より公知）をテトラ ヒドロフランの中に溶かした後、トリエチルアミン、及び過剰量の４−ブロモベ ンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドのそれぞ れを約Ｏ℃の温度において上記の溶液に加える。その反応を室温で更に約２〜４ 時間続け、そしてその反応が完了したら（これは薄層クロマトグラフィー（ＴＬ Ｃ）により追尾することができる）、その溶液を小分けして水に加える。沈殿物 をコンパクトにした後、その混合物を濾過し、その沈殿を中性となるまで洗い、 次いで乾かし、そして再結晶化させる。得られる式（ＩＩ）の２１−置換化プレ グナン誘導体と式（ＩＩＩ）のピペラジニル−ビス（アルキルアミノ）ピリミジ ン誘導体との反応は、２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６α −メチル−プレグナ−１、４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン又は１ ６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ−１ ，４゜９（１１）−トリエン−３，２ｏ−ジオンのそれぞれを極性溶媒、好まし くはアセトン又はアセトニトリルの中に溶がし、次いで式（Ｉ［［）のピペラジ ニル−ビス（アルキルアミノ）ピリミジン誘導体及び炭酸カリウムを上記の溶液 に加えるような方法で実施するのが好ましい。その反応混合物を、反応が完了す るまで約５０〜７０’Ｃで強く撹拌し、次いで溶媒を蒸留除去し、蒸発残渣をハ ロゲン化炭化水素、好ましくはクロロホルムと、水とに分配させる。分離後、有 機相を水で数回洗い、次いで乾かす。水性溶液から有機溶媒を蒸発させた後、そ の残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、そしてその後 、所望するならば再結晶化させる。
式（Ｉｌｒ）のピペラジニル−ビス（アルキルアミノ）ピリミジン誘導体は、２ ，４．６−）ジクロロピリミジンを、エーテル型溶媒、例えばテトラヒドロフラ ンの中で、約−２０℃〜約４０℃の温度範囲において、アミンの反応性に応じて 約３０分から数日に至る時間にわたって、Ｒ１又はＲ１アミノ基に対応する第− 級又は第二級アミンと反応させる方法で調製する。立体障害型２．２．６．６− チトラメチルピリミジン（これは溶媒としても使用できうる）の場合、反応を完 全に仕上げるために反応混合物の沸点で約５０時間持続させる反応が必要である 。反応の停止後、溶媒を蒸留除去し、その残渣をハロゲン化炭化水素、好ましく はクロロホルムの中に溶かし、次いで水性水酸化ナトリウム溶液及び水で洗う。
分離後、その有機相を乾かし、溶媒を蒸発させ、その反応において生成した４、 ６−ジクロロ−２−アルキルアミノピリミジン及び２．６−ジクロロ−４−アル キルアミノピリミジン誘導体をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより 分離させる。分離した異性体を再結晶化により精製する。このようにして得られ るモノアルキルアミノ−ジクロロピリミジン異性体を再び、第一工程で用いたの と同一の、又は異なるアミンと反応させる。この反応のパラメーターは主にアミ ン反応体の反応性により決定される。従って、モノアルキルアミノ−ジクロロピ リミジン誘導体をピロリジンと反応させるとき、その反応はほぼ室温で完了し、 一方、ｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応にとっては約１３０℃の約１５時間にわ たって続ける反応が必要である。ネオペンチルアミンとモノアルキルアミノ−ジ クロロピリミジンとの反応は、より緩やかな反応条件で成し遂げることができる ：この反応はイソプロパツールの中で２０時間煮沸することにより完了する。反 応性の弱い５−アミノ−４，４−ジメチル−１−ペンテンは高温でのみピリミジ ン誘導体と反応する。大空間を要する１−アミノアダマンタンの反応は旦−ブタ ノールの中で約７５時間内にわたって煮沸することにより達し得る。
第二工程において生成されるビス（アルキルアミノ）−クロロピリミジン誘導体 は、モノアルキルアミノ−ジクロロピリミジン誘導体の回収についての記載と同 じようにして回収できうる。
式（ＩＩＩ）のピペラジニルピリミジン誘導体は下記のようにしてビス（アルキ ルアミノ）−クロロピリミジン誘導体をピペラジンと反応させることにより調製 できつる。ビス（アルキルアミノ）−クロロピリミジン誘導体を第三級アミン、 好ましくはＮ−エチルモルホリンの中に溶かした後、この反応混合物を還流及び 過剰量のピペラジンを有する窒素のもとて約２５時間煮沸する。反応が完了した 後、溶媒として用いたＮ−エチルモルホリン及び過剰量のピペラジンの大部分を 蒸留除去し、そしてその残渣に水を加え、これも同様に蒸留除去した。この蒸留 を頭部温度が１００℃に達するまで大気圧のもとで続ける。この残渣をクロロホ ルムの中に溶かし、そしてまず水性水酸化ナトリウム、次いで水で洗う。分離後 、その有機相を乾かトゲラフイー、その後の再結晶化により精製する。
本発明に係る式（１）のプレグナン誘導体の薬理研究を、我々により改良した公 知の実験的頭部外傷モデル（Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、　６２．頁８８２（１ ９８０））を利用することにより麻酔していないマウスで実施した。
この研究において、本化合物の有効大脳保護効果の静脈内（ｉ、ｖ、）用量を調 べた。
規定重量の金属製包丁を重力のもとて規定の高さから実験動物の頭皮（ｓｃｕｌ 　１ｅａｐ）の表面の規定の部分上に落とした。包丁により誘発させた閉鎖頭部 損傷の５分以内に、検査する物質の適当な用量をこの動物の尾静脈に注射し、そ してこの動物の神経学状態を頭部外傷の６０分後目に評価した。この評価は、上 肢及び下肢の両方の駆動機能の完全性及び障害性の検査により、簡単な握り試験 を利用することにより行った。更に、所定の基準により「緩やか」又は「重症」 と考えられるケースの頻度、及び不全対麻痺一対麻痺に苦しむ動物の比を様々な 処置グループで記録した。神経系の実際に生じた欠陥症状の発症を、該活性成分 で処置した動物の神経症状をビヒクルのみで処置したコントロールの症状と比較 することにより定量的に行った。
最も好適な用量０．１Ｈ／ｋｇにおいて投与したとき、式（Ｉ）の２１−１４− 　［２，４−ビス（アダマンチルアミノ）−６−ピリミジニル］−１−ピペラジ ニル）−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（ｌｌ）トリエン−３，２０−ジ オンメタンスルホネートは、「緩やか」（頭部外傷により誘発した神経学症状に 基づく）として記されるケースの数を３３％高め、そして同様に、不全対麻痺一 対麻痺にかかわるケースの頻度を３３％下げた。公知のチリラザドメシレート（ 公開ＰＣＴ特許明細書Ｗ０８７１０１７０６号を参照のこと）、化学式的には１ ６α−メチル−２１−［４−（２，４−ビス（ピロリジノ）−６−ピリミジニル ）−１−ピペラジニル）プレグナ−１，４，９（１１）　）ジエン−３，２０− ジオンメタンスルホネートをコントロールとして用いた。最も有効な用量０．３ ＋ｎｇ／ｋｇで投与したとき、チリラザドメシレートは「緩やか」な欠陥症状を 示す動物の数を２３％しか増やさず、そして対麻痺動物の頻度を２０％しか下げ なかった。
従って、本発明に係る化合物は公知の物質に勝るように脂質過酸化抑制作用を高 めることが明らかである。
プレグナン骨格を有する式（１）の新規の２１−アミノステロイド誘導体は単独 で、又はその塩の形態で、適切には一般に利用されている治療製剤において使用 される。これらの製剤は固体、液体、又は半固体状態であってよい。一般に用い られている充填、希釈、安定化、ｐＨ−及び浸透圧作用、風味及び芳香、並びに 配合促進又は配合準備添加剤及び補助剤をこれらの製剤の調製のために使用でき うる。
固体薬理製剤は例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、カシニット又は注射品の用意の ために有用な粉末アンプルであってよい。液体製剤は注射可能及び点滴可能製剤 、流動性薬品、バッキング流体及びドロップであってよい。半固体製剤はオイン トメント、バルサム、クリーム、シェーク混合物及び座薬である。
この薬理製剤から、狙いの効果を発揮するのに必要とされる用量を含む量の活性 剤が患者に投与される。この用量は疾患の段階、患う病理症状のひどさ、患者の 体重、その活性剤に対する患者の感度、投与の経路及び毎日の処置回数に依存す る。使用すべき活性剤の用量は処置すべき患者を熟知する医師により安全に決定 されうる。
簡単な投与のため、薬理製剤が、−回でもしくは数回で投与する量、又はその１ ／２．ｌ／３もしくは１／４の量の活性剤を含む投与単位を含んで成ることが適 切である。かかる投与単位は、例えば、必要とされる量の活性剤を正確に投与す るために半分に、又は１／４に分割することを助長せしめる溝の施されているこ とのある錠剤である。
錠剤は、胃を離れた後に該活性剤含有物の放出を確実なものとするため、酸不溶 層でコートされていてよい。ががる錠剤は腸コートされている。同様の結果が、 該活性剤を封入することによっても達し得る。
本発明に係る活性剤を含む薬理製剤は一投与単位において１〜１００ｍｇの活性 剤を通常含む。むろん、一定の製剤における該活性剤の量は上記の上限又は下限 を超えることも可能である。
本発明は生体の中で生ずる脂質の過酸化を抑制するための方法にも関連する。こ の方法は、患者に、治療的に有効な量の式（１）の活性剤又はその薬理学的に許 容される酸付加塩を投与することを含んで成る。
本発明を以下の非限定実施例の助けにより詳細に説明する。
豊−ユ ２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）＝１６α−メチルプレグナー１ ．　４．　９　（ＩＩ）−トリｘンー３．２０−シオンノ調製１０、０　ｇ　（ ２９，４ｍｍｏｌｅ）の２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１、４， ９（１１）−トリ！／−３，２０−ジオンを１００ｍ１のテトラヒドロフランに 溶かした後、７．１４＋ｎｌ　（５１，４ｍｍｏｌｅ）のトリエチルアミン、次 いで０℃において１３．１　ｇ　（５１，４ｍｍｏｌｅ）の４−ブロモベンゼン スルホニルクロリドを上記の溶液に加え、そしてその反応混合物を室温で４時間 撹拌し、次いで撹拌しながら４５０＋ｏｌの水に滴下する。その沈殿物を濾過し 、乾かし、そしてエーテルから再結晶化させ、収量１１．０ｇ（６７゜０７％） 　、ｍ、ｐ、　＋　１２４−１２９℃の表題の化合物が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｚ）δＩ）ｌ）ｍ　＋　０．６５　（ Ｓ、　３８．１８−ＣＨＩ）、　０．９３　（ｄ。
ＩＨ，１６（Ｚ−ＣＨｓ）、　１．４０　（ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）、４． ５４及び４．６６　（ｄ、　ｄ、　２）１゜２ｌ−ＣＩ４２）、　５．５　（１ ，Ｉ）１．１ｌ−Ｈ）、　６．０７　（ｔ、　Ｉ８．４−）１）、　６．２９　 （ｄｄ、　ＩＨ。
２−Ｈ）、　７．１６　（ｄ、　１８．１−Ｈ）、　７．７２　（ｄ、　２）１ ．７　エーレンＣ３−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）。
７、８３（ｄ、　２）１．７　エニＬ／　：／　Ｃ２−Ｈ，Ｃ６−Ｈ）。
餞−１ １６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ− １，４，９（１１）−トリエ”７−３　、２０−シオンノ調製１０、０　ｇ　（ ２９，４＋ｏｎ＋ｏｌｅ）の２１−ヒドロキシ−１６７Ｚ−メチルプレグナ−１ 、４，９（１１）−）リニアー３，２ｏ−ジオンを１００ｍ１のテトラヒドロフ ランに溶かした後、７．１４ｍ１（５１，４ｍ１Ｉｏｌｅ）のトリエチルアミン 、次いで０℃において１１．４　ｇ　（５１，４＋ｎｍｏｌｅ）の４−二トロベ ンゼンスルホニルクロリドを上記の溶液に加える。その後、その反応混合物を室 温で２時間撹拌し、次いで撹拌しなから４５０ｏ１の水に滴下する。
その沈殿物を濾過し、乾かし、そしてエーテルから再結晶化させ、収量１３．５ 　ｇ　（８７，６６％）　、ｉ、ｐ、　：　１５１−１６０℃の表題の化合物が 得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　０．６７　（ｓ、 　３８．１８−ＣＩ（ｓ）、　０．９４　（ｄ。
ＩＨ，１６α−ＣＨＩ）、１．４０　（ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）、４．６８ 及び４．８１　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ。
２ｌ−ＣＨｚ）、　５．５１　（ｍ、　ＩＨ，１ｌ−１（）、　６．０７　（ｔ 、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２９　（ｄｄ、１８゜２−Ｈ）、　７．１７　（ｄ 、　ｌ）ｌ、　１−Ｈ）、　８．Ｉ７　（ｄ、　２Ｈ，）ｓ＝ＬｉンＣ２−Ｈ， Ｃ６−ｔ（）。
８．４２（ｄ、　２Ｈ，７ｘ二し／　：／　Ｃ３−Ｈ，Ｃ３−Ｈ）。
１０−１５℃の温度で冷却しながら撹拌して、２００＋ｏｌのテトラヒドロフラ ン中の３１．５２＋ｎｌ　（３００ｍｍｏｌｅ）の１−アミノ−１，ｌ−ジメチ ルエタンを含む溶液に２５ｇ　（１３６，３ｍｍｏｌｅ）の２．４．６−トリク ｏ。
ピリミジンを滴下した後、その反応混合物を室温で更に５時間撹拌し、次いでエ バボレートした。その残渣を５００ｍ１のクロロホルムと５０ｍ１の１０％の水 酸化ナトリウム溶液とで分配させた。分離後、その有機相を１５０ｍ１づつの水 で４回洗い、乾かし、そしてエバボレートした。その残渣をシリカゲルカラムで のクロマトグラフィーにかけ、モしてヘキサンと酢酸エチルとの様々な混合物で 溶離させた。溶離液として９：ｌの混合物を利用することにより、４．６−ジク ロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンが得られ、これはへキ サンから再結晶化して１１．３５　ｇ　（３７，８４％）の収量及びｍ、ｐ、ニ ア０〜７４℃であった。
’Ｈ’ＮＭＲ（６０Ｍｔ（ｚ、　ＴＨＦ−ｄＢ）δｐｐｍ　：　６．６３　（ｓ 、　ＩＨ，５−Ｈ）。
ヘキサンと酢酸エチルとの４＝１の混合物による更なる溶離により、より極性な ２．６−ジクロロ−４−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンが得られ 、これは酢酸エチルから再結晶化して１３、３１　ｇ　（４４，３５％）の収量 及びｉ、ｐ、　：　１９２−１９５℃であった。
’）Ｉ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＴＨＦ−ｄａ）δｐｐｍ　：　６．３２　（ｓ 、　１８．５−Ｈ）。
例　４ ２．６−ビス（１，ｌ−ジメチルエチルアミノ）−４−クロロピリミジンの調製 ２５ｍ１の１−アミノ−１，１−ジメチルエタン中の５．０ｇの４．６−ジクロ ロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンの溶液を密閉チューブの 中で１３０℃で１５時間熱した。次に、この反応混合物をエバボレートし、そし てその残渣を８０ｍ１のクロロホルムと１５ｍ１の１０％の水酸化ナトリウム溶 液とに分配させた。分離後、その有機相を２０ｍ１づつの水で４回洗い、次いで 乾かし、そしてエバボレートした。ヘキサンからの再結晶化後、表題の化合物が ５．４５　ｇ　（９３，４％）の収量、ｍ、ｐ、　：　１２８−１３０℃で得ら れた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、Ｔ）ＩＦ−ｄ、）　δｐｐｍ　：　５．６７　（ｓ 、ＩＨ，５−Ｈ）。
例　５ ２．４−ビス（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピ リミジンの調製 １０、０　ｇ　（３８，９ｍｍｏｌｅ）の４〜りｃ７ｃｌ−２，６−ビス（１， ｌ−ジメチルエチルアミノ）ピリミジン、　１３．４２　ｇ　（１５５，８＋ｏ ａ＋ｏｌｅ）のピペラジン及び１５０ｍ１のＮ−エチルモルホリンを含む混合物 を還流のもとて窒素下で２５時間煮沸し、次いでその溶媒及びピペラジンを大気 圧のもとで蒸発させた。その残渣に水を加え、そして頭部温度が１００℃に達す るまで蒸発させた。冷却後、その残渣を２００＋ｎｌのクロロホルムと３０１ｎ １の１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた。分離後、その有機相を５０ ｍ１づつの水で４回洗い、そしてエバボレートした。
その残渣をクロロホルムとメタノールとの９：ｌの混合物を利用することによっ てシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製した。溶離した生成物を 再結晶化させた後、表題の化合物が７．６５ｇ（６４％）　、ｍ、ｐ、　：　１ ４２−１４５℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　４．９９　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
１、４０　ｇ　（４，５７ｍ＋ｏｏｌｅ）の２，４−ビス（１，１−ジメチルエ チルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン及び０．６３ｇの炭酸カリ ウムを、　ｌｏｏｍｌのアセトン中の２．００ｇ　（３，８０５＋ｎ＋＋＋ｏｌ ｅ）の２ｌ−（４−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチルプレグ ナ−１゜４、　９　（ＩＩ）　−トリエン−３，２０−ジオンを含む溶液に加え た後、その反応混合物を還流のもとて８．５時間煮沸し、次いでエバボレートし た。その残渣を４０ｍ１のクロロホルムと１０ｍ１の水とに分配させた。
そのクロロホルム層を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣を溶離液とし てクロロホルム／メタノールの９８：２の混合物を用いてシリカゲルカラムで精 製した。再結晶化させた後、表題の化合物が収量１．５３　ｇ　（６４％）、論 、ｐ、　：　１４５−１５５℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＨｔ）δｐｐｍ　：　０．６８　（ｓ、 　３ｆ（、１８−ＣＨｓ）、　０．９６　（ｄ。
１）１．１６ａ−ＣＬ）＋　１．３９　（ｓ、　１８Ｈ，２ＸＮＨＣ（ＣＨｓ） ｓ）、１．４０　（ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＬ）、３．１３及び３．２３　（ｄ、 　ｄ、　２Ｈ，２ｌ−ＣＨ，）、　４．９９　（ｓ、　ＩＨ，ピリミジンＣ３− Ｈ）、　５．５１　（＋ｎ、　ＩＨ，１ｌ−）１）、　６．０７　（ｍ、　ＩＨ ，４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ。
１）１．２−８）、　７．１６　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
例　７ ４−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピロリジノピリミジ ンの調製 冷却しながら１０℃以下で撹拌しながら、小分けして１０ｇの４．６−ジクロロ −２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）ピリミジンを４０ｍ１のピロリジンに 加えた後、その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエバポレートした。そ の残渣を１５０＋ｏｌのクロロホルムと３０＋＋＋ｌの１０％の水酸化ナトリウ ム溶液とに分配させた後、その有機相を分離させ、５０ｍ１づつの水で４回洗い 、次いで乾かし、そしてエバポレートした。酢酸エチルから再結晶化させた後、 表題の化合物が１０．７６ｇ　（９３％）の収量、＋ｎ、ｐ、　：　１５３−１ ５７℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５．６７　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
例　８ ２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロ リジノピリミジンの調製 ４−クロロ−２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピロリジノピリミジ ンとピペラジンとの、例５に記載と類似の反応は、表題の化合物を収率７８．１ ％、ｍ、ｐ、　：　１６２−１６５℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＊）　δｐｐｍ　：　４．８７　（ｓ、１ ）１．　５−）１）。
１６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ− １，４，９（１１）−）リエンー３．２０−ジオンと２−（１，１−ジメチルエ チルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンとの例６ に記載の反応は表題の化合物を収率７４．７％、ｍ、ｐ、　：　１４５−１７０ ℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ＋　：　０．６８　（ｓ 、　３Ｈ，１８−ＣＨｓ）、　０．９６　（ｄ。
３）１．１６ａ−Ｃ）ｌｚ）、　１．３９　（Ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）、１ ．４２　（Ｓ、　９Ｈ，ＮＣ（ＣＨｓ）ｓ）。
３．１３及び３．２３　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ，２ｌ−ＣＨｔ）、　４．８６　（ Ｌ　ＩＨ，ピリミジンＣ５−８）、　５．５１　（ｎ、　ｌ）ｌ、　１ｌ−Ｈ） 、　６．０７　（ｂｒ、　ｌ）Ｉ、　４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ、　ＩＨ， ２−Ｈ）、　７．１６　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
４０、６　ｇ　（２２５，６ｍｍｏｌｅ）の２．４．６１−ジクロロピリミジン を６５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の７０．３ｇ　（４６５，釦ｍｏｌｅ）の １−アミノアダマンタンの溶液に加えた後、その反応混合物を２４時間撹拌し、 次いで結晶１−アミノアダマンタン塩酸塩沈殿物を濾過し、その溶液をエバポレ ートし、そしてその残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。
ヘキサンとアセトンとの９＝１の混合物による溶離により、２−（ｌ−アダマン チルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンが得られ、これはヘキサンから再結 晶化し、２８．７４ｇ　（４３，５％）の収量、ｍ、ｐ、　：　１５１−１５５ ℃であった。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　６．５５　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
溶離をヘキサンとアセトンとの２４：ｌの混合物で続けることにより、より極性 の４−（１−アダマンチルアミノ）−２，６−ジクロロピリミジンが得られ、こ れはヘキサンから再結晶化し、３５．５６　ｇ（５３，８％）の収量及びｍ、ｐ 、　：　１９３−１９６℃であった。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣＨｔ）δｐｐｍ　：　６．３３　（ｓ、 　１）１．５−）１）。
例１１ ２．４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６−クロロピリミジンの調製 ２００ｍ１のｎ−ブタノール中の２６．０　ｇ　（８７，２５ｍ＋ｎｏｌｅ）の ４，６−ジクロロ−２−（ｌ−アダマンチルアミノ）ピリミジン及び３９．５　 ｇ（２６１，６ｍｍｏｌｅ）の１−アミノアダマンタンの溶液の反応混合物を還 流のもとて２４時間煮沸し、そしてエバポレートした。その残渣を４００ｍ１の エーテルの中に懸濁し、そして濾過した。乾燥後、濾過した残渣をシリカゲルカ ラムでのクロマトグラフィーにより精製し、そしてクロロホルムで溶離させた。
エーテルから再結晶化させた後、表題の化合物が２３．９４　ｇ　（６６、４４ ％）の収量、ｍ、ｐ、　：　２３２−２３６℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｔ（ｚ、　ＣＤＣＨｔ）δｐｐｍ　：　５．６４　（ｓ、 　ＩＨ，５−）１）。
例Ｉ２ ２．４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）−ピリミ ジンの調製 ２．４−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−６−クロロピリミジンとピペラジン と、例５に記載と同様に反応させ、表題の化合物を８３、３６％の収率、狛、ｐ 、：　１６８−１７５℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐ＋ｎ　：　４．９７　（ｓ 、　ＩＨ，５−）１）。
例１３ １、８８　ｇ　（４，０７ｍｗ１ｏｌｅ）の２．４−ビス（１−アダマンチルア ミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジン及び０．５６　ｇの炭酸カリウム をｌｏｏ＋ｎｌのアセトニトリル中の２．００　ｇ　（３，５７ｍｍｏｌｅ）の ２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチルプレグナ−１ ，４゜９　（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを含む溶液に加えた後、その 反応混合物を６５℃の温度で５時間撹拌し、次いでエバポレートした。
その残渣を４０＋ｎｌのクロロホルムと１０ｍ１の水とに分配させた。分離後、 そのクロロホルム層を乾かし、そしてエバポレートした。その残渣を溶離液とし てクロロホルム／メタノールの９８：２の混合物を用いることによりシリカゲル カラムでのクロマトグラフィーにより精製’）ｌ−ＮＭＲ（２５０Ｍ）Ｉｚ、　 ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　０，６８　（ｓ、　３１（、ｌ８−ＣＨ，）、　０ ．９６　（ｄ。
ＩＨ，１６α−ＣＤ５）、１．４０　（Ｌ　３Ｈ，１９−Ｃ）Ｉｓ）、３．１３ 及び３．２３　（ｄ、　ｄ、　２Ｈ。
２ｌ−ＣＬ）、　４．９８　（ｓ、　ＩＨ，ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１ 　（ｍ、　１）１．１ｌ−Ｈ）。
６．０７　（ｍ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ、　ＩＨ，２−Ｈ）、 　７．１６　（ｄ、　ＬＨ，１−Ｈ）。
例１４ ２−（ｌ−アダマンチルアミノ）−４−クロロ−６−ピロリジノ−ピリミジンの 調製 ２−（ｌ−アダマンチルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンとピロリジンと を、例７に記載と同様にして反応させ、表題の化合物が８６％の収率、ｍ、ｐ、 　：　１７８−１８０℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５．６２　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
（ｊ ２−　（１−アダマンチルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジ ノビリミシンの調製 ２−（ｌ−アダマンチルアミノ）−４−クロロ−６−ピロリジノピリミジンとピ ペラジンとを例５に記載と同様にして反応させ、表題の化合物が６９．７％の収 率、論、ｐ、　＋　１６０−１６４℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．８７　（ｓ、 　ＩＨ，５−ｔ（）。
２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチルプレグナ−１ ，、４，９（１１）−１リエン−３，２０−ジオンと２−（ｌ−アダマンチルア ミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンとを例６に記載 の通りに反応させ、表題の化合物が７９、９４％の収率、ｍ、ｐ、　：　１５５ −１７２℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐ１）ｍ　：　０．６９　（ｓ、 　３Ｈ，１８−ＣＨＩ）、　０．９４　（ｄ。
３１（、１６α−ＣＨ，）、　１．４１　（ｓ、　３８．１９−ＣＩ（、）、　 ４．８９　（ｓ、　ＩＨ，ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１　（＋ｎ、　ＩＨ ，１ｌ−Ｈ）、　６．０８　（ｂｒ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ、 　ＩＨ。
２−Ｈ）、　７．２１　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
２５　ｇ　（１３６，３ｍｍｏｌｅ）の２．４．６−ドリクロロピリミジンを２ ００ｍ１のテトラヒドロフラン中の２３．８４　ｇ　（２７３５ｍｍｏｌｅ）の ｌ−アミノ−２，２−ジメチルプロパンの溶液に１０〜１５℃の温度に冷却しな がら撹拌して滴下した後、この反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いでエバポ レートした。その残渣を３００ｍ１のクロロホルムと５０＋ｎｌの１０％の水酸 化ナトリウム溶液とに分配させた。分離後、その有機相を１００ｍ１づつの水で ４回洗い、乾かし、そしてエバポレートした。その残渣をヘキサン／酢酸エチル 混合物の溶離液を用いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけた。１ ９：ｌの混合物で溶離させることにより、４，６−ジクロロ−２−（２，２−ジ メチルプロピルアミノ）ピリミジンが得られ、これはエーテルとヘキサンとの混 合物から再結晶化され、１３．６ｇ　（４２，６％）の収量、■、ｐ、　：　６ ３−６６℃であった。
’Ｆｌ−ＮＭＲ（６０Ｍｌ（Ｚ、ＣＤＣ１１）　δｐｐｍ　＋　６：６０　（ｓ 、１８、５−Ｈ）　。
６：ｌの混合物による更なる溶離により、より極性な２．６−ジクロロ−４−（ ２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジンが得られ、これはエーテルとヘキ サンとの混合物より再結晶化し、１４．２４ｇ　（４４，６％）の収量、ｙａ、 ｐ、　：　７７−７９℃であった。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０）ＪＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　６．３３　（ｓ、 　ＩＨ，５−Ｈ）。
例１Ｂ ４−クロロ−２，６−ビス（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−ピリミジンの 調製 ５ｍｌの１−アミノ−２，２−ジメチルプロパンを２５ｍ１のイソプロパツール 中の５．０ｇの４，６−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピ リミジンの溶液に加えた後、その反応混合物を還流のもとて２０時間煮沸し、次 いでエバポレートした。その残渣を８０＋ｎｌのクロロホルムと１５ｍ＋Ｉの１ ０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた。分離後、その有機相を２０ｍ１づ つの水で４回洗い、次いで乾かし、そしてエバポレートした。ヘキサンからの再 結晶化後に表題の化合物が収量２．９９４ｇ　（４９，４％）　、　ｍ、ｐ、　 ：　９５−９８℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１，）δｐｐｍ　：　５．７１　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
例１つ ２．４−ビス（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−（１−ピペラジニル） ピリミジンの調製 ４−クロロ−２，６−ビス（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジンとピ ペラジンとの例５に記載の通りの反応は表題の化合物を５１，１％の収率、ｇ＋ 、ｐ、　：　１３８−１４０℃でもたらす。
１６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ− １，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを２．４−ビス（ｌ、１−ジ メチルエチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンと例６に記載の通 りに反応させて表題の化合物が６８、９５％の収率、ｉｌ、＋＋、　：　１４０ −１５０℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　＋　０．６８　（ｓ、　 ３Ｈ，１８−ＣＬ）、　１．４０　（Ｌ３Ｈ，１９−ＣＨｌ）、　４．９６　（ ｓ、　ｌｔＬ　ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１　（＋ｎ、　ＩＨ，１ｌ−Ｈ ）、　６．１０　（ｂｒ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ、　ＬＨ，２ −Ｈ）、　７．２０（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
例２１ ４−クロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピロリジノピリミ ジンの調製 ４．６−ジクロロ−２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジンをピロ リジンと例７に記載の通りに反応させて表題の化合物を９６．７％の収率、ｍ、 ｐ、　：　１４７−１５０℃で得る。
’ｔ（−ＮＭＲ（６０Ｍｔ（ｘ、　ＣＤＣｌ＞）δｐｐｍ　：　５．６７　（ｓ 、　ＩＨ，５−Ｈ）。
例２２ ２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピ ロリジノピリミジンの調製（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−４−クロロ− ６−ピロリジノピリミジンをピペラジンと例５に記載の通りに反応させて表題の 化合物を７６％の収率、１１．ｐ、　：　１１８−１２０℃で得る。
’）ｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ＋　：　４．８３　（ｓ 、　ＬＨ，５−８）。
１６α−メチル−２１−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−プレグナ− １，４，９（１１）−１−リエンー３．２０−ジオンを２−（２，２−ジメチル プロピルアミノ）−４−（１−ピペラジニル）−６−ピロリジノピリミジンと例 １３に記載の通りに反応させて表題の化合物を７４．１％の収率、ｍ、ｐ、　： 　１３０℃で得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐ＋ｏ　：　０，６８　（ｓ、 　３）１．１８−ＣＬ）、　０．９３　（ｓ。
９Ｈ，−Ｃ（ＣＨｓ）＋）、０．９６　（ｓ、　３８．１６α−Ｃ）ｉｓ）、　 １．３９　（ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）。
４．８５（ｓ、　１）１．　ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１　（＋ｎ、　Ｉ Ｈ，１ｌ−Ｈ）、　８．０６　（ｂｒ。
ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２６　（ｄｄ、　ＩＦ＋、　２−Ｈ）、　７．１７　（ ｄ、　ＩＨ，！−１（）。
４．５９　ｇ　（２５ｍｍｏｌｅ）の２．４．６−１−ジクロロピリミジンを５ ０ｍ１のテトラヒドロフラン中の６．２３　ｇ　（５５ＩＩ１ｍｏｌｅ）の５− アミノ−４，４−ジメチル−１−ペンテンの溶液に室温で加えた後、この混合物 を更に同じ温度で４時間撹拌し、次いでエバポレートした。その残液を６０ｍ１ のクロロホルムと５＋ｎｌの１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた後、 その有機相を分離させ、ｌＯ論ｌづつの水で４回洗い、次いで乾かし、そしてエ バポレートした。その残渣を溶離のためのヘキサンと酢酸エチルとの混合物を用 いることによってシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより分離させた。
ヘキサン／酢酸エチルとの１９：ｌの混合物で溶離させることにより、油状の４ ．６−ジクロロ−２−（（４，４−ジメチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ コピリミジンが２．６２ｇ　（４０，３％）の収量で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　６．６１　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
溶離をヘキサン／酢酸エチルの９二ｌの混合物で行うことにより、より極性な２ ．６−ジクロロ−４−（（４，４−ジメチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ コピリミジンが油状で、２．９９ｇ　（４５，９％）の収量で得られた。
’）Ｉ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐ！１　：　６．３４　（ｓ 、　ＩＨ，５−）１）。
例２５ ４−クロロ−２，６−ビス（（４，４−ジメチル−１−ペンテン−５−イル）ア ミノコピリミジンの調製 ２、５　ｇ　（９，６１＋ｎ＋ｎｏｌｅ）の４．６−ジクロロ−２−［（４，４ −ジメチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ］ピリミジンを２５ｍ１のｎ−ブ タノールの中に溶かした後、２．２９　ｇ　（１０，２＋ｕ＋ｏｌｅ）の５−ア ミノ−４，４−ジメチル−１−ペンテンを上記の溶液に加え、その反応混合物を 還流のもとて１０時間煮沸し、次いでエバポレートした。その残渣を５０ＩＩｌ のクロロホルムと５ｍｌの１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた。分離 後、その有機相を１０ｍ１づつの水で４回洗い、次いで乾かし、そしてエバポレ ートした。その残渣を溶離液としてのヘキサン／酢酸エチルの１９：１の混合物 を用いてシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製し、油状の表題の 化合物を２．２５ｇ　（６９，５％）の収量で得た。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δｐｐｍ　：　５．７０　（ｓ、Ｉ Ｈ，５−Ｈ）。
例２６ ２．４−ビス（（４，４−ジメチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ）−６− （１−ピペラジニル）ピリミジンの調製４−クロロ−２，６−ビス（（４，４− ジメチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ）ピリミジンとピペラジンとの例５ に記載の通りの反応は、表題の化合物を７３．２％の収率、ｉ＋、ｐ、　：　７ ２−８４℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．８３　（Ｓ、Ｉ Ｈ，５−Ｈ）。
１６α−メチル−２１−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシンプレグナ−１ ，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを２．４−ビス［（４，４−ジ メチル−１−ペンテン−５−イル）アミノ〕−６−（ｌ−ピペラジニル）ピリミ ジンと例１３に記載の通りに反応させて表題の化合物を４６％の収率、Ｉｌ、　 ｐ、　：　９８−１００℃で得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　０．６９　（ｓ、 　３Ｎ、　１８−ＣＨｓ）、　０．９６　（ｄ。
ＩＨ，１６α−ＣＤ５）、１．４０　（Ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）、３．１２ 及び３．２１　（ｄ、　ｄ、　２８゜２ｌ−ＣＨｔ）、　４．９２　（ｓ、　Ｉ Ｌ　ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１　（ｍ、　ＩＨ，１ｌ−）１）。
６．０７　（ｍ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２８　（ｄｄ、　ｌ）Ｉ、　２−８ ）、　７．１７　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
４３．３２ｇ　（２８６ｍＩＩｌｏｌｅ）の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ 〔４゜５〕デカンを０℃で、２００ｍ１のテトラヒドロフラン中の２５　ｇ　（ １３６，３１１ｍｏｌｅ）の２．４．６−ドリクロロビリミジンの溶液に滴下し た後、この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでエバポレートした。
その残渣を３００ｍ１のクロロホルムとｌＯ軸ｌの１０％の水酸化ナトリウム溶 液とに分配させた。分離後、その有機相を１００づつの水で４回洗い、そしてエ バポレートした。その残渣を溶離液としてクロロホルムを用いてシリカゲルカラ ムでのクロマトグラフィーにかけた。
第一段階においては、極性の低い２−（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリ ジニル）−４，６−ジクロロピリミジンが溶離し、これは酢酸エチルより再結晶 化し、　１３．９８　ｇ　（３５，３６％）の収量、ｍ、　ｐ、　：１０４−１ ０５℃であった。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｉＩ：　６．５０　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
更なる溶離により、より極性な４−（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジ ニル）−２，６−ジクロロピリミジンが得られ、これは酢酸エチルより再結晶化 し、２０．９８　ｇ　（５３，０４％）の収量、ｍ、　ｐ、　：１３３−１３６ ℃であった。
’）ｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤＣＨｚ）δｐｐｍ　：　６．４０　（ｓ、　 １）１．５−Ｈ）。
例２９ ２．６−ビス（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニル）−４−クロロピ リミジンの調製 ２、　Ｏｇ　（６，８９ｍ＋ｎｏｌｅ）の２−（４，４−エチレンジオキシ−１ −ピペリジニル）−４，６−ジクロロピリミジンを４０＋ｎｌのｎ−ブタノール に溶かし、そして２．６ｍ＋１　（１７，２３ｍ＋ｎｏｌｅ）の１．　４−ジオ キサ−８−アザスピロ（４，５）デカンを加えた後、その反応混合物を還流のも とて４時間煮沸し、次いで二′バポレートした。その残渣を５０１のクロロホル ムと５ｍｌの１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた。分離後、その有機 相を１０＋ｉｌづつの水で４回洗い、乾かし、そしてエバポレートした。ヘキサ ンからの再結晶化後、表題の化合物が２．５１ｇ　（９１，８％）の収量、ｙｎ 、ｐ、　：　１３０−１３１℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δｐｐｍ　：　５．８８　（ｓ、Ｉ Ｈ，５−）１）。
例３０ ２．４−ビス（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニル）−６−（１−ピ ペラジニル）ピリミジンの調製２．６−ビス（４，４−エチレンジオキシ−１− ピペリジニル）−４−クロロピリミジンをピペラジンと例５に記載の通りに反応 させて表題の化合物を５５．７％の収率、ｍ、ｐ、　：　１３０−１４０℃で得 る。
’）ｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５．０１　（ｓ、 　ＩＴＩ、　５−１（）。
１６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）プレグナ−１ ，４，９（１１）−）ジエン−３，２０−ジオンと２．４−ビス（４，４−エチ レンジオキシ−１−ピペリジニル）　−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンと の例５に記載の通りの反応は表題の化合物を７７．５％の収率、ｍ、ｐ、　：　 １５６−１７４℃でもたらす。
’）ｌ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δＩ）ｐｍｌ　：　０．６７　（ Ｓ、　３Ｈ，１８−ＣＨＩ）、　０．９４　（ｓ。
３Ｈ，１６α−ＣＨｚ）、　１．３８　（ｓ、　３８．１９−ＣＨｓ）、　３． ９９　（ｓ、　８Ｈ，２Ｘエチレンジオキシ）、　５．１２　（ｓ、　ＩＨ，ピ リミジンＣ３−Ｈ）、　５．５（ｍ、　ＩＨ，１ｌ−Ｈ）。
６．０６　（ｂｒ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２５　（ｄｄ、　ＩＨ，２−Ｈ） 、　７．１５　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
例３２ ４．６−ジクロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−ｌ−ピペリジニル） ピリミジンの調製 ２５ｇ　（１３６，３＋ｎ１ｌｏｌｅ）の２．４．６−ドリクロロビリミジン及 び４６．３ｓｏｌ　（２７２，６ｍｍｏｌｅ）の２．　２．　６．　６−チトラ メチルピペリジンを含む混合物を還流のもとて５０時間煮沸し、次いでその反応 混合物を冷却し、そして２５０＋＋＋ｌのヘキサンの中に懸濁させた。その不溶 部分を濾過し、その濾液（母液）をエバボレートし、そしてその残渣を３００ｍ １のクロロホルムと５０ｍ１の１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分配させた。
分離後、その有機相を１ｏｃａｌづつの水で４回洗い、乾かし、そしてエバポレ ートした。その残渣を溶離液としてヘキサンを用いることによりシリカゲルカラ ムでのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンからの再結晶化後、表題の 化合物が８．０４　ｇ（２０，４７％）の収量、ｔｐ、　：　８９−９０℃で得 られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　６．５３　（ｓ、　 ＩＨ，５−）１）。
例３３ ４−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）−６− ピロリジノピリミジンの調製４．６−ジクロロ−２−（２，２，６，６−チトラ メチルー■−ピペリジニル）ピリミジンとピロリジンとの例７に記載の反応は表 題の化合物を７５．０８％の収量、ｉ、ｐ、：　１３０−１３５℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ１（ｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　＋　５．７６　（ｓ、 　ＩＨ，５−Ｈ）。
４−クロロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）−６− （１−ピロリジニル）ピリミジンをピペラジンと例５に記載の通りに反応させて 表題の化合物を８０．２％の収率、ＩＩｌ、ｐ、：１３４−１３７℃で得た。
Ｊｌ−ＮＭＲ（６０Ｍｔ（ｚ、　ＣＤＣｌ　＋）δｐｐｍ　＋　５．０１　（ｓ 、　Ｉｔ（、５−１（）。
１６α−メチル−２１−４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）プレグナ−１， ４，９（１１）−トリエン−・３．２０−ジオンと２−（２゜２．６．６−テト ラメチル−１−ピペリジニル）　−４−（ピペラジニル）−６−ピロリジノピリ ミジンとの例１３に記載の反応は表題の化合物を６４．１％の収率、糺ｐ、　： 　１７１−１８１℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ＋　：　０．６７　（ｓ、 　３Ｈ，１８−ＣＬ）、　０．９４　（ｓ。
３Ｈ，１６α−ＣＨ５）、　１．４０　（ｓ、　３）１．１９−ＣＨ−）、　１ ．４８　（Ｓ、　１２Ｈ，４Ｘテトラメチルピペリジニル−ＣＨ，）、５．０１ 　（ｓ、　ＩＨ，ピリミジンＣ３−Ｈ）。
５．５１　（＋ｏ、　ＩＨ，１ｌ−Ｈ）、　６．０９　（ｂｒ、　ＬＨ，４−） １）、　６．２７　（ｄｄ、　ＩＨ，２−１（）。
７．２０　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
例３６ ロークロロー１−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−４−（２゜２−ジメチル プロピルアミノ）ピリミジンの調製５．０ｇの４．６−ジクロロ−２−（１，１ −ジメチルエチルアミノ）ピリミジンを２５ｍ１のイソプロパツールに溶かし、 そして５ｍｌの１−アミノ−２，２−ツメチルプロパンを加えた後、その反応混 合物を還流のもとて２０時間煮沸し、次いでその反応混合物をエバポレートし、 そしてその残渣を８０ｍ１のクロロホルムと１５＋ｎｌの１０％の水酸化ナトリ ウム溶液とに分配させた。分離後、その有機相を２０＋ｎｌづつの水で４回洗い 、次いで乾かし、そしてエバボレートした。その残渣はヘキサンから再結晶化し 、表題の化合物が４．４９ｇ　（７３％）の収量、ｍ、ｐ、　：　１０９．５− １１１℃で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０１４Ｈｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　：　５．７１　（ｓ、 　１１（、５−Ｈ）。
例３７ ２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−４−（２，２−ジメチルプロピルアミ ノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンの調製６−クロロ−２−（１，１− ジメチルエチルアミノ）　−４−（２゜２−ジメチルプロピルアミノ）ピリミジ ンとピペラジンとの例５に記載の反応は表題の化合物を８６．０％の収率、ｍ、 ｐ、　＋　１２０−１２４℃でもたらす。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ＋）δｐｐｍ　＋　４．９６　（＝、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
１６α−メチル−２１−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）プレグナ−１ ，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを２，４−ビス（４，４−エチ レンジオキシ−１−ピペリジニル）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンと例 ６に記載の通りに反応させて表題の化合物を８５．７％の収率、ｆｆｉ、ｐ、　 ：　１５５−１６０℃で得た。
’）Ｉ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ１１ｐＩ＋１　：　０．６８　 （Ｓ、　３Ｈ，ｌ８−ＣＨ，）、　０．９６及び０．９８（ｓ、　ｓ、　１２８ ．１６ａ−ＣＨ，Ｉｔｓ　Ｃ（ＣＬ）ｓ）、　１．３９　（ｓ、　９Ｌ　Ｎ（Ｃ Ｈｓ）嘗）。
１．４０　（ｓ、　３Ｌ　ｌ９−ＣＨ，）、　４．９７（ｓ、　ＬＨ，ピリミジ ンＣ３−Ｈ）、　５．５２　（ｍ。
１１（、１ｌ−Ｈ）、　６．１０　（ｂｒ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２８　（ ｄｄ、　ＩＨ，２−）１）、　７．２０　（ｄ。
１、１　ｇ　（１，４ｍｍｏｌｅ）の２１−　＋４−　［２，４−ビス（ｌ−ア ダマンチルアミノ）−６−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−１６α−メチ ルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを３５ｍ１の無 水エタノールに懸濁した後、　１３５ｍｇ　（１，４＋＋＋ｍｏｌｅ）のメタン スルホン酸を撹拌しながら加えた。溶解後、その溶液を濾過し、そして乾くまで エバポレートした。発泡状残渣をエーテルに懸濁し、そして濾過して１．１８ｇ 　（９５，５％）の表題を化合物を得た。
例４０ ２６、０　ｇ　（８７，２５ｍｍｏｌｅ）の４−（ｌ−アダマンチルアミノ）− ２゜６−ジクｏｏピリミジン及び３９．５ｇ　（２６１，６ｍｍｏｌｅ）の１− アミノアダマンタンを２００ｍ１のｎ−ブタノールに溶かし、その反応混合物を ７５時間煮沸し、そしてエバボレートした。その残渣を４００ｍ１のエーテルに 懸濁し、そして濾過した。その濾過物質を乾燥後、溶離液としてクロロホルムを 用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけた。得られる物質は表題の 異性体の混合物である。それらの異性体をヘキサンと酢酸エチルとの４９：ｌの 混合物を溶離液として用いてシリカゲルカラムで分けた。２．４−ビス（ｌ−ア ダマンチルアミノ）−６−クロロピリミジンが得られ、これはヘキサンから再結 晶化して２１．６７　ｇ　（６０，１４％）の収量で得られる。その融点及び’ 　Ｈ−ＮＭＲは例１１にかかわる生成物と同じである。
溶離を上記の溶媒の６＝１の混合物で続けることにより、より極性な４．６−ビ ス（ｌ−アダマンチルアミノ）−２−クロロピリミジンが得られ、これもヘキサ ンから再結晶化して１．８８ｇ　（５，５２％）の収量、ｍ、ｐ、　：　２６０ −２６６℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５．４９　（ｓ、　 ＩＨ，５−Ｈ）。
例４１ ４．６−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ’）−２−（１−ピペラジニル）ピリミ ジンの調製 ４．６−ビス（ｌ−アダマンチルアミノ）−２−クロロピリミジンをピペラジン と、例４の方法に従って反応させ、表題の化合物を９４．４％の収率、ｍ、ｐ、 ：　２１０−２２０℃で得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）１ｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．９７　（ｓ、 　ＩＨ，５−Ｈ）。
匹−移 ２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチル−プレグナ− １，４，９（ＩＩ）　−トリエン−３，２ｏ−ジオンを４．６−ビス（１−アダ マンチルアミノ）−２−（１−ピペラジニル）ピリミジンと、例６の方法に従っ て反応させ、表題の化合物が５２．９％の収率、ｍ、ｐ、　：　１９Ｇ−２００ ℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ（ｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　０．６８　（ｓ 、　３Ｈ，１８−ＣＨｓ）、　０．９６　（ｄ。
３Ｈ，１６α−ＣＨ５）、１．４０　（ｓ、　３Ｈ，１９−Ｃ１，）、１．６７ 、２．０２及び２．０９　（ｂｒ。
ｂｒ、　ｂｒ、　３０Ｈ，７ダマンチルーＣＨ及び−ＣＨ，）、　３．０７及び ３．１９　（ｄ、　ｄ。
１）１．　ｌ）１．２ｌ−ＣＬ）、　４．２３　（ｖｂｒ、　２）１．　２　ｘ ＮＨ）、　４．９６　（ｓ、　ＩＨ，ピリミジンＣ３−Ｈ）、　５．５１　（ｍ 、　ＩＨ，１ｌ−Ｈ）、　６．０７　（ｍ、　ＩＨ，４−Ｈ）、　６．２９　（ ｄｄ。
ＬＨ，２−）１）、　７．１７　（ｄ、　ＩＨ，１−Ｈ）。
２．４．６−ドリクロロビリミジンを、シクロペンチルアミンと例３の方法に従 って反応させる。極性の低い２−（シクロペンチルアミノ）−４，６−ジクロロ ピリミジンを３５．２％の収率、１１９．４８−５２℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｔｒ　：　８．５２　（ｓ、 　ＩＨ，５−）１）。
より極性の４−（シクロペンチルアミノ）−２，６−ジクロロピリミジンが油と して５７．２％の収率で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５ン　δｐｐａ＋　：　８．３０　（ｓ、 ＩＨ，５−Ｈ）　。
例４４ ２．４−ビス（シクロペンチルアミノ）−６−クロロピリミジンの調製 ５．０ｇの２−（シクロペンチルアミノ）−４，６−ジクロロピリミジンを２５ ｍ１のイソプロパツールに溶かし、それに７．５ｍｌのシクロペンチルアミンを 加え、そしてその反応混合物を６時間煮沸する。
次にその反応混合物をエバポレートし、その残渣を８０ｍ１のクロロホルムと１ ５ｍ１の１０％の水酸化ナトリウム溶液とに分離させる。分離後、その有機相を ２０■ｌづつの水で４回洗い、次いで乾かし、そしてエバボレートする。ヘキサ ンからの再結晶化後に表題の化合物が５．２４　ｇ（８６，７％）の収率、ｗ＋ 、ｐ、　：　９４−９８℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　５，６７　（ｓ、　 １）１．５−Ｈ）。
例４５ ２．４−ビス（シクロペンチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）−ピリミジ ンの調製 ２．４−ビス（シクロペンチルアミノ）−６−クロロピリミジンをピペラジンと 例４の方法に従って反応させる。表題の化合物が８１．９％の収率、ｍ、ｐ、　 ：　１４２−１４８℃で得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ５）δｐｐｍ　：　４．９４　（ｓ、 　ＩＨ，５−Ｈ）。
２ｌ−（４−ブロモベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチル−プレグナ− １，４，９（１１）　−トリエン−３，２０−ジオンを２．４−ビス（シクロペ ンチルアミノ）−６−（１−ピペラジニル）ピリミジンと例６の方法に従って反 応させて表題の化合物を７３．１％の収率、ｍ、ｐ、：　１８０−１８５℃で得 る。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）　δｐｐｍ　：　０．６９　（ｓ、 ３Ｈ，１８−ＣＨｓ）、０．９６　（ｄ。
３Ｈ，１６α−ＣＨ，）、１．４０　（ｓ、　３Ｈ，１９−ＣＨｓ）、３．１２ 及び３．２１　（ｄ、　ｄ、１１（。
ＩＨ，２ｌ−Ｃ）１．）、３．８８及び４．１９（＋ｎ、　ｍ、ｌ）１．２ＸＮ −Ｃ）ｌ＜）、　４．５８及び４．６２（ｖｂｒ、　ｖｂｒ、　１）１．１）１ ．２ｘＮ）ｌ）、　４．９３　（ｓ、　１）１．ピリミジンＣ５−１（）。
５．５１　（＋ｎ、ＩＨ，ＩＩ−Ｈ）、６．０７　（＋ｎ、ＩＨ，４−Ｈ）、６ ．２８　（ｄｄ、ＩＨ，２−Ｈ）。
７．１６　（ｄ、１Ｂ、１−Ｈ）。
−Ｖ 注射溶液の調製 注射使用のための脱酸素水の中に０．０５重量％のピロ亜硫酸ナトリウムを溶か した後、活性剤を上記の溶液の中に溶かす。同時に、０．１重量％のソルビン酸 カリウムを注射使用のための脱酸素水の中に溶かし、モして等張化のために必要 な量の塩化ナトリウムをその中に溶かす。この２つの溶液を混合し、注射使用の ための脱酸素水で所望の最終容積にまで充填し、そして最後に、この溶液を０． ２μｍの平均孔径の膜フィルターで濾過して細菌及び外来物質を除く。この溶液 を濾過し、そして窒素下でアンプルに充填する。ｌｎｌの容量の注射液の好適な 組成は例えば下記の通りである：活性成分　１０ｍｇ ピロ亜硫酸ナトリウム　５ｍｇ 塩化ナトリウム　？＋ｎｇ 注射用水　１＋１まで フロントページの続き （７２）発明者　ゲレ、アニコー ハンガリー国、バー−１１１１ブダペスト。
エグリー　イエ−、ウッツア　４０ （７２）発明者　ピッタイ、パール ハンガリー国、バー−１１１９ブダペスト。
パールトファイ　ウッツア　２３ （７２）発明者　キッシュ、ベーラ ハンガリー国、バー−１１０３ブダペスト。
ゲルゲリー　ウッツア　４８ （７２）発明者　パーロシ、エーバ ハンガリー国、バー−１０２５ブダペスト。
ハンガリー国、バー−１１１４ブダペスト。
サポルチュカ　エム、ウッツア　７ （７２）発明者　フランチチュネー　ツィネゲ、エルジエーベト ハンガリー国、バー−１１０５ブダペスト。
エロエード　ウッツア　６ （７２）発明者　ポールネー、メゼイ　アンナハンガリー国、バー−１１２１ブ ダペスト。
マーチニア−シュ　キラーリー　ウート（７２）発明者　バログ、ガーポル ハンガリー国、バー−１１８１ブダペスト。
チョントバーリー　カー、チー、ウッツァ（７２）発明者　ゴエログ、サーンド ルハンガリー国、バー−１１０３ブダペスト。
ソムファ　コエズ　１３

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. １．プレグナン骨格を有する次式の新規の２１−アミノステロイド▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｘ，Ｙ及びＺのうちの２つはそれぞれ窒素原子であり、そして第三のものはメチ ン基であり； Ｒ１及びＲ２は互いから独立して、置換基として枝分れ鎖のＣ４−■アルキル、 −アルケニルもしくは−アルキニル基、又は１〜３個の環を含んで成り、且つＣ １−３アルキル基により任意的に置換されているＣ４−１０シクロアルキル基を 有する第一級アミノ基を表わすか；又は Ｒ１及びＲ２は一緒になって、最大１０個炭素原子及び任意的に追加のヘテロ原 子として少なくとも１個の酸素原子を含むスピロー複素環第二級アミノ基を表わ すか；又はＲ１及びＲ２の一方は４〜７個の炭素原子を含む未置換の複素環第二 級アミノ基を意味し、そして他方は上記の第一級アミノ基、上記のスピロー複素 環第二級アミノ基、もしくは４〜７個の炭素原子を含み、且つＣ１−４アルキル 基により置換されている複素環第二級アミノ基を意味し；そして ｎは１又は２である）及びその酸付加塩。
  2. ２．２１−｛４−〔２，４−ビス（１，１−ジメチルエチルアミノ）−６−ピリ ミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１ ）−トリエン−３，２０−ジオン、２１−｛４−〔２−ビス（１，１−ジメチル エチルアミノ）−６−ピロリジノ−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝− １６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、 ２１−｛４−〔２，４−ビス（１−アダマンチルアミノ）−６−ピリジニル〕− １−ピペラジニル｝−１６α−メチルブレグナ−１，４，９（１１）−トリエン −３，２０−ジオン、２１−｛４−〔２−（１−アダマンチルアミノ）−６−ピ ロリジノ−４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ −１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、２１−｛４−〔２−ビス （２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル ｝−１６α−メチルブレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオ ン、２１−｛４−〔２−（２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピロリジノ −４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４ ，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、２１−｛４−〔２，４−ビス〔（ ４，４−ジメチル−１−ペンチン−５−イル）アミノ〕−６−ピリミジニル〕− １−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン −３，２０−ジオン、 ２１−｛４−〔２，４−ビス（４，４−エチレンジオキシ−１−ピペリジニル） −６−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４ ，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、１６α−メチル−２１−｛４−〔 ２−（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニル）−６−ピロリジノ− ４−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−プレグナ−１，４，９（１１）−ト リエン−３，２０−ジオン、 １６α−メチル−２１−｛４−〔２−（１，１−ジメチルエチルアミノ）−４− （２，２−ジメチルプロピルアミノ）−６−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル ｝プレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、 ２１−｛４−〔４，６−ビス（１−アダマンチルアミノ）−２−ピリミジニル〕 −１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエ ン−３，２０−ジオン、２１−｛４−〔２，４−ビス（シクロペンチルアミノ） −６−ピリミジニル〕−１−ピペラジニル｝−１６α−メチルプレグナ−１，４ ，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオン、並びにこれらの化合物の酸付加塩 より成る群から選ばれる化合物。
  3. ３．活性成分としての治療的に有効な量のプレグナン骨格を有する前記式（Ｉ） の２１−アミノステロイド（ここで、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは請求項１ 記載の通りである）又は薬理学的に許容されるその酸付加塩を含んで成る薬理製 剤。
  4. ４．プレグナン骨格を有する次式の新規の２１−アミノステロイド▲数式、化学 式、表等があります▼（Ｉ）（式中、 Ｘ，Ｙ及びＺのうちの２つはそれぞれ窒素原子であり、そして第三のものはメチ ン基であり； Ｒ１及びＲ２は互いから独立して、置換基として枝分れ鎖のＣ４−■アルキル、 −アルケニルもしくは−アルキニル基、又は１〜３個の環を含んで成り、且つＣ １−３アルキル基により任意的に置換されているＣ４−１０シクロアルキル基を 有する第一級アミノ基を表わすか；又は Ｒ１及びＲ２は一緒になって、最大１０個の炭素原子及び任意的に追加のヘテロ 原子として少なくとも１個の酸素原子を含むスピロー複素環第二級アミノ基を表 わすか；又はＲ１及びＲ２の一方は４〜７個の炭素原子を含む未置換の複素環第 二級アミノ基を意味し、そして他方は上記の第一級アミノ基、上記のスピロー複 素環第二級アミノ基、もしくは４〜７個の炭素原子を含み、且つＣ１−４アルキ ル基により置換されている複素環第二級アミノ基を意味し；そして ｎは１又は２である）及びその酸付加塩を製造するための方法であって、 ２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエン− ３，２０−ジオンを、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロベ ンゼンスルホニルクロリドのそれぞれでアシル化し、次いで 得られる次式の２１−置換化プレグナン誘導体▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）（式中、Ｒは４−ブロモベンゼンスルホニル又は４−ニトロベンゼン スルホニル基を表わす）を、次式のピペラジニル−ビス（アルキルアミノ）ピリ ミジニン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２ 及びｎは上記の通り）と反応させ、 そして所望するならば、得られる式（Ｉ）のプレグナン誘導体（ここでＸ，Ｙ， Ｚ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは上記の通り）を塩から遊離させる、及び／又は所望する ならば、得られる遊離塩基を適当な酸と反応させることによりそれを酸付加塩に 変換させること、を含んで成る方法。
  5. ５．２１−ヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）−トリエ ン−３，２０−ジオンを４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド又は４−ニトロ ベンゼンスルホニルクロリドのそれぞれと、エーテル型溶媒の中で、第三級アミ ン塩基の存在下で、室温において反応させることを含んで成る、請求項４記載の 方法。
  6. ６．２１−（ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１６α−メチルプレグナ−１ ，４，９（１１）−トリエン−３，２０−ジオンを前記式（ＩＩＩ）のピペラジ ニル−ビス（アルキルアミノ）ピリミジン誘導体（ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ１，Ｒ ２及びｎは請求項４に記載の通りである）と、極性溶媒、例えばＣ３−５脂肪族 ケトン、適切にはアセトン、又はＣ２−４脂肪族ケトン、適切にはアセトン、又 はＣ２−４脂肪族ニトリル、適切にはアセトニトリルの中で、固相酸結合剤、好 ましくは炭酸カリウムの存在下で、５５〜７０℃の温度で反応させることを含ん で成る請求項４記載の方法。
  7. ７．脂質の過酸化を抑制するための方法であって、処置すべき患者に、治療的に 有効な量のプレグナン骨格を有する前記式（Ｉ）の２１−アミノステロイド誘導 体（ここでＸ，Ｙ，Ｚ，Ｒ１，Ｒ２及びｎは請求項４記載の通りである）又はそ の薬理学的に許容される酸付加塩を、単独で、又は薬理製剤の形態で投与するこ とを特徴とする方法。
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