CZ308094A3

CZ308094A3 - Novel steroids with pregnan skeleton, pharmaceutical preparations in which said steroids are comprised and process for preparing such steroids

Info

Publication number: CZ308094A3
Application number: CZ943080A
Authority: CZ
Inventors: Sandor Maho; Zoltan Tuba; Aniko Gere; Pal Vittay; Bela Kiss; Eva Palosi; Laszlo Szporny; Czinege Erzsebet Francsicsne; Mezei Anna Boorne; Gabor Balogh; Sandor Gorog
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1992-06-09
Filing date: 1993-06-08
Publication date: 1995-11-15
Also published as: KR950701933A; HU212308B; IL105943A0; NO944749D0; NO944749L; US5547949A; WO1993025570A1; HUT64562A; RU94046369A; ZA934036B; CA2136546A1; SI9300311A; AU4352393A; EP0646126A1; EE9400071A; JPH07507792A; HU9201910D0; FI945781A0; HRP930956A2; FI945781A

Description

Nové steroidy s pregnonovým skeletem, tarmaceutické^cproátře^ky obsahující ; tyto steroidy a způsob přípravy těchto steroidů ~——- — /

Oblast techniky

Vynález se vztahuje k novým, terapeuticky aktivním 21-aminosteroidům s pregnanovým skeletem-pteefeobecného vzorce

Τ') gl

XCH₂m Y..·CO-CH? \ \; í jí Y í i \_/ j! j >.........CHj Ri

GX kde dva atomy z X, Y a Z jsou atomy dusíku a třetí z nich je metinová skupina;

O r^ro.

dstavují nezávisle na sobě primární aminoskupinu d jako substituent větvený C, až C_c alkyl, alkenyl nebo aikinyl nebo C, až C.,.- cykloalkyl zahrnující od 1 do 3 kruhů, které jsou vhodně substituovány C, až C_: alkylovými skupinami nebo

R. a R, spolu vytváří spiro-heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující nanejvýše 10 uhlíkových atomů a vhodně alespoň jeden atom kyslíku jako další heteroatom nebo

R. a R, představují nesubstituovanou heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů a další je svrchu popsaná primární aminoskupina svrchu popsané spiro-heterocyklické sekundární aminoskupiny nebo neterocyklická sekundární aminoskupina zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů substituovaná C, ož C, alkylovými skupinami a n je 1 nebo 2, a stejně tak i jejich soli s kyselinami a farmaceutické prostředky zahrnující tyto sloučeniny.

Dáíe se vynález vztahuje ke způsobu přípravy těchto sloučenin.

Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou nové a vyznačují se cennou biologickou aktivitou, hlavně jako antioxidans (inhibují peroxidaci lipidů) při ^/-\Ιζι ιςρ/-Ή ζ-χ > ί\ /Ιζζ-μ-71 ι!ί -7 a η rs ζα ι ι ι Ί Α ίο γα Ά c t ι t οζα ro Η r A Ιο ίΑΑ Ťrr>\ mnAt ^'νΛ^Ο Wl MU V I II \> vy I Z_l I \_Z\_H IVO <J 11 11 I \_/O I VJ i i i </ V> \-z I UJ \_z \^z I ·<ζ U/ I O 11 I l V-* I I I I \u \^l I I I I při pokusech in vivo.

Vynalez se proto také vztahuje ke způsobu léčby, který zahrnuje administraci terapeuticky účinného množství sloučeniny podle obecného \/7fjťA£ I παΗα fArmAAAi ί+ίοΊχλ/ r“\r!J/-<tpJr\A c/-\li Ha αγααοΪγγαι i aaz-H^r\+z-> *7/0

VÍVioC' i i itzuJkJ JCji ion ι i iuvvoi ivr\y ijvu I tzn 1o\-/n w \»/t i ict : i*u ^\><x»\_zi 11 \-z z_\u účelem inhibice peroxidace lipidů.

Jak je uvedeno dole, zahrnují primární aminoskupiny atom vodíku jako jeden substituent, přičemž druhý substituent je větvený (fy až C₆ alkyl, alkenyl nebo alkinyl nebo C_á až C₁₀ cykloalkyl zahrnující od 1 do 3 kruhů, které jsou vhodně substituovány C, ož C₃ alkylovými skupinami. Větvený C₄ ož C₆ alkyl, alkenyl nebo alkinyl může být izo-, sec- a tert-butyl, butenyl, pentyl, pentenyi, pentinyi, hexyl, hexenyl, hexinyl, heptyl, heptenyl, heptinyl, oktyl, oktenyl, oktinyl, výhodně Ί ,l-dimetylety!,2,2-dimety!propy! a4,4-dimetyl-1-penten-5-yl.

C, ož C₁₀ cykloalkyl zahrnující od 1 do 3 kruhů, které jsou vhodně substituovány C, až C, aikyiovými skupinami může být nopř. cyklobutyi, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo adamantanyl. Tyto skupiny mohou být nesubstituovaný nebo mohou nést jeden, nebo více alkylů jako je metyl, etyl nebo propyl jako substituenty.

R, a R,, které spolu vytváří spiro-heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující nanejvýše 10 uhlíkových atomů a vhodně alespoň jeden atom kyslíku jako další heteroatom, může být např. 4,4-etylendioxy-l-piperidinyl, ale není na něj omezen.

Jako příklad nesubstituované heterocyklické sekundární aminoskupiny zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů, R, a R-, výhodně představují pyrrolidinovot.

piperidinovou nebo azepinovou skupinu. V takovém ř-'¹ Ή ode druha ze skupin R, o R₂ představuje bud primární aminoskupinu popsanou viz výše nebo sekundární heterocyklickou spiro-strukturu popsanou viz výše nebo heterocykiickou sekundární aminoskupinu popsanou viz výše zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů substituovanou C₁ až (fy aikyiovými skupinami, které mohou být stejné nebo různé o to nopř. metyl, etyl, n- nebo i-propyl, η-, ί-, snebo t-butyl. Výhodným příkladem takové substituované heterocyklické sekundární aminoskupiny je 2,2,6,0-tetrametyl-1 -piperidinylová skupino.

r ť

Je známo mnoho patologických procesů, při kterých jsou akumulovány extrémně reaktivní volné radikály, jejichž vznik vede k oxidaci nenasycených mostných kyselin (peroxidace lipidů), které jsou důležitými složkami buněčných membrán, což vede k nespecifické změně nebo poškození biomolekul a tím ke zničení buněk. Při těchto procesech dochází k poškození mnoha typů buněk, orgánů nebo celého organismu.

Vzhledem k inhibičnímu účinku na peroxidaci lipidů zajištují antioxidanty ochranu před poškozením volnými radikály.

Aktivní agens směsí patřící do této strukturní a tormakologické skupiny mohou být považovány z těchto důvodů za látky inkorporované do membrán neuronů nebo gliových buněk a tak narušující rovnováhu patomechanismů spojených s peroxidaci lipidů a následně vznikem reaktivních kyslíkových radikálů, které jsou považovány za hrající nepříznivou o I y x_zi i procesech indukovaných zraněními doprovázenými smrtí buněk. Vzhledem k široké roli zmíněných mechanismů, která může zasahovat obecně do téměř všech oblastí molekulární patologie nebo patobiologie, je zřejmé, že jakékoliv terapeutikum inhibujíoí peroxidaci lipidů je spojeno s obzvláště rozvinutým o širokým spektrem syndromů patologických stavů a nemocí.

Sloučeniny inhibujíoí peroxidaci lipidů mohou přinést terapeutický prospěch nejen při akutních zraněních (jako je otřes mozku, kontuze mozku, cerebráiní macerace nebo komprese mozku) nebo při akutním oběhovém šoku v mozku (orteríální nebo žiíné trombóze, embolízaci v mozku nebo subarachnoidálním krvácení), aie také i při mnoha dalších patologických změnách nebo podmínkách ovlivňujících centrální nervový systém. Oblast potenciální indikace může zahrnovat takové neuropsychiatrické patologické náíezy jako je Alzheimerova choroba a Alzheimerova demence, alkoholická demence a zranění centrálního nervového systému doprovázející alkoholismus, některé tzv. “negativní symptomy zchizofrenie, Parkinsonovu chorobu a Parkinsonův syndrom, omyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, histaminovou cetaigii a toké komplikace provázející neoplastické alterace mozku,

Potenciální indikace pro použití sloučenin inhibujících peroxidcci lipidů u patogenních nálezů, které nemají svůj původ v centrálním nervovém systému jako jsou různé formy o intenzity chorob z ozáření, septický a endotoxický šok, hemoragický šok. traumatický šok, stressový vřed objevující se v konsekvenci s větší lézí, šok z popálení, stavy po rozsáhlých chirurgických zákrocích, po kardiopulmonámí resuscitaci nebo po reperfuzi po transplantaci orgánu, prevence refrolentáiní fibroplázie v souvislosti s kyslíkovou terapií nezhojených popálenin, ochrana před adramycinovou kardiotoxicitou, prevence reperfuze zranění nastávající jako komplikace akutního infarktu myokardu (např. po frombolyfické kúře , některé alergické reakce, štípnutí hmyzem, zánětové procesy v pokožce (např. psoriaza nebo ekzem), nefrotický syndrom imunologického původu, reumatická orfritís, lupus eryfhemotodes, endogenní uveitis, bronchiální astma, emfyzem a stejně tak ateroskierozo krevního řečiště.

Význam takových sloučenin inhibujících peroxidaci lipidů je dokázán také velkým počtem referencí v literatuře většinou z nedávné doby (patentové aplikace jako vědecké publikace).

V publikovaném PCT vynálezu No. WO 87/01706 je popsána příprava hlavně aminosíeroidů, kde aminoskupino je vázáno na koncový uhlíkový atom C-17 postranního řetězce. Je uvedena dvojná vazba (vazby) v pozici 4 nebo v pozicích 1,4 kruhu Asteroidního skeletu, oxo- nebo hydroxylová skupino v pozici 3, a- nebo β-aikylová skupina nebo halogen v pozici 6 a hlavně a-hydroxyíová skupina v pozici 11 stejně jako a- nebo β-metyiová skupina v pozici 16 a dvojná vazba v pozici 9 (11). Kruh steroidního skeletu může být nasycený nebo aromatický. Jsou také popsány některé 21-ominósteroidy, kde je dvojná vazba přítomna v pozici 1 / (20). V pzipoáé sloučenin popsanýchi v této práci je ve většině případů vázán áisubsfifuovaný pyrimiáinový, triazinový nebo pyridinový kruh přes piperazinylovou skupinu na pozici 21. 2 publikovaných látek je v současnosti 16 a-mety!-21-(4-(2.4-bis(pyrrolidÍno)-6-pyrimidiny!)-l-piperazinyl)pregna-l ,4,9(11 )-trien-3,20-díonmetan suifonát (generický název: tiriiozad mesyiát) v druhém stadiu klinických testů,

Podobně je popsána syntéza sloučenin inhibujících peroxidaci steroidních lipidů v publikované PCT applicotion No. WO 87/07895. Je zde diskutována syntéza aminoesterů” a kcrtikoidních aminoesterů, především 17-amiinoesterů, 1 1,17-bis(amino)esterů, 3,17-bis(amino)esterů, 11-aminoesterů“ a 3-aminoesterů, všecn androstanovýcn struktur. V souladu s touto prací lze tyta sloučeniny použít jako inhibitory peroxidace lipidů vyskytující se jako důsledky míšních, cefalických a dalších zranění. Aminosubstituenty mají strukturu podobnou těm, které jsou uvedeny v předchozí práci.

Příprava nových *amino-9,10-sekosteroidů’je popsáno v publikované PCT patent appiicotion Na. WO 88/07527. Aminosubstituent je vázán na koncový uhlíkový atom C-17 postranního řetězce sekosteraidu. Aminosubstituenty jsou podobné těm, které jsou popsány v předešlých pracích.

Syntéza sloučenin inhibujících peroxidaci lipidů je také popsána v publikovaných European patent application No. 0,389,368, 0,389,369 a 0,389,370.

Příprava 21-aminosteroidů kortikoidního typu je popsána v European patent application No. 0,389,368. Např. 4-(2,5-bis-(dietylamino)-ó-pyridinyl)-piperazinylová skupina může být navázána na C-21. Kruh A steranového skeletu obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby, přičemž substituenty charakteristické pro kortikoidy mohou být přítomny v polohách 6,9,11,16 a 17. Dvojná vazba může být přítomna také v poloze 9(11).

Syntéza aminoderivátů 3-oxo-19-nor-steroidů je popsána v publikované European patent application No. 0,389,370. Jako příklady lze uvést sloučeniny: 17β-hydroxy-1 1 p-(4-dimefylominotenyí)-l 7a-(3-(4-í2,6-bis(pyrroíidino)-4-pyrimidÍ nyl)-1 -piperazinyl)-1 -propinyl) estra-4,9-d ien-3-on, 17 p-hyd roxy-11 p-(4-dimetylaminofeny!)-! 7a-(3-(4-(5,ó-bis(dietylamino)-2-pyridyl)-l-piperazinyl)-!-propinyl) estra-4,9-dien-3-on, 17p-hydroxy-l 1 p-(4-dimetyiaminofenyl)-17a-(3-(4-(2,ó-bis(dietylamino)-2-pyridyl)-l-piperazinyl)-]-propinyl)estra-4,9-dien-3-on,

17p-hydroxy-l 1 p-(4-dimetylaminofenyl)-17a-(3-(4-(2,ó-bis(l-pyrrolidinyi)-4-pyrim idinyl)-l-piperazinyl)-l-propinyl)estra-4,9-dien-3-on a 17p-hydroxy-l 1 p-(4-dimetyiamínofenyí)-! 7a-(3-(4-(2,6-bis(pyrroiídino)-4-pyrimidínyi)-l-piperazinyl)-!propinyl)estra-4,9-dien-3-on.

Syntéza derivátů aminosteroidů s androstanovým skeletem, podobně vykazující efekt inhibice peroxidace lipidů, je popsána v European Patent

Application 0,389,369; zde popsané látky vykazují etekt inhibice peroxidace tipidů. Příkiady takových iátek jsou: ι1 β,Ι/p-dihydroxy17a-i3-í4-(2.6-bis(pyrroiidino)-4-pyrimidinyD-1-propinyl}-androsta-4,ó-dien-3-on, β,Ι 7p-dihydroxy-6-metyH 7a-| 3-(4-(2.ó-bis(pyrro!idino)-4-pyrimid!ny0-1 -pipera zinyíj-i-propinyi}androsta-1,4/j-frien-3-on, 11 β,Ι 7p-dihydroxy-ó-iTiehyi17a-{3-(4-(5,6-bis(difnetylamino)-2-pyridinyi)-l-piperazinyl)-l-propinyl}androsta],4,6-trien-3-on a 1 1p,17p-dihydrox^x/-6-mety!-17a‘!3-(4-(3.ó-bis(dime'h/!am!no)*

4-pyndinyí)- 1 piperazmyl)-1 ~propinyi}and rosta· 1,4,ó'tnen*3^_on.

V publikovaném European Patent Application 0,156,643 je primárně popsána syntéza vodorozpustných derivátů kortikosteroidů, které jsou charakterizovány tím, že mají hydroxyskupinu nebo esterovou skupinu v pozici 11 v α-koníiguraci nebo dvojnou vazbu v pozici 9(11). 2 těchto Šotek byi derivát 17a-hydroxy-1 la-(2,2-dímetyipropyikarbonyioxy>pregna-1,4-dien-3,20-dion-21 -yi-sukcinát sodný shledán jako nejúčinnější inhibitor peroxidace lipidů, no /1 Ί /R-5 • I I

O/>+^rs + Λ ιΟΓ-.Ιίοζ-νΚΛη Mo 0*1 i

I ll IVd i INV, VVV 7 1/ bis(atTiino’)pyrimidinyÍ-piperaziriy1 deriváty zahrnující oxo-funkční skupinu v pozici 5, přičemž molekula steriodu nese

3,4-dÍhydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetrQmety!-2H-1-benzopyrQn-2-y!mety!ovoij

ClčUfůÍrtU fů Γ ΐ Γ) Ch ί A Π Ch i 5 Chřf^C ril V 1 ci iHe+i+i i&nti t le/M i ccizi ι\/\λ voo 'uoirs v ι μΐ)οθι 'wu-n »ν' vis^ t n u«u. uovo ioxe popsaný o-nyaroxypyrimiainove oerivoty suosmuovane aiKyiovými skupinami.

Byly také provedeny syntézy inhibitorů peroxidace lipidů na bázi ηΓΤΊίΓίΓύΓ*ί^Γί\//ΊΤJ^eJ oof+onaiHní ryn/rxhw To!/ i in i v i t ^>íi » » i^oi vi ii u/^vk^iiy. is^rs i ís-ipř, v QuóHkovCif*i0 POT patent appiication No. WO 88/08424 je popsána příprava nových aromatických a alifatických bicykiických aminů, cykloaikylaminú, chínonaminů, aminoeterů a bicykiických aminoeterderivátů, které mohou být vhodné nopř, pro léčbu cefalických a míšních zranění. 2 popsaných derivátů byi podrobné zkoumán 2-í(4-2,6-bis(1-pyrraiidinyí)4-pyrímídínyO-1-piperazinyljmety!]-3,4-dihydro-2,5,7,8-teframetyl-2H-1-benzopy ran-ó-o! dihydrochiorid, ^-.7^/-41/1/-,/-4/-1/^/^^/^ \/\/nAlo7i i r r“\/“x A í\ //-« \z r\rír-\r/-n/A rl/~xi i A o z*x ' » 'Λ/Ιζ/^^ι ιπζ^ί/—Ή •s^t 1*71 ¹X-V V yl ! <-Λ I v>- Z- V» ομννινκ/ V μ/! k> V IU I V y i vyšší bioiogickou účinnost a/nebo nižší toxicitu ve srovnání se síoučeninorni známými v oblasti techniky.

Překvapivě bylo zjištěno, že nové 2l-Q.minosteroidy s pregnanovým

Slzolotr^rvx r-,/-\/-41oi /-χΡ·\£\/-·>Γ-ι/-χΚ/·\ \ rT/^rs^a I \ t\ zl/z-xTt ní r-x/-x5z-»r4/-\xir^PsíP-xtr^rx* λ^ο.Ιζ4· r\z> Γ\Έ7ΐ^|χζ?η ι ^ζν/\^ιχ=? ι^ι ιχ./ vlviw i vyAvuts^ji ^-/ν'ί-'χΛ'χχ/ v v/> i y η π iik-xi^i π v 1 fM i i\J peroxidací lipidů.

Nové 21-aminosferoidy s pregnanovým skeletem podle obecného vzorce! jsou připravovány acylací 21-.hydroxy-lóa-.metylpregna1 Λ Q/Ί 1 Vtrlon.d 1 ,M/7< 1 1 /’ΐιισι rk?,z.k/-\ui / _ K/Λ rv\ Ρλ/-\»-ι·7/-\ K'U1VI 1 1U7^1 IZ-C7 nsu iiv/i i y »^i iivi isjoi 1 i

4-nitrobenzensulfonyíchioria’em a reakcí takto získaného 21-substituovaného pregnanového derivátui&aeHa obecného vzorce il

CO-CHi-O—-R

kde

O ιΔ l\ JV

-η-χ//-\Γ-ν>ΡΛ£2ΧΓ-\7£^Γ-χα 1 1 t-f Z-\rx\/l/-\\ /A OCiKa VI I IVO M4-XC>!lí?VhlX-/|Íyi<-/VX-4 Ιΐ’ςζ V./ .r\í+r/-\l-\o.r->^z2if-\r 1 ilf/-\rx\/l/-x\ir> cizí ir\io/>

I IHIWUZVI l£.x^l I$U1IV1 I y IV/ v \w4 ΟΓΧ\>^1Ι ΙΚΛ, piperQzinyi-bis(oÍkyíQmino)pyrimidinovým derivátem pocite-obecného vzorce

H-N

Ntm;

Ri kde X, V, ~L R., R, a n jsou definovány viz výše o., ie-ii to žádoucí,, uvolněním získaného pregnanového derivátu podle obecného vzorce, kde X, Y, Z, R,, R, a n jsou definovaný víz vyse, z jeho soli a/nebo, je-li to žádoucí, transformováním získané voiné báze na súi přídavkem vhodné kyseliny.

-(4-brombenzensulfonyloxy)-1 óa-metylpregna-1,4,9( 11 )-frien-3,2Q-dipn

CJ 1 Aid'- ΓΏί^Τ'' /’-Q /í.o 1 }f/-\rx\ .d/nxn A_mm/nr-\/n. ‘1 / ΟΧ Ί Ί λ-irícsrx_ OQ.H ίr\rx

Y-4 I XV V, I I 1X0» I / 1 Z- l r 1 Η 1 1 IZ-\71 Id V4H V/l I y IX-/A y J } V? 1 l 1 ,-t , 7 \ I I J U IVU W t£. sj \-4 IX-/1 i podle obecného vzorce li, které byty použity jako výchozí látky, jsou také nové látky, které lze připravit podle zde uvedeného popisu.

Q Ί - k\vr/-\ \x\/_ Τ A λ._ r>-\ /lr-\ r/-\«τ'». 1 Λ Cif\ T \_4-rí»—» r*_. Q ΟΓΊ-A rx Zr-\ z-χ r-\ r or\ x * \ / Uf/-\ r-\ /-* i “i i y \j iv/\y i ι ι i y ικ-r i ,*-t ,7 < ι i y^c 11 O i ⁼ ivo t yp<2pO\ji i y v ι i σι

Patent Specification No. 1,296,544) byt rozpuštěn v tetrahydrofuranu a byl přidán nadbytek trietylaminu a 4-brombenzensultonylchloridu nebo

4-nitrobenzensuifonyichiondu při teplotě 0 ’C. Směs byla poté ponecháno

Αζ->Ι?Γ O /-ί³» Z Κ/λΑ »ř-\v t r-\ri lz~»kxz-\ r/x+ζχ rr> í + r\r-\|/-x + A itukjyyjvkjj kjKjioi z. h· it\J\j»iiy pí i π kjp. yjv-' κ\\_ζι i ipJioi i iii jo proběhnutí reakce (průběh reakce byi sledován fenkavrstvau chromatografií, TLC) a poté Pyla reakční směs postupně vlito do vody. Po ztuhnutí precipitátu byla směs odfiltrována a precipitát promýván vodou do neutrální reakce,

C* ΓΊ rr^r>ií~yrx\ /Ar*\ 0*1 _n ikxr + í+i ι/·\\ irvAi k\ r\rr\/-,rsn>r,r,\ λ'ι/^Ρ. ΑαγλjA+i®i

OUOS7I I O I vhl yOISJ!IZ.wUl l· iXíPUhLc 4. lOUJkJoilbJVVUI iy VI I piCyilUJ! IVV yvi ! UChVUiU podie obecněna vzorce ii s piperazinyÍ-bi$(aikyiamino)pyrirnidinovým derivátem podle obecného vzorce III je výhodně provedena tak, že 21-(4-brombenzensu!fony!ox\ě-1óa-mety!pregna-l ,4,9(11 )-frien-3,2Q-dion nebol 6a-mefyl-21 -(4-riifrobenzensu!fony!oxy)-pregna-l ,4,9( 11 )-ίπΘίΊ-3,20-άίοη je rozpuštěn v poiárním rozpouštědle, výhodně v acetonu nebo acetonitrilu, a poté jsou do roztoku přidány piperqzinyi-bis(o!ky!amino)pyrimidinový derivát χ/ύζ-,ι-^ω III r> i tbillr^i+rxrx Hmcclcⁱ.z io cllrxo mú—hiArin r>ři \»< I ix^l I SU VUUZl UU III -\_Z UZ | I I I U l | 5.H | | Ul I mau II i y , I \_Z X> r\S»z-X^ ý\_z x><ll IU IIIIS^II X_»l i I ->_z I I

I t?piu 11=? UL /U k_z uZ UU KxU! 1 ipiCNl 111 IkJ plUUttl IHUI I ItřkJKLxt?, pUie lUZLpUUdí oddestiiováno a odparek je rozděien mezi halogenovaný uhlovodík, výhodně chloroform, a vodu. Po separaci je organická fáze několikrát promyta vodou, \/x/ct ičpnn HdVx/rxHxý rr~~Xf~A/ io r.Hnriřcri <1 rxHrxrvcsl/ io rxi irifil/^x/zxr, /^Krrxrr,z^+^z~irz-ťfÍÍ vyux>.-mxiis^»,k^uxZ»Vu^x_^y ι u-í_ i x/fs ju χυυι^υιι u ι ι x^i xumuuil ·υ f\ _t\z ιυυι h irxu· v u«i χ-, t 11 x_z ι ι i s_> t xu ι x-* ι «i na koloně siiikogelu o následně, je-li to žádoucí, rekrystolizovan.

Piperazinyl-bis(aikyiamino)pyrimidinové deriváty podle obecného vzorce iii jsou připravovány tok, že 2,4,0-trichlorpyrimidin je reagován s primárním nebo sekundárním aminem odpovídajícím R, nebo R._; aminoskupinám v rozpouštědle eferoveho typu jako je např. tetrahydroturon při teplotě od -20 do 40 ’C po dobu od 30 minut do několika dní v závislosti no reaktivitě aminu. V případě sféricky bráněného 2,2,6,6-tetrametylpiperidinu (který lze použít zároveh jako rozpouštědlo) je nutné reakční směs udržovat při teplotě bodu varu směsi po dobu 50 hodin do kompletního proběhnutí reakce. Po ukončení reakce je rozpouštědlo oddestiiováno a odparek je rozpuštěn v halogenovaném uhlovodíku, výhodně v chloroformu, d promyt roztokem hydroxidu sodného a voou. Po oddělení je organická fáze vysušena, rozpouštědlo odpařeno a 4,6-dichlor-2-alkylaminopyrimidinové a

2,6-dichior-4-alkyíaminopyrimidinové deriváty vzniklé v průběhu reakce jsou separovány chromatografií na koloně silikagelu. Separované izomery jsou dále purifikovány rekrystafizací a získané monoalkylamino-dichtorpyrimidinové izomery jsou opět reagovány bucf se stejným aminem jako byl použit v prvním kroku nebo s jiným aminem. Monoalkylamino-dichlorpyrimidinové deriváty jsou poté reagovány s pyrrolidinem a reakce je kompletní i za laboratorní teploty, zatímco v případě reakce s t-butyiaminem nastává kompletní zreagování výchozích látek obvykle po 15 hodinách při teplotě 130‘C. Reakci monoalkyiamino-dichiorpyrimidinů s neopentylaminem ize provést za mírnějších podmínek: reakce je kompletní za varu v izopropanolu po dobu 20 hodin. Méně reaktivní 5-amino-4,4-dimetyl-1-penten reaguje s deriváty pyrimídinu pouze při vyšších teplotách. Reakci s 1-aminoadamantanem, který má veiké prostorové nároky, ize uskutečnit za varu v n-butanolu po dobu 75 hodin.

Bis(aikylamino)chlorpyrimidinové deriváty vzniklé v druhém kroku mohou být získány stejným způsobem popsaným pro monoalkyiaminodichlorpyrimidinové deriváty.

Piperazinylpyrimidinové deriváty podle obecného vzorce lil lze připravit reakcí bis(a!ky!amino)chlorpyrimidinových derivátů s piperazinem podle následujícího popisu: bis(alkylamino)chlorpyrimidinové deriváty jsou rozpuštěny v terciárním aminu, výhodné v N-etyimorfoiinu, a reakční směs je refluxována pod atmosférou dusíku s nadbytkem piperazinu po dobu 25 hodin. Po ukončení reakce je N-etylmorfolin použitý jako rozpouštědlo a hlavní část nadbytku piperazinu oddestilována a k destiiačnímu zbytku je přidána voda a oááestiiována. V destilaci je poté pokračováno za atmosférického tlaku dokud teplota v destilační hlavě nedosáhne 100 °C. Destllační zbytek je rozpuštěn v chloroformu a promyt roztokem hydroxidu sodného a poté vodou. Organická fáze je po oddělení vysušena, chloroform je odpařen a odparek je puntíkován chromatografií na koloně silikagelu a poté krystalován,

Farmakologické studie s pregnanovými deriváty podle obecného vzorce i podle předkládaného vynálezu byly prováděny na myších bez anestézie za »5i+í ~t r> r> rrs Η ζλ o. . ^N/^í.11 I Cl |Vw4l I 1^71 vr>orir^orsfAir\íK<\ rrs/mHoli i οώήαΙΪ/^Ι/ΑΗ/λ frrti ιζγ^οΉ ι f I »ii ι ι·ς?ι 11 N>n 11, Iv i ι ι^/\-<Ό?ι^ vo-1 11 r\’ς? ι i v_? t 1 I Ι\λι s> \J,

Neurosurg. 62, 332 (1980) námi modifikován). V této studii byly zkoumány potenciální cerebroprotektivní účinky intravenózních (i. v.) dávek pregnanových derivátů.

Kovový sekáček o známé hmotnosti by! ponechán padnout no definovanou část povrchu íebky experimetóiních zvířat z definované výšky účinkem gravitace. Po pěti minutách po vzniku uzavřeného cefaiického zranění sekáčkem byia zvířata ocasní žiloui.njikována testovanou sloučeninou a neurologický stav testovaných zvířat by! vyhodnocován v následujících 60 minutách po cetalickém traumatu. Tato vyhodnocení bylo provedeno za použití jednoduchého stiskového testu zjišf ováním netečnosti nebo reakcí motorických funkcí horních i dolních končetin experimentálních zvířat. Dále “IrsKIzA ifryn frolz\ /zooro r^rfrvz^H Λ r\z-\> /z>^z>\7-a í.ví.1 lvi i ivi y\>! )*> nx?r\vy?i ivs? v v ^1 1 γ vi 1 těžké založených na předem určených kriteriích a stejně tak i podíl zvířat trpících paraparézí-parapleáií u různých testovaných skupin. Eventuální deficíentní symptomy nervového systému byly kvantifikovány srovnáním půt ς+<ί\/^,βί η r-\z^>Hrz-\H.z0ir>\7z^K rVimhorsí />1χΉ\/r\ř lA-Hxw \ia cros/ozncí rrs ixc» ^1 'w'i\^'^i'w-rxy vi i $iviyu lviiui i i y i i 1 s-4 r\ 11 v 1 11 1 r\ y w ψι ννι ινι 11 ív stavem zvířat z kontrolních skupin podrobených pouze injekci vehíkuía.

Po administraci nejvýhoánější dávky, tj. 0,1 mg/kg, metansulfonátu

-1.4-(2,4-bÍS(adamQnt\/|am!no)-ó-'^vr!dínv!’l-1 -nínem^invH-1 Ařv-mAts/IrsrAnnn-1 4,9(1 l>trlen=3,20=d ion u pcdle obecného vzorce I vzrost! o 33% počet případů označených jako lehké (založeno no neurologických symptomech indukovaných cefaiickým traumatem) a podobně poklesla o 33% frekvence případů zahrnujících paraparézu-paraplegii. Známý preparát tiriiazad-mesyláf (viz publikovaná PCT Patent Specíticaficn No. WO 87/01706), chemicky metansuifonát ióa-metyi’21’í4’(2,4'bis(pyrroiidino>ó-pyrimiáinyÍj1-piperazinylípregna-l ,4,9(1 l)-trien-3,20-dionu by! použit jako kontrola. Při administraci nejetektivnější dávky, tj. 0,3 mg/kg, zvýši! tirilazad-mesyiát pouze o 23% počet zvířat vykazujících lehké symptomy OefiCience a vzrostl pouze o 20% počet případů parapiegickýcn zvřat,

Ζ θχρθΓίΓΤΊ^πίόΐπioh výsledku je proto •7roimr\ VI 1 1^7 /

....... ........ iz ni iy ^</^4ΐζ předkládaného vynálezu zvyšují efekt inhibice peroxidace lipidů, který překonává výsledky dosud známých substancí.

Nové 21-aminoderiváty steroidů s pregnanovým skeletem podle

I ίς<\ι i m i^A/Ar*iv rc,m^trn A \/λ +/*srrrsA ςζ*\Ιί 'μ/ΗλΗγ\Λ \t ^Uvvi »e» i*-/ vlvdvv t μνύ<ί.ι v i y qsj i » ιν 11 i i νξ? ινιιπ^ $vu, v y i iv^i re* v obvykle používaných terapeutických směsích, které mohou být pevné, kapalné nebo v polotuhém stavu. Lze použít obvyklá plniva, zředovadla, stabilizátory, agens pra ovlivnění pH a osmotického tiaku, přísady pro ochucení z> /*» C+oim A fz^lz » rxA»+5\ir> r\rr\ vlor^řorsf fr>rrrsi HriArsíAH > /Irir+r» • ! 1^1 1*7 IS^TS I uUlllYU II 1 \^1 » 1 1 IVI I Viseli 1 z*\o+r s>

dopiňky.

Pevné farmaceutické směsi mohou být např. tablety, dražé, kapsle, oplatky s práškem nebo ampule s práškem výhodné pro přípravu injekcí. Kapalné směsi mohou být např, směsi pro injekce nebo infuze, kapalné medicíny, výplňové tekutiny o kopky. Poiopevné směsí mohou být např. masti, balzámy, krémy, masážní emulze a čípky.

Pacientovi je administrováno množství farmaceutické směsi obsahující dávku aktivního agens pcžad z“\\ /r*»rsZM i mro . . .. ............ ,.........., . ,

II lú7i IS/ V^ll irSM z^ílť^rsAho i*A!rs!zi i T/O+zn *··*·· —..........1 IV' ir\M , I S-4 I dávka závisí na stavu choroby, vážnosti potoíogiekého stavu, který má být ovlivněn, hmotnosti pacienta, citlivosti pacienta na aktivní agens, způsobu administrace a počtu léčebných zásahů během dne. Dávka aktivního agens může být bezpečně zjištěna lékařem obeznámeným se stavem léčeného pacienta.

V případě jednoduché administrace je výhodné, aby farmaceutická směs zahrnovala dávkové jednotky zahrnující množství aktivního aae.ns pra ríAfrsjr^lr + rz-Nz^l íooM/m i uíroIzrAt οώΗο, \t rsrsirw/ír-sA A rs \w4\Jl 1 111 11Ο1 1W1 V 1 V-'ζ?f\l 1 Ι1Έ?Κ/\/ v μ'νιννιη^, 11 řť λ /rKrv dávkově jednotky. Takové dávkové jednotky jsou např. tablety opatřené žiáPky, které usnadňují půlení nebo čtvrcení tablet za účelem administrovat přesně požadované množství aktivního agens.

T. .

\-4 blety mohou být potaženy potahem nerozpustným v kyselině za aktivního aaens.

uoeiem aosazem uvomem ακπνηιηο agens az po opuštěni ζαιυακυ. ιοκονο tablety jsou střevní tablety. Podobného účinku lze také dosáhnout enkapsulací

Farmaceutické smési zahrnující aktivní agens pcáie předkládaného vynálezu obsahují výhodně od 1 do 100 mg aktivního agens v jedné dávkové jednotce. Je, samozřejmě, možné u některých směsí překročit horní nebo spodní hranici obsahu aktivního agens definovanou víz výše,

Vynález se také vztahuje k způsobu inhibice peroxidace lipidů nastávající v organismu, která zahrnuje administarci terapeuticky účinného množství aktivního agens podle obecného vzorce i nebo jeho farmaceuticky přijatelné soii pacientovi.

\ A /r\ ί λ z-í A i o A A iit ictrz-w /Ar\ κ\πΊ/Ι/-ίζΆ / IzfozA Ηλ \ /?ζ^ίζ rs/^<\rv\o7i ιΐί

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Příprava

21-(4-brombenzensulfonyloxy)-1óa-metylpregna-l ,4,9(11)-trien-3,20-d ion u

Ca fOQZ rpir>n 91-h\/dmy\/-ló,'v-m^t\/lnrf=ínrin-1 21 Of 11 V+ri#=>n-.? 9Γϊ-ΟίθΓιΐ i < -z i-'-' 22 ' ¹ 'J ·— ' » ’ j X*’ ' ’ J »f-* · 22' ’ ' t · \ ' · S ·<»·-*»» — ,Λ-'·-' «-Α • '«z« · sz· \ *| Z· Κη*' “’ί*·“·, · £· ' ¹ míčů zvs I 4· z-» 4 i·/», P. \ i z“4 z y—· /> i *Z\ «-λ. ι i z» z·». y-κ Ιιι f' 717 ΛΛ I /Cl Z z·*·. I \ yiu iuz.pdoiei iO vc ι συ 11 ii icíiu; lyynyiuiui iu opyiy 5 / , ι« ι ι ιι <y ι ,μ ι i ιοί;

trietyiaminu a ochlazeno na 0’C a poté byio přidáno 13,1 g (51,4moi) 4-brombenzensulfonylchloridu a reakční směs byla dále míchána při iabora+cní fsclntg Δ hnrfinv n nntó r\r> Unril/ňnh ~o ctdlóhn minhnní \/llŤn rln

Λ zv, I ' < y““J \ f \ !\ r4\ t z—' «-z·»» z*k < č Zs yz\ z“*. ! z*. '4 9*, 4 Pv ' /1 ζ“κ ζ*4 4! |4 zz“s ' / 9* z^ A > ι X z*. Z*W z z“s I z ΖΊ /z'4 | , 9, z*\ «» z-^ 4 z-s Zl i

Mvju 11 ii vvvjy. v y i vui iy ρι ιρ i i kj i u>y i vvjíni i vj vQi i , ;>US^i i cj i om y o i kjiuvjvkjii z. θι ci b za vzniku sioučeniny popsané viz výše v množství 11 ,ug (67,07%), tepiofa tání (t.t,): 124 až 129 C,

Ή-NMR (300 MHz, CDC!₅) δ ppm: 0,65 (s, 3H, 18-CH,), 0,93 (d, 1H, 16a-CH_s), 1,40

Ze θ’» IC /!_} \ zc^z^./x</z-j zd i ί i \ cc z^ ί i t ίί i i\ 9 r\-j ίιι ?i i i\ (i, on, 1 y-\_n₅;, u 4,υυ <0, u, zn, z ! -'_n,,', y,y <ι 11, ι π, i rn;, ό,υ/ <ι, i h, 4-n;,

6,29 (dd, 1 Η, 2-H), 7,16 (d, 1H, 1-H), 7,72 (d, 2H, fenyien C3-H, C5-H), 7,83 (d, 2H, fenyien C2-H,C6-H).

Příklad 2 Příprava

1óa-metyl-21-(4-nitrobenzensu!fonyioxy)-pregna-1 /5,9(1 1 >trien-3,20-dionu . « € » » X X t /\ ! z, rv.r'1.

ιν,ν^ \z.7 ,·-* i i !k.'iy ZrnyuiVAy

Ί fh ΓΊ z-n f A l\ O 1 _ kw Ά ro \/\ <_ Ί A,-», _ Γνχ,οΉ /lr\ ka γ>^\Λι_ *i A C}/ *1 Ί \_ + r!or\_Q Of*)_ Híz>f\| i

................... '...........-’Λ.γ ^κ I '-/LA. 1 i 1^1 ¥ JLJI ^LJ) l\U~ I,K,7\ I 1 ý“ 1 ! ΙΟΙ I^- V ,Ζ. »«/’ U !V'I l U bylo rozpuštěno ve lOOmí tetrahydrofuranu spolu s 7,14 mí (51,4 mol) trietylaminu a ochlazeno na 0‘C a poté bylo přidáno 11A g (51,4 mol) 4-nitrobenzensulfonylchloridu o reakční směs byla dále míchána při laboratorní

O j z> •'nz-s+A r-\ r\ I/aaI/AaH -το r+AlAHrs rv\?oA Ani \/li+o Az*\ Ζ^Π rv\l \/οΑ\ζ i^7pis-/i tí i is-^uí η i y VJ pu ftupíWJ¹-'! i zvj o ι v./ ιτ?ι i i nui iG» π v ni kj ι i »> v vu y ,

Vytvořený precipitát byl odfiltrován, sušen o rekrystolizován z eteru za vzniku sloučeniny popsané viz výše v množství 13,5 g (87,65%), t.t.: 151 až 160 ‘C. Ή-NMROOO MHz, CDC!,) δ ppm: 0,67 (S,3H, 18-CH,),0,94 (d, 1H, 16a-CH₅), 1,40 (s,3HJ9-CH,),4,68 a 4,81 (d, d, 2H, 21ΌΗ,,), 5,51 (m, 1 Η, 11Ή), 6,07 (t, 1 Η, 4-H),

6,29 (dd, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, i-H), 8,1 Ί (a,2H,fenyien C2-H,Có-H), 8,42 (d,2H, fenylen C3-H,C5-H),

Přiklad 3

Příprava 4,ó-áichior-2-( 1 ,l-dimetyietyiamino)pyrimiáinu a 2,6-áichior4-(l ,l-dimetyiětylamino)pyrimidinu

(.136.3 mmol) 2,4,6-trÍchlorpyrimidinu bylo rozpuštěno v roztoku *5 i £*· P? γύ*'· ¹ - «-ν'. ι \ π t λ η τ * rv\ ·-» ·α »t ✓·«· 4· « > \ , o ρχ/~\ ·~ν-< i Lyx «. λ» l-s »»! * a , . . o to

O i ,\jz Η n j-uuuiinui; j“vjii jji ju ι , i-<uhi icnytsíivjuu zuuun lonun íyvjívjíuiuji ju pn teplotě c d 10 do 15'C za míchání o chlazení, a poté byla reakční směs míchána za laboratorní teploty dalších 5hodin, a pak bylo rozpouštědlo odpařeno, Odporek by! rozdělen mezi 500 m! chloroformu o 50 m! 10% roztoku NaOH, organicko táze byla oddělena a promyta čtyřikrát 150 ml vody, vysušena a odpařeno. Odparek byi chromatograťován no koioně siiikogeiu elučnímí směsmi hexanu a etylacetátu, ’ Za použití směsi 9:1 byl získán Δ 6-Ó’C^^r-^-f 1-HÍm^tvI^Ťvl^mír^rArhvrímíHÍn \/ rmcktví no r^l/n/cŤníÍvnr'! 7 x--.Lr, , *_ \ l/1 MU MW. J IXZ. J pn. ΠΜΗ < V . . .. ,χ^4-χ>, v , , S/tM T <1 !C?aGi IU I í y \.U/ ,OM r\<\ /0 py Ky .

Ή-ΝΜΡ(60 MHz,THF-d_s) §ppm: 6,63 (s, 1H,5-H).

Za použití směsi hexanu a eíyiacetátu 4:1 byl získán polárnější

2,6-dichlor-4-( 1 ,l-dimetyletylamiho)pyrimidin v množství etylacetátu 13,31 g (44,35%), 1.1,: 192 až 195'C.

Ή-NMR (60 MHz, THF-d,) δ ppm: 6,32 (s, 1 Η, 5-H).

Příklad 4

Příprava 2 ,ó-bis( 1,1-0' kmety lety iamino)-4-chiorpy rimid in u

5,0 g 4,ó-dichlor-2-(l,l-dimeryletylamino)pyrimidinu v 25 ml

-amino-1,1 -dimetyletanu bylo zahříváno v uzavřené tubě při teploté 130 ’C po dobu 15 hodin, pak byla reakční směs odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 80 ml chloroformu a 15 ml 10% roztoku NaOH, organická fáze byla oddělena a promyta čtyřikrát 20 ml vody, vysušena a . odpařena.Odparek byl rekrystalizován z hexanu za vzniku 5,45 g (93,4%) f\/ t , I Ulil lvi y 1Έ? I y Ι\«4» 1 lil lvy —ř VwH tiv/l ^7 γ ι II I I1S-4II I Μ I . I » . I Z.V vU S-' .

’Η-ΝΜβζόΟ MHz,THF-d_fi) oppm: 5,67 (s, 1H.5-H).

Příklad 5

DTřr*\rz^»\ //*, O 1 _z4ί<!/>+·% λΙ/-ίrv\’r*\/·\\_A_/Ί _k\ί**·\/·>\ zl\r-w /r!rv\ί/-Ίlr^>ι i r i ipi YkJ z.,*-i LJioy ι , i kjh t itz ι y y i\ui i ní I μιμνιαΖιι i y νμ/y 111 i nuni id ivjvu r ljio'_v ι,ι’

10,0 g (38,9 mmol) 4-chlor-2,ó-bi$(l ,l-dimetyiefyiomino)pyrimidinu, 13,42 g (155,8 mmol) piperazinu v 150 ml N-etylmortolinu Pylo zahříváno za refluxu pod atmosférou dusíku po dobu 25 hodin, pak bylo rozpouštědlo a piperazin oddestilován za atmosférického tlaku. K destiiačnímu zbytku byla přidána voda a oddestiiovávána, dokud teploto v hlavě nedosáhla 100 ’C. Po ochlazení byl odparek rozdělen mezi 200 ml chloroformu a 30 ml 10% roztoku NaOH, organická fáze byla oddělena a promyta čtyřikrát 50 ml vody, vysušena a odpařena, Odparek byl chromatografován na koloně silikagelu směsí chloroformu o metanolu 9:1 a rekrystalizován z hexanu za vzniku požadovaného produktu v množství 7,65g(ó4%),t.f.: 142 až 145‘C..

^! H-NMR (60 MHz, CDC!,) δ ppm: 4,99 (s, 1H, 5-H).

Příkiaá 6 Příprava

-|4-(2,4-bis(l ,l-dimefylety!amino)-ó-pyr!midinyl)-l-piperazinyl}-! 6a-metylpregna-1 /3,9(1 l)-fnen-3,20-dionu

1,40g (4,57 moi) 2,4-bis(l ,l-dimetyietylamino)-ó-(l-piperazinyi)pyrimidinu a 0,63 g K₂CQ₃ byla přidáno do roztoku 2,00 a (3,805 mmol)

2!-(4-nitrobenzensu!fony!oxy)-lóa-metylpregna-l ,4,9(1 l)-trien-3,2Q-dionu v

100 m! acetonu byia zahřívána za retíuxu pa dobu 8,5 hodiny, pak bylo rozpouštědlo odpařeno. Odparek Pyí rozdělen mezi 40 ml chloroformu a 10 ml vody, organická táze byla oddělena, vysušena a odpařena. Odparek Pyl chromatografován na kaloně silikagelu s.měsí chloroformu a metanolu 98:2 a rekrystalizován za vzniku požadovaného produktu v množství 1,53g (64%), t.t.: 145 až 155 Ό.

Ή-NMR (250 MHz, CDCI₅) 5 ppm: 0,58 (S, 3H, 18-CH_s), 0,96 (d, 1H, lóa-CH,), 1,39 (s, 18H, 2xNHC(CH₃),), 1,40(s, 3.H, 19-OH,), 3,13 a 3,23 (d, d,2H, 21-CHO,4,99 (s, lH,pyrimidin C5-H),5,51 (m, 1Η,11Ή),ό,07 (m, lH,4=H),ó,28(dd, 1H,2-H),7,ló (α',ΙΗ, 1-H).

Příklad 7

Příprava 4-ohlor-2-(l ,1 -dimeh/leh/lamino/ó-pyrrolidihopyrimidÍnu lOg 4,6-dichlor-2-(l ,l-dim@fyi©fyiamiňo)pyrimiáinu Pyio přidáno do 40mi pyrroiídinu při teplotě 10‘C za chlazení a míchání a směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu další 1 hodiny, pak byla reakční směs odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 150 ml chloroformu a 30ml 10% roztoku NaOH, organická fáze byia oddělena a promyta čtyřikrát 50 mí vody, vysušena a odpařena. Odparek byl rekrystalizován z etylacetátu za vzniku 10,7óg (93%) požadovaného produktu o t.t.: 153 až 157 Ό.

'IJ.MMD /A? h /LJ-7 ΠγΊ \ e A A~1 A 1 LJ A U\ η i\ivh\ ινιπΖ, o ppiii. ά ,Q / \p, i K,

Příklad 8

Příprava 2-(l ,l-dimety!efy!amino)-4-(l-piperaz!nyl)-6-pyrro!id!nopyrimidinu

Reakce 4-chlor-2-(l ,l-dimefyletylamino)-ó-pyTro!idinopyrÍmidinu s piperazinem v uspořádání jako v Příkiadu 5 poskytla 78,1% požadovaného produktu o t.t.: 162 až 165Ό.

Ή-NMR (60 MHz, CDC!,) δ ppm: 4,87 (s, 1H, 5-H).

Ιό

DříVl/--ι/Η Q ι ι irxt^xu z

Příprava

-i 4-(2-( 1,1 -dimetyletylamino)-ó-pyrroiidino-4-pyrimidinylj-1 -piperazinyl!-16amefylpregna-1 ,4,9(11)-trien-3,20-d!onu

Reakce ióařmetyP2 i’(4mltrobenzensuiíonyioxy/pregna-1,4,9( i i>frien-3,20-dionu s 2-( ι, i-dimetyletyiamino)-4-(1-piperazinyl)-ó-pyrroiidinopyrimidinem podle popisu v Příkladu 6 poskytla požadovaný produkt ve výtěžku 74,7% o t.t.: 145 až 170'C.

⁵H-NMR (250 MHz, CDďj § ppm: 0,63 (s, 3H, 13-CH,), 0,96 (d, 3H, 16a-CH₃), 1,39 (s, 3H, 19-CH₅), 1,42 (S, 9H, NC(CH_S )₃), 3,13 Q 3,23 (d, d, 2H, 21-CK),4,86 <s, 1H, ovrimidin CS-H'¹ 5 51 (^ 1H i λω7(Ή· iu /i-kn aopmh tu 7iaw f—' y i H ι 11\^ ii i i t / _f /\s ι \ ι i 1_t ι ι ι , » ι ι i / / vz /V/ z χ ί / ι i 1 / —7 ι i j f \_z ,<c_ s/ X'—⁴ / iii_rA.ii.zz/_řiw\ >-4 / i-n;,

Příklad 10

PříOrOVa 2-('-Ωά'^^ΙΓΓΏη'*''^/^ΓΓιίπιη>-/ Α-Αί,~ΉΙ^,Γη\/Γί[-γΊίΑΑι I η A-f 1 .nAnmrynf'/!t i i \»x v vx x_ \ i 'w*'·-* i is_xi \ i y ι\>ι i i„ iv/ *—t x-* ts_zi uvip y i ii 1 i»-·-* u , v* \> —t \ i x«x-v* ·νι i i ivi i i y i amino)-2,6-dichÍorpyrimidinu

40,6 g (225,6 mmoi) 2,4,ó-trichiorpyrimidinu bylo přidáno do roztoku 70,3 g (465,6 mmol) 1-aminoadomantanu v 650 ml tetrahydrofuranu a reakční směs byla míchána po dobu 24 hodin, potom by! odfiltrován krystalický precipifát 1-aminoadamaníanhydrochioridu, filtrát odpařen a odparek byl chromatografován na koloně siiikageiu. Za použití eiuční směsi hexan-aceton 9:1 byl získán 2-(l-Qdamantylamino)-4,6-dichlorpyrimidin, který byl následně rekrystallzován z hexanu za vzniku 28,74 g (43,5%) produktu o t.t.: 151 až 155 ’C. 'H-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 6,55 (s, 1 Η, 5-H).

Další eluci směsí 24:1 Pyl získán 4-(1-adamantylamino)-2,ó-dich!orpyrim!din, který byl následně rekrystallzován z hexanu za ku 35,56 g (53,8%) produktu o t.t,: 193-196 ’C. ’Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 6,33 (s, 1 Η, 5-H).

Dí ! ) iklod

Přípravo 2,4-bis( 1 -adaímantylaimino)-ó-chiorpyrimidinu

26,0 g (87,25 mmol) 2-(l-adamantylamino)-4,6-dichlorpyrimidinu a 39,5 g (261,6 mmol) l-amínoadamantanu bylo rozpuštěno ve 200ml n-butanolu o l/Arsí kv/lz-i rz^řli ivai/Λοοι Az-xAt i O/ Hz-s/Hírs Γ^Αηοι^Λΐζ k\\ /1 ii kyyi^ i \?i iuav v vivk/u z.^i i i\-/\uii i <ς?ι\ k->yl suspendován ve 400 mí eteru a přefiltrován. Po vysušení bylo reziduum po filtraci puritlkováno na koloně silikageiu Jako eluční fáze byl použit chloroform. Po rekrystolizacl z eteru byl získán produkt v množství 23,94 g (66.44%), t.t.: 232 až 235 ‘C.

’H-NMR(60iv1Hz,CDCi₃)5ppn°i: 5,64 (s, 1H,5-H).

Příklad 12

Příp /z““'· O A _ Jr f 1 _ z*t/**J /—ί zl/*» r~v*\ t<S z“\\_ A_4 *1 _r—k i»\ /*> »·/—z!\_ K—rr' Γ»Λ !z*9 i»-\ t

.....' ‘ · - k/ioy i suku1 i 11 y ivji i in i'-'/ i · ·*·······-· .......... ··· ··

Reakce 2,4-bÍš(l-adamanfyíamino)-ó-ahiorpyrimÍdinu $ piperazinem byla provedena podobně jako v Příkladu 5 a poskytla produkt ve výtěžku 83,36%, t.t.: 168 ož 175‘C.

‘ U-ί,Λ Ik /Ή řAá f\ A U-7 ΟΠΟΙ \ o^^r^s.zn“7/r 1 LJ A LJ\

ΠΊΜΐΥπχννυινιηί,^ι^Μ,/ομμί’ΐ.Μ,?/ yS, ιπ,υ-Μ;.

Příklad 13

Příoava

J4-(2,4-bis(l -adoi i lanfyloi i iino)-ó-pyrii i lidinyl)-1 -piperazinyl|-16α-ι i lefylpregn a-1,4,9(1 i)-írien-3,20-dionu

Do roztoku 2,0 o (3,57 mmoi)

-(4-PrombenzenC{ jlfonvlr^y^ 1 A^-mc+vínropitOA. Ί Z 04 1 1 OrV/Htzmrxi ι \/o Ί ΓΊΓΊ nol ifrth i

OuiiUi » y y j i v/\A i > » y v/ ix-j i , 7 \ i i j »»*“ι i \J ,z_L> νινί »Μ V t 021 i »i »i»U bylo přidáno l,S8g (4,07 mmoi) 2,4-bis(l-adamantylamino)-ó-(1-piperazinyl)pyrimidinu o 0,56 g uhličitanu draselného a reakční směs byla mícháno při teplotě 65 ’C po dobu 5 hodin o odpařeno. Odparek k\\/l rz*\-7yHAI k-^yi

Izzsrs rrsziOi ΖΠ rv-,1 ι r\ IHml Da λΗΗΛΙλγλι k\\ »\ZI I I I l\z L· I *-tV I I I» Y-Ί tlS^I VIVH I IM \-4 I L· I l II V V\jy . I v V-/>-4 ^-4 ζ? I ς? I II kw’) y 1^-4 chloroformová vrstva vysušena a odpařeno, odparek byl puntíkován chromatogratií na koloně silikagelu za použití směsi chloroform-metano! 98:2 jako eluentu, která po rekrystalizaci z eteru poskytlo požadovaný produkt v /iq /qq 5°za d t + · οι n <-,5 oon 'r

I I »t I V/Z.QI Yl Z. VS/Q zS/ TV/ \J I . I . . Z. I ν’ \-4Z. Z Z. V S-Τ'.

Ή-NMR (250 MHz. CDCQ δ ppm: 0,68 (s, 3H, 18-CH₅), 0,95 (d, 1 Η, 15a-CH₃), 1,40 (s,3H, 19-CH₃),3,13 q3,23 (d,d,2H,21-CH_?),4,98 (s, 1Η, pyrimidin C5-H), 5,51 (m, 1H, 11-H), 5,07 (m, 1H,4-H),ó,28(dd, 1H, 2-H), 7,15 (d, 1H, 1-H).

Příklad 14

Příprava 2-(l-adamantyiamino)-4-chior-ó-pyrrolidinopyrimidÍnu Reakce 2-(l-adamantylamino)-4,ó-dichlorpyrimidinu s pyrroiidinem byla provedena podobně jako v Příkladu 7 a poskytla produkt ve výtěžku 85%, t.t.: 178 až 180*0.

Ή’ΝΜΡ(όΟΜΗζ,ΟΟΟΙ₃)δρρπ~!: 5,62 (s, 1H.5-H).

Příklad 15

Příprava 2-(l-adamantyiamino)-4-(l-piperazinyl)-ó-pyrrolÍdÍnopyrÍmidÍnu Reakce 2-( I-adamantyiaminoMrahior-ó-pyrroiidinopyrimidinu s piperazinem byla provedena podobně jako v Příkladu 5 a poskytla produkt ve výtěžku59,7%,t.t.: 160až 164 ‘O.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 4,87 (s, 1H.5-H).

Příklad 15

Dříi-i rrn ir~\

I I 1^1 V V4

-14-(2-( 1 -adai nantyíamirio)-ó-pyrroliQ'irio-4-pyrimidÍny!)-1 -piperazinyl}-1 óa-ι ne tyipregna-1,4,9(1 l>trien-3,20-dionu

Reakce

-f A-Τ Αλ,.γτ,/άΗ /Ik-\ T A 041 1 ΫΉΉγ i v>i } i y ivAyy^ i kZwfci j i y ipi ivj* i t i ιιξ?ι _Q ΟΟ_ζ-4Ιζ

2-( 1 -adamantyiamino)-4-( 1 -pip@razinyi)-ó-pyrrolidincpyrirnidinem ayia provedena podobně jako v Příkladu ó a poskytla produkt ve výtěžku 79,94%,

t.t.: 155 až 172 '0.

Ή-NMR (50 MHz, CDCI_S) δ ppm: 0,59 (s, 3H,

-CH₃), 0,94 (s,3H, 19-CH,), 4,89 (s, iH, pyrimidin C5-H),5,51 (m, 1H, 1 5,28 (dd, 1Η, 2-H), 7,21 (d, 1Η, 1 -H).

9LJ 1A., r^LJ \ 1 Z Ί νυ,υη, ινίΛ’^η,?, (,4>

1-H), 5,08 (br, ÍH, 4-H),

Dříl/lz-x·) 1 7 1 I I \-Λ I /

Přípravo 4,ó-dich!or-2-(2,2-a’imeíyÍefyÍamino)pyrimidinu a 2,ó-díchior4-(2,2-dimetyletyiamino)pyrimidinu g (136,3 mmol) 2,4,ó-trich!orpyrimídinu bylo po kopkách přidáno do tc i ν' A ViViiiiHVM i Szti i ili 'win i ι γ ι^ι ι\λ w Zw i i n tetrahydrofuranu při teplotě 10 až 15’C za chlazení o míchání o reakční směs byla dále míchána 30 minut při teplotě místnosti a odpařena. Odparek byi rozdělen mezi 300 ml chloroformu a 50 ml 10% roztoku NaOH, Po oddělení byla /^rz-xz-^rsí/^f r r> z r ί Iz rrXr r\rAr**n\ z+o Τ fifi rvd \tr\r\\t \i\tc-\ /οΉπαγδοπ r^/Sr-sz-Mrz^lz byl chromatografován na koloně silikagelu za použití eiuční směsi hexan-etyiacefát. Za použití směsi 19:1 a po rekrystaíizaci ze směsi eter-hexan byl získán 4.ó-áich!or-2-(2,2-dimetylpropy!QmÍno)pyrÍmidÍn v množství 13,6g (42,6%), t.t,: 63 až 66 O.

Ή-NMR (60 MHz, CDCL,) δ ppm: 6,60 (š, 1H, 5-H).

Další eluci směsí 6:1 a po rekrystaíizaci ze směsi eter-hexan byi získán polárnější 2,ó-d!ch!or-4-(2,2-dimefy!propy!am!no)py,^r!m!áin v množství 14,24 g / Λ Z A O/ \ + + . 77 •r' /Ό; , I , | < , / / /7 ,

Ή-NMR (60 MHz, CDCij δ ppm: 6,33 (s, 1H, 5-H).

Příklad 18

DYPs , z-s, A O Λ L-v!r/O O z-J z-x+x /lv-^ ^z-K^x zlz-s,.-v-Or-x Z«v\-~.x .

rnpiCjv^ h~<.i iiui-z.,w-i_j!Svz.,z.-vjii i iSi y ipn-jpfy ixji i iii ik,’/pyii! ι hajii hj

Do roztoku 5,0 g 4,ó-dichior-2-(2,2-dimetyipropyiomino)pyrimidinu ve 25 mi izopropanolu bylo přidáno 5 ml 1-amino-2,2-dimetylpropanu a reakční směs byla refluxována po dobu 20 hodin o odpařeno. Odparek by! rozdělen mezi 8u ml chloroformu a 15 mi 10% roztoku NaOH, Po odděleni bylo organicko fáze čtyřikrát promyta 20 mi vody, vysušena a odpařena. Po rekrystaíizaci z hexanu byl získán produkt v množství 2,994 g (49,4%), t.t.: 95 až98 ’C,

Ή-NMR (60 MHz, CDCL,) δ ppm: 5,71 (s, 1H,5-H).

Příkiad 19

Příprava 2,4-bÍs(2,2-dimetyipropylamino)-ó-(l-piperazinyi)pyrimidinu

Dqs-*A_Híe/O O./*4írrN^f\/lr\rr\r*\\ zj/^«r^Irs<\>r-\\/rÍrV'!_íH!r-\ v, uv, x. jV uAq\^.,íL 'uh , iv>i y y'mi i tu iw>^ y i n » ns-n, »

V* O t Vtl, »v*i byla provedena podobně jako v Příkladu 5 a poskytla produkt ve výtěžku 51,1%, t.t.: 138 až 140 ^SC.

Ή-NMR (60 MHz, CDCk) δ pp.m: 4,98 (s, 1 Η, 5-H).

Příkiad 20

Příprava 21-|4-(2,4-Pis(2,2-dimetylpropylamino)-6-pyrimidinyl)-l-piperaziny!}-1 óa-metylpregna-1,4,9( Π )-trien-3,20-dionu

Reakce 16a-metyl-21 -(4-brombenzensuitonyloxy)-pregna1,4,9(1 i)-trien-3,20-dionu s 2,4-bis(l ,l-aimetyletyiamino)ó-(l-piperazinyl)pyrimidinem bylo provedena podobně jako v Příkladu ó a

DocIzytlQi^rrsrSi ilz+\/o\Mý+ž^l·! i Aft QP% t t 1/Π níl SO Ό vun y * i\j ^iv^wowifvi *s-/ v y ι x>í_r\ V» vv,7v zO, , i «. ι x><_ i i

Ή'-NMR (60 MHz, CDCky δ ppm: 0,68 (s, 3H, 18-CH_s), 1,40 (s, 3H, 19-CH₃), 4,96 (s, lH,pyrimÍdin C5-H),5,51 (m, 1H, 11-H), 6,10 (br, 1H,4-H),ó,28 (dd, 1H,2-H), 7,21 (d, 1H, 1-H),

Příkiad 21

Příprava 4-chlor-2-(2,2-d!mety!propy!Qmi.no)-6-pyrro!ldinopyrÍmÍdinu

A A-H5z^AI/-\r_O.<Q O.z-Jtrvso+x zlr*\r/>r\\/lz*,rvsir\z~\\r-wzrírr*.i/A !r> i i o r-\\ Ιγύζ^γυα wnw *-t„vi £- \£-_t£- uii i m y if/ι νμ/ινι i tmv;^ y i m ιινΛΗ o ttvuv,, ,ν, , , byla provedena podobně jako v Příkladu 7 a poskytla produkt ve výtěžku 96,7%, t.t.: 147 až 150'C.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI) δ ppm: 5,67 (s. ΙΗ,-5-Η).

Příkiad 22 Příprava

2-(2,2-dímet\/!propy!amLno)-4-(l-p!peraz!ny!)-ó-pyrro]id!nopyrimíd!nu

Re<

:e /-41 rv\/-\+\ zlr-·>r<\r-\\ /Irxrvxírxz*\\_ A_ -·\^ι iivpz.'-^,ζ.<-ιti i rvz? í y ,|»ji ikjj i ti! \\j

P\ zr y« )hzH ir\ znrvx

Jív-/ii ιν/py lilií idinu piperazinem byla provedena podobně jako v Příkiadu 5 a poskytla produkt ve výtěžku 76%, t.t.: 118 až 120‘C.

Ή-NMR (60 MHz, CDC!₃) δ ppm: 4,83 (s, 1 Η, 5-H).

Příklad 23 ι-riprava

-14-(2-(2,2-dimetylpropyiamíno)-6-pyrimidíno-4-pyrimidinyÍ)-1 -piperazinyi}-16 a-metylpregna-1,4,9(11 )-tnen-3,20-dionu

Reakce óa'melyí-21'(4’brombenzensutfonyioxy>pregna'l /5,9(11 >trien-3,2OdÍonu s

2-(2,2-dimeíyipropy!amino)-4-(l-piperazinyl)-ó-pyrrolidinopyrÍmidinem _ byla provedena podobně jako v Příkladu 13 o poskytla produkt ve výtěžku 74,1%, t.t.: 130'C.

Ή-NMR (60 MHz, CDCi_s) δ ppm: 0,68 (s, 3H, 18-CH₃), 0,93 (s, 9H, -C(CH₃)₃), 0,96 ($, 3H, 16a-CH.), 1,39 (s, 3H, 19-CH₃), 4,35 (s, 1H, pyrimidin C5-H), 5,51 (m, 1H,

11-H), 6,06 (br, 1H,4-H), 6,26 (dd, 1H, 2-H), 7,17 (d, 1H, 1-H),

Příklad 24

Příprava 4/>-dic-hSor-2-((4,4-dimety!-l-penfen-5-y!)-Qmino)pyr!m!dinu a

2,6-dichlcr-4- ((4,4-dimeíyl-1 -penten-5-y!)-dm:no)pyrim:dinu

4,59 g (25 mmol) 2,4,0-írichlorpyrirnidinu bylá přidáno do roztoku ó,23g (55 mmol) 5-omino-4,4-dimetyi-l-pentenu v 50 mi tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a reakční směs byla dáie míchána 4 hodiny při teplotě místností a

I ξ?) ) K/yi 5 I I < ! Mz í. J I I )1 1 11 1 I V) I 1 ) V V » Hl > V A? 1 VPfVhd

NaOH. Po oddělení byla organická táze čtyřikrát promyta 10 mi vody, vysušena a odpařena, Odparek byl dhromatografován na koloně silikagelu za použití eluční směsí hexon-etylacetát, Zq použití směsi 19:1 by! získán olejovitý 4,ó-díCh!or-2-((4,4-dimetyl-l-penfen-5-y!)-amino)pyr:midÍn v množství 2,62g

V4U,O%).

^!H-NMR(60 MHz, CDCI,) δρρπν. 6,61 (s, 1H,5-H).

Další elucí směsi

9:1 byi získán polárnější

2,ó-dichlon4-í(4,4=dímeh/l'l'pentGn--5'yl>amino3pyrimidin ve formě oleje v množství 299 g (45,9%),

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 6,34 (s, 1H, 5-H).

DFflxI/-ιΉ ι ι ir\t\w4s-<

Příprava 4-chior-2Z>-bis((4,4-dimetyi-l-periten-5-yi)-aminaj pyrímidinu

2,5 g (9,61 mmol) 4,ó-dichlor-2-((4,4-dimetyi-l-penfen-5-yl)aminolpyrlmidlnu bylo rozpuštěno v 25 ml n-butanolu o do roztoku bylo přidáno

2,29 g (10,2 mmol) 5-amÍno-4,4-dÍmety!-l-pentenu a reakční směs byla refiuxována 10 hodin a odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 50 mí chloroformu a 5 mi 10% roztoku NaOH. Po oddělení byla organická fáze čtyřikrát promyta 10 ml vody, vysušena a odpařena. Odparek byi chromatografován na kaloně silikogelu za použití eluční směsi hexan-etylacetát. Za použití směsi 19:1 byi získán olejovitý požadovaný produkt v množství2,25 g (69,5%).

Ή-NMR (60 MHz, CDCQ δ ppm: 5,70 (s, 1H, -5-H).

Příklad 26 Příprava pyrímidinu Rec

2,4-bis ((4,4-dimetyl-l-penten-5-yi)-amino)-ó-( 1-piperazinyl)χΚΙ

r.O Kr ( f Λ A ,./-4 írv-xz-s+A /l_ 1 + £._\ zl\_ /-i rv\ !r\ /“Ό zr-í rv\ !<—l Ήι i r n\yi ,hu>i > ic? i yr ι not iAJ-yiy-ui i tu i j p y 111 i Hkjn o piperazinem byla provedena podobně jako v Příkladu 5 o poskytio produkt ve výtěžku 73,2%, t.t.: 72 až 84 ‘C.

Ή-NMR (ΛΠΜΗ7 ΓΓϊΓΊ V.mm' Δ ΡΛ 1W 5-W>

Příklad 27 Příprava

21-i4-(2.4-bis(4,4-dimetvl-l-penten-čry!?ramino)-6-pyrÍmidÍnyll1-DÍDerQZÍnVÍi-A on Orurll/xm i ' f—' if-' »/·! » i » 1 y \_4i » » ,—r , t \ i i j i ι ι\_ζι ι sy _řz_\> i i '«y

Reakce óct-metyi-21-(4-brombenzensu!fonyioxy)-pregna-l ,4,9(11 >trien-3,20-dionu s

2,4-bís((4,4-dimetyl-l-penten-5-yi)-amÍno)-6-(l-piperQzÍnyl)pyrim.idinem byla provedena podobně jako v Příkladu 13 a poskytla produkt ve výtěžku 46%, t.t,:

Vz.

aq z- — ^Ί /-s/> ·

9oaz i au

Ή-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ ppm: 0,69 (s,3H, 18-CH₃), 0,96 (d, 1H, lóa-CH_?), 1,4C (s,3H, 19-CH,), 3,12 a 3,21 (d, d, 2H, 21-CHJ, 4,92 (s, IH, pyrimídin C5-H), 5,51 (m, IH, 1 l’H),ó,07(m, 1H.4-H),6,28(dd, 1Η,2Ή),7,17 (d, IH, 1-H).

Dřrizi^,^ oo ι »Zv

Příprava 2-(4,4-efyiendíoxy-1 -ptperiáinyi)-4 ,ό-dichiorpyrimidinu a 4-(4,4-etylendioxy-l-piperidinyl)-2,6-dichlorpyrimidinu

43,32 g (286 mmo!) 1,4-dioxQ-8-azQspiro(4,5)dekQnu bylo po kapkách ^•dáno —— ! OFi ΓΊ ( 1 ^A 'VZ.1

Olzi t HH a f I ’-^A γαγααΙΝ O Λ A.+r|αΗ1αγα\/rirv\j/A lr\i i λ/o ΟΓΊΓΊ γα| rxs-4 t.v v ι νν,ν 11 ni iviy ΑΑ,ν i i lvi n^i j*/ γ ι π i ilNju i\* ··*- ........¹

IV VSž Í.VV I I »1 tetrahydrofuranu při teplotě 0’C a reakční siměs byla dále míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 300 ml chloroformu a 100 mi 10% roztoku NaOH, Po oddělení byla organická fáze čtyřikrát

Aí*A ^IV rf\\/+A 1 ΠΠ rvd \/a/N\/ w\/ci ι?οο/η a ααΙααγααα CtyΊr\aro 1/ H\/l i^viin vvv<y, v pvqvi vi l\x.

7’ chromatografován na koloně silikagelu zo použití chloroformu jako eluční fáze. Jako první byl eiuován 2-(4,4-efylendíoxy-l-pÍperÍdinyi)-4,ó-dÍchiorpyrimidin, v množství po rekiystalizacízefylacetátu 13,98 g (35,36%), t.t.; 104 až 105 ’C.

iLI.MUpfAnhíUT Γ>ΓιΓ·>^^Γη.ΑΚη/ρ 1 LJ R.U\ ι l i Mi vii\ lvu iz., -ij/ o μ|_η i i, \J ,\j\j \o, ιπ, v’nj.

Další eiucí byl získán polárnější 4-(4,4-efyieňdioxyl-piperidinyl)-2,6-dichlorpyrimidin v množství po rekrystalizací z etviacetátu 20,98 g (53,04%), t.t.: 133 až 136 ‘C.

v-zi-x^i,) δ ppm: 6,40 (s, 1 Η, 5Ή).

' U MMn/AnMU7 \

M l \IV!I< IVinZ, ' · ^h ·

Příklad 29

PřÍDfQVa 2 á-bÍ^rΛ /-gtvIonriÍr-iW-1 -ηιηοΓί/ίΓΊλ/ΐνΖ-^ΗΙηΓΓ-Λ/Γίη-ιί/^ im i • ^{1 1} ·»* »w \ » /T S-* 1 7 IS/ι I X-I· 1 s»z / \ J « X»» I iV »’ » J »/ \_>l IISZ I r—' JF lil 1 I 1 X«- II I s>

u\ τ a a:

2,0 π il (17,2311 ii ι id) i ,4di0XQ^_o-QZ0spif0C4,5)dekQnu bylo přidáno do rozteku 2,0g (6,89 mmoi) 2-(4,4-efyiendioxy-i-piperidinyi)-4 ,ό-dichiorpyrimidinu v 40 ml n-butanolu a reakční směs byla refluxována 4 hodiny a odpařena. Odparek Py! rozdělen mezi 50m! chloroformu a 5ml 10% roztoku NaOH. Po odděleni byla organická fáze čtyřikrát promyta 10 ml vody, vysušena a odpařena. Odparek byi re krystalizován z hexanu za vzniku požadovaného produktu v množství 2,51 a (91,8%), t.t.: 130 až 131 ’C,

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 5,88 (s, 1 Η, 5-H).

Příkiaa 30

Příprava 2,4-bÍs(4..4-etylendipxy-l-piperidinyl)-ó-(l-piperazinyi)pyrimidÍnu

Reakce 2,6-P:s(4,4-efy!endÍox^,/-l-piperidinyi)-4-ch!orpyrimidihu s piperazinem v uspořádání jako v Příkladu 5 poskytla 55,7% požadovaného produktu o t.t.: 130 až 140’C.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 5,01 (s, 1 Η, 5Ή).

Příkiad 31

Příprava 21 -14-(2,4-bis(4,4-etyIendioxv-l -piperidinyl)-ó-pyrimidinyi)1 -piperazinylj-1 óa-m.etylpregna-1A ,9( 11 )-trien-3,20-dionu

Reakce lóa-metyi-21-(4-nítrobenzensuitonyioxy)-pregna-I 4,9(1 I)-trien-3,20-dionu s

2,4-bis(4,4-etylendÍoxy-1 -piperÍdinyl)-6-( 1 -piperozinyl)pyrimidinem pylq provedena podobně jako v Příkladu 5 a poskytia produkt ve výtěžku 77,5%, t.t.:

7 A · uz. i /4

Ή-NMR (60 MHz, ΟυΟί₃) Sppm: 0,67 (s,3H, !8-CH,),0,94 (s,3H, lóa-CH,), i ,38 (s,

3.H, 19-CH.h, 3,99 (s, 8H, 2xety!endioxy), 5,12 (s, 1H, pyrimidin Ο5Ή), 5,5 (m. 1H,

1 _U> A ΠΑ fhr 1 U A 9? friri Ί U Ί 1 A t rA 1U 1_IJ\

It i \j, , i ι i, —i ) i? , ,Ζ.ν' , iii,z. i v, / , I v\u, ι ι ι, ι ι \j,

Příklad 32

Příprava 4 ,ó-dich!o.r-2-(2,2,6 ,ό-tetra mety!-1 -piperidlnyOpyrímidin u

Ob f 1 A “5 mrv\r>h O Λ /r»rr»?r45rM » o ZA \ t Wiv tm ι ivv 4. M niVinvivyninivn»^ o

2,2,ó,ó-tetrametylpiperidinu byla refluxována 50 hodin, poté byia (272,5 mmol) reakční směs ochlazena a suspendována s 250 mi hexanu, Nerozpustná část byla odfiltrována a filtrát (matečný roztok) by! odpařen a odparek by! rozdělán mezi ίΠΠ rv-,1 J 1 II

ΑΠ r*v~J I I »1

10% řov+akL '0 IVÍ.IV Kq ka fáze promyta čtyřikrát 100 ml vody, vysušena a odpařena, Odparek Pyl purifikován chromatografíí na koloně silikagelu za použití hexanu jako eluentu. Po rekrystaiizaci byl získán požadovaný produkt v množství 8,04 g (20,47%). t.t.; 89 až 90 Ό,

Ή-NMR (60 MHz, CDCi j δ ppm: 6,53 (s, 1 Η, 5Ή),

P?ík^H v

Příprava 4-chior-2-(2,2,ó,ó-tetrametyi-l-pipefidinyi)-ó-pynOiidinopyriimidinu

Reakce 4,ó-dichlor-2-(2,2,ó,ó-tetrametyl-l-piperidinyi)pyrÍmldinu s pyrrolidínem byla provedena podobně jako v Příkladu 7 a poskytla produkt ve x/w+A^lz, I -7P, nQOZ t + · Ί -5Π 1 Ά v y /v, I η η i vv <·*.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 5,76 (s, i Η, 5-H).

Příklad 34 nr*\rz-i\ /z~i I lpi VJ V\J

2_ZO O A A«.+r\+r/> r*Ao+\ <1«, Ί „ »*> »r*\ z-\ rí/H ír^\ A_f Τ - »o t ka za řA^lni zl\_ \l,lm i Ln ι }<ξ?ι y i^e i ikJH i y iy-Μ v ’ i Ljz-Ji i y \)^

6-( 1 -pyrrolid inyi)pyrimid in u Reakce

4-chlor-2-(2,2,ó,6-tetramety!-1 -piperidinylJ-ó-C 1 -pyrro!idíny!)pynmÍdinu s

Pio.p ΓΆτΉρ rv> zlz-i r\ <z“\\ir\ /-4 aoa aaHaKoA IzaIz/a \z D ríl z I za zH i i A ό ααγΙλ γΗ/-*» α»άΗι ilr+ \ jr\ ιμυιυωι i^zi i t kyyisu μι wc-oci inj ιτ? v i i imuu u J ό r\ y i »\-i v o;

výtěžku 80,2%, r.í.: 134 ož 137’C.

,H-NMR(óOMHz,CDCL)§oom: 5,01 (s, 1H.5-H).

r i imvju uO

Příprava ióa-metyi-21-i4-(2-(2,2,ó,ó-tetrametyi-l-piperidinyi)-ó-pyrroiidíno4-pyrimidinyl)-l-piperazinyll-pregna-l /1,9(1 l)-trien-3,20-dionu

Reakce óa-metyP21-(4-broi nbenzerisulfonyloxy)-pregria-1 /4,9(11 Htrieri-3,20-dionu s

2-(2,2,ó,ó-teírametyl-l-piperidinyi)-4-(piperazinyl)-ó-pyrroiídinopyrimidinem byla provedena podobně jako v Příkladu 13 a poskytlo produkt.ve výtěžku 54,l%,t.t,: 171 'r

Ή-NMR (60 MHz, CDCi j δ ppm: 0,ó7 (š, 3H, 13-CH_?), 0,94 (d, 3H, lóa-CH₃), 1,40 (s, 3H, 19-CH,), 1,48 (s, 12H, 4xtetrametylpiperidinyl-CH,), 5,01 (s, IH, pvrimidin C5-H),5,51 (m, IH, 1 l-H),ó,09(br, 1 H,4-H),6,27(dd, 1H,2-H),7,20(d, 1H,21-H).

Příklad 3ó

Příprava 6-chlor-2-(l ,l-dimetyletvlamino)-4-(2,2-dimetylpropylamino)pyrimidinu ¹ Δ 1 Τ _fcHirv^ot> /ΙοΗ rlrim^imxmN^x/rÍrv^íHírM ι \/£} ry\| t>v i vti vha v ,ν —t, v v ινι ι»ν» z_ vi/» vn i iv i y iv i y ινι i ni i vyyvy i n i n v u i v vv Zvím izopropanoiu byio přidáno 5 rni l-amino-2,2-dimetylpropanu a reakční směs pyia refiuxována po dobu 20 hodin a odpařena. Odparek byi rozdělen mezi 80 ml chloroformu a 15 ml 10% roztoku NaOH. Po oddělení byla organická fáze čtyřikrát promyta 20 ml vody, vysušena a odpcřena. Po rekrystalizací z hexanu byl získán produkt v množství 4,49 g (73%), t.t.: 109,5 až 111 ’C.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ dpm: 5,71 (s, 1H, 5-H).

Dnl,lr.rl Q7 r i imuv v/

Reakce

A-=4^sH!/'“\ 1 Ί _/Ή trvs/>4-\ zlz-<rv\ !r^> z-\N_ /1 O_x”4 <lr-\ r\/-i m !rxz-\Nr*\\/rlrvJz-i »r-\ ι i o v vi ii v r z.' v ’ ' ¹ “V π i it?» y ι&ι y ινι i »n iv/^ť-\z.^uu ι ισι y ipi v^v y rvi i m ιν/μ y ι π i uvil i v o piperazinem byio provedena podobně jako v Příkladu 5 a poskytla produkt ve výtěžku 86%, t.t.: 120ažl24‘C.

'H-MvróAnMw? rm v.nnm/OAn ιμ 5-μ^ κπκιαα ós

Příorava lóoc-metyl-21-|4-(2-(l ,l-dimetyletyiamino)-4-(2,2-dimefyl^rOD^/l^rrí^^^-h-r^/^Í^ÍOInx/ll-T-r>'ir\ar^7Írivll-r^rci/-ir,(^t-1 X Of 1 1 \-+ricsri-3 i i i im ΐ'ν¹/ V p y I ll i íimii i y 9 i b-' if-' '-z i V<_n »/’) ν\Λΐ τ , / \ 1 1 / t 1 1 kz» » V

KVUKOV óa-metyl-21 -(4-nlírobenzensuifonyioxy)-pregna-1A ,9( 11 )-trien-3,20-dionu s

2,4-bis(4 4-ety!endioxy-1 -plpěridiny 1)-6-( 1 -piperazinyDpyrimidinem .. byla provedena podobně jako v Příkladu 6 a poskytla produkt ve výtěžku 85,7%, t.t.: 155ažlóO’C.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI₃) δ ppm: 0,68 (s, 3H, 18-CH,), 0,96 a 0,98 (s, s, 12H, 1óoc-CH₃ a -C(CH₃),), 1,39 (s, 9H, N(CH₃)₃), 1,40 (s, 3H, 19-CH_S), 4,97 (s, 1H, pyrimidin C5-H), 5,52 (m, l.H, 11-H), 6,10 (br, 1 Η, 4-H), 6,28 (dd, 1 Η, 2-H), 7,20 (d, 1H,1-H).

t-nprava metonSUiíOhátU

-ί 4- (2,4-bis( 1 -Qdamantyiúmino)ó-pyrimidinyl)piperazinylí-lóa-metylpregna-l,4,9(1 l)-trien-3,20-d ion u (1 4 mmol) 21-!4-(2,4-b!S(l-adamanty!am!no)-5-pyrimÍd!ny!)z-\ ίζχ zx zí I TA.. »*>*. ζχ+λ /λ /-χ Ί A 071 Ί \ +»»’ ζχ _ Ο Ο Ο ζ«4 ί ζχ ζχ » ι V-x\ /1 γι tz ζχ ζχ ζ-4 /χ.% / Αγχ ζχ * / ζχ pipoiQZn iyif’ tuuri t ιοί yi^ioyi ι^-r i t i 1101 iu uvyivj ουομύι ιυννυι ik? vc mi bezvodého etanoiu a poté byio do směsi za sfáiého míchání přidáno 135 mg (1,4 mmol) kyseliny metansulfonové. Po rozpuštění siožek byl roztok lořefiltnovión o oHooiře»n Hn ιοοοΙοΚν ci ir-Kó noov l/tprri px/loi οάςΙ^Ηοώ

Jxz « XZ i i« . , » XZI | X* Xz h-s XZ 4 X* I . XZ \~r A/ X* Jf w X* '•S » l XZ pZ XZ I l J » » X » Xz » χ* XZ J I XZ · » Xz» » » rozsuspendována v eteru a odfiltrována z roztoku za získání 1,18 g (95,5%) požadovaného produktu.

Příklad 40 r i vu

z./=ru>ib\ t-kjuui t ii yisui i m iu/\ru n^ipym i nuii iu

A A Ux lz» (i -adamantyiamino)-2-chiorpyrimidinu

26,0 g (87,25 mmol) 4-(l-adamantylamino)-2.ó-dichlorpyrimidinu a 39,5 g (2ó 1,6 mmol) lOmínoodomontoriu Pylo rozpuštěno vo 200m! n^_Putono!u o ^41, tK IxzxzJÍrx zx zx zU zx zxtízx zx z-4 zx zx z zx t z Uxirt ii bi i uyiu icisuauvuhu / vj i ivvjii i. kJ uupuici ivj, νυμυΓcta kjyj rozsuspenaován se 400 mi eteru, odfiltrován a po vysušení chromatografován na koloně silikagelu za použití chloroformu jako eluentu. Získané látky jsou

Í7nmoh/ rvrsHi ilz+Γι vit οοπ&Μ Izt^ró Kvlv connrn\/ón\/ nn ςιΠΙ/ηη^Ιι i 70

I^XZ.-.XZ.J ^Z . XZ XZ v.xi XZ V .X_ , ,XZ.*-XZ v , .X.XZ.^Z Kzp, XZ. XZ V XZ. . J >’XZ .'XZ.XZ..XZ X/....XXZ»XZ,XZ »XZ .-xz pOUZii i

OlUOni

Uxzxwzxzx zx4-x rlzxzxzx + zA+

JCCAUI ftCtyiU^z^lUl

AO> 1 H7 . !

O A Px5/K Z,y’Uiy (l-aáamantyiamino)-ó-chiorpynmíáin byi po rekrystaiizací z hexanu získán v množství 21,57 g (50,14%), Jeho t.t, a ’Η-NMR spektrum isou totožné s údaji produktu z Příkladu 11.

Další eluci 5:1 smésí svrchu zmíněných rozpouštědel a po rekrystalizaci z hexanu byi získán polárnější 4,ó-0is(l-adamanfyiamino)-2-chiorpyrimidin v množství 1,88 a (5,22%),t.t.: 250 až 265 ’C.

'H-NMPrAnMW? nnrnsnnm^?iorc in i » i Ml V II \ \XZ«x/ » V « I t *- , «ΧΖ 4—z XZ l₀ J V f-Z f-Z I I I , w ,—T Z \x« , .» 1, V í « / .

Příklad 41

Příprava 4,ó-bis(l-adamantylamino)-2-(l-piperazinyl)pyrimidinu

Rcs/fyfyčs A A-Psíc/ 1 /l/mrr>Ír->/->'\_O_-/-'KI<\rr-\\/rirrsíHírM i c r-\Jr-\orz*i“7Ír\orY^ \f '-''UiNW *-n /V t 's^y^kui i ιχλι 11 γ i^i i iii K/> z. 1 ii\^i y mi ιι·ν< ii i o \^z_ll 1 1 1 v uspořádání jako v Příkladu 4 poskytla požadovaný produkt ve výtěžku 94,4%, t.t.: 210-220’C.

Ή-NMR (60 MHz, CDC!) δ ppm: 4,97 (s, 1H, 5-H).

ΓΙ'**» · . .1 Λ r\ rriKiaa ^2

Příprava 21-14-(4,6-bis(l-odamantylamino)-2-pvrimidinyl)1 -piperazinyl!-16a.-mety!pregna-1A ,9( 11 )-trien-3,20-dionu

Reakce 21-(4-brombenzensulfonyloxy)-16a-metylpregna-l ,4,9(ll)-trien3,20-dionu s 4,ó-bis(l-adamantyiamino)-2-(l-piperazinyi)pyrimidinem byla provedena podobně jako v Příkladu 6 a poskytla produkt ve výtěžku 52,9%, t.t,: 190 až 200‘C.

Ή-NMR (300 MHz, CDCIj) ó ppm; 0,68 ($,3H, 18-CH₃),0,9ó (d, 3H, lóa-CH.,), 1,40 (s, 3H, 19-CH,), 1,67, 2,02 a 2,09 (br, br, br, 30H, adamantyl-CH a -CH₂), 3,07 a 3,19 (d, d, 1 Η, 1H, 21-CH,,),4,23 (vbr, 2H, 2xNH), 4,96 (s, 1H. pyrimidin C5-H), 5,51 (rn,lH,ll-H),6,07(br,lH,4-H),6,29 (dd, 1H,2-H),7,17(d, 1H, 1-H),

Příklad 43

Příprava 2-(cyklopentylQmino)-4,ó-díchlorpyrlmidinu a 4-(cyklopentylamlno)-2,6-diohlorpyrimidinu

Reakce 2,4,6-trichiorpyrimidinu s cykiopeníyiaminem byla provedena podobně jako v Příkladu 3 a poskytla méně polární 2-(cyklopentylQmÍno)-4,ó-dich!orpyr!mldinu ve výtěžku 35,2%, t.t.: 48.až 52 ’C. Ή-NMR (60 MHz, CDCI₃) δ ppm: 6,52 (s, 1H, 5-H).

Polárnější 4-(eyklopentylamÍno)-2,ó-dichiorpyrimidin byl získán jako olej ve výtěžku 57,2%.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 6,30 (s, 1H, 5-H).

Příklad 44

Příprava 2,4-bis(cyklopentylamino)-ó-dichlorpyrimidinu

5,0 g 2-(cyklopentylamino)-4,ó-dichlorpyrimidinu bylo rozpuštěno ve 25 ml izopropanolu a poté bylo přidáno7,5ml cyklopentylaminu, reakční směs byla refluxována 6 hodin a odpařena. Odparek byl rozdělen mezi 80 ml chloroformu a 15 ml 10% roztoku NaOH. Po oddělení bylo organická fáze čtyřikrát promyta 20 ml vody, vysušena a odpařena. Po rekrystalizaci z hexanu byl získán produkt v množství 5,24 g (86,7%), t.t.; 94 až 98 Ό.

Ή-NMR(60 MHz, CDCI₃) δ ppm: 5,67 (s, 1 Η, 5-H).

Příklad 45

Příprava 2,4-bis(cyklopentylamino)-ó-(l-p!perazinyl)pyr!midinu

Reakce 2,4-bis(cyklopenfylam!no>6-chlorpyrimidinu s piperazinem byla provedena podobně jako v Příkladu 4 a poskytla produkt ve výtěžku 81,9%, t.t.: 142 až 148 Ό.

Ή-NMR (60 MHz, CDCI,) δ ppm: 4,94 (s, 1 Η, 5-H).

Příklad 46

Příprava 21-{4-(2,4-bis(cyklopentylamino)-ó-pyrimidinyi)-l-pÍperazinylílóa-metylpregna-l ,4,9(ll)-trien-3,20-dionu

Reakce 21-(4-brombenzensulfonyloxy)-16a-metylpregna-l ,4,9(1 D-trien3,20-dionu s 2,4-bis(cyklopentylamino)-ó-(l-piperazinyi)pyrimidinem byla provedena podobně jako v Příkladu 6 a poskytla produkt ve výtěžku 73,1%, t.t.: 180 až 185‘O.

Ή-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ ppm: 0,69 (s,3H, 18-CH.), 0,96 (d, 3H, 16a-CH₃), 1,40 (S,3H, 19-CH,),3,12 a 3,21 (d,d, 1H, 1H,21-CH₂),3,88 a 4,19 (m, m, 1H,2xN-CH<), 4,58 a 4,62 (vbr, vbr, 1H, 1H, 2xNH), 4,93 (s, 1H, pyrimidin C5-H), 5,51 (m, IH, 1 1-H),6,07 (m, 1 H,4-H),ó,28 (dd, 1 Η, 2-H), 7,16 (d, 1 Η, 1-H).

Příklad 47

Příprava roztoku pro injekce

0,05% hmotnostních disiřičitanu sodného bylo rozpuštěno v deoxygenované vodě pro přípravu roztoků no injekce, a poté bylo v roztoku rozpuštěno aktivní agens. Zároveň s tím bylo rozpuštěno 0,1% hmotnostních sorbátu draselného a množství chloridu sodného nutné pro izotonízaci roztoku v deoxygenované vodě pro přípravu roztoků na injekce, a poté byly oba roztoky smíseny, doplněny na požadovaný finální objem deoxygenovanou vodou pro přípravu roztoků na injekce, a nakonec byí roztok přefiltrován přes membránový filtr s průměrnou velikostí pórů 0,2 um, dokud nebyl roztok prostý bakterií a cizorodých materiálů. Roztok byl filtrován a plněn do ampulí pod atmosférou dusPKU.

Výhodná směs pro injekci v objemu 1 mi je například:

aktivní ingredience 10 mg disířičítan sodný 5 mg chlorid sodný 7 mg voda pro přípravu roztoků na injekce 1 ml

Průmyslová využitelnost

Nové steroidy s pregnanovým skeletem, farmaceutické směs: z nich připravené jsou výhodné pro výrobu nových iéčiv ovlivňujících peroxidaci lipidů.

Claims

l.Nové 21-aminosteroidy s pregnanovým skeletem obecného vzorce 1^, vyznačuj ící se tím. ž e dva atomy zX.Y a Zjsou atomy dusíku a třetí z nich je metínová skupina;

R₁ a R₂ představují nezávisle na sobě primární aminoskupinu nesoucí jako substituent větvený C₄ až C₈ alkyl, aikenyl nebo alkinyl nebo C₄ až C₁₀ cykloalkyl zahrnující od 1 do 3 kruhů, které jsou vhodně substituovány C_} až C₃ alkylovými skupinami nebo

R, a R₂ spolu vytváří spiro=heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující nanejvýše 10 uhlíkových atomů a vhodně alespoň jeden atom kyslíku jako další heteroatom nebo

R_} a R₂ představují nesubstituovanou heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů a další je svrchu popsaná primární aminoskupina svrchu popsané spiro-heterocyklické sekundární aminoskupiny nebo heterocyklická sekundární aminoskupina zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů substituovaná C, až C₄ alkylovými skupinami a n je 1 nebo 2, a stejně tak i jejich soli s kyselinami. -
2. Nové 21-aminosteroidy obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že jsou vybrány ze skupiny sestávající z:

21 -}4-(2,4-bis( 1,1 OÍimety!etylamíno)-ó-pyrimidinyD-1 -piperazinyl} 16a-metyipregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionu,

21 -{4- (2-bis( 1,1 -dimetyIetylamlno)-ó-pyrrolidino-4-pyrimidiny i) -1 -piperazinyl }lóa-metylpregna-14,9(1 l)-trien-3,20-dionu,

21 -}4-(24-bis<l -adamantyiamino>-ó-pyridinyi)-l -piperazinyl}-16a-metylpregna* » λ

1 /,9( 11 )’trien«3,20-dionu,

2l-{4-(2-(l-adaman1yiamino)-6-pyrrolidino-4-pyrimidinyi)-l-piperazÍnyl}16a-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionu,

21-{4-(2-bis(2,2-dimefylpropylamino)-6-pyrimidinyl)-l-piperazinyi}-! óa-metylpregna-! /,9(1 l)-trien-3,20-dionu,

21-{4-(2-(2,2-dimetylpropylamino)-ó-pyrroHdino-4-pyrimldÍnyO-l-plperazinyl}lóa-mefylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dÍQnu,

21 -{4-(2/-bl$(4/-dímetyl-1 -penten-5-yi)-amino)-6-pyrimidínyl)-1 -piperazinyl}16a-metylpregna-l /,9(11 )-trien-3,20-dionu,

21 -{4-(2/-bls(4/-etylendioxy-1 -piperldlny()-6-pyrimidinyl)-1 -piperazinyt}lóa-metylpregna-1 /,9(1 l)-trlen-3,20-dlQnu,

16a-metyl-21-{4-(2-(2,2,ó,6-tetrametyl-l-piperidinyl)-6-pyrrolÍdino-4-pyrimidÍnyl)l-piperazinyi}-pregna-l ,4,9(1 l)-tríen-3,20-dlonu, !óa-metyl-21-{4-(2-(l, l-dimetylety!amino)-4-(2,2-dimětylpropylQmÍno)6-pyrinnid!ny!)-l-p!perazlnyl}-pregna-l ,4,9(1 l)-trien-3,2Q-díonu, 21-{4-(4,6-bis(l-adamantylamino)-2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl}-16a-metylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dionu,

21 -{4-(2/-bis(cyklopentylamíno)-ó-pyrimidinyi)-1 -piperazinyi} -1 óa-metylpregna-l /,9(11 )-trien-3,20-dionu a jejich solí s kyselinami.
3. Farmaceutické směsi, vyznačujícíse tím, že zahrnují jako aktivní ingredienci terapeuticky efektivní množství 21-aminosteroidu s pregnanovým skeletem podle obecného vzorce 1, kde X, Y, Z, R,, R₂ a n jsou definovány v nároku 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

* > » k
4. Způsob přípravy nových 21-aminosteroidů s pregnanovým skeletem vyznač ujícísetím, že dva atomy z X, Y a Z jsou atomy dusíku a třetí z nich je mettnová skupina;

R, a R₂ představují nezávisle na sobe primární aminoskupinu nesoucí jako substituent větvený C₄ až C_e alkyl, alkenyl nebo alkinyl nebo C₄ až C₁₀ cykloalkyl zahrnující od 1 do 3 kruhů, které jsou vhodně substituovány C, až C₃ alkylovými skupinami nebo

Rt a R₂ spolu vytváří spiro-heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující nanejvýše 10 uhlíkových atomů a vhodně alespoň jeden atom kyslíku jako další heteroatom nebo

R, a R₂ představují nesubstituovanou heterocyklickou sekundární aminoskupinu zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů a další je svrchu popsaná primární aminoskupina svrchu popsané spiro-heterocyklické sekundární aminoskupiny nebo heterocykiícká sekundární aminoskupina zahrnující od 4 do 7 uhlíkových atomů substituovaná C, až C₄ alkylovými skupinami a n je 1 nebo 2, a stejně tak i jejich soli s kyselinami, který zahrnuje acylaci 21 -hydroxy-lóa-metylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionu 4-brombenzensulfonylchloridem nebo 4-nltrobenzensulfonylchloridem a reakci získaného 21-substituovaného pregnanového derivátu podle obecného vzorce // o·

-<h₃ co-ch₂-o—R kde R je 4-brombenzensulfonylová nebo 4-nitrobenzensulfonylovd skupina, s píperazinyl-bis(aiky!amino)pyrimidinovým derivátem podle obecného vzorce /// kde X, Y, Z, R_}, R₂ a n jsou definovány výše a, je-li to žádoucí, uvolněním získaného pregnanového derivátu podle obecného vzorce I, kde X, Y, Z, R_v R₂a n jsou definovány výše z jejich solí a/nebo, je-li to žádoucí, převedením získaných volných baží na soli kyselin reakcí s příslušnou kyselinou.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačujícísetím, že zahrnuje reakci 21 -hydroxy-1 óa-metylpregna-1,4,9( 11 )-trien-3,20-dionu s 4-brombenzensulfonylchloridem nebo 4-nifrobenzensuifonylchloridem v rozpouštědle éterového typu v přítomnosti terciárního aminu jako baze za teploty místnosti.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačujícísetím, že zahrnuje reakci

2 l-(nitrobenzensu!fonyloxy)-l óa-metylpregna-1,4,9(1 l)-trien-3,20-dionu s piperazinyl-bls(a!kyiamino)pyrimidinovýmÍ deriváty podle obecného vzorce II!, kde X, Y, Z, R,, R, a n jsou definovány v nároku 4, v polárním rozpouštědle jako je C₃ až C₅ alifatický keton, výhodně aceton, nebo C₂ až C₄ alifatický nitrii, výhodně acetonitril, v přítomnosti pevné fáze, která váže kyselinu, výhodně uhličitanu draselného, při teplotě od 55 do 70 ^CC.