KR20130079379A - 11(베타)-ｈｓｄ1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1h-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 - Google Patents

11(베타)-ｈｓｄ1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1h-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반적으로 치료화합물의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)을 특히 억제하는, 하기 화학식 (I)의 특정의 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 3,3-이치환된-(6-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 및 4,4-이치환된 피페리딘-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 시험관내 및 생체내에서, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하고; 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 질환을 치료하고; 2형 당뇨병 및 비만증과 같은 질환, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 심혈관 장애 예를 들어 허혈성(관상동맥성) 심질환을 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군을 치료하고; 알쯔하이머 질환을 포함하는, 가벼운 인지장애 및 초기의 치매와 같은 CNS 질환을 치료하는; 등을 위한 상기 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.

Description

11(베타)-ＨＳＤ1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온{3,3-DISUBSTITUTED-(8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-8-YL)-[5-(1H-PYRAZOL-4-YL)-THIOPHEN-3-YL]-METHANONE AS INHIBITORS OF 11(BETA)-HSD1}
이 출원은 2010년 4월 29일자 출원된 미국 가특허출원 제61/329,453호에 관한 것으로, 본 명세서에서는 그의 전체 내용이 참고로 인용된다.
본 발명은 일반적으로 치료화합물의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)을 특히 억제하는 특정의 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 3,3-이치환된-(6-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 및 4,4-이치환된 피페리딘-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 시험관내 및 생체내에서, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하고; 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 질환을 치료하고; 2형 당뇨병 및 비만증과 같은 질환, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 심혈관 장애 예를 들어 허혈성(관상동맥성) 심질환을 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군을 치료하고; 알쯔하이머 질환을 포함하는, 가벼운 인지장애 및 초기의 치매와 같은 CNS 질환 등을 치료하기 위한 이러한 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.
발명 및 발명이 속하는 기술분야를 더욱 충분히 설명하고 개시하기 위하여 여러 가지 문헌들이 본 명세서에서 인용된다. 이들 참고 문헌들의 각각은 각 문헌들이 구체적으로 및 개별적으로 참고로 인용되는 것과 같은 정도로 본 개시 내용에 참고로 포함된다.
이후 특허청구범위를 포함하는 본 명세서 전반을 통하여, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다"(comprise)는 변형어 예를 들어 "포함하다"(comprises) 및 "포함하는"(comprising)은 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 포함을 내포하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 제외하지 않는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부한 특허청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수형 "하나"(a, an) 및 "상기"(the)는 문맥이 달리 명확하게 지시되지 않는 한 복수의 인용을 포함하는 것으로 주지되어야 한다. 따라서 예를 들면 "약학적 담체"에 대한 언급은 두개 이상의 이러한 담체의 혼합물 및 그의 유사물을 포함한다.
범위는 흔히 "약" 하나의 특정한 값 및/또는 "약" 또 하나의 특정한 값으로 본 명세서에서 표현된다. 이러한 범위가 표현되는 경우, 또 하나의 실시양태는 상기 하나의 특정한 값으로부터 및/또는 상기 다른 특정한 값까지 포함한다. 유사하게, 값들이 선행사 "약"을 사용하여 근사치로 표현되는 경우, 상기 특정한 값은 또 하나의 실시양태를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
본 개시 내용은 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 정보의 어느 것은 선행기술이거나 또는 본원의 청구된 발명에 관련되어 있거나, 또는 구체적으로 또는 암시적으로 인용된 임의의 문헌이 선행기술이라고 인정하는 것은 아니다.
글루코코르티코이드(인간에서 코르티솔, 설치류에서 코르티코스테론)는 스트레스 및 대사 정보전달(metabolic signalling)에 수반된 광범위한 경로를 조절하는 호르몬이다. 이들은 인슐린 작용의 길항제이며, 인슐린 의존성 글루코오스 섭취를 손상하며, 지방 분해를 증가시키며, 또한 간장 글루코오스 신합성을 증강한다. 이들 효과는 상승된 순환 농도의 글루코코르티코이드에 의해 원인이 되는 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)에서 명백하다. 쿠싱 증후군의 특징은 다양하며 또한 체내에서 글루코코르티코이드 수용체의 조직 분산을 반영한다. 이들은, 쿠싱 증후군이 없는 환자에서 관찰한 경우, 대사성 증후군을 구성하는 대사성 (중심성/내장형 비만, 인슐린 저항성, 고혈당증, 지질대사 이상) 및 심혈관(고혈압) 이상의 그룹들을 포함한다. 이들 이상은 심혈관 질환의 실질적인 위험을 제공한다. 그 외에, 쿠싱 증후군은 우울증 및 인지 장애를 비롯한 신경정신병 징후와 관련되어 있다. 쿠싱 증후군의 특징은 과잉의 글루코코르티코이드의 원인을 제거할 때 원상회복이 가능하다.
글루코코르티코이드 활성은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소에 의해 활성 코르티솔 및 비활성 코르티손의 세포내 전환에 의해 조직 수준으로 조절되는 것으로 인식된다(참조, 예, Seckl et al., 2001). 이들 효소는 두 개의 분명한 이소형(isoform)으로 존재한다. 11β-HSD1는 코르티손을 활성화하는 반응을 촉매하며, 간, 지방조직, 뇌, 골격근, 혈관평활근 및 다른 기관에서 발현되는 반면, 11β-HSD2는 코르디솔을 비활성화하며, 신장에서 주로 발현된다. 카르벤옥소론을 사용한 래트 및 인간에서의 11β HSD1의 약리 억제 (참조,　예, Walker et al., 1995), 및 마우스에서의 트랜스제닉 녹아웃(transgenic knockout) (참조, 예, Kotelevtsev et al., 1997)은 향상된 간, 인슐린 감수성 및 저하된 글루코오스 신합성 및 당원분해를 생기게 하며, 이것은 11β-HSD1 억제가 2형 당뇨병 및 다른 인슐린 저항성 증후군의 유용한 치료가 될 것이라는 것을 제안한다. 더욱이 11β-HSD1 결여된 마우스는 낮은 트리글리세라이드, 증가된 HDL 콜레스테롤, 및 증가된 아포-지질단백질 A-1 농도를 가지며(참조, 예, Morton et al., 2001), 이것은 11β-HSD1의 억제제가 죽상동맥 경화증의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
11β-HSD1과 대사성 증후군 사이의 결합은 트랜스제닉 마우스 및 인간에서의 연구에 의해 강화되었다. 두 개의 상이한 유전자 배경에 대한 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 식이성 비만으로부터 보호되며 (참조, 예, Morton et al., 2004), 반면 2형 당뇨병을 가진 환자에 카르벤옥솔론을 투여하면 인슐린 감수성을 향상시킨다 (참조, 예, Andrews et al., 2003). 비록 간 11β-HSD1이 대사성 질환에 주로 영향을 주지만 지방조직의 11β-HSD1이 또한 대사성 질환에 중요하다는 것이 명확하게 되었다. 지방조직에서 11β-HSD1의 트랜스제닉 과잉 발현(참조, 예. Masuzaki et al., 2001)은 간장에서 과잉 발현을 가진 마우스보다 더욱 심한 대사성 증후군 및 비만을 갖는다(참조, 예, Paterson et al., 2004). 비만의 인간에서, 11β-HSD1 활성은 지방조직에서 증가되지만, 효소활성은 간장에서 감소된다 (참조, 예, Rask et al., 2001). 2형 당뇨병을 갖는 비만의 인간에서, 11β-HSD1 활성은 지방조직에서 유사하게 증가되고 간에서 유지된다 (참조, 예, Stimson et al., 2010).
CNS에서, 11β-HSD1은 해마(hippocampus), 전두부 피질, 및 소뇌와 같은 인지에 중요한 영역에서 크게 발현된다 (참조, 예, Moisan et al., 1990). 상승된 코르티솔은 인지 장애와 관련되어 있으며 또한 글루코코르티코이드는 광범위한 신경독성을 갖는다. 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 연령 관련 인지 장애에 대하여 보호되며 (참조, 예, Yau et al., 2001), 반면 11β-HSD1 억제제 카르벤옥솔론을 투여하면 언어 기억에 대한 선택적 장애를 가진 2형 당뇨병 및 노인에서의 인지 작용을 향상시키는 것으로 나타났다 (참조, 예, Sandeep et al., 2004). 따라서, 11β-HSD1 억제제는 인지 장애를 특징으로 하는 알쯔하이머 질환과 같은 질환의 치료에서 잠재적 치료 유용성이 있다.
11β-HSD의 동종효소는 또한 혈관벽에서 발현된다(참조, 예, Walker et al., 1991; Christy et al., 2003). 11β-HSD1은 혈관 평활근에서 발현되며, 반면 11β-HSD2는 내피 의존성 혈관확장을 조절하는 내피 세포에서 발현된다 (참조, 예, Hadoke et al., 2001). 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 정상 혈관 기능을 갖지만, 이들은 염증 또는 허혈에 대한 반응에서 증가된 혈관신생을 나타내고 (참조, 예, Small et al., 2005) 루미날 내 동맥 손상 또는 혈관형성 이후 감소된 신생내막 증식을 나타낸다. 이것은 11β-HSD1의 억제가 허혈성 조직의 혈관 재형성을 증가시킬 수 있기 때문에 심근 경색증의 치료에 치료적 잠재성을 제공하고, 폐색성 죽상경화증 혈관 질환의 치료에 치료적 잠재성을 제공한다.
연구들은 11β-HSD1이 인간에서의 안구 내압에 영향을 미치는 것을 보여주었다 (참조, 예, Rauz et al., 2001). 11β-HSD1의 억제는 녹내장의 치료에서 안구 내압을 감소시키는데 유용할 수 있다.
글루코코르티코이드는 골 혈성 및 골격 개발의 조절에 관여한다. 카르벤옥솔론으로 건강한 자원자를 치료하면 골 흡수 마커의 감소를 생기게 하며 이것은 11β-HSD1이 골 흡수에 역할을 한다는 것을 제안한다(참조, 예, Cooper et al., 2000). 11β-HSD1 억제제는 골다공증의 치료에서 보호제로서 사용할 수 있다.
11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)의 억제에 반응하는 장애 (예, 질환)의 치료, 조절 및/또는 예방에 유용한 11β-HSD1을 억제하는 특정의 화합물이 2009년 3월 13일자로 출원된 국제특허 출원번호 PCT/GB2009/000686호(2009년 9월 17일자로 WO　2009/112845 A1으로 공개됨)에 기술되어 있다.
이른바 11β-HSD1을 억제하며 또한 이른바 대사성 질환, 특히 2형 당뇨병, 비만 및 지질대사이상의 치료 및 예방에 유용한 하기 화학식의 특정한 화합물이 국제특허공개 WO　2010/023161 A1호 (2010년 3월 4일자 공개)에 기술되어 있다.
Figure pct00001
본 발명자들은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)을 억제하고 또한 추가로 개량된 약물 동력학적 및/또는 마이크로좀 안정성(microsomal stability) 특성을 가지며, 또한 11β-HSD1의 억제에 반응하는 장애 (예, 질환)의 치료, 조절, 및/또는 예방에 유용한 특히 바람직한 부류의 화합물을 개발하였다.
본 발명의 하나의 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 특정한 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 3,3-이치환된-(6-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 및 4,4-이치환된 피페리딘-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 화합물(이하 본 명세서에서 DSPT 화합물로서 언급됨)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합하는 단계를 포함하는 조성물 (예를 들어, 약학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서, 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 기능(예를 들어, 세포 내)을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게, 바람직하게는 약학적 조성물 형태로, 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료요법에 의해 인간 또는 동물의 치료방법에 사용하기 위한 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 명세서에 기술되는 바와 같은 DSPT 화합물의 사용에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β-HSD1)의 억제에 의해 개선되는 장애 (예를 들어, 질환)의 치료 또는 예방이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 2형 당뇨병 및 비만증과 같은 질환, 및 인슐린 저항성, 고혈압, 지질 장애 및 심혈관 장애 예를 들어 허혈성(관상동맥성) 심질환을 비롯한 관련 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료 또는 예방이다.
하나의 실시양태에서, 상기 치료는 알쯔하이머 질환을 포함하는, 가벼운 인지장애 및 초기의 치매와 같은 CNS 장애(예를 들어, CNS 질환)의 치료 또는 예방이다.
본 발명의 또 다른 양태는 (a) 바람직하게는 약학적 조성물로서 및 적절한 용기 중에 및/또는 적합한 패키징과 함께 제공된, 본 명세서에 기술되는 바와 같은, DSPT 화합물; 및 (b) 사용 지침서, 예를 들면 상기 화합물을 투여하는 방법에 대한 서면 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 합성 방법, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 합성방법을 포함하는 방법에 의해 얻을 수 있는 DSPT 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 합성 방법, 또는 본 명세서에 기술된 바와 같은 합성방법을 포함하는 방법에 의해 얻어진 DSPT 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 합성 방법에서 사용하기에 적합한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 신규의 중간체에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 합성 방법에 있어서 본 명세서에 기술된 바와 같은 신규 중간체의 사용에 관한 것이다.
당해 분야의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 하나의 양태의 특징 및 바람직한 실시양태는 또한 본 발명의 다른 양태에 관한 것일 것이다.
화합물
본 발명의 하나의 양태는 하기 화합물에 관련된, 특정한 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 3,3-이치환된-(6-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온, 및 4,4-이치환된 피페리딘-1-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 화합물(편의상, 본 명세서에서 "DSPT 화합물"로서 종합적으로 언급됨)에 관한 것이다.
Figure pct00002

본 발명의 화합물은, 적어도 부분적으로, 하기 나타낸 바와 같이 피페리딘 질소 원자에 대해 파라 위치에 2개의 치환기, Y 및 Q가 존재하는 것을 특징으로 한다.
Figure pct00003

본 발명의 몇 가지 실시양태는 다음을 포함한다:
(1) 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물:
Figure pct00004
상기 식에서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2CH2- 또는 -CH2-를 형성하거나; 또는
-J1은 -H이고 -J3는 -H이며;
또한 여기서:
-Q는 독립적으로 C5-10헤테로아릴이고, n개의 치환기 -RF를 가지며;
여기서:
n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
또한 여기서:
각각의 -RF는 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -CN, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ 2, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며;
여기서, 각각의 -RZ는 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬 또는 포화 C3-6시클로알킬이며, -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
여기서, 각각의 -RZZ는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이며;
여기서, 각각의 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 및 아제피노는 하나 이상의 포화 지방족 C1-4알킬기로 임의로 치환되며;
또한 여기서:
-Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4, -Y5, -Y6, 또는 -Y7이며;
-Y1은 독립적으로 -OH이며;
-Y2는 독립적으로 -Y2A, -Y2B, -Y2C, 또는 -Y2D이며;
-Y3은 독립적으로 -Y3A, -Y3B, -Y3C, 또는 -Y3D이며;
-Y4는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
-Y5는 독립적으로 -CN이며;
-Y6은 독립적으로 -NH2이며;
-Y7은 독립적으로 -Y7A, -Y7B, 또는 -Y7C이며;
여기서:
-Y2A는 독립적으로 -ORYA이며;
-Y2B는 독립적으로 -ORYB이며;
-Y2C는 독립적으로 -ORYC이며;
-Y2D는 독립적으로 -ORYD이며;
-Y3A는 독립적으로 -RYA이며;
-Y3B는 독립적으로 -RYB이며;
-Y3C는 독립적으로 -RYC이며;
-Y3C는 독립적으로 -RYD이며;
-Y7A는 독립적으로 -NHRYA, -NHRYB, -NHRYC, 또는 -NHRYD이며,
-Y7B는 독립적으로 -NRYA 2, -NRYB 2, -NRYC 2, -NRYD 2, -NRYARYB, -NRYARYC, -NRYARYD, -NRYBRYC, -NRYBRYD, 또는 -NRYCRYD이며;
-Y7C는 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며 하나 이상의 -Y7X 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 -Y7X는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이며;
여기서:
각각의 -RYA는 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬이며;
각각의 -RYB는 독립적으로 포화 지방족 할로-C1-6알킬이며;
각각의 -RYC는 독립적으로 포화 지방족 히드록시-C1-6알킬이며;
각각의 -RYD는 독립적으로 포화 C3-6시클로알킬이며;
또한 여기서:
-RA1은 독립적으로 -H 또는 -RAA이며;
-RA2는 독립적으로 -H 또는 -RAA이며;
여기서:
각각의 -RAA는 독립적으로 -RAA1, -RAA2, 또는 -RAA3이며;
여기서:
각각의 -RAA1은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이며, 하나 이상의 -F 기로 임의로 치환되며;
각각의 -RAA2는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
각각의 -RAA3은 독립적으로 -CN이며;
또한 여기서:
-RB1은 독립적으로 -H 또는 -RBB이며;
-RB2는 독립적으로 -H 또는 -RBB이며;
여기서:
각각의 -RBB는 독립적으로 -RBB1, -RBB2, 또는 -RBB3이며;
여기서:
각각의 -RBB1은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이며, 하나 이상의 -F 기로 임의로 치환되며;
각각의 -RBB2는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
각각의 -RBB3은 독립적으로 -CN이며;
또한 여기서:
-RN은 독립적으로 -H 또는 -RNN이며;
-RNN은 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이다.
의심할 여지를 없애기 위하여, 피라졸 환 (상기 화학식의 극좌에 나타냄)은 임의의 다른 환에 융합되는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, -RN 및 -RB2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 환을 형성하는 것으로 의도되지 않는다.
의심할 여지를 없애기 위하여, 티에닐 환 (상기 화학식의 중간에 나타냄)은 임의의 다른 환에 융합되는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, -RA1 및 -RB1은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 환을 형성하는 것으로 의도되지 않는다.
의심할 여지를 없애기 위하여, 피페리딘 환 또는 8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일 환 또는 6-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일 환 (상기 화학식의 극우에 나타냄)은 임의의 다른 환에 융합되는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, -J1 및 -Y은, 이들이 부착되는 원자와 함께, 환을 형성하는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로-C1-6알킬"은 하나 이상의 할로기, 예를 들어 -F, -Cl, -Br, -I를 갖는 C1-6알킬, 예를 들어 -CF3 및 -CH2CF3를 언급한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "히드록시-C1-6알킬"은 하나 이상의 히드록시기, 즉 -OH를 갖는 C1-6알킬, 예를 들어 -CH2OH를 언급한다.
용어 "C5-10헤테로아릴"의 "C5-10" 지수는 헤테로아릴기의 환 구조를 형성하는, 탄소이든 헤테로원자이든간의, 방향족 환 원자의 수(즉, 5 내지 10)를 언급한다. 이러한 방식으로, 피라졸일은 C5헤테로아릴의 예이고; 피리딜은 C6헤테로아릴의 예이며; 벤조티아졸일은 C9헤테로아릴의 예이고; 퀴놀리닐은 C10헤테로아릴의 예이다.
-J 1 및 -J 3 기
(2) (1)항에 있어서, -J1 및 -J3은 함께 취하여 -CH2CH2- 또는 -CH2-를 형성하는 화합물.
(3) (1)항에 있어서, -J1 및 -J3은 함께 취하여 -CH2CH2-를 형성하는 화합물.
Figure pct00005
(4) (1)항에 있어서, -J1 및 -J3은 함께 취하여 -CH2-를 형성하는 화합물.
Figure pct00006
(5) (1)항에 있어서, -J1은 -H이고 -J3은 -H인 화합물.
Figure pct00007

-Q 기
(6) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 C5-10헤테로아릴이고, n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(7) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 푸라닐, 티에틸, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 푸라자닐, [1,3,4]옥사디아졸일, [1,2,4]옥사디아졸일, [1,2,5]티아디아졸일, [1,3,4]티아디아졸일, [1,2,4]티아디아졸일, 2H-[1,2,3]트리아졸일, 4H-[1,2,4]트리아졸일, 1H-[1,2,4]트리아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, [1,3,5]트리아지닐, [1,2,3]트리아지닐, [1,2,4]트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조이소옥사졸일, 벤조이소티아졸일, 인다졸일, 퀴놀리닐, 또는 이소퀴놀리닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
Figure pct00008
Figure pct00009

(8) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 푸라닐, 티에틸, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이미다졸일, 벤조이소옥사졸일, 벤조이소티아졸일, 또는 인다졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(9) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 또는 벤조티아졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(10) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 C5-6헤테로아릴이고, n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(11) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 푸라닐, 티에틸, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(12) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(13) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(14) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜, 또는 피리미디닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(15) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(16) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리드-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(17) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리드-3-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(18) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리드-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(19) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미디닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(20) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미딘-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(21) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미딘-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(22) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미딘-5-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(23) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리다지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(24) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리다진-3-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(25) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리다진-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(26) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(27) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라진-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(28) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 또는 티아졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(29) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(30) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(31) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(32) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸-5-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(33) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(34) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(35) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(36) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸-5-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(37) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(38) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라졸-3-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(39) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라졸-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(40) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라졸-5-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(41) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 옥사졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(42) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 옥사졸-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(43) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 옥사졸-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(44) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 옥사졸-5-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(45) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 벤조티아졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
(46) (1)항 내지 (5)항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 벤조티아졸-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
지수 n
(47) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물.
(48) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0, 또는 1인 화합물.
(49) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 1, 2, 또는 3인 화합물.
(50) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 1, 또는 2인 화합물.
(51) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0인 화합물.
(52) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 1인 화합물.
(53) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 2인 화합물.
(54) (1)항 내지 (46)항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 3인 화합물.
-R F 기
(55) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ 2, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며;
여기서, 각각의 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 및 아제피노는 하나 이상의 포화 지방족 C1-4알킬기로 임의로 치환된 화합물.
(56) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ 2, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며;
여기서, 각각의 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 및 아제피노는 하나 이상의 포화 지방족 C1-4알킬기로 임의로 치환된 화합물.
(57) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ 2, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노이며;
여기서, 각각의 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 및 모르폴리노는 하나 이상의 포화 지방족 C1-4알킬기로 임의로 치환된 화합물.
(58) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, 또는 -NRZZ 2인 화합물.
-R Z 기
(59) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬이고, -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(60) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬 또는 포화 C3-4시클로알킬이고, -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(61) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이고, -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(62) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-6알킬이고, -F, -OH, 및 -ORZZ로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(63) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬 또는 포화 C3-4시클로알킬이고, -F, -OH, 및 -ORZZ로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(64) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬이고, -F, -OH, 및 -ORZZ로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
(65) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-6알킬 또는 비치환된 포화 C3-6시클로알킬인 화합물.
(66) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-6알킬인 화합물.
(67) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-4알킬 또는 비치환된 포화 C3-4시클로알킬인 화합물.
(68) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-4알킬인 화합물.
(69) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, 시클로프로필, 또는 시클로부틸인 화합물.
(70) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, 또는 시클로프로필인 화합물.
(71) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(72) (1)항 내지 (58)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
-R ZZ 기
(73) (1)항 내지 (72)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(74) (1)항 내지 (72)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
(75) (1)항 내지 (72)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
-R F 기: 몇 가지 바람직한 기
(76) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, 시클로프로필, -F, -Cl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -OMe, -OEt, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NEt2, 또는 -NMeEt인 화합물.
(77) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -F, -Cl, -CF3, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NHMe, 또는 -NMe2인 화합물.
(78) (1)항 내지 (54)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -F, -Cl, -CF3, -OMe, -OCF3, 또는 -NMe2인 화합물.
-Y 기
(79) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4, 또는 -Y5인 화합물.
(80) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, -Y3, 또는 -Y4인 화합물.
(81) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, 또는 -Y3인 화합물.
(82) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, 또는 -Y2인 화합물.
(83) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, 또는 -Y3인 화합물.
(84) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1인 화합물.
(85) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y2인 화합물.
(86) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y3인 화합물.
(87) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y4인 화합물.
(88) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y5인 화합물.
(89) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y6, 또는 -Y7인 화합물.
(90) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y6인 화합물.
(91) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y7인 화합물.
-Y 2 기
(92) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2A, -Y2B, 또는 -Y2C인 화합물.
(93) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2A, 또는 -Y2B인 화합물.
(94) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2A인 화합물.
(95) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2B인 화합물.
(96) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2C인 화합물.
(97) (1)항 내지 (91)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2D인 화합물.
-Y 3 기
(98) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3A, -Y3B, 또는 -Y3C인 화합물.
(99) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3A, 또는 -Y3B인 화합물.
(100) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3A인 화합물.
(101) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3B인 화합물.
(102) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3C인 화합물.
(103) (1)항 내지 (97)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3은, 존재한다면, 독립적으로 -Y3D인 화합물.
-Y 4 기
(104) (1)항 내지 (103)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y4은, 존재한다면, 독립적으로 -F인 화합물.
(105) (1)항 내지 (103)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y4은, 존재한다면, 독립적으로 -Cl인 화합물.
-Y 7 기
(106) (1)항 내지 (105)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7은, 존재한다면, 독립적으로 -Y7A 또는 -Y7B인 화합물.
(107) (1)항 내지 (105)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7은, 존재한다면, 독립적으로 -Y7A인 화합물.
(108) (1)항 내지 (105)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7은, 존재한다면, 독립적으로 -Y7B인 화합물.
(109) (1)항 내지 (105)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7은, 존재한다면, 독립적으로 -Y7C인 화합물.
-Y 7A 기
(110) (1)항 내지 (109)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7A은, 존재한다면, 독립적으로 -NHRYA, -NHRYB, 또는 -NHRYC인 화합물.
(111) (1)항 내지 (109)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7A은, 존재한다면, 독립적으로 -NHRYA, -NHRYB, 또는 -NHRYD인 화합물.
(112) (1)항 내지 (109)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7A은, 존재한다면, 독립적으로 -NHRYA, 또는 -NHRYD인 화합물.
(113) (1)항 내지 (109)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7A은, 존재한다면, 독립적으로 -NHRYA인 화합물.
-Y 7B 기
(114) (1)항 내지 (113)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7B은, 존재한다면, 독립적으로 -NRYA 2, -NRYB 2, -NRYC 2, 또는 -NRYD 2인 화합물.
(115) (1)항 내지 (113)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7B은, 존재한다면, 독립적으로 -NRYA 2, -NRYB 2, 또는 -NRYC 2인 화합물.
(116) (1)항 내지 (113)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7B은, 존재한다면, 독립적으로 -NRYA 2, 또는 -NRYB 2인 화합물.
(117) (1)항 내지 (113)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7B은, 존재한다면, 독립적으로 -NRYA 2인 화합물.
-Y 7C 기
(118) (1)항 내지 (117)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7C은, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 모르폴리노이고, 하나 이상의 -Y7X 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 -Y7X는 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬인 화합물.
(119) (1)항 내지 (117)항 중 어느 한 항에 있어서, -Y7C은, 존재한다면, 독립적으로 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 또는 모르폴리노인 화합물.
-R YA 기
(120) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1-4알킬인 화합물.
(121) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(122) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, 또는 -iPr인 화합물.
(123) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
(124) (1)항 내지 (119)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
-R YB 기
(125) (1)항 내지 (124)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 할로-C1-4알킬인 화합물.
(126) (1)항 내지 (124)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, 또는 -CH2CH2F인 화합물.
(127) (1)항 내지 (124)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 -CF3, -CHF2, -CH2F, 또는 -CH2CF3인 화합물.
(128) (1)항 내지 (124)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 -CF3, 또는 -CHF2인 화합물.
(129) (1)항 내지 (124)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 -CF3인 화합물.
-R YC 기
(130) (1)항 내지 (129)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYC은, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 히드록시-C1-4알킬인 화합물.
(131) (1)항 내지 (129)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYC은, 존재한다면, 독립적으로 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)2OH, 또는 -CH2CH2CH2CH2OH인 화합물.
(132) (1)항 내지 (129)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYC은, 존재한다면, 독립적으로 -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2CH2CH2OH인 화합물.
(133) (1)항 내지 (129)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYC은, 존재한다면, 독립적으로 -CH2OH, -CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2CH2OH인 화합물.
(134) (1)항 내지 (129)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYC은, 존재한다면, 독립적으로 -CH2OH인 화합물.
-R YD 기
(135) (1)항 내지 (134)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYD은, 존재한다면, 독립적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸인 화합물.
(136) (1)항 내지 (134)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYD은, 존재한다면, 독립적으로 시클로프로필인 화합물.
-Y 기: 몇 가지 바람직한 기
(137) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -Me,　-Et, -OH,　-OMe, -OEt, -F, -Cl, -CN, -CH2CF3, 또는 -OCH2CF3인 화합물.
(138) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-OMe, -F, -Cl, -CN, 또는 -CH2CF3인 화합물.
(139) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-OMe, -F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
(140) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-F, -Cl, 또는 -CN인 화합물.
(141) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-OMe, -F, 또는 -CN인 화합물.
(142) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-F, 또는 -CN인 화합물.
(143) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH인 화합물.
(144) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -F인 화합물.
(145) (1)항 내지 (78)항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -CN인 화합물.
-R A1 및 -R A2 기
(146) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RA1은　독립적으로 -H 또는 -RAA이고;
-RA2는　독립적으로 -H인 화합물.
(147) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RA1은　독립적으로 -H이고;
-RA2는　독립적으로 -H 또는 -RAA인 화합물.
(148) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RA1은　독립적으로 -H이고;
-RA2는　독립적으로 -H인 화합물.
(149) (1)항 내지 (145)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RA1은　독립적으로 -RAA이고;
-RA2는　독립적으로 -RAA인 화합물.
-R AA 기
(150) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA1 또는 -RAA2인 화합물.
(151) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA1 또는 -RAA3인 화합물.
(152) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA2 또는 -RAA3인 화합물.
(153) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA1인 화합물.
(154) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA2인 화합물.
(155) (1)항 내지 (149)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA는, 존재한다면, 독립적으로 -RAA3인 화합물.
-R AA1 기
(156) (1)항 내지 (155)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CH2CHF3인 화합물.
(157) (1)항 내지 (155)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA1는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-4알킬인 화합물.
(158) (1)항 내지 (155)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(159) (1)항 내지 (155)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
(160) (1)항 내지 (155)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
-R AA2 기
(161) (1)항 내지 (160)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA2는, 존재한다면, 독립적으로 -F인 화합물.
(162) (1)항 내지 (160)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RAA2는, 존재한다면, 독립적으로 -Cl인 화합물.
-R B1 및 -R B2 기
(163) (1)항 내지 (162)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RB1은　독립적으로 -H 또는 -RBB이고;
-RB2는　독립적으로 -H인 화합물.
(164) (1)항 내지 (162)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RB1은　독립적으로 -H이고;
-RB2는　독립적으로 -H 또는 -RBB인 화합물.
(165) (1)항 내지 (162)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RB1은　독립적으로 -H이고;
-RB2는　독립적으로 -H인 화합물.
(166) (1)항 내지 (162)항 중 어느 한 항에 있어서,
-RB1은　독립적으로 -RBB이고;
-RB2는　독립적으로 -RBB인 화합물.
-R BB 기
(167) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB1 또는 -RBB2인 화합물.
(168) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB1 또는 -RBB3인 화합물.
(169) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB2 또는 -RBB3인 화합물.
(170) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB1인 화합물.
(171) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB2인 화합물.
(172) (1)항 내지 (166)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB는, 존재한다면, 독립적으로 -RBB3인 화합물.
-R BB1 기
(173) (1)항 내지 (172)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF3, -CH2F, -CHF2, 또는 -CH2CHF3인 화합물.
(173) (1)항 내지 (172)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB1는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1-4알킬인 화합물.
(175) (1)항 내지 (172)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(176) (1)항 내지 (172)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
(177) (1)항 내지 (172)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB1는, 존재한다면, 독립적으로 -Me인 화합물.
-R BB2 기
(178) (1)항 내지 (177)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB2는, 존재한다면, 독립적으로 -F인 화합물.
(179) (1)항 내지 (177)항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RBB2는, 존재한다면, 독립적으로 -Cl인 화합물.
-R N 기
(180) (1)항 내지 (179)항 중 어느 한 항에 있어서, -RN는 독립적으로 -H인 화합물.
(181) (1)항 내지 (179)항 중 어느 한 항에 있어서, -RN는 독립적으로 -RNN인 화합물.
-R NN 기
(182) (1)항 내지 (181)항 중 어느 한 항에 있어서, -RNN는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, 또는 -tBu인 화합물.
(183) (1)항 내지 (181)항 중 어느 한 항에 있어서, -RNN는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
-Y 및 -Q의 배향
(184) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하고;
-Y 및 -J1-J3- 브릿지는 피페리딘 환의 동일면 상에 위치하는 화합물.
(185) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2-를 형성하고;
-Y 및 -CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 동일면 상에 위치하는;
예를 들어 하기 화학식과 같은 화합물:
Figure pct00010
.
(186) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2CH2-를 형성하고;
-Y 및 -CH2CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 동일면 상에 위치하는;
예를 들어 하기 화학식과 같은 화합물:
Figure pct00011
.
(187) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2- 또는 -CH2CH2-를 형성하고;
-Y 및 -J1-J3- 브릿지는 피페리딘 환의 반대면 상에 위치하는 화합물.
(188) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2-를 형성하고;
-Y 및 -CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 반대면 상에 위치하는;
예를 들어 하기 화학식과 같은 화합물:
Figure pct00012
.
(189) (1)항 내지 (183)항 중 어느 한 항에 있어서,
-J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2CH2-를 형성하고;
-Y 및 -CH2CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 반대면 상에 위치하는;
예를 들어 하기 화학식과 같은 화합물:
Figure pct00013
.
불명확함을 피하기 위하여, 달리 표시되지 않는 한, 형태(conformation)가 표시되지 않은 경우, 둘 또는 모든 가능한 형태가 포함된다.
분자량
(190) (1)항 내지 (189)항 중 어느 한 항에 있어서, 341 내지 1200의 분자량을 갖는 화합물.
(191) (190)항에 있어서, 상기 범위의 하한이 350, 370, 375, 400, 또는 425인 화합물.
(192) (190)항 또는 (191)항에 있어서, 상기 범위의 상한이 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 또는 450인 화합물.
(193) (1)항 내지 (189)항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 370 내지 450의 분자량을 갖는 화합물.
몇몇 구체 실시양태의 실시예
(194) (1)항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020

(195) (1)항에 있어서, 하기 화학식의 화합물들로부터 선택된 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

조합
별개의 실시양태의 문맥에서 명확성을 위해 기술되는 본 발명의 특정한 특징은 또한 하나의 실시양태와 조합하여 제공될 수 있는 것으로 인식된다. 역으로, 하나의 실시양태의 문맥에서 간결성을 위해 기술되는 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적절한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 변수(예를 들어, -J1, -J3, -Q, n, -RF, -RF, -RZ, -RZZ, -Y, -Y1, -Y2, -Y3, -Y4, -Y5, -Y6, -Y7, -Y2A, -Y2B, -Y2C, -Y2D, -Y3A, -Y3B, -Y3C, -Y3D, -Y7A, -Y7B, -Y7C, -RYA, -RYB, -RYC, -RYD, -RA1, -RA2, -RAA, -RAA1, -RAA2, -RAA3, -RB1, -RB2, -RBB, -RBB1, -RBB2, -RBB3, -RN, -RNN, 등)로 나타내는 화학기에 속하는 실시양태의 모든 조합들은 본 발명에 특히 포함되고, 이러한 조합이 안정한 화합물(즉 분리되고, 특징화되고, 생물학적 활성에 대해 테스트될 수 있는 화합물)인 화합물들을 포함할 정도로, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명확하게 기술되어 있는 것처럼 본 명세서에 기술된다. 그외에, 이러한 변수들을 기술하는 실시양태에 나열된 화학기의 모든 하위-조합들은 또한 본 발명에 특히 포함되고, 화학기들의 각각 및 모든 이러한 하위-조합이 본 명세서에 개별적으로 및 명확하게 기술되어 있는 것처럼 본 명세서에 기술된다.
실질적으로 정제된 형태
본 발명의 하나의 양태는 실질적으로 순수한 형태로 및/또는 실질적으로 오염이 없는 형태로 본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 적어도 50 중량%, 예, 적어도 60 중량%, 예, 적어도 70 중량%, 예, 적어도 80 중량%, 예, 적어도 90 중량%, 예, 적어도 95 중량%, 예, 적어도 97 중량%, 예, 적어도 98 중량%, 예, 적어도 99 중량%이다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 실질적으로 정제된 형태는 임의의 입체이성체 또는 거울상이성체 형태의 화합물을 나타낸다. 예를 들면, 하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 입체이성체의 혼합물, 즉 다른 화합물에 대하여 정제된 형태를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 입체이성체, 예를 들면 광학적으로 순수한 입체이성체를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상 이성체의 혼합물을 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 거울상 이성체의 혼합물(즉, 라세미 혼합물, 라세미체)를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 하나의 거울상 이성체, 예를 들면 광학적으로 순수한 거울상 이성체를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 상기 오염물질은 50 중량% 이하, 예, 40 중량% 이하, 예, 30 중량% 이하, 예, 20 중량% 이하, 예, 10 중량% 이하, 예, 5 중량% 이하, 예, 3 중량% 이하, 예, 2 중량% 이하, 예, 1 중량% 이하를 나타낸다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 상기 오염물질은 다른 화합물, 즉 다른 입체 이성체 또는 거울상 이성체를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 상기 오염물질은 다른 화합물 및 다른 입체 이성체를 나타낸다. 하나의 실시양태에서, 상기 오염물질은 다른 화합물 및 다른 거울상 이성체를 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 실질적으로 정제된 형태는 적어도 60% 광학적으로 순수하며(즉, 몰 기준으로 화합물의 60%는 원하는 입체이성체 또는 거울상 이성체이며 또한 40%는 원하지 않는 입체이성체 또는 거울상 이성체임), 예를 들면 적어도 70% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 80% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 90% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 95% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 97% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 98% 광학적으로 순수하며, 예를 들면 적어도 99% 광학적으로 순수하다.
이성체
특정한 화합물은 하나 이상의 특유한 기하학적, 광학적, 거울상 이성체, 디아스테레오이성, 에피머, 아트로프, 입체이성, 호변이성, 입체구조, 유사-비대칭 또는 아노머(anomeric) 형태, 예를 들면, 제한되지 않지만, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r- 형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; 신- 및 안티-형태; 신클리날(synclinal)- 및 안티클리날-형태; α- 및 β- 형태; 축 및 적도 형태; 보트-, 체어(chair)-, 트위스트(twist)-, 엔벨로프(envelope)-, 및 핼프체어(halfchair)-형태; 및 이의 조합 형태로 존재할 수 있으며, 이후, 종합적으로 "이성체"(또는 "이성체 형태")로 언급한다.
몇몇의 DSPT 화합물은 -CH2- 브릿지(6-아자-비시클로[3.1.1]헵탄기를 주는) 또는 -CH2CH2- 브릿지(8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄기를 주는)를 갖는 피페리딘 환을 갖는다. 이러한 화합물은 -Q 및 -Y 기를 포함하고 있는 탄소에 유사-비대칭 중심을 포함하고, 2개의 이성체 형태로 존재할 수 있다. 편의를 위하여, 하나의 이성체 형태는 피페리딘 환의 동일 면 상에 -Y 기 및 브릿지(즉, -CH2- 또는 -CH2CH2-) 모두를 갖는 것으로 정의하고, 다른 이성체 형태는 피페리딘 환의 반대 면 상에 -Y 기 및 브릿지(즉, -CH2- 또는 -CH2CH2-)를 갖는 것으로 정의한다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 이성체 형태와, 이의 혼합물을 포함한다. 이러한 이성체 형태의 제조(예를 들어, 비대칭 합성), 및 분리(예를 들어, 분별 결정 및 크로마토그래피 수단) 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있거나 또는 본 명세서에서 가르치는 방법, 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 채택함으로써 용이하게 얻어진다.
호변이성 형태에 대해 하기 논의되는 경우의 제외하고, 구조적(또는 구성적) 이성체(즉 단순히 공간에서 원자의 위치보다는 원자들 사이의 결합에서 상이한 이성체들)가 구체적으로 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성체"로부터 배제되는 것으로 이해된다. 예를 들면, 메톡시기, -OCH3에 대한 언급은 구조 이성체, 히드록시메틸기, -CH2OH에 대한 언급으로 해석되어서는 안 된다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그의 구조 이성체 즉 메타-클로로페닐에 대한 언급으로 해석되지 않는다. 그러나, 어떤 부류의 구조에 대한 언급은 그 부류에 속하는 구조적 이성체 형태를 잘 포함할 수 있다 (예, C1-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하며; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).
상기 제외는 호변이성 형태, 예를 들면, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태, 예를 들면, 하기와 같은 호변이성 쌍: 케토/에놀 (하기 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/히드록시아조, 및 니트로/아시-니트로에 속하지 않는다.
Figure pct00024
용어 "이성체"에 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 명시적으로 포함되는 것으로 이해된다. 예를 들면, H는 1H, 2H (D), 및 3H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; C는 12C, 13C 및 14C를 포함하는 임의의 동원원소 형태일 수 있고; O는 16O 및 18O 등을 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 특별한 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 이성체 형태와, 이의 혼합물(예, 라세미 혼합물)을 포함한다. 이러한 이성체 형태를 제조(예, 비대칭 합성) 및 분리(예, 분별 결정 및 크로마토그래피적인 수단)하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있거나 또는 본 명세서에서 교시하는 방법, 또는 공지된 방법을 공지된 방식으로 채택함으로써 용이하게 얻어진다.
염
상기 화합물의 상응하는 염, 예를 들면 약학적으로 허용되는 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예들은 Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts,"J.　Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19에 논의되어 있다.
예를 들면, 상기 화합물이 음이온이거나 또는 음이온일 수 있는 작용기를 가지는 경우(예, -COOH는 -COO-일 수 있음), 염은 적절한 양이온을 사용하여 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예들은, 제한되지 않지만, 알칼리 금속 이온 예를 들면 Na+ 및 K+, 알칼리 토금속 예를 들면 Ca2+ 및 Mg2+, 및 다른 양이온 예를 들면 Al+3를 포함한다. 적절한 유기 양이온의 예들은, 제한되지 않지만, 암모늄 이온 (즉, NH4 +) 및 치환된 암모늄 이온 (예, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)를 포함한다. 몇몇 적절한 치환된 암모늄 이온의 예들은 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린(choline), 메글루민, 및 트로메타민은 물론 아미노산, 예를 들면 리신 및 아르기닌으로부터 유도된 것들이다. 통상의 4급 암모늄 이온의 예는 N(CH3)4 +이다.
상기 화합물이 양이온이거나 또는 양이온일 수 있는 작용기을 가지는 경우 (예, -NH2는 -NH3 +일 수 있음), 염은 적절한 음이온을 사용하여 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는, 제한되지 않지만, 다음의 무기산: 염산, 브롬화 수소산, 요드화 수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유도된 것들을 포함한다.
적절한 유기 음이온의 예들은, 제한되지 않지만, 다음의 유기산: 2-아세티옥시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠퍼설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루쳅톤산(glucheptonic acid), 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 뮤신산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타타르산, 톨루엔설폰산 및 발레산으로부터 유도된 것들을 포함한다. 적절한 중합성 유기 음이온의 예들은, 제한되지 않지만, 다음의 폴리머 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오즈로부터 유도된 것들을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 그의 염 형태를 포함한다.
용매화물 및 수화물
상기 화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고, 정제하고 및/또는 처리하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 통상적인 의미에서 용질(예, 화합물, 화합물의 염) 및 용매의 복합체(complex)를 나타내기 위하여 본 명세서에서 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물, 예를 들면 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등으로서 나타낼 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 특정 화합물에 대한 언급은 또한 용매화물 및 그의 수화물 형태를 포함한다.
화학적으로 보호된 형태
상기 화합물을 화학적으로 보호된 형태로 제조하고, 정제하고 및/또는 처리하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "화학적으로 보호된 형태"는 본 명세서에서 통상의 화학적인 의미로 사용되며 또한 하나 이상의 반응성 작용기가 특정의 조건 (pH, 온도, 방사, 용매 등) 하에 바람직하지 않은 화학적 반응으로부터 보호되는 화합물에 관한 것이다. 실제로, 잘 알려진 화학적 방법이 특정의 조건 하에 별도로 반응성일 수 있는 작용기를 가역적으로 미반응성으로 만드는데 사용된다. 화학적으로 보호된 형태에서, 하나 이상의 반응성 작용기는 보호된 또는 보호하는 기(마스킹 된 또는 마스킹 기 또는 블로킹 된 또는 블로킹 기로 또한 알려짐)의 형태이다. 반응성 작용기를 보호함으로써, 다른 미보호 반응성 작용기를 포함하는 반응은 보호기에 영향을 미치지 않고 수행할 수 있으며; 보호기는 통상적으로 후속 단계에서, 나머지 분자에 실질적으로 영향을 미치지 않고 제거할 수 있다. 참조, 예를 들면, Protective Groups in Organic Synthesis (T.　Green and P.　Wuts; 4th Edition; John Wiley and Sons, 2006).
광범위하고 다양한 이러한 "보호", "블로킹" 또는 "마스킹" 방법들이 널리 사용되며 또한 유기 합성에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 두 개의 불균등한 반응성 작용기를 갖는 화합물은, 이들 기 둘 다 특정의 조건 하에 반응성일 수 있으며, 유도체화 되어 하나의 "보호된" 작용기를 만들 수 있으며, 따라서 특정의 조건 하에 비반응성이며; 이에 따라 보호되고, 상기 화합물은 효과적으로 단지 하나의 반응성 작용기를 갖는 반응물로서 사용될 수 있다. 원하는 반응(다른 작용기를 수반함)이 완료되면, 상기 보호된 기는 "탈보호"되어 그의 원래의 작용성으로 되돌아갈 수 있다.
예를 들면, 히드록시기는 에테르(-OR) 또는 에스테르(-OC(=O)R)로서, 예를 들면, t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르(-OC(=O)CH3, -OAc)로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 알데히드 또는 케톤기는 아세탈(R-CH(OR)2) 또는 케탈(R2C(OR)2)로서 각각 보호될 수 있으며, 여기서 상기 카르보닐기(>C=O)는 예를 들면 1차 알코올과의 반응에 의해 디에테르(>C(OR)2)로 전환된다. 상기 알데히드 또는 케톤기는 산의 존재 하에 다량의 물을 사용하는 가수분해에 의해 용이하게 재생된다.
예를 들면, 아민기는 예를 들면 아미드(-NRCO-R) 또는 우레탄(-NRCO-OR), 예를 들면 메틸 아미드(-NHCO-CH3); 벤질 아미드(-NHCH2C6H5); 벤질옥시아미드(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); t-부톡시 아미드(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드(-NHCO-OC(CH3)2C6H5, -NH-Boc), 9-플루오레닐메톡시 아미드(-NH-Fmoc), 6-니트로베라트릴옥시 아미드(-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드(-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드(-NH-Troc), 알릴옥시 아미드(-NH-Alloc), 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드(-NH-Psec); 또는 적절한 경우에 (예, 사이클릭 아민), 니트로옥사이드 라디칼 (>N-Oㆍ)로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 카르복실 산기는 에스테르로서 예를 들면 C1 - 7알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C1 - 7할로알킬 에스테르(예, C1 - 7트리할로알킬 에스테르); 트리C1 - 7알킬실릴-C1 - 7알킬 에스테르; 또는 C5 - 20아릴-C1 - 7알킬 에스테르(예, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르)로서; 또는 아미드로서 예를 들면 메틸 아미드로서 보호될 수 있다.
예를 들면, 티올기는 티오에테르(-SR)로서, 예를 들면 벤질 티오에테르; 아세트아미도메틸 에테르(-S-CH2NHC(=O)CH3)로서 보호될 수 있다.
전구약물
상기 화합물을 전구약물(prodrug)의 형태로 제조하고, 정제하고 및/또는 처리하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은, (예, 생체내) 대사되는 경우, 원하는 활성 화합물을 생성하는 화합물에 관한 것이다. 전형적으로, 상기 전구약물은 비활성이거나 또는 원하는 화합물보다 더 적은 활성을 갖지만, 유리한 취급, 투여 또는 대사 특성을 제공할 수 있다.
또한 몇몇 전구약물은 효소적으로 활성화되어 활성화합물을 생성하거나, 또는 추가의 화학 반응시 활성화합물(예를 들면 활성화합물(예를 들면 ADEPT, GDEPT, LIDEPT, 등)을 생성하는 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 전구약물은 당 유도체 또는 다른 글리코시드 결합체(glycoside conjugate)일 수 있거나, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.
화학적 합성
본 발명의 DSPT 화합물의 화학적 합성을 위한 여러 가지 방법이 본 명세서에 기술된다. 이들 및/또는 다른 잘 알려진 방법은 본 발명의 범위 내에서 추가적인 화합물의 합성을 촉진하기 위하여 공지된 방식으로 변형 및/또는 적합화 할 수 있다.
조성물
본 발명의 하나의 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 조성물(예, 약학적 조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 하나의 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 혼합시키는 단계를 포함하는 조성물(예, 약학적 조성물)의 제조방법에 관한 것이다.
용도
본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물은 예를 들면 본 명세서에 기술되는 바와 같은 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)의 억제에 의해 개선되는 장애(예, 질환)의 치료에 유용하다.
11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1)를 억제하는 방법에서의 사용
본 발명의 하나의 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내 세포에서의 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하는 방법에 관한 것이다.
11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 억제를 결정하는 적절한 분석은 본 명세서에 기술되며 및/또는 당해 분야에 알려져 있다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 시험관내에서 수행한다.
하나의 실시양태에서, 상기 방법은 생체내에서 수행한다.
하나의 실시양태에서, 상기 DSPT 화합물은 약학적으로 허용되는 조성물 형태로 제공된다.
제한되지 않지만, 지방, 폐, 위장(예, 장, 결장을 포함), 유방(젖), 난소, 전립선, 간장 (간), 콩팥(신장), 방광, 췌장, 뇌, 및 피부을 포함하는 어떠한 종류의 세포도 치료할 수 있다.
당업자는 후보 화합물이 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형을 억제하는지 여부를 용이하게 판단할 수 있다. 예를 들면, 적절한 분석이 본 명세서에 기술된다.
예를 들면, 세포의 샘플은 시험관내에서 성장시킬 수 있으며, 화합물은 상기 세포와 접촉되며, 이들 세포에 대한 상기 화합물의 효과를 관찰하였다. "효과"의 예로서, 세포(예, 살아 있는 또는 죽은 세포 등)의 형태학적 상태를 판단할 수 있다. 상기 화합물이 세포에 영향을 발휘하는 것으로 발견되는 경우, 이것은 동일 세포 유형의 세포를 갖는 환자를 치료하는 방법에서 화합물의 효능의 예후 또는 진단 마커로서 사용할 수 있다.
치료요법에서의 사용
본 발명의 또 하나의 양태는 치료요법에 의해 인간 또는 동물의 치료방법에서 사용하기 위한 본 명세서에 기술된 DSPT 화합물에 관한 것이다.
약물의 제조에서의 사용
본 발명의 또 하나의 양태는 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 본 명세서에 기술된 DSPT 화합물의 사용에 관한 것이다.
하나의 실시양태에서, 상기 약물은 DSPT 화합물을 포함한다.
치료 방법
본 발명의 또 하나의 양태는 본 명세서에 기술된 바와 같은 DSPT 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게, 바람직하게는 약학적 조성물의 형태로, 투여하는 단계를 포함하는 치료방법에 관한 것이다.
치료되는 장애 - 11β- 하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 장애
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 장애(예, 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료되는 장애 - 11β- HSD1 등의 발현증가( up - regulation )를 특징으로 하는 장애
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 11β-HSD1의 발현 증가, 글루코코르티코이드 수용체 매개 경로의 발현증가, 상승된 PEPCK 레벨, 글루코코르티코이드 과잉 및 인슐린 저항성에 속하는 다른 생화학적 마커 중 하나 이상을 특징으로 하는 장애(예, 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료된 장애
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 하기 중 하나 이상의 치료 또는 예방이다:
(1) 쿠싱 증후군;
(2) 2형 당뇨병 및 글루코오스 내성 장애;
(3) 근 이영양증, 프라더 윌리(Prader Willi), 지방 이영양증, 다낭난소 증후군, 위장성 당뇨병, 등과 같은 인슐린 저항성 증후군 ;
(4) 비만증 및 과체중;
(5) 지질대사 이상을 포함한 지질 장애;
(6) 심근 경색 및 말초 혈관 질환을 포함하는, 죽상동맥 경화증 및 그의 후유증;
(7) 대사성 증후군;
(8) 지방성 간염/지방 간 및 비-알코올성 지방간 질환;
(9) 2형 당뇨병, 글루코오스 불내성 및 노화에서, 및 정신질환 및 사전 정신분열증에서 인지 장애;
(10) 알쯔하이머 질환, 다발 경색성 치매, 레위 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전두 촉두형 치매(fronto-temporal dementia) (픽병(Pick's disease)을 포함), 진행성 핵상 마비, 코르사코프 증후군(Korsakoff's syndrome), 빈스왕거 질환(Binswanger's disease), HIV-관련 치매, 크로이츠펠트-야콥 질환(CJD), 다발성 경화증, 운동 신경원성 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 니이만-픽 질환 C형 (Niemann-Pick disease type C), 정상압 수두증, 및 다운 증후군(Down's syndrome)과 같은 치매;
(11) 가벼운 인지장애 (인지 장애, 치매 아님);
(12) 췌장 질환에서 β세포 장애;
(13) 녹내장;
(14) 불안;
(15) 우울증 및 기타 정동장애(affective disorders); 전형적 (우울성) 및 비정형적 우울증; 기분저하증(dysthymia); 분만 후 우울증; 양극성 정동 장애; 약물 유발성 정동장애; 불안; 심적 외상 후 스트레스 장애; 공황; 공포증(phobias);
(16) 섬망(delirium) 및 급성 혼동상태;
(17) 염증성 질환;
(18) 골다공증;
(19) 심근경색증, 예를 들면 심근 경색 후 좌심실 기능 부전을 예방하기 위함; 및
(20) 뇌졸증, 예를 들면, 심혈관 사고 후 허혈성 신경세포 손실을 제한하기 위함.
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 하기 중 하나 이상의 치료 또는 예방이다:
(1) 고혈당증(hyperglycaemia);
(2) 글루코오스 불내성(glucose intolerance) 및 글루코오스 내성 장애;
(3) 인슐린 저항성;
(4) 고지혈증;
(5) 고 트리글리세리드 혈증;
(6) 고 콜레스테롤 혈증;
(7) 저 HDL 수준;
(8) 고 LDL 수준;
(9) 혈관 재협착;
(10) 복부 비만;
(11) 신경변성 질환;
(12) 망막증(retinopathy);
(13) 신경증(neuropathy);
(14) 고혈압; 및
(15) 인슐린 저항성이 한 요소인 다른 질환.
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 천식, 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 피부질환, 류마티스성 관절염 및 다른 관절증, 염증성 장 질환, 및 거대 세포 동맥염/다발성 근육통과 같은 염증성 질환을 치료하기 위하여 사용되는 글루코르티코이드의 부작용의 치료 및 예방이다.
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 2형 당뇨병 및 비만 등의 질환, 및 인슐린 저항성을 포함한 관련 질환, 고혈압, 지질장애 및 허혈성(관상동맥성) 심질환 등의 심혈관 장애를 포함하는 대사 증후군의 치료 또는 예방이다.
하나의 실시양태(예, 치료요법에서의 사용, 약물의 제조에서의 사용, 치료방법)에서, 상기 치료는 알쯔하이머 질환을 포함한 가벼운 인지기능 장애 및 초기의 치매 등의 CNS 장애(예, CNS 질환)의 치료 또는 예방이다.
치료
장애를 치료하는 문맥에 있어서 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 일반적으로, 인간이든 동물 (예, 수의학적 적용에서)이든, 약간의 원하는 치료 효과 예를 들면 장애의 진행의 억제가 달성되는 치료 또는 치료요법이며, 이것은 진행속도의 감소, 진행속도의 정지, 장애 증후군의 경감, 장애의 개선, 및 장애의 치료를 포함한다. 예방적 조치 (즉, 예방)로서 치료도 또한 포함된다. 예를 들면, 장애로 아직 발전되지 않았지만 장애로 발전할 위험이 있는 환자에게 사용하는 것이 용어 "치료"에 포함된다.
예를 들면, 상기 치료는 대사 증후군의 예방, 대사 증후군 빈도의 감소, 대사 증후군의 증상 경감 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은, 원하는 치료 계획에 따라 투여되었을 때 합리적인 유익/유해 비율(benefit/risk ratio)에 잘 부합하며, 약간의 원하는 치료효과를 생기게 하는데 적합한, 화합물, 또는 물질, 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여 형태의 양에 관한 것이다.
조합 요법
용어 "치료"는 두 개 이상의 치료 또는 치료요법이 예를 들면 연속으로 또는 동시에 조합되는 조합 치료 또는 치료요법을 포함한다. 예를 들면, 본 명세서에 기술되는 화합물은 또한 조합요법에서, 예를 들어, 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 치료 또는 치료요법의 예는, 제한되지 않지만, 화학요법 (예를 들면 약물, 항체 (예, 면역 요법에서), 전구 약물(예, 광역학적 요법, GDEPT, ADEPT, 등에서)을 포함하는 활성제의 투여); 수술; 방사선 요법; 광역학적 요법; 유전자 요법; 및 식사조절을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태는 하기 기술되는 바와 같이 하나 이상의 (예, 1, 2, 3, 4 등) 추가적인 치료제와 조합되는 본 명세서에 기술되는 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
특별한 조합은 당해 분야의 기술자에게 알려진 통상의 일반 지식 및 투여계획을 사용하여 투여량을 선택하는 의사의 재량에 의해 달라질 것이다.
약제(즉, 본 명세서에 기술되는 화합물, 및 하나 이상의 다른 약제)는 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있으며, 또한 개별적으로 변하는 투여 스케줄로 또한 상이한 경로를 통해 투여할 수 있다. 예를 들면, 순차적으로 투여되는 경우, 약제는 짧은 간격으로 (예, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 더 긴 간격으로 (예, 1, 2, 3, 4 시간 또는 그 이상의 간격으로, 또는 필요에 따라 훨씬 더 긴 간격으로) 투여할 수 있으며, 정밀한 투여계획은 치료제(들)의 특성에 부합하다.
약제(즉, 본 명세서에 기술되는 화합물, 및 하나 이상의 다른 약제)는 단일 투여 형태로 함께 제형화 할 수 있으며, 또는 선택적으로 개개의 약제는 별개로 제형화할 수 있으며 또한, 경우에 따라 그의 사용 지침서를 갖는, 키트 형태로 함께 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술된 DSPT 화합물을 사용한 치료와 함께 투여하거나/조합할 수 있는 추가의 약제/치료요법은 하기를 포함한다:
(1) 인슐린 및 인슐린 유사물;
(2) 인슐린 자극제, 예를 들면 PPAR-γ-작용제; PPAR-α-작용제; PPAR-α/γ이중 작용제; 비구아나이드(biguanide);
(3) 인크레틴-기초 치료법 및 인크레틴 모방체;
(4) 설포닐우레아 및 다른 인슐린 분비촉진물질;
(5) α-글루코시다제 억제제;
(6) 글루카곤 수용체 길항제;
(7) GLP-1, GLP-1 유사물, 및 GLP-수용체 작용제;
(8) GIP, GIP 모방체, 및 GIP 수용체 작용제;
(9) PACAP, PACAP 모방체, 및 PACAP 수용체 3 길항제;
(10) 메트포르민(metformin)과 같은 간 글루코오스 생산을 억제하는 약제;
(11) 아카보오스(acarbose)와 같은, 장으로부터 글루코오스의 흡수를 감소하도록 고안된 약제;
(12) 포스포티로신 포스파타제 1B 억제제;
(13) 글루코오스 6-포스파타제 억제제;
(14) 글루코키나제 활성제;
(15) 글리코겐 인산분해 효소 억제제;
(16) 프럭토오스 1,6-비포스파타제 억제제;
(17) SIRT1 활성제;
(18) SGLT2 억제제;
(19) 글루타민: 프럭토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제 억제제;
(20) 항비만제 : 오릴리스타트(orilistat), 프람린타이드( pramlintide), 시부트라민(sibutramine), 펜플루아민(fenfluramine), 펜테르민(phentermine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 예를 들면 리모노반트(rimonobant)와 같은 칸나비노이드(cannabinoid) CB1 수용체 길항제 또는 역작용제, 그레린(ghrelin) 길항제, 옥신토모듈린(oxyntomodulin), 뉴로펩티드(neuropeptide) Y1 또는 Y5 길항제, 5-HT1B 수용체 작용제, 5-HT2C 수용체 작용제, 5-HT1B /2C 수용체 이중 작용제, 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체 작용제, 및 멜라닌-농축 호르몬 수용체 길항제, 부프로피온(bupropion), 날트렉손(naltrexone), 펜테르민, 토피라메이트(topiramate), 성장 호르몬 유사체, 및 β3 작용제를 포함함;
(21) 항-지질대사이상제: HMG-CoA 환원효소 억제제, PPAR-α 작용제, PPAR-α/γ 이중작용제, 담즙산 격리제, 회장 담즙산(ileal bile acid) 흡수억제제, 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 억제제, 니코티닐 알코올 및 그의 유사체, 및 항-산화제를 포함함;
(22) 항-염증제: 아스피린 등의 비-스테로이드 항-염증성 약물; 및 하이드로코르티손 및 덱사메타손 등의 스테로이드 항-염증제를 포함함;
(23) 항-고혈압제: 아테놀올(atenolol) 및 인데랄(inderal)등의 β-차단제; 니페디핀(nifedipine) 등의 칼슘 길항제; 리시노프릴(lisinopril), 압토프릴(aptopril) 및 캡토프릴 등의 ACE 억제제; 칸데사르탄(candesartan), 로사르탄(losartan) 및 실레세틸(cilexetil) 등의 안지오텐신 수용체 길항제; 푸로세미드(furosemide) 및 벤즈티아지드 등의 이뇨제; α-길항제; 클로니딘, 메틸 도파, 및 인다파미드 등의 중추 작용제; 레닌 억제제(renin inhibitors); 및 히드라라진(hydralazine) 등의 혈관확장제를 포함함;
(24) 시타글립틴(sitagliptin) 및 삭사글립틴(saxagliptin) 등의 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제;
(25) 아세필콜린스테라제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors): 도네제필 염산염(donezepil hydrochloride), 리바스티그민(rivastigmine) 및 갈란타민(galanthamine)을 포함함;
(26) 메만틴 하이드로클로라이드를 포함하는 NMDA 수용체 차단제;
(27) 히스타민 H3 길항제;
(28) 5-HT6 수용체 길항제;
(29) α7 수용체 길항제; 및
(30) 타렌플루르빌(tarenflurbil)을 포함한 γ-세크레타제 조절제.
다른 사용
본 명세서에 기술된 DSPT 화합물은 또한 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 등을 억제하기 위하여 세포 배양 첨가제로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 기술된 DSPT 화합물은 또한, 예를 들면 후보 숙주가 문제의 화합물에 의한 치료로부터 혜택이 있는지 여부를 결정하기 위하여, 시험관내 분석의 일부로서 사용할 수 있다.
본 명세서에 기술된 DSPT 화합물은 또한, 예를 들면 다른 활성 화합물, 다른 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 (11β-HSD1) 억제제 등을 확인하기 위하여 분석에서 표준 물질로 사용할 수 있다.
키트
본 발명의 하나의 양태는 (a) 　예를 들어 바람직하게는 적절한 용기 및/또는 적절한 포장으로 제공되는, 본 명세서에 기술된 DSPT 화합물, 또는 본 명세서에 기술된 DSPT 화합물을 포함하는 조성물; 및 (b) 사용지침서, 예를 들어, 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 방법에 관한 서면 지침서를 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 서면 지침서는 또한 활성성분이 적절한 치료를 주는 징후 리스트를 포함할 수 있다.
투여 경로
DSPT 화합물 또는 상기 DSPT 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 전신적으로/말초적으로 또는 국소적으로 (즉 원하는 작용 부위에서) 임의의 편리한 투여 경로에 의해 투여할 수 있다.
투여 경로는, 제한되지 않지만, 경구(예, 섭취); 볼; 설하; 경피 (예, 패치, 반창고, 등을 포함); 점막(예, 패치, 반창고, 등을 포함); 비강내 (예, 비강 분무); 눈(예, 점안약); 폐(예, 에어로졸, 예, 입 또는 코를 통하여 흡입 또는 살포 치료법); 직장(예, 좌제 또는 관장제); 질 (예, 질 좌제); 비경구, 예를 들면, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척추내, 포내(intracapsular), 피막하, 안와내(intraorbital), 복강내, 기관내(intratracheal), 표피하(subcuticular), 관절내(intraarticular), 거미막밑(subarachnoid), 및 흉골을 포함한 주사; 데포(depots) 또는 저장소(reservoir)의 이식, 예를 들면, 피하 또는 근육 내를 포함한다.
대상/환자
대상/환자는 척삭동물(chordate), 척추동물(vertebrate), 포유동물, 태반을 가진 포유동물, 유대목동물(예,　캥거루, 웜뱃), 설치류(예,　기니 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 생쥐류(예, 마우스), 토끼목 포유동물(예,　토끼), 조류(예, 새), 개과 동물(예, 개), 고양이과 동물(예,　고양이), 말과 동물(예, 말), 돼지과 동물(예, 돼지), 양과 동물(예, 양), 소과 동물(예, 소), 영장류, 유인원(예, 원숭이 또는 유인원), 원숭이(예,　명주 원숭이, 개코 원숭이), 유인원(예, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄(orangutang), 긴팔 원숭이(gibbon)), 또는 인간일 수 있다.
더욱이, 대상/환자는 발달 형태의 어느 것, 예를 들면 태아일 수 있다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 대상/환자는 인간이다.
제형
DSPT 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 DSPT 화합물과 함께, 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분들, 예를 들면, 제한되지 않지만, 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 보조제, 충진제, 완충제, 보존제, 항산화제, 윤활제, 안정화제, 가용화제, 계면활성제(예, 습윤제), 마스킹제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 포함하는 약학적 제형(예, 조성물, 제제, 약제)으로서 제공하는 것이 바람직하다. 상기 제형은 다른 활성제, 예를 들면 다른 치료제 또는 예방제를 추가로 포함할 수 있다.
따라서 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 약학적 조성물, 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 DSPT 화합물을, 당해 분야의 기술자에게 잘 알려진 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들면 담체, 희석제, 부형제 등과 함께, 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법을 추가로 제공한다. 별개의 단위(예, 정제 등)로 제형화되는 경우, 각각의 단위는 상기 화합물의 소정량(투여량)을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 건전한 의학적 판단 범위 내에서,문제의 대상(예, 인간)의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하며, 적절한 유익/유해 비율에 잘 부합하는, 화합물, 성분, 물질, 조성물, 투여형태 등에 관한 것이다. 각각의 담체, 희석제, 부형제 등은 제형의 다른 성분들과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용가능(acceptable)" 하여야 한다.
적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 또한 표준 약학 교재, 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005에서 확인할 수 있다.
상기 제형은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부수 성분들을 구성하는 담체와 상기 화합물을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 제형은 상기 화합물을 담체(예, 액상 담체, 미세하게 분리된 고형 담체 등)와 균일하게 및 친밀하게 결합시킨 한 다음 필요에 따라 상기 생성물을 성형함으로써 제조된다.
상기 제형은 속방성, 서방성; 즉각 방출, 지연 방출, 시간내 방출, 또는 지속성 방출; 또는 이의 조합을 제공하기 위하여 제조할 수 있다.
제형은 적합하게는 액체, 용액(예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀젼(예, 수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 입가심약, 방울, 정제 (예, 피복된 정제를 포함), 과립제, 분말제, 로젠지(losenge), 향정(pastilles), 캡슐제(예, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함), 카세제(cachets), 환제(pills), 앰풀(ampoules), 큰 환약(boluses), 좌제, 페사리(pessaries), 팅크제(tinctures), 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일, 폼, 분무, 안개, 또는 에어로졸 형태일 수 있다.
제형은 적합하게는 하나 이상의 화합물, 및 임의로 예를 들면 침투, 투과 및 흡수 증강제를 포함하는, 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분을 함께 함침시켜 패치, 반창고, 밴드, 드레싱 등으로서 제공될 수 있다. 제형은 또한 적합하게는 데포(depot) 또는 저장소(reservoir)의 형태로 제공될 수 있다.
상기 화합물은 하나 이상의 다른 약학적으로 허용되는 성분들에 용해되거나, 현탁되거나 또는 혼합될 수 있다. 상기 화합물은 상기 화합물을 예를 들면 혈액 성분들 또는 하나 이상의 기관들로 표적화하기 위해 고안된 리포좀 또는 다른 미세입자로 존재할 수 있다.
경구 투여 (예, 섭취)에 적합한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예,　수성, 비수성), 에멀젼 (예,　수중유, 유중수), 엘릭시르, 시럽, 연질약, 정제, 과립제, 분말제, 캅셀제, 카세제, 환제, 앰풀, 큰 환약을 포함한다.
볼 투여에 적합한 제형은 입가심약, 로젠지(losenge), 향정(pastilles)은 물론, 패치, 반창고, 데포(depots), 및 저장소를 포함한다. 로젠지는 전형적으로 향미 기초의 화합물, 통상 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸스를 포함한다. 향정은 전형적으로 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제, 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 화합물을 포함한다. 입가심약은 전형적으로 적절한 액상 담체 중에 상기 화합물을 포함한다.
설하 투여에 적합한 제형은 정제, 로젠지, 향정, 캅셀제, 및 환제를 포함한다.
경구 점막투과 투여에 적합한 제형은 액체, 용액 (예, 수성, 비수성), 현탁액 (예, 수성, 비수성), 에멀젼(예,　수중유, 유중수), 입가심약, 로젠지, 향정은 물론 패치, 반창고, 데포(depots) 및 저장소를 포함한다.
비경구 점막투과 투여에 적합한 제형은 액체, 용액(예, 수성, 비수성), 현탁액(예, 수성, 비수성), 에멀젼 (예, 수중유, 유중수), 좌제, 향정, 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 오일은 물론 패치, 반창고, 데포(depots), 및 저장소를 포함한다.
경피 투여에 적합한 제형은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 로션, 및 오일은 물론 패치,반창고, 붕대, 드레싱, 데포(depots), 및 저장소를 포함한다.
정제는, 임의로는 하나 이상의 부수 성분들과 함께, 통상적인 수단, 예를 들면 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압축된 정제는 분말 또는 과립 등의 자유 흐름 형태의 화합물을, 임의로 하나 이상의 결합제(예, 포비돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스); 충진제 또는 희석제 (예, 락토오스, 미세 결정성 셀룰로오스, 인산수소 칼슘); 활제 (예, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 실리카); 붕괴제(예, 전분 글리콜산 나트륨, 가교결합 포비돈, 가교결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스); 계면활성 또는 분산 또는 습윤제(예, 라우릴 황산 나트륨); 보존제(예, 메틸 p-하이드록시 벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 소르빈산); 향미제, 향미 증강제 및 감미제와 함께 혼합하여, 적절한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤처리된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 피복되거나 스코어 할 수 있으며 또한 예를 들면 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 화합물의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 제형화할 수 있다. 정제는 임의로 위 이외의 장의 일부에서 방출되도록, 예를 들면 방출에 영향을 미치는 코팅제, 예를 들어 장용 코팅제와 함께 제공할 수 있다.
연고는 전형적으로 상기 화합물 및 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스로부터 제조된다.
크림은 전형적으로 상기 화합물 및 수중유 크림 베이스로부터 제조된다. 바람직할 경우, 상기 크림 베이스의 수성 상은 예를 들면 적어도 약 30% w/w의 다가 알코올, 즉 두 개 이상의 히드록시기를 갖는 알코올 예를 들어 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소적 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 감염 부위를 통하여 화합물의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼은 전형적으로, 임의로 단순히 유화제(달리는 여과촉진제로 알려짐)를 포함할 수 있는 오일상 및 상기 화합물로부터 제조되거나, 또는 지방 또는 오일과, 또는 지방 및 오일 둘 다와 적어도 하나의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 함께, 안정화제 함유 또는 불함유 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 형성하며 또한 오일 및/또는 지방과 함께 왁스는 크림 제형의 오일 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 형성한다.
적절한 유화 촉진제(emulgent) 및 유액 안정화제는 트윈 60, 스판 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 라우릴 황산 나트륨을 포함한다. 제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 약학적 에멀젼 제형에서 사용될 가능성이 있는 대부분의 오일에서 상기 화합물의 용해성이 매우 낮을 수 있기 때문에 원하는 화장용 특성을 달성하는 것을 기초로 한다. 따라서 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기 위하여 적절한 일관성을 갖는 비-그리스성, 비오염성 및 세척성 제품이어야 한다. 직쇄 또는 측쇄 모노- 또는 이염기성 알킬 에스테르 예를 들면 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP로서 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 세개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구된 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 대안적으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물유와 같은 고융점 지질이 사용될 수 있다.
비강내 투여에 적합한 제형은, 담체가 액체인 경우, 예를 들면 비강 분무, 점비제이며, 또는 분무기에 의한 에어로졸 투여는 화합물의 수성 또는 오일상 용액을 포함한다.
비강내 투여에 적합한 제형은, 담체가 고체인 경우, 코 흡입(snuff)을 취하는 방식으로, 즉 분말의 용기로부터 비강을 통하여 코 근처까지 빠른 흡입에 의해 투여되는 방식으로, 예를 들면 약 20 내지 약 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조경 분말로서 제공하는 것들을 포함한다.
폐내 투여 (예, 흡입 또는 공기흡입 요법)에 적합한 제형은 적절한 추진제 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 가스의 사용과 함께, 가압 팩으로부터 에어로졸 분무로서 제공하는 것들을 포함한다.
안내 투여에 적합한 제형은 화합물이 적절한 담체, 특히 화합물용 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안약을 포함한다.
직장 투여에 적합한 제형은 예를 들면 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상 폴리올, 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 갖는 좌제로서, 또는 관장에 의한 치료용 용액 또는 현탁액으로서 제공할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 상기 화합물 외에도 당해 분야에 적절한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 포함하는 파세리(pessaries), 탐폰(tampons), 크림(creams), 겔(gels), 페이스트(pastes), 폼(foams) 또는 분무 제형으로 제공할 수 있다.
비경구 투여 (예, 주사)에 적합한 제형은 수성 또는 비수성, 등장성, 발열원-자유, 무균성 액체 (예, 용액, 현탁액)을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 용해되거나, 현탁되거나 또는 달리 (예, 리포좀 또는 마이크로 입자상으로) 제공된다. 이러한 액체는 다른 약학적으로 허용되는 성분, 예를 들면 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제(bacteriostats), 현탁제, 비후제(thickening agents), 및 의도된 수혈자의 혈액(또는 다른 관련 체액)과 등장성인 제형을 만드는 용질을 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예는 예를 들면 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에서 사용되는 적절한 등장성 담체의 예는 염화 나트륨 주사, 링거 용액, 또는 락트산 첨가 링게르액(Lactated Ringer's Injection)을 포함한다. 전형적으로, 액체 중에 상기 화합물의 농도는 약 1 ng/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 예를 들면 약 10　ng/mL 내지 약 1 ㎍/mL이다. 상기 제형은 단위 투여량 또는 멀티 투여량 밀봉 용기 예를 들면 앰풀 및 바이얼에 제공할 수 있으며 또한 무균 액상 담체, 예를 들면 사용 직전에 주사용 물의 첨가만 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 상태로 저장할 수 있다. 임시주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
투여량
DSPT 화합물, 및 DSPT 화합물을 포함하는 조성물의 적정 투여량은 환자마다 달라질 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 최적 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 유해한 부작용에 대하여 치료적 유익의 수준을 균형화하는 것을 포함할 것이다. 선택된 투여량 수준은 다양한 인자, 예를 들면, 제한되지 않지만, 특정 DSPT 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, DSPT 화합물의 분비 속도, 치료 기간, 조합에 사용되는 다른 약제, 화합물, 및/또는 물질, 장애의 중증도, 및 종, 성, 나이, 체중, 컨디션, 일반건강, 및 환자의 이전의 치료 이력(prior medical history)에 따라 달라질 것이다. DSPT 화합물의 양 및 투여 경로는 일반적으로 실질적인 해로운 또는 유해한 부작용을 야기하지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국부적 농도를 달성하도록 선택될 것이지만, 궁극적으로는 의사, 수의사, 또는 임상의사의 재량에 따라 달라질 것이다.
투여는 치료의 전과정을 통하여 한번으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 (예, 적절할 간격으로 분리 투여로) 수행할 수 있다. 가장 효과적인 수단 및 투여 용량을 결정하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며 또한 치료법에 사용되는 제형, 치료 목적, 치료되는 표적 세포(들), 및 치료되는 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 다중 투여는 투여하는 의사, 수의사 및 임상의사에 의해 선택되는 투여 수준 및 양상으로 수행할 수 있다.
일반적으로, DSPT 화합물의 적절한 투여량은 일당 환자의 체중 kg 당 약 10㎍　 내지 약 250　mg (더욱 전형적으로 약 100㎍ 내지 약 25 mg) 범위이다. 화합물이 염, 에스테르, 아미드, 전구약물 등인 경우, 투여된 양은 모체 화합물을 기초로 계산하며 따라서 사용되는 실제 양은 비례적으로 증가한다.
실시예
화학적 합성
하기 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 명세서에 기술된 바와 같이 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
분석방법 1:
시스템은 Waters Acquity UPLC 시스템 및 Acquity BEH C18 1.7㎛ 100　x　2.1　mm 컬럼으로 구성되었으며, 40℃로 유지되었다. 검출은 Waters Micromass ZQ2000 사중극자 질량분광계(전기분무, 양이온 및 음이온), PDA UV 검출기를 사용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeCN 중 0.1% 포름산. 유속 0.4　mL/분: 구배: 0-0.4　분 5%　B; 0.4-6.0　분 5-95%　B; 6-6.8　분 95%　B; 6.8-7.0　분 95-5%　B; 7-8　분 5%　B.
분석방법 2:
시스템은 Hewlett Packard HP1100 LC 시스템 및 Higgins Clipeus 5㎛ C18　100　x　3.0mm 컬럼으로 구성되었으며, 40℃로 유지되었다. 검출은 Waters Quattro 마크로 트리플 사중극자 질량분광계 (전기분무, 양이온 및 음이온), DAD UV 검출기 및 Sedex ELS 85 증발 광 분산 검출기를 사용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액. 이동상 B: MeOH 중 0.1% 포름산. 유속 1　mL/min: 구배(gradient): 0-1　분 15%　B; 1-13　분 15-95%　B; 13-20 분 95%　B; 20-22　분 95-15%　B; 22-25　분 15%　B.
분석방법 3:
시스템은 Hewlett Packard 1050 LC 시스템 및 Luna 3㎛ C18(2) 30　x　4.6　mm 컬럼으로 구성된다. 검출은 Finnigan AQA 단일 사중극자 질량분광계 (전기분무, 양이온), UV 다이오드 어레이 검출기 및 Sedex ELS 65 증발 광 분산 검출기를 사용하여 달성하였다. 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액, 이동상 B: MeOH 중 0.1% 포름산. 유속 2 mL/분: 구배: 0-0.5　분 5%　B; 0.5-4.5 분 5-95%　B; 4.5-5　분 95%　B; 5.5-6.0 분 95-5%　B.
NMR 분석
양성자 NMR 스펙트럼은 400　MHz에서 작동하는 Varian Unity Inova 400 분광계를 사용하여 얻었다.
약자
DAST = 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드.
DABCO = 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄.
DCM = 디클로로메탄.
DIPEA = 디이소프로필에틸아민.
DIPA = 디이소프로필아민.
DMF = 디메틸포름아미드.
HATU = (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로-포스페이트).
HCl = 염산.
HMDS = 헥사메틸디실라잔
IMS = 공업용 메틸화 알코올(industrial methylated spirit).
R.T. = 체류시간.
TFA = 트리플루오로아세트산.
THF = 테트라하이드로푸란.
s = 일중항.
d = 이중항.
t = 삼중항.
m = 다중항.
q = 사중항.
화합물은 Autonom을 사용하여 명명하였다.
키랄 중심을 포함하는 화합물은 달리 언급되지 않는 한 라세미 혼합물로서 제조하였다.
유사-비대칭 중심을 포함하는 화합물은 달리 언급되지 않는 한 단일 이성체로서 반응 혼합물로부터 분리되었다.
2개의 유사-비대칭 이성체의 혼합물이 얻어지면 이성체를 분리하지 않았으며, 이를 "PA 혼합물"로서 나타내었다.
이러한 2개의 유사-비대칭 이성체의 혼합물이 크로마토그래피에 의해 분리되어 개별적인 이성체를 얻게 되면 각각의 성분은 "PA 이성체 1" 및 "PA 이성체 2"로서 나타내었다.
합성 1
(3-히드록시-3-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (XX-20)
Figure pct00025
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.06 g, 0.31 mmol) 및 4-피리미딘-2-일-피페리딘-4-올 (0.082 g, 0.34 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켰다. HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.85 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액 (1 N, 3 mL)을 첨가하고 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 식염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 뒤 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 40%-70% 메탄올/0.1% 포름산을 포함하는 물로 용리하여, C18 카트리지 상에서 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 메탄올 및 물로부터 추가로 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
LCMS m/z 382.08 [M+H]+ R.T.= 3.08 분 (분석방법 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 12.5 (s, broad, 1H), 8.85 (d, 2H), 7.9 (s, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.3 (m, broad, 1H), 4.8-4.4 (m, broad, 2H), 2.4-2.3 ( m, broad, 3H), 2.1-1.8 (m, broad, 4H).
하기 화합물들을 유사한 방법을 사용하여 치환된 피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034

선택된 화합물에 대한 NMR 데이터를 하기에 나타내었다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

합성 2
[3-플루오로-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (PA　이성체　1: XX-16) 및
[3-플루오로-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (PA　이성체　2: XX-17)
Figure pct00038
5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-카르복실산 (0.04 g, 0.2 mmol) 및 3-플루오로-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (PA　혼합물) (0.058 g, 0.2 mmol)을 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. HATU (0.093g, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.144 mL, 0.89 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 수산화나트륨 수용액 (1　N, 3 mL)을 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 식염수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 뒤 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 40%-70% 메탄올/0.1% 포름산을 포함하는 물로 용리하여, C18 카트리지 상에서 HPLC로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시키고 메탄올 및 물로부터 추가로 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다.
PA　이성체　1: XX-16: LCMS m/z 397.2 [M+H]+ R.T.= 3.93 분 (분석방법 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.05 (s, broad, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.15 (s, broad, 1H), 7.85 (s, broad, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.3 (q, 1H), 4.8-4.4 (m, broad, 2H), 2.9-2.8 (m, broad, 2H), 2.6-2.3 9 (m, broad, 5H), 1.9-1.6 (m, broad, 4H).
PA　이성체　2: XX-17: LCMS m/z 397.2 [M+H]+ R.T.= 3.79 분 (분석방법 1). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.05 (s, broad, 1H), 8.4 (d, 1H), 8.15 (s, broad, 1H), 7.85 (s, broad, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (q, 1H), 4.8-4.4 (m, broad, 2H), 2.8-1.8 (m, broad, 11H).
합성 3
3-히드록시-3-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00039
n-부틸 리튬 (2.5M, 1.1 mL, 2.77 mmol)을, -78℃에서 질소 하에, THF (5 mL) 중의 2-트리부틸스탄나닐-피리미딘 (1 g, 2.71 mmol) 용액에 적가하였다. THF (2 mL) 중의 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르(0.25 g, 1.13 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 5-30% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물(0.14 g)을 얻었다. LCMS m/z 306.2 [M+H]+. R.T. = 3.44 분 (분석방법 3).
합성 4
3-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00040
3-히드록시-3-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르(0.13　g, 0.426 mmol)를 디옥산 (4 N, 3　mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.113 g). LCMS m/z 206.1 [M+H]+. R.T. = 0.34 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00041

합성 5
3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00042
n-부틸 리튬 (2.5M, 1 mL, 2.5 mmol)을, -78℃에서 질소 하에, 디에틸 에테르 (8 mL) 중 2-브로모-3-플루오로-피리딘 (0.4 g, 2.27 mmol)의 용액에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.51 g, 2.27 mmol)를 -78℃에서 적가하고 상기 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 상온으로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 아세트산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔여의 수용액을 1　M 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 추출한 후 화합된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 메탄올 (10 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.14 g)를 상기 잔여물에 첨가하고 2 시간 동안 교반하여 임의의 미반응 케톤을 감소시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하고, DCM을 상기 잔여물에 첨가한 후, 유기물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 5-10% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.25 g). LCMS m/z 323 [M+H]+. R.T. = 4.67 분 (분석방법 3).
합성 6
3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00043
3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.775 mmol)를 디옥산 (4 N, 5 mL) 중 염화수소 용액에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.225 g). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.4 (broad, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.8-7.7 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.7 (broad), 4.05 (broad, 2H), 2.65-2.55 (m, broad, 2H), 2.45-2.40 (m, broad, 2H), 2.3-2.2 (m, broad, 2H), 2.0-1.9 (m, broad, 2H).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-(3-플루오로-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00044
Figure pct00045

합성 7
3-히드록시-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (PA　이성체　1) 및
3-히드록시-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (PA　이성체　2)
Figure pct00046
n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5　M, 0.33 mL, 0.81 mmol)을, -78℃에서 질소 하에, 디에틸 에테르 (2 mL) 중 2-브로모-4-메틸-티아졸 (0.13 g, 0.74 mmol)의 용액에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (1.5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.2 g, 0.88 mmol)를 -78℃에서 적가하고 상기 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 상온으로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 아세트산으로 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔여의 수용액을 1　M 수산화나트륨으로 염기성화시키고, DCM으로 추출한 후 화합된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 메탄올 (10 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.14 g)를 상기 잔여물에 첨가하고 2 시간 동안 교반하여 임의의 미반응 케톤을 감소시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하고, DCM을 상기 잔여물에 첨가한 후, 유기물을 물 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 0-100% 에틸 아세테이트/펜탄으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
PA　이성체　1: (0.13g). LCMS m/z 325 [M+H]+. R.T. = 3.62 분 (분석방법 3).
PA　이성체　2: (0.07g). LCMS m/z 325 [M+H]+. R.T. = 3.51 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘을 3-히드록시-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 PA　이성체　1 및 PA　이성체　2를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00047

합성 8
3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 PA　이성체　1 염산염
Figure pct00048
3-히드록시-3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 PA　이성체　1 (0.13 g, 0.775 mmol)를 디옥산 (4 N, 2 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.1 g).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-(4-메틸-티아졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 PA　이성체　1 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00049

합성 9
3-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00050
디에틸 에테르 (10 mL) 중 DABCO (0.421 g, 3.7 mmol)를 질소 하에 -40℃로 냉각시켰다. 부틸 리튬 (2.5　M, 0.15　mL)을 적가하고 상기 혼합물을 45 분 동안 교반한 다음 -65℃로 냉각시켰다. 3-클로로피리딘 (0.342 mL, 1.1 mmol)를 서서히 첨가하고 상기 용액을 30 분 동안 교반한 후 디에틸 에테르 (10 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1 시간에 걸쳐 상온으로 승온되게 한 다음 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 메탄올 (10 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (0.148 g, 1.2 mmol)를 상기 잔여물에 첨가하고 혼합물을 45 분 동안 교반하여 임의의 미반응 케톤을 감소시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 30 분 동안 교반한 다음 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 5-10% 에틸 아세테이트/ 시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.370 g). LCMS m/z 285.3 [M+H]+. R.T. = 4.85 분 (분석방법 3).
합성 10
3-(3-클로로-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00051
3-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.115 g, 0.34 mmol)를 디옥산 (4　N, 1　mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다. LCMS m/z 239.3 [M+H]+. R.T. = 1.62 분 (분석방법 3).
합성 11
3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00052
n-부틸 리튬 (2.5　M, 1 mL, 2.5 mmol)을, -78℃에서 질소 하에, THF (10 mL) 중 1-메틸 이미다졸 (0.193 g, 2.35 mmol)의 용액에 적가하였다. THF (2.5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.55 g, 2.45 mmol)를 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후 상온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 뒤 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 1:1 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.12 g). LCMS m/z 308.2 [M+H]+. R.T. = 2.14 분 (분석방법 3).
합성 12
3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00053
3-히드록시-3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.12 g)를 디옥산 (4 N, 1.5 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물(0.09 g)을 얻고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00054

합성 13
8-벤질-3-(5-브로모-피리미딘-4-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00055
n-부틸 리튬 (2.5M, 1.2 mL, 3.00 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.406 mL, 3.0 mmol)의 용액에 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 THF (5 mL) 중 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (0.64 g, 3.0 mmol) 및 5-브로모피리미딘 (0.477 g, 3.0 mmol)의 용액에 첨가하고 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 20-50% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 374.2 [M+H]+. R.T. = 2.06 분 (분석방법 3).
합성 14
3-(5-브로모-피리미딘-4-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00056
8-벤질-3-(5-브로모-피리미딘-4-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (0.90 g, 2.4 mmol)을 IMS (20 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 팔라듐 탄소(Palladium on carbon) (10%; 0.40 g)를 질소 하에 첨가하였다. 암모늄 포르메이트 (1.5 g, 24 mmol)를 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 메탄올 중 2　M 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 통과시켜 무색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.30 g).
합성 15
8-벤질-3-피라진-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00057
t-부틸 리튬 (1.7　M, 1.18 mL, 2.00 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2-아이오도피라진 (0.1 mL, 1.0　mmol)의 용액에 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 mL) 중 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (0.19 g, 0.88 mmol)의 용액을 적가하고 1 시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 이를 상온으로 승온시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기물을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 1:1 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다 (0.06 g). LCMS m/z 296.3 [M+H]+. R.T. = 1.97 분 (분석방법 3).
합성 16
3-피라진-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00058
8-벤질-3-피라진-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (0.25 g, 0.85 mmol)을 IMS (10 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시켰다. 팔라듐 탄소 (10%; 0.1 g)를 질소 하에 첨가하였다. 암모늄 포르메이트 (0.58 g, 9.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한 후 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 메탄올 중 2　M 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 통과시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.11 g). LCMS m/z 206.2 [M+H]+. R.T. = 0.34 분 (분석방법 3).
합성 17
3-히드록시-3-(3-메틸-피라진-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00059
펜탄 중 t-부틸 리튬 (1.7　M, 3.8 mL, 6.46 mmol)을 질소 하에 -50℃에서 디에틸 에테르 (20 mL) 중 2-아이오도-3-메틸피라진 (0.7 g, 3.18mmol)의 용액에 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.19 g, 0.88 mmol)의 용액을 적가하고 1 시간 동안 -50℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 승온시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기물을 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 엷은 황색 오일로서 표제 화합물(0.1 g)을 얻었다. LCMS m/z 320.2 [M+H]+. R.T. = 3.55 분 (분석방법 3).
합성 18
3-(3-메틸-피라진-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00060
3-히드록시-3-(3-메틸-피라진-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.1 g, 0.41mmol)를 디옥산 (4 N, 1.5　mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 220.1 [M+H]+. R.T. = 0.34 분 (분석방법 3).
합성 19
3-(5-클로로-피리미딘-4-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00061
n-부틸 리튬 (2.5　M, 1.2 mL, 3.00 mmol)을 질소 하에 0℃에서 THF (5 mL) 중 디이소프로필아민 (0.406 mL, 3.0 mmol)의 용액에 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 그 다음 상기 혼합물을 THF (1.5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.675 g, 3.0 mmol) 및 5-클로로피리미딘 (0.343 g, 3.0　mmol)의 용액에 첨가하고 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 20-30% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.14 g). LCMS m/z 340.3 [M+H]+. R.T. = 3.70 분 (분석방법 3).
합성 20
3-(5-클로로-피리미딘-4-일)-8-아자-비시클로{3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00062
3-(5-클로로-피리미딘-4-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로{3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.14 g, 0.41mmol)를 디옥산 (4 N, 2　mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 240.3 [M+H]+. R.T. = 0.36 분 (분석방법 3).
합성 21
3-히드록시-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
n-부틸 리튬 (2.5　M, 2.4 mL, 6.0 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 THF (10 mL) 중 2-브로모피리딘 (0.57 mL, 6.0　mmol)의 용액에 적가하고 30 분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.3 g, 5.78 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 1 시간 동안 78℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨 다음 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 20-50% 에틸 아세테이트/펜탄으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.62 g). LCMS m/z 305.3 [M+H]+. R.T. = 2.50 분 (분석방법 3).
합성 22
3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
3-히드록시-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.8 g, 2.6　mmol)를 TFA (3 mL) 및 DCM (10 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거한 후 잔여물을 메탄올 중 2　M 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 통과시켜 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 205.2 [M+H]+. R.T. = 0.38 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘을 3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00065

합성 23
3-히드록시-3-옥사졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 PA　혼합물
Figure pct00066
보란-THF 복합체 (1M, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 THF (5 mL) 중 옥사졸 (0.3 mL, 4.5 mmol)의 용액에 첨가하고 질소 하에 1 시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (2.5M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.675 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. IMS (10 mL) 중 10% 아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 상온으로 승온시킨 다음 30 분 동안 40℃로 더 승온시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 상기 잔여물에 첨가한 후, 유기물을 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔여물을 25-60% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(0.3 g)을 얻었다. LCMS　m/z 295.2 [M+H]+. R.T. = 3.07 분 (분석방법 3).
합성 24
3-옥사졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염 PA　혼합물
Figure pct00067
3-히드록시-3-옥사졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.3 g)를 디옥산 (4 N, 4 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.28 g). LCMS m/z 195.2 [M+H]+. R.T. = 0.35 분 (분석방법 3).
합성 25
3-히드록시-3-피리다진-3-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 PA　이성체　1 및
3-히드록시-3-피리다진-3-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 PA　이성체　2
Figure pct00068
n-부틸 리튬 (1.8 mL, 4.5 mmol)을 -30℃에서 THF (25 mL) 중 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (0.76 mL, 4.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃로 승온시킨 후 30 분 동안 교반하였다. -78℃로 냉각시킨 후, THF (5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.675g, 3.0 mmol) 및 피리다진 (0.29 mL, 4. mmol)의 용액을 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 60-100% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
PA　이성체　1: LCMS m/z 306.3 [M+H]+. R.T. = 2.91 분 (분석방법 3).
PA　이성체　2: LCMS m/z 306.3 [M+H]+. R.T. = 2.78 분 (분석방법 3).
합성 26
3-피리다진-3-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염 PA　이성체　1
Figure pct00069
3-히드록시-3-피리다진-3-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.22　g)를 디옥산 (4　N, 2.5 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.22 g). LCMS m/z 206.2 [M+H]+. R.T. = 0.35 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-피리다진-3-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염 PA　이성체　1를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00070

합성 27
3-히드록시-3-티아졸-4-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00071
디에틸 에테르 (5 mL) 중 2,4-디브로모티아졸 (1.1 g, 4.52 mmol)을 -78℃에서 디에틸 에테르 (10 mL) 중 n-부틸 리튬 (2.5　M, 2 mL, 5 mmol)의 용액에 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 트리메틸실릴 클로라이드 (0.57 mL, 4.52 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가 0.5 시간 동안 교반한 후 추가의 n-부틸 리튬 (2.5M, 2 mL, 5 mmol)을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.9　g, 4 mmol)를 첨가하고 0.5 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 상온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 20-30% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.22 g). LCMS m/z 311.3 [M+H]+. R.T. = 3.05 분 (분석방법 3).
합성 28
3-티아졸-4-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00072
3-히드록시-3-티아졸-4-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.22 g)를 디옥산 (4 N, 2.5 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 45℃에서 0.5 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.20 g). LCMS m/z 211.1 [M+H]+. R.T. = 0.35 분 (분석방법 3).
합성 29
3-(3-클로로-피리딘-4-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00073
n-부틸 리튬 (2.5M, 3.88 mL, 9.7 mmol)을 질소 하에 -78℃에서 THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (1.43 mL, 10.13 mmol)의 용액에 적가하고, 0℃로 승온시킨 후, 30 분 동안 교반한 다음 -78℃로 재냉각시켰다. 그 다음 이를 THF (12 mL) 중 3-클로로피리딘 (0.83 mL, 8.81 mmol)의 용액에 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. THF (12　mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.98 g, 8.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 상온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 추가의 포화 염화암모늄 수용액 및 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 0-100% 에틸 아세테이트/펜탄으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.34 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.48 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 4.38 (m, broad, 2H), 3.05-2.80 (m, broad, 2H), 2.28-2.0 (broad, 5H), 1.6-1.5 (m, broad, 2H), 1.49 (s, 9H).
합성 30
3-(3-클로로-피리딘-4-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
Figure pct00074
3-(3-클로로-피리딘-4-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.34 g, 1.0　mmol)를 TFA (1 mL) 및 DCM (2 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거한 후 잔여물을 메탄올 중 2　M 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 통과시켜 표제 화합물을 얻었다(0.24 g, 1.0 mmol). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.74 (m, broad, 2H), 2.79-2.71 (m, broad, 2H), 2.25-2.17 (m, broad, 3H), 1.98-1.85 (m, broad, 3H), 1.70-1.62 (m, broad, 2H).
합성 31
3-히드록시-3-피리미딘-5-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00075
n-부틸 리튬 (2.5　M, 1.8 mL, 4.5 mmol)을, -78℃에서 질소 하에, THF (10 mL) 중 5-브로모-피리미딘 (0.668 g, 4.2 mmol)의 용액에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.675 g, 3.0　mmol)를 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 상온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.14 g). LCMS m/z 306 [M+H]+. R.T. = 2.89 분 (분석방법 3).
합성 32
3-피리미딘-5-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 염산염
Figure pct00076
3-히드록시-3-피리미딘-5-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.14　g, 0.46 mmol)를 디옥산 (4 N, 1.5　mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 45℃에서 1 시간 동안 교반하고, DCM (3 mL)을 첨가한 후 5 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 206.3 [M+H]+. R.T. = 2.90 분 (분석방법 3).
합성 33
[3-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-플루오로-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (PA　혼합물) (XX-13)
Figure pct00077
DCM (4 mL) 중 [3-(3-클로로-피리딘-2-일)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (0.17 g, 0.41 mmol)을, 질소 하에, -78℃로 냉각시키고, DAST (0.216 mL, 1.64 mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 DCM을 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 1-6% 메탄올/DCM으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음 5%-98% 메탄올/0.1% 포름산을 함유한 물로 용리하여 C18 카트리지 상에서 HPLC로 추가로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.07 g). LCMS m/z 418.9 [M+H]+. R.T.= 4.05/4.14 분 (분석방법 1).
합성 34
(3-플루오로-3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (PA　이성체　1) (XX-34)
Figure pct00078
DCM (30 mL) 중 (3-히드록시-3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1H-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 (0.09 g, 0.23 mmol)을, 질소 하에, -78℃로 냉각시켰다. DAST (0.04 mL, 0.3 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 DCM을 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.012g). LCMS m/z 389.1 [M+H]+. R.T.= 8.05 분 (분석방법 2).
합성 35
3-플루오로-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (PA　이성체　1) 및
3-플루오로-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (PA　이성체　2)
Figure pct00079
DAST (0.3　mL, 2.26　mmol)를 DCM (15　mL)에 첨가하고 혼합물을 아르곤 대기 하에 -78℃로 냉각시켰다. 그 다음 DCM (5　mL) 중 3-히드록시-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.55　g)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 식염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 0-100% 디에틸에테르/펜탄으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
PA　이성체　1 (0.056g): LCMS m/z 307 [M+H]+. R.T. = 4.16 분 (분석방법 3).
PA　이성체　2 (0.127g): LCMS m/z 307 [M+H]+. R.T. = 3.89 분 (분석방법 3).
합성 36
3-플루오로-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (PA　이성체　1)
Figure pct00080
3-플루오로-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (PA　이성체　1) (0.056g)를 DCM (1　mL) 및 TFA (5　mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반한 다음 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 SCX-2 카트리지 상에 로딩하고 DCM, 메탄올로 세척한 다음, 암모니아 (메탄올 중 2　M)로 용리하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 207 [M+H]+. R.T. = 0.37 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘을 3-플루오로-3-피리딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 PA　이성체　1를 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00081

합성 37
3-메톡시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 염산염
Figure pct00082
DMF (12　mL) 중 3-히드록시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.4g)의 용액에 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산상, 0.06g)를 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.125　mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60% 분산상, 0.06　g) 및 메틸 아이오다이드 (0.5　mL)를 첨가하고 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 물 (70　mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.09 g).
합성 38
3-메톡시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 염산염
Figure pct00083
3-메톡시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.09 g)를 디옥산 (4 N, 1.5 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, DCM (3 mL)을 첨가한 후 5 분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 233.1 [M+H]+. R.T. = 1.72분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-메톡시-3-(3-메틸-피리딘-2-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00084

합성 39
3-시아노-3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00085
3-시아노-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.15 g) 및 2-클로로-1,3-티아졸 (0.09 g, 0.75 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 리튬 HMDS (THF 중 1　M; 0.89　mL)를 적가하였다. 5 분 후, 상기 혼합물을 상온으로 승온시키고 0.5 시간 후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 뒤 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과한 후 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.2 g).
합성 40
3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴 염산염
Figure pct00086
3-시아노-3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.2 g)를 디옥산 (4 N, 3 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하여 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS m/z 220.1 [M+H]+. R.T. = 0.58 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-티아졸-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카보니트릴 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00087

합성 41
3-클로로-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00088
디에틸 에테르 (11 mL) 중 DABCO (0.31 g, 2.75 mmol)를 질소 하에 -40℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬 (2.5　M, 1.0 mL, 2.5 mmol)을 적가하고 30 분 동안 교반하였다. 온도를 -65℃로 떨어뜨리고, 3-클로로피리딘 (0.284 mL, 2.5 mmol)을 서서히 첨가한 후 30 분 동안 교반한 뒤 디에틸 에테르 (5 mL) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.5 g, 2.5 mmol)의 용액을 30 분 동안 첨가하였다. 염화암모늄을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 상기 잔여물을 20% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.18 g). LCMS m/z 313.3 [M+H]+. R.T. = 4.51 분 (분석방법 3).
합성 42
3-클로로-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올 염산염
Figure pct00089
3-클로로-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.18 g)를 디옥산 (4 N, 2 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.15 g). LCMS m/z 213.1 [M+H]+. R.T. = 0.79 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-클로로-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00090

합성 43
3-클로로-4'-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00091
-78℃에서 DCM (20 mL) 중 DAST (0.837 mL, 6.3 mmol)의 용액에 DCM (50 mL) 중 3-클로로-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (1.8 g, 5.8 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고 상온으로 승온시켰다. 추가의 DAST (0.6 mL)를 0℃에서 첨가하고 30 분 동안 상온에서 교반하였다. 탄산수소나트륨 (포화 수용액) 및 DCM을 첨가하고, 유기물을 분리한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 20% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 흰색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(0.13 g).
합성 44
3-클로로-4'-플루오로-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐 염산염
Figure pct00092
3-클로로-4'-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.13 g, 0.41 mmol)를 디옥산 (4 N, 2 mL) 중 염화수소 용액 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 고체를 에테르에서 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다(0.10 g). LCMS m/z 215.28 [M+H]+. R.T. = 1.87 분 (분석방법 3).
하기 치환된 피페리딘의 염산염을 3-클로로-4'-플루오로-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H-[2,4']비피리디닐 염산염을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure pct00093

합성 45
3,6-디클로로-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00094
n-부틸 리튬 (1.7M, 1 mL)을, -78℃에서 질소 하에, 디에틸 에테르 (20 mL) 중 2,5-디클로로-피리딘 (2.0 g, 13.57 mmol)의 용액에 적가하고 1 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (5 mL) 중 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (2.69 g, 13.57 mmol)를 -78℃에서 적가하고 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후 상온으로 승온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 식염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 5-20% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(1.44 g).
합성 46
3-클로로-6-에틸-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르
Figure pct00095
테트라키스-트리페닐포스핀 (0.083 g, 0.072 mmol)을 DMF (4 mL) 중 3,6-디클로로-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.25 g, 0.72 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (0.2 g, 1.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. THF 중 트리에틸보란 (1 M, 0.79 mL, 0.79 mmol)을 질소 대기 하에 시린지를 통해 첨가하고 반응물을 20 분 동안 150℃에서 마이크로웨이브로 가열하였다. 그 다음 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후 DCM 및 물 간에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, 15% 리튬 클로라이드로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 뒤, 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하였다. 잔여물을 5-10% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용리하여 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다(0.086 g). LCMS m/z 241.3 [M+H]+. R.T. = 5.20 분 (분석방법 3).
합성 47
3-클로로-6-에틸-2',3',5',6'-테트라히드로-1'H[2,4']비피리디닐-4'-올
Figure pct00096
3-클로로-6-에틸-4'-히드록시-3',4',5',6'-테트라히드로-2'H[2,4']비피리디닐-1'-카르복실산 터트-부틸 에스테르 (0.086 g, 0.25 mmol)를 TFA (1 mL) 및 DCM (1 mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고 용매를 진공 하에 증발시켜 제거한 후 잔여물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용리하여 SCX 카트리지를 통과시켜 표제 화합물을 얻었다(0.052 g). LCMS m/z 243.25 [M+H]+. R.T. = 2.45 분 (분석방법 3).
생물학적 방법
세포 시험관내 11β- HSD1 효소 억제 분석
화합물들은 하기의 프로토콜에 따라 수행된 신틸레시션 접근 어세이(SPA)에 의해 분석하였다:
HEK293 세포는 인간 11β-HSD1 효소를 코딩하는 완전한 길이의 유전자(full-length gene)를 함유하는 구조체로 안정하게 트랜스펙션하여 HEK293/11βHSD1 세포를 생성하였다. 세포는 10% 우태아 혈청, 1% 글루타민 및 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM 중에서 통상적으로 배양하였다. 분석 전에, 세포는 96-웰 폴리-D-Lys 피복된 편평 바닥 마이크로플레이트에 2　x　104 세포/웰로 도말하고 24시간 동안 37℃에서 5% CO2, 95% O2 중에 배양하였다. 각각의 웰 중의 배지는 분석 직전에 제거하였다.
테스트되는 화합물을 10　mM로 DMSO 중에 용해시키고 10%　DMSO를 함유하는 물 중에 연속으로 희석하였다. 10 ㎕의 부피로 희석된 화합물을 96-웰 V-바닥 마이크로플레이트의 웰에 첨가하였다. DMEM, 1% 글루타민, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 22　nM 3중 수소화 코르티손의 용액을 제조하고 90 ㎕를 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 이 용액 (100 ㎕/웰)을 세포를 함유하는 플레이트에 넣었다. 그 다음 플레이트를 2　시간 동안 37℃에서 5% CO2, 95% O2 중에 배양하였다.
이러한 배양 후, 50 ㎕의 분석 용액을 96-웰 신틸레이션 마이크로플레이트의 각 웰에 넣었다. 분석 완충액 (50　mM 트리스.HCl, pH 7.0; 300　mM NaCl; 1　mM EDTA, 5% 글리세롤) 중에서 안티-코르티솔 항체와 함께 미리 혼합된, 안티-마우스 YSi SPA 비드로 이루어진 혼합물을 제조하고 50 ㎕를 신틸레이션 마이크로플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 접착 스트립(adhesive strip)을 상기 마이크로플레이트에 적용하고 플레이트를 상온에서 적어도 2 시간 동안 약하게 진탕한 다음, 저속 원심분리로 간단히 회전시켰다. 플레이트를 96-웰 마이크로플레이트에 적합한 신틸레이션 카운터 상에서 판독하였다. 퍼센트 억제율의 계산을 위하여, 일련의 웰을 분석 최대치 및 분석 최소치를 나타내는 플레이트에 더하였다: 즉 세포 없이 기질을 함유하는 한 세트(최소치), 및 임의의 화합물 없이 기질 및 세포를 함유하는 다른 하나의 세트(최대치).
화합물에 대한 중간억제농도(C50) 값의 계산은 GraphPad Prism® 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 각각의 화합물에 대한 용량-반응 곡선을 부분 억제로서 플롯팅하고 데이터를 4개의 파라미터 로지스틱 방정식에 맞추었다.
세포 시험관내 11β- HSD2 효소 억제 분석
11β-HSD2의 억제율을 측정하기 위하여, 인간 11β-HSD2를 코딩하는 완전길이의 유전자로 안정하게 트랜스펙션된 CHO 세포를 사용하였다. 분석은 1　x　105 세포/웰을 함유하느 96-웰 마이크로플레이트에서 수행하였다. 대조군 및 화합물은 각각의 웰에서 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 상기와 같이 도말하였다. 분석을 개시하기 위하여, 1% 글루타민, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신, 및 22 nM 3중 수소화 코르티솔를 함유하는 HAMS F-12 배지의 용액 90 ㎕를 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 16시간 동안 37℃에서 5% CO2, 95% O2 중에 배양하였다.
분석 용액을 글라스 튜브로 옮기고 20 ㎕ 에틸 아세테이트를 각각의 튜브에 첨가하였다. 각각의 튜브를 완전하게 볼텍싱시키고 3중 수소화 스테로이드를 함유하는 상부 층을 새로운 글라스 튜브로 옮겼다. 질소 가스의 흐름 하에 65℃에서 가열 블록 내에 상기 관을 놓아 용매를 증발시켰다. 20 ㎕ 에탄올을 건조 샘플 각각에 첨가하고 간단히 볼텍싱시켰다. 각각의 샘플을 실리카 TLC 플레이트에 가하고 상기 플레이트를 건조시켰다. 상기 플레이트를 92% 클로로포름 : 8% 에탄올을 함유하는 글라스 탱크에 수직으로 놓고 용매가 플레이트를 오르게 하였다. 플레이트를 건조시키고, 이미징 카세트에 넣고, 1-2일 동안 트리튬 이미징 플레이트로 덮어 두었다. 각각의 샘플의 효소 억제량은 포스포-이미저(phospho-imager)를 사용하여 기질 및 생성물 스폿의 세기를 측정함으로써 결정하였다.
억제제에 대한 IC50 값은 11β-HSD1에 대해 기술된 바와 같이 결정하였다.
시험관내 인간 간 마이크로좀 안정성 분석
화합물의 생체내 대사를 예측하기 위하여, 시험관내 인간 간 마이크로좀으로 배양된 화합물의 안정성을 측정하였다. 인간 간 마이크로좀 제제는 -80℃에서 저장하고 사용 전에 얼음 상에서 해동하였다. 해동된 마이크로좀을 pH 7.4, 50mM 인산 나트륨 중에 2 mg/mL의 농도로 희석하였다. 기준 및 테스트 화합물은 100% DMSO 중에 10 mM 스톡(stock)으로 제조하고, 사용 전에 아세토니트릴 중에 1mM로 희석하였다. 각각의 화합물을 하기와 같이 3회 테스트하였다:
4㎕의 테스트 또는 기준 화합물을 24-웰 마이크로플레이트의 웰에 첨가하고 0.5　mL의 4mM NADPH를 첨가하였다. 그 다음 플레이트를 상온에서 10 분간 쉐이커(shaker)에 옮겼다. 30㎕의 화합물/NADPH 용액을 96-마이크로플레이트의 웰에 넣고 5　분 동안 37℃에서 배양하였다. 30　㎕의 인간 간 마이크로좀 (5분 동안 37℃에서 예비 배양됨)은 화합물/NADPH 용액을 함유하는 웰에 첨가하고 플레이트를 선택된 시간 (전형적으로 0 또는 30분) 동안 배양하였다. 반응은 60 ㎕의 빙냉 300㎛ 트리클로로아세트산을 첨가하여 정지시켰다. 플레이트를 상온에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하고 상등액은 질량 분광 분석을 위해 새로운 96-웰 v-바닥 마이크로플레이트의 웰에 옮겼다.
샘플은 TSQ Quantum Discovery 직렬 질량 분석계 및 Surveyor Liquid Chromatogram (Thermo, Hemel-Hempstead, UK)으로 분석하였다. 10㎕의 각 샘플을 0.5 mL/분의 유속으로 60%:40% 메탄올:5 mM 암모늄 아세테이트로 구성된 이동상에 주입하였다. 사용된 칼럼은 5 ㎛ 입자 크기를 갖는 BDS 하이퍼실, C18, 50　X　2.1 mm이었다.
각각의 화합물은 3000V의 분무 전압 및 300℃의 모세관 온도 및 튜브 렌즈에 대한 값으로 조정하고 CID 및 생성물 이온을 측정하였다.
각각의 화합물에 대한 피크 영역은 0 및 30 분 샘플에서 3회 측정하고 각각의 평균을 기록하였다. 30분 후에 잔류하는 비율은 30분 후의 샘플의 평균 피크 영역을 0 분에서의 평균 피크 영역으로 나눔으로써 계산하였다. RSD는 각각의 화합물에 대해 10% 또는 그 이하이었다.
래트에서 경구 노출 및 조직 분포
특정 화합물의 순환 혈장 수준 및 조직 분포를 수컷 스프라그 다우리 래트에 화합물을 경구 투여(10　mg/kg)한 후 측정하였다. 래트(그룹 당 n=3)를 투여 후 1, 4 및 6 시간에 골라내어 동맥 혈 및 조직(간, 지방 및 뇌)을 절개하였다. 투여 후 30 분 및 2 시간에서의 혈액 샘플을 각각 4 시간 및 6 시간 래트로부터 꼬리 닉킹에 의해 취하였다.
에틸 아세테이트를 사용하여 1 ㎍의 표준 화합물을 넣은 혈장(고속 원심분리 단계에 의해 혈액으로부터 제조됨)으로부터 화합물을 3회 추출하였다. 추출물을 질소 하에 건조시키고 60% 메탄올 / 40% 암모늄 아세테이트 (5　mM) 중에 재현탁시켰다.
알려져 있는 중량의 조직을 3 부피 Krebs 완충액 중에 균질화시켰다. 1 ㎍의 표준 화합물을 넣은 저속 회전의 상등액으로부터 화합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 질소 하에 건조시키고 60% 메탄올 / 40% 암모늄 아세테이트 (5　mM) 중에 재현탁시켰다.
혈장 및 조직 유래 샘플을 TSQ Quantum Discovery 직렬 질량 분석계 및 Surveyor Liquid Chromatogram (Thermo, Hemel-Hempstead, UK)으로 분석하였다. 10㎕의 각 샘플을 0.5 mL/min의 유속으로 60%:40% 메탄올:5 mM 암모늄 아세테이트로 구성된 이동상에 주입하였다. 사용된 칼럼은 5 ㎛ 입자 크기를 갖는 BDS 하이퍼실, C18, 50　X　2.1 mm이었다.
각각의 화합물은 3000V의 분무 전압 및 300℃의 모세관 온도 및 튜브 렌즈에 대한 값으로 조정하고 CID 및 생성물 이온을 측정하였다.
각각의 화합물 및 내부 표준물질에 대한 피크 영역을 측정하고 조직의 그램 당 또는 혈장의 mL 당 화합물의 농도를 표준 곡선에 대한 피크 영역 비율의 비교를 통해 계산하였다.
래트에서 약물 동력학
특정 화합물의 약물 동력학적 파라미터는 수컷 스프라그 다우리 래트에 대한 정맥내 투여(1　mg/kg) 및 경구 투여(5　mg/kg) 이후에 측정하였다. 투여 용액은 각각의 화합물을 2% DMSO, 38% PEG-400 및 60% (0.9%) NaCl과 혼합하여 제조하였다. 용액은 투여 전에 0.2 ㎛ 필터를 통과시켰다.
투여 후 및 적절한 시점에서, 혈액 샘플을 측면 꼬리 정맥으로부터 취하고 EDTA로 전처리된 튜브로 옮겼다. 혈액샘플은 LCMS를 통해 모체 화합물에 대해 측정하고 잔류하는 모체 화합물의 양을 측정하였다. 비-구획 분석(Non-compartmental analysis)을 WinNonlinTM 소프트웨어를 사용하여 데이터에 적용시켜 각각의 화합물에 대한 약물 동력학적 파라미터를 결정하였다.
생물학적 데이터
세포 시험관내 효소 억제 데이터
다음의 화합물을 상기에서 기술한 세포 시험관내 효소 억제 분석을 사용하여 테스트하였다: XX-01 내지 XX-43, 및 YY-01 내지 YY-11.
모든 테스트한 화합물이 약 10μM 이하의 IC50을 갖는다. 대부분의 화합물이 약 500　nM 이하의 IC50을 갖는다. 다수의 화합물이 약 100　nM 이하의 IC50을 갖는다.
일반적으로, 11β-HSD2 대 11β-HSD1의 IC50 비율은 적어도 약 10 이상이고, 대부분의 경우에 100 이상이다. 예를 들면, 상기 일부 화합물들에 대한 데이터를 하기의 표에 나타내었다.
Figure pct00097
(*) 이들 IC50 값은 적어도 2회의 개별 실험의 평균을 나타내었다.
다음의 화합물들은 100　nM (0.1μM) 또는 그 미만의 11β-HSD1(HEK293)에 대한 IC50을 갖는다: XX-01, XX-03, XX-04, XX-05, XX-06, XX-07, XX-08, XX-09, XX-10, XX-11, XX-12, XX-13, XX-14, XX-15, XX-16, XX-17, XX-18, XX-19, XX-20, XX-23, XX-24, XX-26, XX-27, XX-29, XX-32, XX-33, XX-35, XX-36, XX-37, XX-41, XX-42, XX-43, YY-02 및 YY-06.
다음의 화합물들은 100　nM (0.1μM) 이상 및 500　nM (0.5μM) 또는 그 미만의 11β-HSD1(HEK293)에 대한 IC50을 갖는다: XX-25, XX-30, XX-31, XX-34, XX-39, XX-40, YY-03, YY-04, YY-05, YY-07 및 YY-09.
다음의 화합물들은 500　nM (0.5μM) 이상 및 10　μM 또는 그 미만의 11β-HSD1(HEK293)에 대한 IC50을 갖는다: XX-02, XX-21, XX-22, XX-28, XX-38, YY-01, YY-08, YY-10 및 YY-11.
인간 간 마이크로좀 안정성 데이터
일부 화합물들에 대한 데이터를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00098
(a)30분 후 잔류 모체: 0-30% +; 31-60% ++; 61-100% +++.
생체내 투여된 화합물들은 통상적으로, 주로 간(liver)에서 그리고 정도는 덜하지만 장(gut)에서 일어나는, 대사를 겪게 된다. 화합물의 대사는 전형적으로, 모체 화합물보다 몸으로부터 더욱 신속하게 없어지는 극성 종을 발생시킨다. 체내에서 화합물의 농도를 증가시키는 한 가지 방법은 간(및 장)에서 이의 대사를 감속시켜, 이에 따라 몸으로부터 이의 제거를 감소시키는 것이다. 화합물이 경구적으로 투여되어 장 벽에서 대사가 일어나는 경우, 화합물의 대사를 느리게 하면 또한 장을 통해 이의 흡수를 증가시킬 수 있어 경구 생체 이용률 증가를 유도한다. 화합물의 대사 안정성을 증가시키고 제거를 감소시키는 것은, 체내에서의 화합물의 농도를 유지하는데 도움을 주고 이에 의해 화합물의 작용 기간을 연장시키기 때문에 바람직하다.
인간 간 마이크로좀을 이용한 화합물의 배양은 통상적으로 생체내 화합물의 대사를 예측하는데 사용된다. 높은 마이크로좀 안정성을 갖는 화합물은 이것이 증가된 생체내 약물동력학적 프로파일과 종종 관련이 있기 때문에 일반적으로 유리하다.
인간 마이크로좀 안정성 분석에서 테스트된 대부분의 DSPT 화합물은 높은 마이크로좀 안정성(61-100% 잔류 모체 화합물)을 갖는다. 소수의 화합물이 중간 정도의 마이크로좀 안정성(31-60% 잔류 모체 화합물)을 가지며 더욱 소수의 화합물이 낮은 마이크로좀 안정성(0-30%)을 갖는다.
래트 약물동력학적 데이터
일부 화합물들에 대한 데이터를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00099
(b) 혈장 제거율(Cl, mL/min/kg): 0-25 +; 26-50 ++, >51 +++.
(c) % 생체이용률(%F): 0-20 +; 21-40 ++; 41-100 +++.
테스트된 대부분의 DSPT 화합물에 대하여, 혈장 제거율(Cl)은 25　mL/min/kg 이하이며 생체이용률(%F)은 40% 이상이다.
래트 혈장 및 조직 데이터
일부 화합물들에 대한 데이터를 하기 표에 나타내었다:
Figure pct00100
(d) 최대 혈정 농도(Cmax, ng/mL): 0-500 +; 501-1000 ++; >1001 +++.
(e) 최대 간 농도(Cmax, ng/g): 0-3000 +, 3001-5000 ++, >5001 +++.
혈장 중 화합물의 높은 수준은 체내 조직에 이의 공급을 유지하기 위하여 필요한데 반하여, 높은 조직 수준은 간, 지방 및 뇌와 같은 특정 조직 내에서의 11β-HSD1 효소의 억제를 유지하기 위하여 필요하다.
테스트된 대부분의 DSPT 화합물에 대하여, 화합물은 간, 지방 및 뇌 조직에 존재하며; 혈장 농도는 1000　ng/mL 이상이고; 간에서의 농도는 3000　ng/조직의 g 이상이다.
전술한 내용은 본 발명의 원리, 바람직한 실시양태, 및 작용양상을 설명하였다. 그러나, 본 발명은 논의된 특정의 실시양태로 제한되는 것으로 해석해서는 안 된다. 대신에, 상기에서 기술한 실시양태는 제한적인 것보다는 예시적인 것으로 간주 되어야 하며, 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 당해 분야의 기술자들에 의해 이들 실시양태에서 변형이 이루어질 수 있다는 것으로 인식되어야 한다.
참조문헌
다수의 문헌들이 본 발명 및 발명이 속하는 기술상태를 더욱 충분하게 기술 하고 개시하기 위하여 상기에 인용되어 있다. 이들 문헌들의 충분한 인용이 하기에 제공된다. 이들 문헌들의 각각은, 개개의 문헌들이 참고로 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 것과 같은 정도로, 본 개시내용에 그의 전체가 참조문헌으로 여기에 포함된다.
Andrews, R.C.,　et 　 al., 2003, "Effects of the 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes," J.　 Clin .　 Endocrinol . Metab ., Vol. 88, pp. 285-291.
Christy, C.,　et 　 al., 2003, "Glucocorticoid action in mouse aorta; localisation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and effects on responses to glucocorticoids in vitro," Hypertension, Vol. 42, pp. 580-587.
Cooper, M.S.,　et 　 al., 2000, "Expression and functional consequences of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human bone," Bone, Vol. 27, pp.　375-381.
Eckhardt　et 　 al., 2010, "Aryl- and Heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use", 국제특허공개 WO　2010/023161　A1호, 2010년 3월 04일자 공개.
Eckhardt, M.,　et 　 al., 2010, "Aryl- and Heteroarylcarbonyl Derivatives of Substituted Nortropanes, Medicaments Containing Such Compounds and Their Use", 국제특허공개 WO　2010/023161　A1호, 2010년 3월 04일자 공개.
Hadoke, P.W.F.,　et 　 al., 2001, "Endothelial cell dysfunction in mice after transgenic knockout of type 2, but not type 1, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase," Circulation, Vol. 104, pp. 2832-2837.
Kotelevtsev, Y.V.,　et 　 al., 1997, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice show attenuated glucocorticoid inducible responses and resist hyperglycaemia on obesity and stress," Proc . Natl . Acad . Sci ., Vol. 94, pp. 14924-14929
Masuzaki, H.,　et 　 al., 2001, "A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome," Science, Vol. 294, pp. 2166-2170.
Moisan, M. P.,　et 　 al., 1990, "11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase bioactivity and messenger RNA expression in rat forebrain: localization in hypothalamus, hippocampus, and cortex," Endocrinology, Vol. 127, pp. 1450-1455.
Morton, N.M.,　et 　 al., 2001, "Improved lipid and lipoprotein profile, hepatic insulin sensitivity, and glucose tolerance in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 null mice," J. Biol . Chem ., Vol. 276, pp. 41293-41300.
Morton, N.M.,　et 　 al., 2004, "Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 deficient mice," Diabetes, Vol. 53, pp. 931-938.
Paterson, J.M.,　et 　 al., 2004, "Metabolic syndrome without obesity: hepatic overexpression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice," Proc . Natl . Acad . Sci ., Vol. 101, pp. 7088-7093).
Rask, E.,　et 　 al., 2001, "Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity," J. Clin . Endocrinol . Metab ., Vol. 86, pp. 1418-1421.
Rauz, S.,　et 　 al., 2001, "Expression and putative role of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes within the human eye," Investigative Opthalmology & Visual Science, Vol. 42, pp. 2037-2042.
Sandeep, T.C.,　et 　 al., 2004, "11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition improves cognitive function in healthy elderly men and type 2 diabetics," Proc . Natl . Acad . Sci ., Vol. 101, pp. 6734-6739.
Seckl, J.R., Walker, B.R., 2001, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 - a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action," Endocrinology, Vol. 142, pp.　1371-1376.
Small, G.R.,　et 　 al., 2005, "Preventing local regeneration of glucocorticoids by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enhances angiogenesis," Proc . Natl . Acad . Sci ., Vol. 102, pp. 12165-12170.
Stimson, R.H.,　et 　 al., 2010, "Extra-adrenal cortisol production in obese men with type two diabetes mellitus - how big is the therapeutic target for 11βHSD1 inhibitors?" 92nd Annual Meeting of the Endocrine Society, San Diego, USA.
Walker, B.R.,　et 　 al., 1991, "11β-Hydroxysteroid dehydrogenase in vascular smooth muscle and heart: implications for cardiovascular responses to glucocorticoids," Endocrinology, Vol. 129, pp. 3305-3312.
Walker, B.R.,　et 　 al., 1995, "Carbenoxolone increases hepatic insulin sensitivity in man: a　novel role for 11-oxosteroid reductase in enhancing glucocorticoid receptor activation," J. Clin . Endocrinol . Metab ., Vol. 80, pp. 3155-3139.
Webster　et 　 al., 2009, "Amido-thiophene compounds and their use", 국제특허공개 WO　2009/112845 A1호, 2009년 9월 17자 공개.
Webster, S.P.,　et 　 al., 2009, "Amido-Thiophene Compounds and Their Use", 국제특허공개 WO　2009/112845　A1호, 1999년 9월 17자 공개.
Yau, J.L.W.,　et 　 al., 2001, "Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learning impairments," Proc . Natl . Acad . Sci ., Vol. 98, pp. 4716-4721.

Claims (79)

  1. 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    -J1 및 -J3는 함께 취하여 -CH2CH2- 또는 -CH2-를 형성하거나; 또는
    -J1은 -H이고 -J3는 -H이며;
    또한 여기서:
    -Q는 독립적으로 C5 - 10헤테로아릴이고, n개의 치환기 -RF를 가지며;
    여기서:
    n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    또한 여기서:
    각각의 -RF는 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -CN, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ 2, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며;
    여기서, 각각의 -RZ는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬 또는 포화 C3 - 6시클로알킬이며, -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, 및 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며;
    여기서, 각각의 -RZZ는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
    여기서, 각각의 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 및 아제피노는 하나 이상의 포화 지방족 C1 - 4알킬기로 임의로 치환되며;
    또한 여기서:
    -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, -Y3, -Y4, -Y5, -Y6, 또는 -Y7이며;
    -Y1은 독립적으로 -OH이며;
    -Y2는 독립적으로 -Y2A, -Y2B, -Y2C, 또는 -Y2D이며;
    -Y3은 독립적으로 -Y3A, -Y3B, -Y3C, 또는 -Y3D이며;
    -Y4는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
    -Y5는 독립적으로 -CN이며;
    -Y6은 독립적으로 -NH2이며;
    -Y7은 독립적으로 -Y7A, -Y7B, 또는 -Y7C이며;
    여기서:
    -Y2A는 독립적으로 -ORYA이며;
    -Y2B는 독립적으로 -ORYB이며;
    -Y2C는 독립적으로 -ORYC이며;
    -Y2D는 독립적으로 -ORYD이며;

    -Y3A는 독립적으로 -RYA이며;
    -Y3B는 독립적으로 -RYB이며;
    -Y3C는 독립적으로 -RYC이며;
    -Y3C는 독립적으로 -RYD이며;

    -Y7A는 독립적으로 -NHRYA, -NHRYB, -NHRYC, 또는 -NHRYD이며,
    -Y7B는 독립적으로 -NRYA 2, -NRYB 2, -NRYC 2, -NRYD 2, -NRYARYB, -NRYARYC, -NRYARYD, -NRYBRYC, -NRYBRYD, 또는 -NRYCRYD이며;
    -Y7C는 독립적으로 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노, 또는 아제피노이며 하나 이상의 -Y7X 기로 임의로 치환되며, 여기서 각각의 -Y7X는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며;
    여기서:
    각각의 -RYA는 독립적으로 포화 지방족 C1 - 6알킬이며;
    각각의 -RYB는 독립적으로 포화 지방족 할로-C1 - 6알킬이며;
    각각의 -RYC는 독립적으로 포화 지방족 히드록시-C1 - 6알킬이며;
    각각의 -RYD는 독립적으로 포화 C3 - 6시클로알킬이며;
    또한 여기서:
    -RA1은 독립적으로 -H 또는 -RAA이며;
    -RA2는 독립적으로 -H 또는 -RAA이며;
    여기서:
    각각의 -RAA는 독립적으로 -RAA1, -RAA2, 또는 -RAA3이며;
    여기서:
    각각의 -RAA1은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며, 하나 이상의 -F 기로 임의로 치환되며;
    각각의 -RAA2는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
    각각의 -RAA3은 독립적으로 -CN이며;
    또한 여기서:
    -RB1은 독립적으로 -H 또는 -RBB이며;
    -RB2는 독립적으로 -H 또는 -RBB이며;
    여기서:
    각각의 -RBB는 독립적으로 -RBB1, -RBB2, 또는 -RBB3이며;
    여기서:
    각각의 -RBB1은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이며, 하나 이상의 -F 기로 임의로 치환되며;
    각각의 -RBB2는 독립적으로 -F 또는 -Cl이며;
    각각의 -RBB3은 독립적으로 -CN이며;
    또한 여기서:
    -RN은 독립적으로 -H 또는 -RNN이며;
    -RNN은 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, -J1 및 -J3은 함께 취하여 -CH2CH2- 또는 -CH2-를 형성하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, -Y 및 -J1-J3- 브릿지는 피페리딘 환의 동일면 상에 위치하는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, -Y 및 -J1-J3- 브릿지는 피페리딘 환의 반대면 상에 위치하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, -J1 및 -J3은 함께 취하여 -CH2CH2-를 형성하는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, -Y 및 -CH2CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 동일면 상에 위치하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, -Y 및 -CH2CH2- 브릿지는 피페리딘 환의 반대면 상에 위치하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, -J1은 -H이고 -J3은 -H인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 C5 - 8헤테로아릴이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 이미다졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜, 또는 피리미디닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딜이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리딘-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미디닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미딘-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리미딘-4-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리다지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피리다진-3-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라지닐이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 피라진-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -Q는 독립적으로 티아졸-2-일이고; n개의 치환기 -RF를 갖는 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0, 1, 또는 2인 화합물.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0, 또는 1인 화합물.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 1, 또는 2인 화합물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 1인 화합물.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, n은 독립적으로 0인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, 또는 -NRZZ 2인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬이고, -F, -OH, 및 -ORZZ로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1 - 4알킬 또는 비치환된 포화 C3 - 4시클로알킬인 화합물.
  32. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 비치환된 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
  33. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, 또는 시클로프로필인 화합물.
  34. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
  35. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RZZ는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, 또는 -Et인 화합물.
  36. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, 시클로프로필, -F, -Cl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -OMe, -OEt, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NEt2, 또는 -NMeEt인 화합물.
  37. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -Et, -F, -Cl, -CF3, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NHMe, 또는 -NMe2인 화합물.
  38. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RF는, 존재한다면, 독립적으로 -Me, -F, -Cl, -CF3, -OMe, -OCF3, 또는 -NMe2인 화합물.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, -Y3, 또는 -Y4인 화합물.
  40. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, -Y2, 또는 -Y3인 화합물.
  41. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, 또는 -Y2인 화합물.
  42. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1, 또는 -Y3인 화합물.
  43. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y1인 화합물.
  44. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y2인 화합물.
  45. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y3인 화합물.
  46. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y4인 화합물.
  47. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, -Y는 독립적으로 -Y5인 화합물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2A인 화합물.
  49. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2B인 화합물.
  50. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, -Y2는, 존재한다면, 독립적으로 -Y2D인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3는, 존재한다면, 독립적으로 -Y3A인 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3는, 존재한다면, 독립적으로 -Y3B인 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, -Y3는, 존재한다면, 독립적으로 -Y3D인 화합물.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, -Y4는, 존재한다면, 독립적으로 -F인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 C1 - 4알킬인 화합물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYA은, 존재한다면, 독립적으로 -Me 또는 -Et인 화합물.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 포화 지방족 할로-C1 - 4알킬인 화합물.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYB은, 존재한다면, 독립적으로 -CF3 또는 -CHF2인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -RYD은, 존재한다면, 독립적으로 시클로프로필, 시클로부틸, 또는 시클로펜틸인 화합물.
  60. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH,　-OMe, -F, 또는 -CN인 화합물.
  61. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -OH인 화합물.
  62. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -F인 화합물.
  63. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 독립적으로 -CN인 화합물.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    -RA1은　독립적으로 -H이고;
    -RA2는　독립적으로 -H인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    -RB1은　독립적으로 -H이고;
    -RB2는　독립적으로 -H인 화합물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, -RN은 독립적으로 -H인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물로부터 선택된 화합물: XX-01 내지 XX-43 및 YY-01 내지 YY-11.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  69. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 혼합시키는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조방법.
  70. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 세포에 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 세포 내의 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형 기능을 억제하는 방법.
  71. 치료요법에 의해 인간 또는 동물의 치료방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물.
  72. 치료요법에 의해 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 인간 또는 동물의 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물.
  73. 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 인간 또는 동물의 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물의 사용.
  74. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형의 억제에 의해 개선되는 인간 또는 동물의 장애의 치료 또는 예방 방법.
  75. 상기 치료는 하기 장애의 치료 또는 예방인, 제72항에 따른 화합물, 제73항에 따른 사용, 또는 제74항에 따른 방법:
    (1) 쿠싱 증후군;
    (2) 2형 당뇨병 및 글루코오스 내성 장애;
    (3) 근 이영양증, 프라더 윌리(Prader Willi), 지방 이영양증, 다낭난소 증후군, 위장성 당뇨병, 등과 같은 인슐린 저항성 증후군 ;
    (4) 비만증 및 과체중;
    (5) 지질대사 이상을 포함한 지질 장애;
    (6) 심근 경색 및 말초 혈관 질환을 포함하는, 죽상동맥 경화증 및 그의 후유증;
    (7) 대사성 증후군;
    (8) 지방성 간염/지방 간 및 비-알코올성 지방간 질환;
    (9) 2형 당뇨병, 글루코오스 불내성 및 노화에서, 및 정신질환 및 사전 정신분열증에서 인지 장애;
    (10) 알쯔하이머 질환, 다발 경색성 치매, 레위 소체 치매(dementia with Lewy bodies), 전두 촉두형 치매(fronto-temporal dementia) (픽병(Pick's disease)을 포함), 진행성 핵상 마비, 코르사코프 증후군(Korsakoff's syndrome), 빈스왕거 질환(Binswanger's disease), HIV-관련 치매, 크로이츠펠트-야콥 질환(CJD), 다발성 경화증, 운동 신경원성 질환, 파킨슨 질환, 헌팅톤 질환, 니이만-픽 질환 C형 (Niemann-Pick disease type C), 정상압 수두증, 및 다운 증후군(Down's syndrome)과 같은 치매;
    (11) 가벼운 인지장애 (인지 장애, 치매 아님);
    (12) 췌장 질환에서 β세포 장애;
    (13) 녹내장;
    (14) 불안;
    (15) 우울증 및 기타 정동장애(affective disorders); 전형적 (우울성) 및 비정형적 우울증; 기분저하증(dysthymia); 분만 후 우울증; 양극성 정동 장애; 약물 유발성 정동장애; 불안; 심적 외상 후 스트레스 장애; 공황; 공포증(phobias);
    (16) 섬망(delirium) 및 급성 혼동상태;
    (17) 염증성 질환;
    (18) 골다공증;
    (19) 심근경색증, 예를 들면 심근 경색 후 좌심실 기능 부전을 예방하기 위함; 및
    (20) 뇌졸증, 예를 들면, 심혈관 사고 후 허혈성 신경세포 손실을 제한하기 위함.
  76. 상기 치료는 하기 장애의 치료 또는 예방인, 제72항에 따른 화합물, 제73항에 따른 사용, 또는 제74항에 따른 방법:
    (1) 고혈당증(hyperglycaemia);
    (2) 글루코오스 불내성(glucose intolerance) 및 글루코오스 내성 장애;
    (3) 인슐린 저항성;
    (4) 고지혈증;
    (5) 고 트리글리세리드 혈증;
    (6) 고 콜레스테롤 혈증;
    (7) 저 HDL 수준;
    (8) 고 LDL 수준;
    (9) 혈관 재협착;
    (10) 복부 비만;
    (11) 신경변성 질환;
    (12) 망막증(retinopathy);
    (13) 신경증(neuropathy);
    (14) 고혈압; 및
    (15) 인슐린 저항성이 한 요소인 다른 질환.
  77. 상기 치료는 하기 장애의 치료 또는 예방인, 제72항에 따른 화합물, 제73항에 따른 사용, 또는 제74항에 따른 방법:
    천식, 만성폐쇄성폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 피부질환, 류마티스성 관절염 및 다른 관절증, 염증성 장 질환, 및 거대 세포 동맥염/다발성 근육통과 같은 염증성 질환을 치료하기 위하여 사용되는 글루코르티코이드의 부작용.
  78. 상기 치료는 하기 장애의 치료 또는 예방인, 제72항에 따른 화합물, 제73항에 따른 사용, 또는 제74항에 따른 방법:
    2형 당뇨병 및 비만과 같은 질환, 및 인슐린 저항성을 포함한 관련 질환, 고혈압, 지질장애 및 허혈성(관상동맥성) 심질환과 같은 심혈관 장애를 포함하는 대사 증후군.
  79. 상기 치료는 하기 장애의 치료 또는 예방인, 제72항에 따른 화합물, 제73항에 따른 사용, 또는 제74항에 따른 방법:
    알쯔하이머 질환을 포함한 가벼운 인지기능 장애 및 초기의 치매와 같은 CNS 장애.
KR1020127028597A 2010-04-29 2011-03-10 11(베타)-ｈｓｄ1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1h-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온 KR101714820B1 (ko)

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KR1020127028597A KR101714820B1 (ko) 2010-04-29 2011-03-10 11(베타)-ｈｓｄ1의 억제제로서 3,3-이치환된-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-[5-(1h-피라졸-4-일)-티오펜-3-일]-메탄온

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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0724251D0 (en) 2007-12-12 2008-02-06 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
GB0804685D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Univ Edinburgh Therapeutic compounds and their use
EP2477983B1 (en) 2009-09-16 2015-04-15 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-1h-pyrazol-4yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
JP5899202B2 (ja) 2010-04-29 2016-04-06 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ １１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての３，３−二置換−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン類
FR2993563B1 (fr) * 2012-07-20 2015-12-18 Metabrain Res Derives de thiophenes utiles dans le traitement du diabete
EP3115362B1 (en) * 2014-03-06 2019-06-12 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co. Ltd. Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
FR3035326B1 (fr) * 2015-04-21 2017-05-12 Pf Medicament Utilisation de la (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxido-2h-benzo[e][1,2]thiazin-3-yl)(naphtalen-2-yl)methanone dans la prevention et/ou le traitement de la steatohepatite non-alcoolique
CN104961698A (zh) * 2015-07-13 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端硝基取代的三氮唑亚砜类化合物、其制备方法及其用途
CN104974080A (zh) * 2015-07-19 2015-10-14 佛山市赛维斯医药科技有限公司 二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂、制备方法及其用途
CN104961677A (zh) * 2015-07-19 2015-10-07 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类腈基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
CN104945315A (zh) * 2015-07-19 2015-09-30 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类硝基二吡啶叔醇结构的11β-HSD1抑制剂及其用途
WO2017083795A1 (en) 2015-11-13 2017-05-18 Pietro Paolo Sanna Methods and compositions for treating alcohol use disorders
MA45189A (fr) 2016-06-07 2019-04-10 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Nouveaux dérivés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs de shp2
KR20220113545A (ko) 2017-03-23 2022-08-12 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
IL292739A (en) * 2019-09-30 2022-07-01 Actinogen Medical Ltd Medical cognitive therapies
WO2022051565A1 (en) * 2020-09-04 2022-03-10 Ikena Oncology, Inc. Substituted 4-piperidinyl-quinazolines, 4-piperidinyl-pyrimidine-2-amines, and related compounds and their use in treating medical conditions
MX2023004940A (es) * 2020-11-06 2023-09-12 Actinogen Medical Ltd Proceso para preparar compuestos de metanona heterocíclicos e intermediarios aza-biciclo de los mismos.
CA3203010A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Sage Therapeutics, Inc. 4-fluoro-(4-(4-benzyl)piperidin-1-yl)(2-(pyrimidin-4-yl)pyridin-3-yl)methanone derivatives and similar compounds as cyp46a1 inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2023235937A1 (en) * 2022-06-10 2023-12-14 Actinogen Medical Limited Treatment of antidepressant resistant subjects
CN115073422A (zh) * 2022-07-28 2022-09-20 成都普瑞熙药业有限公司 一种制备4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)哌啶及其盐的方法
WO2024073794A1 (en) * 2022-10-07 2024-04-11 Actinogen Medical Limited SUBJECT SELECTION FOR 11β-HSD1 INHIBITOR TREATMENT
WO2024178474A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Actinogen Medical Limited Flow chemistry process for preparing aza-bicyclic heteroaryl compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074789A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 The University Of Edinburgh Amido-thiophene compounds and their use as 11-beta-hsd1 inhibitors
WO2009112845A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 The University Of Edinburgh Amido-thiophene compounds and their use
WO2010023161A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087631A (en) 1990-12-18 1992-02-11 Glaxo Inc. Oxathi(SIV)azol-5-one compounds
AR011913A1 (es) 1997-03-06 2000-09-13 Yamano Masaki Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos.
US6303593B1 (en) 1999-03-02 2001-10-16 Merck & Co., Inc. 3-thienyl and 3-furanyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
CN1633428A (zh) 2001-11-22 2005-06-29 比奥维特罗姆股份公司 11－β－羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂
SE0202430D0 (sv) 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab New Compounds
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
GB0325745D0 (en) 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE382623T1 (de) 2004-06-09 2008-01-15 Hoffmann La Roche Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
CN101243074A (zh) * 2005-06-08 2008-08-13 日本烟草产业株式会社 杂环化合物
EP1889842A4 (en) 2005-06-08 2009-07-29 Japan Tobacco Inc HETEROCYCLIC CONNECTION
CA2628474A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
CA2636826C (en) 2006-01-18 2011-11-29 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazoles as 11 beta-hsd1 inhibitors
US7919626B2 (en) 2006-02-28 2011-04-05 Helicon Therapeutics, Inc. Pyrazole compounds and uses thereof
BRPI0712862A2 (pt) 2006-06-08 2012-12-18 Lilly Co Eli carboxamidas substituìdas
PE20080344A1 (es) * 2006-06-27 2008-06-09 Sanofi Aventis Compuestos 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il-1,2,3,4-tetrahidroquinolina sustituidos como inhibidores 11b-hsd1
CA2659155A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11.beta.-hsd-1
CA2704803C (en) * 2007-11-05 2017-04-11 Denis Carniato 7-azaindole derivatives as selective 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
US20100022590A1 (en) 2008-01-17 2010-01-28 Biovitrum Ab (Publ.) Novel compounds
US20120095046A1 (en) 2009-06-15 2012-04-19 The University Of Edinburgh Amido-Isothiazole Compounds and Their Use as Inhibitors of 11Beta-HSD1 for the Treatment of Metabolic Syndrome and Related Disorders
EP2477983B1 (en) 2009-09-16 2015-04-15 The University Of Edinburgh (4-phenyl-piperidin-1-yl)-[5-1h-pyrazol-4yl)-thiophen-3-yl]-methanone compounds and their use
JP5899202B2 (ja) 2010-04-29 2016-04-06 ザ ユニバーシティ オブ エディンバラ １１β−ＨＳＤ１の阻害剤としての３，３−二置換−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チオフェン−３−イル］−メタノン類

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009074789A1 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 The University Of Edinburgh Amido-thiophene compounds and their use as 11-beta-hsd1 inhibitors
WO2009112845A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-17 The University Of Edinburgh Amido-thiophene compounds and their use
WO2010023161A1 (en) * 2008-08-25 2010-03-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use

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BR112012027640A2 (pt) 2017-08-08
DK2563780T3 (en) 2015-07-27

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