BR112012027640B1 - Composto, composição farmacêutica, e, métodos de preparar uma composição farmacêutica, de inibir a função da 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 - Google Patents

Abstract

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos de preparar uma composição farmacêutica, de inibir a função da 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1. a presente invenção refere-se geralmente ao campo de composto terapêuticos. mais especificamente a presente invenção refere-se a determinados compostos de (8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[5-(1h-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, (6-aza-biciclo[3.1.1]hept-6-il)-[5-(1h-pirazol-4-il)-tiofen-3-i]-metanona 3,3-dissubstituída, e piredinin-1-il)-[5-(1h-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona 4,4-dissubstituída da fórmula a seguir que, inter alia, inibem a 11(beta)-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11(beta)-hsd1). a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos, e ao uso de referidos compostos e composições, tanto in vitro e in vivo, para inibir a 11(beta)-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1; para tratar distúrbios que são melhoradas por meio da inibição da 11(beta)-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1; para tratar a síndrome metabólica, que inclui distúrbios, como diabetes do tipo 2 e obesidade, e distúrbios associadas incluindo resistência à insulina, hipertensão, distúrbios lipídicas e distúrbios cardiovasculares, como doença cardíaca isquêmica (coronária); para tratar distúrbio do snc, como deficiência cognitiva branda e demência precoce, incluindo doença de alzheimer; etc.

Description

PEDIDO RELACIONADO

[001] Este pedido refere-se ao pedido de patente provisional dos Estados Unidos n° 61/329.453 depositado em 29 de abril de 2010, cujo teor é incorporado aqui integralmente por referência.

CAMPO TÉCNICO

[002] A presente invenção refere-se geralmente ao campo dos compostos terapêuticos. Mais especificamente a presente invenção refere-se a determinados compostos de (8-aza-biciclo[3, 2,1]oct-8-i)-[5-(1H-pirazol-4-il)- tiofen-3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, (6-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-[5- (1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, e piperidin-1-il)- [5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona 4,4-dissubstituída que, inter alia, inibem 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1). A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas compreendendo referidos compostos, e ao uso de referidos compostos e composições, tanto in vitro e in vivo, para inibir 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1; para tratar distúrbios que são melhoradas por meio da inibição da 11β- hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1; para tratar a síndrome metabólica, que inclui distúrbios, como diabetes do tipo 2 e obesidade, e distúrbios associadas incluindo resistência à insulina, hipertensão, distúrbios lipídicas e distúrbios cardiovasculares, como doença cardíaca isquêmica (coronária); para tratar distúrbios do SNC, como deficiência cognitiva branda e demência precoce, incluindo doença de Alzheimer; etc.

FUNDAMENTOS

[003] Uma quantidade de publicações é indicada aqui para descrever mais plenamente e revelar a invenção e o estado da técnica a que a invenção se refere. Cada uma destas referências é incorporada aqui integralmente por referência na presente revelação, na mesma medida como se cada referência individual fosse indicada especificamente e individualmente para ser incorporada por referência.

[004] Em toda esta descrição, incluindo as reivindicações a seguir, exceto se o contexto o exigir de outra forma, a palavra “compreendem”, e variações, como “compreende” e “compreendendo”, serão compreendidas como implicando a inclusão de um número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas indicados, porém não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou etapa ou grupo de números inteiros ou etapas.

[005] Deve-se observar que, como usado na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a” incluem referentes plurais exceto se o contexto o determinar claramente de outra forma. Assim, por exemplo, referência a “um veículo farmacêutico” inclui misturas de dois ou mais referidos veículos, e análogos.

[006] Faixas são frequentemente expressas aqui como de “cerca de” um valor particular, e/ou a “cerca de” outro valor particular. Quando uma faixa do tipo referido é expressa, outra concretização inclui daquele um valor particular e/ou ao outro valor particular. De maneira análoga, quando valores são expressos como aproximações, por meio do uso do antecedente “cerca de”, deve-se compreender que o valor particular forma outra concretização.

[007] Esta revelação inclui informação que pode ser útil para a compreensão da presente invenção. Isto não é uma admissão de que qualquer uma das informações aqui proporcionadas seja estado da técnica ou relevante para a invenção presentemente reivindicada, ou que qualquer publicação especificamente ou implicitamente referida seja estado da técnica.

[008] Glicocorticoides (cortisol no Homem, corticosterona em roedores) são hormônios que regulam uma compreende de vias envolvidas no estresse e na sinalização metabólica. Eles são antagonistas da ação da insulina e prejudicam a absorção de glicose dependente de insulina, aumentam a lipólise, e incrementam a gliconeogênese hepática. Estes efeitos são evidentes na síndrome de Cushing, que é causada por níveis circulantes elevados de glicocorticoides. As características da síndrome de Cushing são diversas e refletem a distribuição de receptores glicocorticoides nos tecidos do corpo. Elas incluem um conjunto de obesidade metabólica (obesidade central/visceral, resistência à insulina, hiperglicemia, dislipidemia) e anormalidades cardiovasculares (hipertensão) que, quando observadas em pacientes sem síndrome de Cushing, constituem a síndrome metabólica. Estas anormalidades conferem um risco substancial de doença cardiovascular. Adicionalmente, a síndrome de Cushing é associada com manifestações neuropsiquiátricas incluindo depressão e deficiência cognitiva. As características da síndrome de Cushing são reversíveis mediante a remoção da causa do excesso glicocorticoide.

[009] Reconhece-se que a atividade glicocorticoide é controlada no mesmo nível tissular por meio da conversão intracelular do cortisol ativo e cortisona inativa por 11β-hidroxiesteroide desidrogenases (ver, p. ex., Seckl et al., 2001). Estas enzimas existem em duas isoformas distintas. 11β-HSD1, que catalisa a reação que ativa a cortisona, é expressa no fígado, tecido adiposo, cérebro, músculo esquelético, músculo liso vascular e outros órgãos, enquanto que 11β-HSD2, que inativa o cortisol, é expresso predominantemente no rim. A inibição farmacológica de 11β-HSD1 no rato e no Homem com carbenoxolona (ver, p. ex., Walker et al., 1995), e inibição transgênica em camundongos (ver, p. ex., Kotelevtsev et al., 1997), resulta em sensibilidade incrementada à insulina hepática e reduzida gliconeogênese e glicogenólise, sugerindo que a inibição de 11β-HSD1 será um tratamento útil na diabetes do tipo 2 e outras síndromes de resistência à insulina. Adicionalmente, camundongos que carecem de 11β-HSD1 apresentam baixo teor de triglicerídeos, nível incrementado de colesterol HDL, e níveis incrementados de apo-lipoproteína A-I (ver, p. ex., Morton et al., 2001), sugerindo que inibidores de 11β-HSD1 podem ser úteis no tratamento da aterosclerose.

[010] A ligação entre 11β-HSD1 e a síndrome metabólica foi reforçada por estudos em camundongos transgênicos e no Homem. Camundongos inibidos para 11β-HSD1 em dois fundos genéticos diferentes são protegidos da obesidade dietária (ver, p. ex., Morton et al., 2004), enquanto que a administração de carbenoxolona a pacientes com diabetes do tipo 2 incrementa a sensibilidade à insulina (ver, p. ex., Andrews et al., 2003). Embora 11β-HSD1 no fígado exerça uma influência maior sobre a doença metabólica, tornou-se aparente que 11β-HSD1 no tecido adiposo também é importante na doença metabólica. Camundongos com superexpressão transgênica de 11β-HSD1 no tecido adiposo (ver, p. ex., Masuzaki et al., 2001) apresentam uma síndrome metabólica e obesidade mais profundas do que camundongos com superexpressão no fígado (ver, p. ex., Paterson et al., 2004). Em humanos obesos, a atividade de 11β-HSD1 é incrementada no tecido adiposo, porém a atividade enzimática é diminuída no fígado (ver, p. ex., Rask et al., 2001). Em humanos obesos com diabetes do tipo 2, a atividade de 11β-HSD1 é similarmente incrementada no tecido adiposo e sustentada no fígado (ver, p. ex., Stimson et al., 2010).

[011] No SNC, 11β-HSD1 é altamente expressa em regiões importantes para a cognição, como o hipocampo, córtex frontal, e cerebelo (ver, p. ex., Moisan et al., 1990). O cortisol elevado é associado com disfunção cognitiva, e glicocorticoides apresentam uma compreende de efeitos neurotóxicos. Camundongos knockout [inibidos] para 11β-HSD1 são protegidos contra disfunção cognitiva relacionada com a idade (ver, p. ex., Yau et al., 2001), enquanto que se mostrou que a administração do inibidor de 11β-HSD carbenoxolona acentua a função cognitiva em homens mais velhos e diabéticos do tipo 2 que apresentam uma deficiência seletiva na memória verbal (ver, p. ex., Sandeep et al., 2004). Assim, inibidores de 11β-HSD1 são potencial utilidade terapêutica no tratamento de doenças, como doença de Alzheimer, que são caracterizadas por deficiência cognitiva.

[012] As isozimas de 11β-HSD também são expressas na parede de vasos sanguíneos (ver, p. ex., Walker et al., 1991; Christy et al., 2003). 11β- HSD1 é expressa no músculo liso vascular, enquanto que 11β-HSD2 é expressa em células endoteliais onde ela modula a vasodilatação dependente de endotelial (ver, p. ex., Hadoke et al., 2001). Camundongos knockout [inibidos] para 11β-HSD1 apresentam função vascular normal, porém eles apresentam angiogênese incrementada em resposta a inflamação ou isquemia (ver, p. ex., Small et al., 2005) e reduzida proliferação neoíntima após lesão arterial intraluminal ou angioplastia. Isto oferece potencial terapêutico no tratamento de infarto miocárdico, porque a inibição de 11β-HSD1 pode incrementar a revascularização de tecidos isquêmicos, e na doença vascular aterosclerótica oclusiva.

[013] Estudos mostraram que 11β-HSD1 afeta a pressão no Homem (ver, p. ex., Rauz et al., 2001). A inibição de 11β-HSD1 pode ser útil na redução da pressão intraocular no tratamento do glaucoma.

[014] Glicocorticoides estão envolvidos na regulação da formação óssea e no desenvolvimento esquelético. O tratamento de voluntários saudáveis com carbenoxolona levou a uma diminuição dos marcadores de ressorção óssea, sugerindo que 11β-HSD1 desempenha um papel na ressorção óssea (ver, p. ex., Cooper et al., 2000). Inibidores de 11β-HSD1 poderiam ser usados como agentes protetores no tratamento da osteoporose.

[015] Determinados compostos que inibem a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1) que são úteis no tratamento, controle, e/ou prevenção de distúrbios (p. ex., doenças) que são responsivos para a inibição de 11β-HSD1 são descritos no pedido de patente internacional (PCT) n° PCT/GB2009/000686 depositado em 13 de março de 2009 (publicada no WO 2009/112845 em 17 de setembro de 2009).

[016] Determinados compostos da fórmula a seguir, que alegadamente inibem 11β-HSD1, e alegadamente são úteis no tratamento e prevenção de doenças, como doenças metabólicas, em particular, diabetes do tipo 2, obesidade, e dislipidemia, são descritos no WO 2010/023161 A1 (publicado em 04 de março de 2010).

[017] Os inventores verificaram uma classe particularmente preferida de compostos, que inibem a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1), e que apresentam adicionalmente propriedades incrementadas de estabilidade farmacocinética e/ou microssômica, e que são úteis no tratamento, controle, e/ou na prevenção de distúrbios (p. ex., doenças) que são responsivos à inibição de 11β-HSD1.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[018] Um aspecto da invenção refere-se a determinados compostos de (8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, (6-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen- 3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, e piperidin-1-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)- tiofen-3-il]-metanona 4,4-dissubstituída (referidas aqui como compostos de DSPT), como descrito aqui.

[019] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo um composto de DSPT, como descrito aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[020] Outro aspecto da invenção refere-se a um método de preparar uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo a etapa de misturar a composto de DSPT, como descrito aqui, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[021] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de inibir a função da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1) (p. ex., em uma célula), in vitro ou in vivo, compreendendo contactar a célula com uma quantidade efetiva de um composto de DSPT, como descrito aqui.

[022] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo administrar a um sujeito que necessita de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de DSPT, como descrito aqui, de preferência, na forma de uma composição farmacêutica.

[023] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de DSPT como descrito aqui para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.

[024] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de DSPT, como descrito aqui, na fabricação de um medicamento para uso em tratamento.

[025] Em uma concretização, o tratamento é tratamento ou prevenção de um distúrbio (p. ex., uma doença) que é melhorado por meio da inibição de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1).

[026] Em uma concretização, o tratamento é tratamento ou prevenção de síndrome metabólica, que inclui condições, como diabetes do tipo 2 e obesidade, e distúrbios associadas incluindo resistência à insulina, hipertensão, distúrbios lipídicas e distúrbios cardiovasculares, como doença cardíaca isquêmica (coronária).

[027] Em uma concretização, o tratamento é tratamento ou prevenção de um distúrbio do SNC (p. ex., uma doença do SNC), como deficiência cognitiva branda e demência precoce, incluindo doença de Alzheimer.

[028] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um kit compreendendo (a) um composto de DSPT, como descrito aqui, de preferência, proporcionado como uma composição farmacêutica e em um recipiente vantajoso e/ou com embalagem apropriada; e (b) instruções para uso, por exemplo, instruções escritas sobre como administrar o composto.

[029] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de DSPT obtenívelpor meio de um método de síntese como descrito aqui, ou um método compreendendo um método de síntese como descrito aqui.

[030] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de DSPT obtido por meio de um método de síntese como descrito aqui, ou um método compreendendo um método de síntese como descrito aqui.

[031] Outro aspecto da presente invenção refere-se a intermediários inéditos, como descrito aqui, que são vantajosos para uso nos métodos de síntese descritos aqui.

[032] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de referidos intermediários inéditos, como descrito aqui, nos métodos de síntese descritos aqui.

[033] Como o perceberá alguém com prática na arte, particularidades e concretizações preferidas de um aspecto da invenção também se referirão a outros aspectos da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Compostos

[034] Um aspecto da presente invenção refere-se a determinados compostos de (8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]- metanona 3,3-dissubstituída, (6-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-[5-(1H-pirazol-4- il)-tiofen-3-il]-metanona 3,3-dissubstituída, e piperidin-1-il)-[5-(1H-pirazol- 4-il)-tiofen-3-il]-metanona 4,4-dissubstituída (para maior conveniência referidos aqui coletivamente como “compostos de DSPT”), que são relacionados aos compostos a seguir:

[035] Os compostos da presente invenção são caracterizados, pelo menos em parte, pela presença de dois substituintes, Y e Q, na posição para relativamente ao átomo de nitrogênio da piperidina, como ilustrado abaixo.

[036] Algumas concretizações da invenção incluem os seguintes:

[037] (1) Um composto selecionado dentre compostos da fórmula a seguir, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:

em que: -J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2- ou -CH2-; ou -J1é -H e -J3é -H; e em que: -Q é independentemente C5-10heteroarila, e possui n substituintes -RF; em que: n é independentemente 0, 1, 2, ou 3; e em que: cada -RFé independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ, - OCF3, -CN, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ2, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, ou azepino; sendo que cada -RZé independentemente C1-6alquila alifático saturado ou C3-6cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, e -OCF3; sendo que cada -RZZé independentemente C1-4alquila alifático saturado; e sendo que cada azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, e azepino é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1- 4alquila alifático saturado; e em que: - Y é independentemente -Y , -Y , -Y , -Y , -Y , -Y , ou -Y ; - Y1é independentemente -OH; - Y2é independentemente -Y2A, -Y2B, -Y2C, ou -Y2D; - Y3é independentemente -Y3A, -Y3B, -Y3C, ou -Y3D; - Y4é independentemente -F ou -Cl; - Y5é independentemente -CN; - Y6é independentemente -NH2; - Y7é independentemente -Y7A, -Y7B, ou -Y7C; em que: - Y2Aé independentemente -ORYA; - Y2Bé independentemente -ORYB; - Y2Cé independentemente -ORYC; - Y2Dé independentemente -ORYD; - Y3Aé independentemente -RYA; - Y3Bé independentemente -RYB; - Y3Cé independentemente -RYC; - Y3Cé independentemente -RYD; - Y7Aé independentemente -NHRYA, -NHRYB, -NHRYC, ou - NHRYD, - Y7Bé independentemente -NRYA2, -NRYB2, -NRYC2, -NRYD2, - NRYARYB, -NRYARYC, -NRYARYD, -NRYBRYC, -NRYBRYD, ou -NRYCRYD; - Y7Cé independentemente azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, ou azepino, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -Y7X, em que cada -Y7Xé independentemente C1-4alquila alifático saturado; em que: cada -RYAé independentemente C1-6alquila alifático saturado; cada -RYBé independentemente halo-C1-6alquila alifático saturado; cada -RYCé independentemente hidróxi-C1-6alquila alifático saturado; cada -RYDé independentemente C3-6cicloalquila saturado; e em que: -RA1é independentemente -H ou -RAA; -RA2é independentemente -H ou -RAA; em que: cada -RAAé independentemente -RAA1, -RAA2, ou -RAA3; em que: cada -RAA1é independentemente C1-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -F; cada -RAA2é independentemente -F ou -Cl; cada -RAA3é independentemente -CN; e em que: -RB1é independentemente -H ou -RBB; -RB2é independentemente -H ou -RBB; em que: cada -RBBé independentemente -RBB1, -RBB2, ou -RBB3; em que: cada -RBB1é independentemente C1-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -F; cada -RBB2é independentemente -F ou -Cl; cada -RBB3é independentemente -CN; e em que: -RNé independentemente -H ou -RNN; -RNNé independentemente C1-4alquila alifático saturado.

[038] Para dirimir qualquer dúvida, não se pretende que o anel pirazol (mostrado à esquerda distante da fórmula acima) seja fundido a quaisquer outros anéis. Por exemplo, não se pretende que -RN e -RB2, juntamente com os átomos a que são ligados, formem um anel.

[039] Para dirimir qualquer dúvida, não se pretende que o anel tienila (mostrado no meio da fórmula acima) seja fundido a quaisquer outros anéis seja fundido a quaisquer outros anéis. Por exemplo, não se pretende que -RA1 e -RB1, juntamente com os átomos a que são ligados, formem um anel.

[040] Para dirimir qualquer dúvida, não se pretende que o anel piperidina ou anel 8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ila ou anel 6-aza- biciclo[3,1,1]hept-6-ila (mostrado à direita distante da fórmula acima) seja fundido a quaisquer outros anéis. Por exemplo, não se pretende que -J1e -Y, juntamente com os átomos a que são ligados, formem um anel.

[041] O termo “halo-C1-6alquila" como usado aqui refere-se a um C1- 6alquila que porta um ou mais grupos halo, p. ex., -F, -Cl, -Br, -I, como, por exemplo, em -CF3 e -CH2CF3.

[042] O termo “hidróxi-C1-6alquila" como usado aqui refere-se a um C1-6alquila que porta um ou mais grupos hidroxila, i.e., -OH, como, por exemplo, em -CH2OH.

[043] O índice “C5-10” no termo “C5-10heteroarila" refere-se ao número (i.e., de 5 a 10) de átomos de anel aromático, quer carbono ou um heteroátomo, que forma a estrutura de anel do grupo heteroarila. Desta maneira, pirazolila é um exemplo de C5heteroarila; piridila é um exemplo de C6heteroarila; benzotiazolila é um exemplo de C9heteroarila; e quinolinila é um exemplo de C10heteroarila.

Os grupos -J1 e -J3

[044] (2) Um composto de acordo com (1), em que -J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2- ou -CH2-.

[045] (3) Um composto de acordo com (1), em que -J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2-.

[046] (4) um composto de acordo com (1), em que -J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2-.

[047] (5) um composto de acordo com (1), em que -J1é -H e -J3é - H.

O Grupo -Q

[048] (6) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente C5-10heteroarila, e possui n substituintes -RF.

[049] (7) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, furazanila, [1,3,4]oxadiazolila, [1,2,4]oxadiazolila, [1,2,5]tiadiazolila, [1,3,4]tiadiazolila, [1,2,4]tiadiazolila, 2H-[1,2,3]triazolila, 4H-[1,2,4]triazolila, 1H-[1,2,4]triazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, [1,3,5]triazinila, [1,2,3]triazinila, [1,2,4]triazinila, benzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indazolila, quinolinila, ou isoquinolinila; e possui n substituintes -RF.

[050] (8) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, benzofuranila, benzo[b]tienila, indolila, benzooxazolila, benzotiazolila, benzoimidazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, ou indazolila; e possui n substituintes -RF.

[051] (9) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, ou benzotiazolila; e possui n substituintes -RF.

[052] (10) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente C5-6heteroarila, e possui n substituintes -RF.

[053] (11) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente furanila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, ou pirazinila; e possui n substituintes -RF.

[054] (12) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, ou pirazinila; e possui n substituintes -RF.

[055] (13) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridila, pirimidinila, piridazinila, ou pirazinila; e possui n substituintes -RF.

[056] (14) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridila ou pirimidinila; e possui n substituintes -RF.

[057] (15) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridila; e possui n substituintes -RF.

[058] (16) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirid-2-ila; e possui n substituintes -RF.

[059] (17) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirid-3-ila; e possui n substituintes -RF.

[060] (18) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirid-4-ila; e possui n substituintes -RF.

[061] (19) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirimidinila; e possui n substituintes -RF.

[062] (20) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirimidin-2-ila; e possui n substituintes -RF.

[063] (21) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirimidin-4-ila; e possui n substituintes -RF.

[064] (22) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirimidin-5-ila; e possui n substituintes -RF.

[065] (23) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridazinila, e possui n substituintes -RF.

[066] (24) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridazin-3-ila, e possui n substituintes -RF.

[067] (25) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente piridazin-4-ila, e possui n substituintes -RF.

[068] (26) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazinila, e possui n substituintes -RF.

[069] (27) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazin-2-ila, e possui n substituintes -RF.

[070] (28) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazolila, pirazolila, oxazolila, ou tiazolila; e possui n substituintes -RF.

[071] (29) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente tiazolila; e possui n substituintes -RF.

[072] (30) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente tiazol-2-ila; e possui n substituintes -RF.

[073] (31) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente tiazol-4-ila; e possui n substituintes -RF.

[074] (32) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente tiazol-5-ila; e possui n substituintes -RF.

[075] (33) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazolila, e possui n substituintes -RF.

[076] (34) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazol-2-ila, e possui n substituintes -RF.

[077] (35) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazol-4-ila, e possui n substituintes -RF.

[078] (36) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente imidazol-5-ila, e possui n substituintes -RF.

[079] (37) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazolila, e possui n substituintes -RF.

[080] (38) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazol-3-ila, e possui n substituintes -RF.

[081] (39) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazol-4-ila, e possui n substituintes -RF.

[082] (40) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente pirazol-5-ila, e possui n substituintes -RF.

[083] (41) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente oxazolila, e possui n substituintes -RF.

[084] (42) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente oxazol-2-ila, e possui n substituintes -RF.

[085] (43) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente oxazol-4-ila, e possui n substituintes -RF.

[086] (44) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente oxazol-5-ila, e possui n substituintes -RF.

[087] (45) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente benzotiazolila, e possui n substituintes -RF.

[088] (46) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (5), em que -Q é independentemente benzotiazol-2-ila, e possui n substituintes - RF. O índice n

[089] (47) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 0, 1, ou 2.

[090] (48) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 0 ou 1.

[091] (49) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 1, 2, ou 3.

[092] (50) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 1 ou 2.

[093] (51) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 0.

[094] (52) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 1.

[095] (53) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 2.

[096] (54) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (46), em que n é independentemente 3.

O Grupo -RF

[097] (55) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, - ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ2, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, ou azepino; sendo que cada azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, e azepino é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1- 4alquila alifático saturado.

[098] (56) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, - ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ2, azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, ou azepino; sendo que cada azetidino, pirrolidino, piperidino, piperazino, morfolino, e azepino é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1- 4alquila alifático saturado.

[099] (57) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, - ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, -NRZZ2, pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino; sendo que cada pirrolidino, piperidino, piperazino, e morfolino é opcionalmente substituído por um ou mais grupos C1-4alquila alifático saturado.

[0100] (58) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, - ORZ, -OCF3, -NH2, -NHRZZ, ou -NRZZ2.

O Grupo -RZ

[0101] (59) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, e -OCF3.

[0102] (60) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado ou C3-4cicloalquila saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, e -OCF3.

[0103] (61) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, -ORZZ, -OCH2F, -OCHF2, e -OCF3.

[0104] (62) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-6alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, e -ORZZ.

[0105] (63) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado ou saturado C3-4cicloalquila, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, e -ORZZ.

[0106] (64) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado, e é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados dentre -F, -OH, e -ORZZ.

[0107] (65) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-6alquila alifático saturado não substituído ou C3-6cicloalquila saturado não substituído.

[0108] (66) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-6alquila alifático saturado não substituído .

[0109] (67) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado não substituído ou C3-4cicloalquila saturado não substituído.

[0110] (68) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado não substituído.

[0111] (69) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, ciclopropila, ou ciclobutila.

[0112] (70) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -tBu, ou ciclopropila.

[0113] (71) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu.

[0114] (72) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (58), em que cada -RZ, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

O Grupo -RZZ

[0115] (73) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (72), em que cada -RZZ, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, - nBu, -iBu, ou -tBu.

[0116] (74) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (72), em que cada -RZZ, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[0117] (75) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (72), em que cada -RZZ, se presente, é independentemente -Me.

O Grupo -RF: Alguns Grupos Preferidos

[0118] (76) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -Me, -Et, ciclopropila, -F, -Cl, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OH, -OMe, -OEt, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -NH2, -NHMe, -NHEt, -NMe2, -NEt2, ou -NMeEt.

[0119] (77) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -Me, -Et, -F, -Cl, -CF3, - OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NHMe, ou -NMe2.

[0120] (78) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (54), em que cada -RF, se presente, é independentemente -Me, -F, -Cl, -CF3, -OMe, -OCF3, ou -NMe2.

O Grupo -Y

[0121] (79) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1, -Y2, -Y3, -Y4, ou -Y5.

[0122] (80) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1, -Y2, -Y3, ou -Y4.

[0123] (81) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1, -Y2, ou -Y3.

[0124] (82) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1 ou -Y2.

[0125] (83) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1 ou -Y3.

[0126] (84) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y1.

[0127] (85) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y2.

[0128] (86) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y3.

[0129] (87) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y4.

[0130] (88) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y5.

[0131] (89) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y6 ou -Y7.

[0132] (90) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y6.

[0133] (91) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que -Y é independentemente -Y7.

O Grupo -Y2

[0134] (92) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2A, -Y2B, ou -Y2C.

[0135] (93) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2A ou -Y2B.

[0136] (94) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2A.

[0137] (95) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2B.

[0138] (96) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2C.

[0139] (97) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (91), em que -Y2, se presente, é independentemente -Y2D.

O Grupo -Y3

[0140] (98) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3A, -Y3B, ou -Y3C.

[0141] (99) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3A ou -Y3B.

[0142] (100) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3A.

[0143] (101) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3B.

[0144] (102) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3C.

[0145] (103) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (97), em que -Y3, se presente, é independentemente -Y3D.

O Grupo -Y4

[0146] (104) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (103), em que -Y4, se presente, é independentemente -F.

[0147] (105) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (103), em que -Y4, se presente, é independentemente -Cl.

O Grupo -Y7

[0148] (106) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (105), em que -Y7, se presente, é independentemente -Y7A ou -Y7B.

[0149] (107) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (105), em que -Y7, se presente, é independentemente -Y7A.

[0150] (108) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (105), em que -Y7, se presente, é independentemente -Y7B.

[0151] (109) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (105), em que -Y7, se presente, é independentemente -Y7C.

O Grupo -Y7A

[0152] (110) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (109), em que -Y7A, se presente, é independentemente -NHRYA, -NHRYB, ou - NHRYC.

[0153] (111) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (109), em que -Y7A, se presente, é independentemente -NHRYA, -NHRYB, ou - NHRYD.

[0154] (112) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (109), em que -Y7A, se presente, é independentemente -NHRYA ou -NHRYD.

[0155] (113) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (109), em que -Y7A, se presente, é independentemente -NHRYA.

O Grupo -Y7B

[0156] (114) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (113), em que -Y7B, se presente, é independentemente -NRYA2, -NRYB2, - NRYC2, ou -NRYD2.

[0157] (115) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (113), em que -Y7B, se presente, é independentemente -NRYA2, -NRYB2, ou - NRYC2.

[0158] (116) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (113), em que -Y7B, se presente, é independentemente -NRYA2 ou -NRYB2.

[0159] (117) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (113), em que -Y7B, se presente, é independentemente -NRYA2.

O Grupo -Y7C

[0160] (118) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (117), em que -Y7C, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, ou morfolino, e é opcionalmente substituído por um ou mais grupos -Y7X, em que cada -Y7X é independentemente C1-4alquila alifático saturado.

[0161] (119) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (117), em que -Y7C, se presente, é independentemente pirrolidino, piperidino, piperazino, N-metilpiperazino, ou morfolino.

O Grupo -RYA

[0162] (120) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que cada -RYA, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado.

[0163] (121) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que cada -RYA, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, - iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu.

[0164] (122) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que cada -RYA, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, ou -iPr.

[0165] (123) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que cada -RYA, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[0166] (124) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (119), em que cada -RYA, se presente, é independentemente -Me.

O Grupo -RYB

[0167] (125) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (124), em que cada -RYB, se presente, é independentemente halo-C1-4alquila alifático saturado.

[0168] (126) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (124), em que cada -RYB, se presente, é independentemente -CF3, -CHF2, - CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, ou -CH2CH2F.

[0169] (127) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (124), em que cada -RYB, se presente, é independentemente -CF3, -CHF2, - CH2F, ou -CH2CF3.

[0170] (128) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (124), em que cada -RYB, se presente, é independentemente -CF3 ou -CHF2.

[0171] (129) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (124), em que cada -RYB, se presente, é independentemente -CF3.

O Grupo -RYC

[0172] (130) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (129), em que cada -RYC, se presente, é independentemente hidróxi-C1- 4alquila alifático saturado.

[0173] (131) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (129), em que cada -RYC, se presente, é independentemente -CH2OH, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH(CH3)2OH, ou -CH2CH2CH2CH2OH.

[0174] (132) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (129), em que cada -RYC, se presente, é independentemente -CH2OH, - CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, ou -CH2CH2CH2CH2OH.

[0175] (133) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (129), em que cada -RYC, se presente, é independentemente -CH2OH, - CH2CH2OH ou -CH2CH2CH2OH.

[0176] (134) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (129), em que cada -RYC, se presente, é independentemente -CH2OH.

O Grupo -RYD

[0177] (135) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (134), em que cada -RYD, se presente, é independentemente ciclopropila, ciclobutila, ou ciclopentila.

[0178] (136) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (134), em que cada -RYD, se presente, é independentemente ciclopropila.

O Grupo -Y: Alguns Grupos Preferidos

[0179] (137) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -Me, -Et, -OH, -OMe, -OEt, -F, -Cl, -CN, - CH2CF3, ou -OCH2CF3,

[0180] (138) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH, -OMe, -F, -Cl, -CN, ou -CH2CF3,

[0181] (139) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH, -OMe, -F, -Cl, ou -CN.

[0182] (140) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH, -F, -Cl, ou -CN.

[0183] (141) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH, -OMe, -F, ou -CN.

[0184] (142) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH, -F, ou -CN.

[0185] (143) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -OH.

[0186] (144) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -F.

[0187] (145) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (78), em que Y é independentemente -CN.

Os Grupos -RA1e -RA2

[0188] (146) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que: - RA1 é independentemente -H ou -RAA; e - RA2 é independentemente -H.

[0189] (147) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que: - RA1 é independentemente -H; e - RA2 é independentemente -H ou -RAA.

[0190] (148) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que: - RA1 é independentemente -H; e - RA2 é independentemente -H.

[0191] (149) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (145), em que: - RA1é independentemente -RAA; e - RA2é independentemente -RAA.

O Grupo -RAA

[0192] (150) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA1 ou -RAA2.

[0193] (151) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA1 ou -RAA3.

[0194] (152) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA2 ou -RAA3.

[0195] (153) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA1.

[0196] (154) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA2.

[0197] (155) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (149), em que cada -RAA, se presente, é independentemente -RAA3.

- Grupo -RAA1

[0198] (156) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (155), em que cada -RAA1, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, - iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF3, -CH2F, -CHF2, ou -CH2CHF3.

[0199] (157) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (155), em que cada -RAA1, se presente, é independentemente C1-4alquila alifático saturado não substituído.

[0200] (158) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (155), em que cada -RAA1, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, - iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu.

[0201] (159) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (155), em que cada -RAA1, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[0202] (160) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (155), em que cada -RAA1, se presente, é independentemente -Me.

- Grupo -RAA2

[0203] (161) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (160), em que cada -RAA2, se presente, é independentemente -F.

[0204] (162) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (160), em que cada -RAA2, se presente, é independentemente -Cl.

Os Grupos -RB1e-RB2

[0205] (163) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (162), em que: - RB1 é independentemente -H ou -RBB; e - RB2 é independentemente -H.

[0206] (164) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (162), em que: - RB1 é independentemente -H; e - RB2 é independentemente -H ou -RBB.

[0207] (165) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (162), em que: - RB1 é independentemente -H; e - RB2 é independentemente -H.

[0208] (166) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (162), em que: - RB1 é independentemente -RBB; e - RB2 é independentemente -RBB.

O Grupo -RBB

[0209] (167) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB1 ou -RBB2.

[0210] (168) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB1 ou -RBB3.

[0211] (169) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB2 ou -RBB3.

[0212] (170) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB1.

[0213] (171) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB2.

[0214] (172) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (166), em que cada -RBB, se presente, é independentemente -RBB3.

- Grupo -RBB1

[0215] (173) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (172), em que cada -RBB1, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, - iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -CF3, -CH2F, -CHF2, ou -CH2CHF3.

[0216] (174) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (172), em que cada -RBB1, se presente, é independentemente não substituído C1-4alquila alifático saturado.

[0217] (175) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (172), em que cada -RBB1, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, - iPr, -nBu, -iBu, ou -tBu.

[0218] (176) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (172), em que cada -RBB1, se presente, é independentemente -Me ou -Et.

[0219] (177) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (172), em que cada -RBB1, se presente, é independentemente -Me.

- Grupo -RBB2

[0220] (178) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (177), em que cada -RBB2, se presente, é independentemente -F.

[0221] (179) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (177), em que cada -RBB2, se presente, é independentemente -Cl.

O Grupo -RN

[0222] (180) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (179), em que -RN é independentemente -H.

[0223] (181) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (179), em que -RNé independentemente -RNN.

O Grupo -RNN

[0224] (182) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181), em que -RNN, se presente, é independentemente -Me, -Et, -nPr, -iPr, - nBu, -iBu, ou -tBu.

[0225] (183) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (181), em que -RNN, se presente, é independentemente -Me ou -Et. Orientação de -Y e -Q

[0226] (184) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2- ou -CH2CH2-; e - Y e a ponte -J1-J3- são posicionados na mesma face do anel piperidina.

[0227] (185) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2-; e - Y e a ponte -CH2- são posicionados na mesma face do anel piperidina; como, por exemplo, em:

[0228] (186) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2-; e - Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados na mesma face do anel piperidina; como, por exemplo, em:

[0229] (187) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2- ou -CH2CH2-; e - Y e a ponte -J1-J3- são posicionados em faces opostas do anel piperidina.

[0230] (188) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2-; e - Y e a ponte -CH2- são posicionados em faces opostas do anel piperidina; como, por exemplo, em:

[0231] (189) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (183), em que: - J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2-; e - Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados em faces opostas do anel piperidina; como, por exemplo, em:

[0232] Para dirimir qualquer dúvida, exceto se indicado de outra forma, onde nenhuma conformação é indicada, ambas ou todas as conformações possíveis são compreendidas.

Peso Molecular

[0233] (190) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (189), em que tem um peso molecular de 341 a 1200.

[0234] (191) Um composto de acordo com (190), em que o fundo da faixa é de 350, 370, 375, 400, ou 425.

[0235] (192) Um composto de acordo com (190) ou (191), em que o topo da faixa é 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, ou 450.

[0236] (193) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (189), em que o composto tem um peso molecular de 370 a 450.

Exemplos de Algumas Concretizações Especificações

[0237] (194) Um composto de acordo com (1), selecionado dentre compostos das fórmulas a seguir e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:

[0238] (195) Um composto de acordo com (1), selecionado dentre compostos das fórmulas a seguir e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, e solvatos dos mesmos:

Combinações

[0239] Considera-se que determinadas características da invenção, que são, para maior clareza, descritas no contexto de concretizações separadas, também podem ser proporcionadas em combinação em uma única concretização. Inversamente, várias características da invenção, que são descritas por razões de brevidade no contexto de uma única concretização, também podem ser proporcionadas separadamente ou em qualquer subcombinação vantajosa. Todas as combinações das concretizações relativas aos grupos químicos representados pelas variáveis (p. ex., -J1, -J3, -Q, n, -RF, - RF -RZ -RZZ -Y -Y1 -Y2 -Y3 -Y4 -Y5 -Y6 -Y7 -Y2A -Y2B -Y2C -Y2D - ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- ,- Y3A -Y3B -Y3C -Y3D -Y7A -Y7B -Y7C -RYA -RYB -RYC -RYD -RA1 -RA2 - AA AA1 AA2 AA3 B1 B2 BB BB1 BB2 BB3 N NN , - , - , - , - , - , - , - , - , - , - , - , etc.) são compreendidas especificamente pela presente invenção e são reveladas aqui como se cada uma e cada combinação fosse revelada individualmente e explicitamente, na medida em que referidas combinações compreendem compostos que são compostos estáveis (i.e., compostos que podem ser isolados, caracterizados, e testados quanto à atividade biológica). Adicionalmente, todas as subcombinações dos grupos químicos listados nas concretizações que descrevem referidas variáveis também são compreendidas especificamente pela presente invenção e são reveladas aqui como se cada uma e cada referida subcombinação de grupos químicos fosse revelada aqui individualmente e explicitamente.

Formas Substancialmente Purificadas

[0240] Um aspecto da presente invenção refere-se a compostos de DSPT, como descrito aqui, em forma substancialmente purificada e/ou em uma forma substancialmente livre de contaminantes.

[0241] Em uma concretização, a forma substancialmente purificada é de pelo menos 50 % em peso, p. ex., pelo menos 60 % em peso, p. ex., pelo menos 70 % em peso, p. ex., pelo menos 80 % em peso, p. ex., pelo menos 90 % em peso, p. ex., pelo menos 95 % em peso, p. ex., pelo menos 97 % em peso, p. ex., pelo menos 98 % em peso, p. ex., pelo menos 99 % em peso.

[0242] Exceto se especificado, a forma substancialmente purificada refere-se ao composto em qualquer forma estereoisomérica ou enantiomérica. Por exemplo, em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de estereoisômeros, i.e., purificada com relação a outros compostos. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a um estereoisômero, p. ex., estereoisômero opticamente puro. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura de enantiômeros. Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a uma mistura equimolar de enantiômeros (i.e., uma mistura racêmica, um racemizado). Em uma concretização, a forma substancialmente purificada refere-se a um enantiômero, p. ex., enantiômero opticamente puro.

[0243] Em uma concretização, os contaminantes representam não mais do que 50 % em peso, p. ex., não mais do que 40 % em peso, p. ex., não mais do que 30 % em peso, p. ex., não mais do que 20 % em peso, p. ex., não mais do que 10 % em peso, p. ex., não mais do que 5 % em peso, p. ex., não mais do que 3 % em peso, p. ex., não mais do que 2 % em peso, p. ex., não mais do que 1 % em peso.

[0244] Exceto se especificado, os contaminantes referem-se a outros compostos, ou seja, diferentes de estereoisômeros ou enantiômeros. Em uma concretização, os contaminantes referem-se a outros compostos e outros estereoisômeros. Em uma concretização, os contaminantes referem-se a outros compostos e ao outro enantiômero.

[0245] Em uma concretização, a forma substancialmente purificada é pelo menos 60 % opticamente pura (i.e., 60 % do composto, numa base molar, é o desejado estereoisômero ou enantiômero, e 40 % é o estereoisômero ou enantiômero indesejado), p. ex., pelo menos 70 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 80 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 90 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 95 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 97 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 98 % opticamente puro, p. ex., pelo menos 99 % opticamente puro.

Isômeros

[0246] Determinados compostos podem existir em uma ou mais formas geométrica, óptico, enantiomérica, diasteriomérica, epimérica, atrópica, estereoisomérica, tautomérica, conformacional, pseudoassimétrica ou anomérica particulares, incluindo embora sem limitação, formas cis e trans; formas E e Z; formas c-, t-, s- e r-; formas endo e exo; formas R, S, e meso; formas D e L; formas d- e l-; formas (+) e (-); formas ceto, enol, e enolato; formas sin- e anti-; formas sinclinal e anticlinal; formas α e β; formas axial e equatorial; formas de barco, cadeira, torcida, envelope, e semicadeira; e combinações das mesmas, referidas a seguir coletivamente como “isômeros” (ou “formas isoméricas”).

[0247] Alguns dos compostos de DSPT apresentam um anel piperidina com uma ponte -CH2- (dando um grupo 6-aza- biciclo[3.1.1]heptano) ou com uma ponte -CH2CH2- (dando um grupo 8-aza- biciclo[3.2.1]octano). Referidos compostos contêm um centro pseudoassimétrico no carbono que porta os grupos -Q e -Y, e podem existir em duas formas isoméricas. Para maior conveniência, uma forma isomérica é definida como apresentando tanto o grupo -Y e a ponte (i.e., -CH2- ou - CH2CH2-) na mesma face do anel piperidina, e a outra forma isomérica é definida como apresentando o grupo -Y e a ponte (i.e., -CH2- ou -CH2CH2- em faces opostas do anel piperidina.

[0248] Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular inclui todas estas formas isoméricas, incluindo misturas das mesmas. Métodos para a preparação (p. ex., síntese assimétrica), e separação (p. ex., cristalização fracionada e meios cromatográficos) de referidas formas isoméricas são conhecidos na arte ou são facilmente obtidos adaptando-se os métodos ensinados aqui, ou métodos conhecidos de uma maneira conhecida.

[0249] Observe-se que, exceto como discutido abaixo para formas tautoméricas, especificamente excluídas do termo “isômeros”, como usado aqui, são isômeros estruturais (ou constitucionais) (i.e., isômeros que diferem nas conexões entre átomos ao invés de meramente pela posição de átomos no espaço). Por exemplo, uma referência a um grupo metóxi, -OCH3, não deve ser interpretada como uma referência a seu isômero estrutural, um grupo hidroximetila, -CH2OH. De maneira análoga, uma referência a orto- clorofenila não deve ser interpretada como uma referência a seu isômero estrutural, meta-clorofenila. No entanto, uma referência a uma classe de estruturas também pode incluir formas estruturalmente isoméricas que se enquadram dentro daquela classe (p. ex., C1-7alquila inclui n-propila e iso- propila; butila inclui n-, iso-, s-, e t-butila; metoxifenila inclui orto-, meta-, e para-metoxifenila).

[0250] A exclusão acima não se refere a formas tautoméricas, por exemplo, formas ceto, enol, e enolato, como, por exemplo, nos seguintes pares tautoméricos: ceto/enol (ilustrado abaixo), imina/enamina, amida/imino álcool, amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol, N- nitroso/hidroxiazo, e nitro/aci-nitro.

[0251] Observe-se que incluídos especificamente no termo “isômero” encontram-se compostos com uma ou mais substituições isotópicas. Por exemplo, H pode estar em qualquer forma isotópica, incluindo 1H, 2H (D), e 3H (T); C pode encontrar-se em qualquer forma isotópica, incluindo 12C, 13C, e 14C; O pode encontrar-se em qualquer forma isotópica, incluindo 16O e 18O; e análogos.

[0252] Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular inclui todas essas formas isoméricas, incluindo misturas (p. ex., misturas racêmicas) das mesmas. Métodos para a preparação (p. ex., síntese assimétrica) e separação (p. ex., cristalização fracionada e meios cromatográficos) de referidas formas isoméricas são, ou conhecidas na arte ou são facilmente obtidas adaptando-se os métodos ensinados aqui, ou métodos conhecidos, de uma maneira conhecida.

Sais

[0253] Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear um sal correspondente do composto, por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são discutidos em Berge et al., 1977, “Sais farmaceuticamente aceitáveis”, J. Pharm. Sci., vol. 66, pp. 1-19.

[0254] Por exemplo, se o composto for aniônico, ou possuir um grupo funcional que pode ser aniônico (p. ex., -COOH pode ser -COO-), depois um sal pode ser formado com um cátion vantajoso. Exemplos de cátions inorgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, íons de metal alcalino, como Na+ e K+, cátions de metal alcalino-terroso, como Ca2+ e Mg2+, e outros cátions, como Al+3. Exemplos de cátions orgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, íon amônio (i.e., NH4+) e íons de amônio substituído (p. ex., NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+). Exemplos de alguns íons amônio substituído vantajosos são aqueles derivados de: etilamina, dietilamina, dicicloexilamina, trietilamina, butilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, benzilamina, fenilbenzilamina, colina, meglumina, e trometamina, e também aminoácidos, como lisina e arginina. Um exemplo de um íon amônio quaternário é N(CH3)4+.

[0255] Se o composto for catiônico, ou possuir um grupo funcional que pode ser catiônico (p. ex., -NH2 pode ser -NH3+), depois um sal pode ser formado com um ânion vantajoso. Exemplos de ânions inorgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos inorgânicos: clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico, e fosforoso.

[0256] Exemplos de ânions orgânicos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos orgânicos: 2- acetoxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfônico, cinâmico, cítrico, edético, etanodissulfônico, etanossulfônico, fumárico, glucoeptônico, glicônico, glutâmico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiônico, láctico, lactobiônico, láurico, maleico, málico, metanossulfônico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fenilsulfônico, propiônico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenossulfônico, e valérico. Exemplos de ânions orgânicos poliméricos vantajosos incluem, embora sem limitação, aqueles derivados dos seguintes ácidos poliméricos: ácido tânico, carboximetil celulose.

[0257] Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui formas salinas do mesmo.

Solvatos e Hidratos

[0258] Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear um solvato correspondente do composto. O termo “solvato” é usado aqui no sentido convencional para referir a um complexo de soluto (p. ex., composto, sal do composto) e solvente. Se o solvente for água, o solvato pode ser referido vantajosamente como um hidrato, por exemplo, um monoidrato, um diidrato, um triidrato, etc.

[0259] Exceto se especificado de outra forma, uma referência a um composto particular também inclui formas de solvato e hidrato do mesmo.

Formas Quimicamente Protegidas

[0260] Pode ser vantajoso ou desejável preparar, purificar, e/ou manusear o composto em uma forma quimicamente protegida. O termo “forma quimicamente protegida” é usado aqui no sentido químico convencional e refere-se a um composto em que um ou mais grupos funcionais reativos são protegidos de reações químicas indesejáveis em condições especificadas (p. ex., pH, temperatura, radiação, solvente, e análogos). Na prática, métodos químicos bem conhecidos são usados para tornar reversivelmente não reativo um grupo funcional, que, de outra forma, poderia ser reativo, em condições especificadas. Em a forma quimicamente protegida, um ou mais grupos funcionais reativos encontram-se em forma de um grupo protegido ou grupo protetor (também conhecido como um grupo mascarado ou mascarador, ou um grupo bloqueado ou bloqueador). Protegendo um grupo funcional reativo, é possível realizar reações envolvendo outros grupos funcionais reativos não protegidos, sem afetar o grupo protegido; o grupo protetor pode ser removido, usualmente em uma etapa subsequente, sem afetar substancialmente o restante da molécula. Ver, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green e P. Wuts; 4a edição; John Wiley e Sons, 2006).

[0261] Uma ampla variedade de referidos métodos “protetores”, “bloqueadores”, ou “mascaradores” são amplamente usados e bem conhecidos na síntese orgânica. Por exemplo, um composto que possui dois grupos funcionais reativos não equivalentes, em que ambos poderiam ser reativos em condições especificadas, pode ser derivatizado para tornar um dos grupos funcionais “protegido”, e portanto não reativo, nas condições especificadas; protegido desta forma, o composto pode ser usado como um reagente que apresenta efetivamente apenas um grupo funcional reativo. Após a reação desejada (envolvendo o outro grupo funcional) completar-se, o grupo protegido pode ser “desprotegido” para retorná-lo a sua funcionalidade original.

[0262] Por exemplo, um grupo hidróxi pode ser protegido como um éter (-OR) ou um éster (-OC(=O)R), por exemplo, como: um t-butil éter; um éter de benzila, benzidrila (difenilmetila), ou tritila (trifenilmetila); um éter de trimetilsilila ou t-butildimetilsilil; ou um acetil éster (-OC(=O)CH3, -OAc).

[0263] Por exemplo, um grupo aldeído ou cetona pode ser protegido como um acetal (R-CH(OR)2) ou cetal (R2C(OR)2), respectivamente, em que o grupo carbonila (>C=O) é convertido a um diéter (>C(OR)2), por meio de reação com, por exemplo, um álcool primário. O grupo aldeído ou cetona é facilmente regenerado por meio de hidrólise usando um grande excesso de água na presença de ácido.

[0264] Por exemplo, um grupo amina pode ser protegido, por exemplo, como uma amida (-NRCO-R) ou um uretano (-NRCO-OR), por exemplo, como: uma metil amida (-NHCO-CH3); uma benzil amida (- NHCH2C6H5); uma benzilóxi amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); como uma t-butóxi amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); uma 2-bifenil-2-propóxi amida (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), como uma 9- fluorenilmetóxi amida (-NH-Fmoc), como uma 6-nitroveratrilóxi amida (- NH-Nvoc), como uma 2-trimetilsililetilóxi amida (-NH-Teoc), como uma 2,2,2-tricloroetilóxi amida (-NH-Troc), como uma alilóxi amida (-NH-Alloc), como uma 2(-fenilsulfonil)etilóxi amida (-NH-Psec); ou, em casos vantajosos (p. ex., aminas cíclicas), como um radical nitróxido (>N-O^).

[0265] Por exemplo, um grupo ácido carboxílico pode ser protegido como um éster por exemplo, como: um C1-7alquil éster (p. ex., um meti éster; um t-butil éster); um C1-7haloalquil éster (p. ex., um C1-7trihaloalquil éster); um triC1-7alquilsilil-C1-7alquil éster; ou um C5-20aril-C1-7alquil éster (p. ex., um benzil éster; um nitrobenzil éster); ou como uma amida, por exemplo, como uma metil amida.

[0266] Por exemplo, um grupo tiol pode ser protegido como um tioéter (-SR), por exemplo, como: um benzil tioéter; um acetamidometil éter (-S-CH2NHC(=O)CH3).

Prodrogas

[0267] Pode ser vantajoso ou desejável para preparar, purificar, e/ou manusear o composto na forma de uma prodroga. O termo “prodroga”, como usado aqui, refere-se a um composto que, quando metabolizado (p. ex., in vivo), proporciona o composto ativo desejado. Tipicamente, a prodroga é inativa, ou menos ativa do que o composto ativo desejado, mas pode proporcionar propriedades vantajosas de processamento, administração, ou metabólicas.

[0268] Da mesma forma, algumas prodrogas são ativadas enzimaticamente para darem o composto ativo, ou um composto que, após reação química adicional, proporciona o composto ativo (por exemplo, como em ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por exemplo, a prodroga pode ser um derivado de açúcar ou outro conjugado de glicosídeo, ou pode ser um derivado de éster de aminoácido.

Síntese Química

[0269] Vários métodos para a síntese química de compostos de DSPT da presente invenção são descritos aqui. Estes e/ou outros métodos bem conhecidos podem ser modificados e/ou adaptados de maneiras conhecidas para facilitar a síntese de compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção.

Composições

[0270] Um aspecto da presente invenção refere-se a uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo a composto de DSPT, como descrito aqui, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0271] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de preparar uma composição (p. ex., uma composição farmacêutica) compreendendo misturar um composto de DSPT, como descrito aqui, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Usos

[0272] Os compostos de DSPT, como descrito aqui, são úteis, por exemplo, no tratamento de distúrbios (p. ex., doenças) que são melhoradas por meio da inibição de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β- HSD1), como descrito aqui.

Uso em Métodos de Inibir 11 β-Hidroxiesteroide Desidrogenase do Tipo 1 (11β-HSD1)

[0273] Um aspecto da presente invenção refere-se a um método de inibir 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 em uma célula, in vitro ou in vivo, compreendendo contactar a célula com uma quantidade efetiva de um composto de DSPT, como descrito aqui.

[0274] Ensaios vantajosos para determinar a inibição da 11β- hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 são descritos aqui e/ou são conhecidos na arte.

[0275] Em uma concretização, o método é realizado in vitro.

[0276] Em uma concretização, o método é realizado in vivo.

[0277] Em uma concretização, o composto de DSPT é proporcionado na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável.

[0278] Qualquer tipo de célula pode ser tratado, incluindo embora sem limitação, adiposo, pulmão, gastrintestinal (incluindo, p. ex., intestino, colo), mama (mamário), ovariano, próstata, fígado (hepático), rim (renal), bexiga, pâncreas, cérebro, e pele.

[0279] Alguém com prática ordinária na arte será capa de determinar com facilidade se um composto candidato inibe ou não a 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1. Por exemplo, ensaios vantajosos encontram-se descritos aqui.

[0280] Por exemplo, uma amostra de células pode ser desenvolvida in vitro e um composto colocado em contato com referidas células, e observa-se o efeito do composto sobre essas células. Como um exemplo de “efeito”, é possível determinar o status morfológico das células (p. ex., vivas ou mortas, etc.). Onde se verifica que o composto exerce uma influência sobre as células, isto pode ser usado como um marcador prognóstico ou diagnóstico da eficácia do composto em métodos de tratar um paciente que porta células do mesmo tipo celular.

Uso em Métodos de Terapia

[0281] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de DSPT, como descrito aqui, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por meio de terapia.

Uso na Fabricação de Medicamentos

[0282] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de DSPT, como descrito aqui, na fabricação de um medicamento para uso em tratamento.

[0283] Em uma concretização, o medicamento compreende o composto de DSPT.

Métodos de Tratamento

[0284] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento compreendendo administrar a um paciente que necessita de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de DSPT, como descrito aqui, de preferência, na forma de uma composição farmacêutica.

Distúrbios Tratadas - Distúrbios Melhoradas pela inibição de 11 β-Hidroxiesteroide Desidrogenase do Tipo 1

[0285] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um distúrbio (p. ex., uma doença) que é melhorada por meio da inibição de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1.

Distúrbios Tratadas - Distúrbios Caracterizadas pela Regulação-para-cima de 11β-HSD1 etc.

[0286] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um distúrbio (p. ex., uma doença) que é caracterizada por uma ou mais de: regulação-para-cima de 11β-HSD1; regulação-para-cima de vias mediadas pelo receptor de glicocorticoide; níveis elevados de PEPCK; outros marcadores bioquímicos relativos a excesso de glicocorticoides e resistência à insulina.

Distúrbios Tratadas

[0287] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um ou mais dos seguintes: (1) síndrome de Cushing; (2) diabetes do tipo 2 e tolerância prejudicada à glicose; (3) síndromes de resistência à insulina, como distrofia miotônica, Prader Willi, lipodistrofias, síndrome do ovário policístico, diabetes gastrintestinal, etc.; (4) obesidade e sobrepeso; (5) distúrbios lipídicas incluindo dislipidemia; (6) aterosclerose e suas sequelas, incluindo infarto miocárdico e doença vascular periférica; (7) Síndrome Metabólica; (8) esteato-hepatite/fígado gorduroso e doença do fígado gorduroso não alcoólica; (9) deficiência cognitiva no diabetes do tipo 2, intolerância à glicose e envelhecimento, e em distúrbios psicóticas e pré-esquizofrenia; (10) demências, como doença de Alzheimer, demência após multi-infartos, demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal (incluindo doença de Pick), paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Korsakoff, doença de Binswanger, demência associada com HIV, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerose múltipla, doença de neurônios motores, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Niemann-Pick do tipo C, hidrocéfalo de pressão normal, e síndrome de Down; (11) deficiência cognitiva branda (deficiência cognitiva, sem demência); (12) disfunção de células β na doença pancreática; (13) glaucoma; (14) ansiedade; (15) depressão e outras distúrbios afetivas; depressão típica (melancólica) e atípica; distimia; depressão pós-parto; distúrbio afetiva bipolar; distúrbios afetivas induzidas por droga; ansiedade; distúrbio do estresse pós-traumático; pânico; fobias; (16) delírio e estado confusional agudo; (17) doença inflamatória; (18) osteoporose; (19) infarto miocárdico, por exemplo, para prevenir disfunção ventricular esquerda após infarto miocárdico; e (20) acidente vascular cerebral, por exemplo, para limitar perda neuronial isquêmica após acidente cardiovascular.

[0288] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um ou mais dos seguintes: (1) hiperglicemia; (2) intolerância à glicose e tolerância prejudicada à glicose; (3) resistência à insulina; (4) hiperlipidemia; (5) hipertrigliceridemia; (6) hipercolesterolemia; (7) níveis baixos de HDL; (8) níveis altos de LDL; (9) restenose vascular; (10) obesidade abdominal; (11) doenças neurodegenerativa; (12) retinopatia; (13) neuropatia; (14) hipertensão; e (15) outras doenças em que a resistência à insulina é um componente.

[0289] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um efeito adverso de glicocorticoides usados para tratar doenças inflamatórias, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças da pele, artrite reumatoide e outras artropatias, doença do intestino inflamatório, e artrite de células gigantes/polimialgia reumática.

[0290] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de síndrome metabólica, que inclui distúrbios, como diabetes do tipo 2 e obesidade, e distúrbios associadas incluindo resistência à insulina, hipertensão, distúrbios lipídicas e distúrbios cardiovasculares, como doença cardíaca isquêmica (coronária).

[0291] Em uma concretização (p. ex., de uso em métodos de terapia, de uso na fabricação de medicamentos, de métodos de tratamento), o tratamento é tratamento ou prevenção de um distúrbio do SNC (p. ex., uma doença do SNC), como deficiência cognitiva branda e demência precoce, incluindo doença de Alzheimer.

Tratamento

[0292] O termo “tratamento”, como usado aqui no contexto de tratar um distúrbio, refere-se geralmente a tratamento e terapia, quer seja de um humano ou de um animal (p. ex., em aplicações veterinárias), em que algum efeito terapêutico desejado é obtido, por exemplo, a inibição do progresso do distúrbio, e inclui uma redução na taxa de progresso, uma interrupção da taxa de progresso, alívio de sintomas do distúrbio, melhoramento do distúrbio, e cura do distúrbio. Tratamento como uma medida profilática (i.e., profilaxia) também é incluído. Por exemplo, uso com pacientes que ainda não desenvolveram a distúrbio, mas que se encontram em risco de desenvolver a distúrbio, é compreendido pelo termo “tratamento”.

[0293] Por exemplo, tratamento inclui a profilaxia da síndrome metabólica, redução da incidência da síndrome metabólica, alívio dos sintomas da síndrome metabólica, etc.

[0294] O termo “quantidade terapeuticamente efetiva”, como usado aqui, refere-se àquela quantidade de um composto, ou um material, composição ou forma de dosagem compreendendo um composto, que é efetiva para produzir algum efeito terapêutico desejado, proporcional a uma relação risco/benefício razoável, quando administrado de acordo com um regime de tratamento desejado.

Terapias de combinação

[0295] O termo “tratamento” inclui tratamentos e terapias de combinação, em que dois ou mais tratamentos ou terapias são combinados, por exemplo, sequencialmente ou simultaneamente. Por exemplo, os compostos descritos aqui também podem ser usados em terapias de combinação, p. ex., em conjunto com outros agentes. Exemplos de tratamentos e terapias incluem, embora sem limitação, quimioterapia (a administração de agentes ativos, incluindo, p. ex., drogas, anticorpos (p. ex., como na imunoterapia), prodrogas (p. ex., como na terapia fotodinâmica, GDEPT, ADEPT, etc.); cirurgia; terapia de radiação; terapia fotodinâmica; terapia gênica; e dietas controladas.

[0296] Um aspecto da presente invenção refere-se a um composto como descrito aqui, em combinação com um ou mais (p. ex., 1, 2, 3, 4, etc.) agentes terapêuticos adicionais, como descrito abaixo.

[0297] A combinação particular dependerá do critério do médico que poderá selecionar dosagens usando seu conhecimento geral comum e regimes de dosagem conhecidos de um praticante versado.

[0298] Os agentes (i.e., o composto aqui descrito, acrescido de um ou mais outros agentes) podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente, e podem ser administrados em programas de dosagem que variam individualmente e através de vias diferentes. Por exemplo, quando administrados sequencialmente, os agentes podem ser administrados em intervalos pouco espaçados (p. ex., ao longo de um período de 5-10 minutos) ou em intervalos mais longos (p. ex., 1, 2, 3, 4 ou mais horas de intervalo, ou mesmo com períodos de intervalo mais longos, onde necessário), em que o regime de dosagem preciso é proporcional com as propriedades do(s) agente(s) terapêutico(s).

[0299] Os agentes (i.e., o composto aqui descrito, acrescido de um ou mais outros agentes) pode ser formulado em conjunto com uma forma de dosagem única, ou alternativamente, os agentes individuais podem ser formulados separadamente e apresentados juntos na forma de um kit, opcionalmente com instruções para seu uso.

[0300] Exemplos de agentes/terapias adicionais que podem ser coadministrados/combinados com tratamento com os compostos de DSPT aqui descritos incluem os seguintes: (1) insulina e análogos de insulina; (2) agentes sensibilizadores à insulina, por exemplo: agonistas de PPAR-Y; agonistas de PPAR-α; agonistas duplos de PPAR-α/y; biguanidas; (3) terapias à base de incretina e miméticos de incretina; (4) sulfonilureias e outros secretagogos de insulina; (5) inibidores de α-glicosidase; (6) antagonistas de receptor de glucagônio; (7) GLP-1, análogos de GLP-1, e agonistas de receptor de GLP; (8) GIP, miméticos de GIP, e agonistas de receptor de GIP; (9) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas de receptor de PACAP 3; (10) agentes que suprimem a produção de glicose hepática, como metformina; (11) agentes projetados para reduzirem a absorção de glicose do intestino, como acarbose; (12) inibidores de fosoftirosina fosfatase 1B; (13) inibidores de glicose 6-fosfatase; (14) ativadores de glicoquinase; (15) inibidores de glicogênio fosforilase; (16) inibidores de frutose 1,6-bifosfatase; (17) ativadores de SIRT1; (18) inibidores de SGLT2; (19) inibidores de glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase; (20) agentes antiobesidade, incluindo: orilistat, pramlintida, sibutramina, fenfluramina, fentermina, dexfenfluramina, antagonistas ou agonistas invertidos do receptor canabinoide CB1, como rimonobant, antagonistas de grelina, oxintomodulina, antagonistas do neuropeptídio Y1 ou Y5, agonistas do receptor 5-HT1B, agonistas do receptor 5-HT2C, agonistas duplos do receptor 5-HT1B/2C, agonistas do receptor de melanocortina, e antagonistas do receptor do hormônio concentrador de melanina, bupropiom, naltrexona, fentermina, topiramato, análogos do hormônio do crescimento, e agonistas de β3; (21) agentes antidislipidemia, incluindo: inibidores de HMG- CoA redutase, agonistas de PPAR-α, agonistas duplos de PPAR-α/Y, sequestrantes do ácido biliar, inibidores de absorção do ácido biliar ileal, inibidores de acila CoA:colesterol aciltransferase, inibidores de absorção do colesterol, inibidores da proteína de transferência do éster de colesterol, álcool de nicotinila e seus análogos, e antioxidantes; (22) agentes anti-inflamatórios, incluindo: drogas anti- inflamatórias não esteroides, como aspirina; e agentes anti-inflamatórios esteroides, como hidrocortisona e dexametasona; (23) agentes anti-hipertensivos, incluindo: β-bloqueadores, como atenolol e inderal; antagonistas de cálcio, como nifedipina; inibidores de ACE, como lisinopril, aptopril e captopril; antagonistas de receptor de angiotensina, como candesartano, losartana e cilexetil; agentes diuréticos, como furosemida e benztiazida; α-antagonistas; agentes de ação central, como clonidina, metila dopa, e indapamida; inibidores de renina; e vasodilatadores, como hidralazina; (24) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), como sitagliptina e saxagliptina; (25) inibidores de acetilcolinasterase, incluindo: cloridrato de donezepil, rivastigmina e galantamina; (26) bloqueadores de receptor de NMDA, incluindo cloridrato de memantina; (27) antagonistas de histamina H3; (28) antagonistas de receptor 5-HT6; (29) agonistas de receptor α7; e (30) moduladores de Y-secretase, incluindo tarenflurbil.

Outros usos

[0301] Os compostos de DSPT aqui descritos também podem ser usados como aditivos para culturas de células para inibir a 11β- hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1), etc.

[0302] Os compostos de DSPT aqui descritos também podem ser usados como parte de um ensaio in vitro, por exemplo, para determinar se um hospedeiro candidato tem probabilidade de beneficiar-se do tratamento com o composto em questão.

[0303] Os compostos de DSPT aqui descritos também podem ser usados como um padrão, por exemplo, em um ensaio, para identificar outros compostos ativos, outros inibidores de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 (11β-HSD1), etc.

Kits

[0304] Um aspecto da invenção refere-se a um kit compreendendo (a) um composto de DSPT como descrito aqui, ou uma composição compreendendo a composto de DSPT como descrito aqui, p. ex., de preferência, proporcionado em um recipiente vantajoso e/ou com embalagem apropriada; e (b) instruções para uso, p. ex., instruções escritas sobre como administrar o composto ou composição.

[0305] As instruções escritas também podem incluir uma lista de indicações para as quais o ingrediente ativo é um tratamento vantajoso.

Vias de Administração

[0306] O composto de DSPT ou composição farmacêutica compreendendo o composto de DSPT pode ser administrado a um sujeito por meio de qualquer via de administração vantajosa, quer sistemicamente/perifericamente ou topicamente (i.e., no sítio da ação desejada).

[0307] Vias de administração incluem, embora sem limitação, administração oral (p. ex., por ingestão); bucal; sublingual; transdérmica (incluindo, p. ex., por meio de um adesivo, emplastro, etc.); transmucosal (incluindo, p. ex., por meio de um adesivo, emplastro, etc.); intranasal (p. ex., por meio de spray nasal); ocular (p. ex., por meio de gotas oftálmicas); pulmonar (p. ex., por meio de terapia de inalação ou insuflação usando, p. ex., via um aerosol, p. ex., através da boca ou do nariz); retal (p. ex., por meio de supositório ou enema); vaginal (p. ex., por meio de pessário); parenteral, por exemplo, por meio de injeção, incluindo administração subcutânea, intradérmica, intramuscular, endovenosa, intra-arterial, intracardíaca, intratecal, intraespinhal, intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal, intratraqueal, subcuticular, intra-articular, subaracnoide, e intraesternal; por meio de implante de um depósito ou reservatório, por exemplo, subcutâneamente ou intramuscularmente.

O Sujeito/Paciente

[0308] O sujeito/paciente pode ser um cordato, um vertebrado, um mamífero, um mamífero placentário, um marsupial (p. ex., canguru, vombate), um roedor (p. ex., um porquinho-da-índia, um hâmster, um rato, um camundongo), murino (p. ex., um camundongo), um lagomorfo (p. ex., um coelho), avícola (p. ex., um pássaro), canino (p. ex., um cão), felino (p. ex., um gato), equino (p. ex., um cavalo), porcino (p. ex., um porco), ovino (p. ex., uma ovelha), bovino (p. ex., uma vaca), um primata, símio (p. ex., um macaco ou macaco antropomorfo), um macaco (p. ex., sagui, babuíno), um macaco antropomorfo (p. ex., gorila, chimpanzé, orangutango, gibão), ou um humano.

[0309] Adicionalmente, o sujeito/paciente pode ser qualquer de suas formas de desenvolvimento, por exemplo, um feto.

[0310] Em uma concretização preferida, o sujeito/paciente é um humano.

Formulações

[0311] Embora seja possível que o composto de DSPT seja administrado sozinho, é preferível apresentá-lo como uma formulação farmacêutica (p. ex., composição, preparação, medicamento) compreendendo pelo menos um composto de DSPT, como descrito aqui, em conjunto com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na arte, incluindo, embora sem limitação, veículos, diluentes, excipientes, adjuvantes, cargas, tamponadores, conservantes, antioxidantes, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, tensoativos (p. ex., agentes umectantes), agentes mascaradores, agentes corantes, agentes aromatizantes, e agentes adoçantes farmaceuticamente aceitáveis. A formulação pode compreender adicionalmente outros agentes ativos, por exemplo, outros agentes terapêuticos ou profiláticos.

[0312] Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas, como definido acima, e métodos de preparar uma composição farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto de DSPT, como descrito aqui, juntamente com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por aqueles versados na arte, p. ex., veículos, diluentes, excipientes, etc. Se formulados como unidades distintas (p. ex., tabletes, etc.), cada unidade contém uma quantidade predeterminada (dosagem) do composto.

[0313] O termo “farmaceuticamente aceitável”, como usado aqui, refere-se a compostos, ingredientes, materiais, composições, formas de dosagem, etc., que se encontram dentro do escopo da avaliação médica abalizada, vantajosos para uso em contato com os tecidos do sujeito em questão (p. ex., humano) sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcional com uma relação risco/benefício razoável. Cada veículo, diluente, excipiente, etc.também precisa ser “aceitável” no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação.

[0314] Veículos, diluentes, excipientes, etc. vantajosos podem ser encontrados em textos farmacêuticos convencionais, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990; e Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a edição, 2005.

[0315] As formulações podem ser preparadas por meio de quaisquer métodos bem conhecidos na arte da farmácia. Referidos métodos incluem a etapa de colocar em associação o composto com um veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando-se em associação, de forma uniforme e íntima, o composto com veículos (p. ex., veículos líquidos, veículos sólidos finamente divididos, etc.), e, depois modelar o produto, se necessário.

[0316] A formulação pode ser preparada para proporcionar liberação rápida ou lenta; liberação imediata, retardada, distribuída em intervalos cronometrados, ou liberação sustentada; ou uma combinação dos mesmos.

[0317] Formulações podem encontrar-se vantajosamente em forma de líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não aquosas), emulsões (p. ex., óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, electuários, colutórios, pastilhas, tabletes (incluindo, p. ex., tabletes revestidos), grânulos, pós, losangos, pastilhas, cápsulas (incluindo, p. ex., cápsulas de gelatina dura e mole), pílulas revestidas, pílulas, ampolas, bolos, supositórios, pessários, tinturas, geis, pastas, unguentos, cremes, loções, óleos, espumas, sprays, névoas, ou aerossois.

[0318] Formulações podem ser proporcionadas vantajosamente como um adesivo, emplastro adesivo, bandagem, curativo, ou análogo que é impregnado com um ou mais compostos e opcionalmente um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, por exemplo, acentuadores de penetração, permeação, e absorção. Formulações também podem ser proporcionadas em forma de um depósito ou reservatório.

[0319] O composto pode ser dissolvido em, suspenso em, ou misturado com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis. O composto pode ser apresentado em um liposoma ou outro microparticulado que é projetado de forma a objetivar o composto, por exemplo, em componentes do sangue ou em um ou mais órgãos.

[0320] Formulações vantajosas para administração oral (p. ex., por meio de ingestão) incluem líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não aquosas), emulsões (p. ex., óleo em água, água em óleo), elixires, xaropes, electuários, tabletes, grânulos, pós, cápsulas, pílulas revestidas, pílulas, ampolas, bolos.

[0321] Formulações vantajosas para administração bucal incluem colutórios, losangos, pastilhas, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios. Losangos compreendem tipicamente o composto em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto. Pastilhas compreendem tipicamente o composto em uma matriz inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia. Colutórios compreendem tipicamente o composto em um veículo líquido vantajoso.

[0322] Formulações vantajosas para administração sublingual incluem tabletes, losangos, pastilhas, cápsulas, e pílulas.

[0323] Formulações vantajosas para administração oral transmucosal incluem líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não aquosas), emulsões (p. ex., óleo em água, água em óleo), colutórios, losangos, pastilhas, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios.

[0324] Formulações vantajosas para administração transmucosal não oral incluem líquidos, soluções (p. ex., aquosas, não aquosas), suspensões (p. ex., aquosas, não aquosas), emulsões (p. ex., óleo em água, água em óleo), supositórios, pessários, geis, pastas, unguentos, cremes, loções, óleos, e também adesivos, emplastros adesivos, depósitos, e reservatórios.

[0325] Formulações vantajosas para administração transdérmica incluem geis, pastas, unguentos, cremes, loções, e óleos, e também adesivos, emplastros adesivos, bandagens, curativos, depósitos, e reservatórios.

[0326] Tabletes podem ser preparados por meios convencionais, p. ex., compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por meio de compressão em uma máquina vantajosa o composto em uma forma de fluxo livre, como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um ou mais ligantes (p. ex., povidona, gelatina, acácia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetila celulose); cargas ou diluentes (p. ex., lactose, celulose microcristalina, hidrogênio fosfato de cálcio); lubrificantes (p. ex., estearato de magnésio, talco, sílica); desintegrantes (p. ex., amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetil celulose de sódio reticulada); agentes tensoativos ou dispersantes ou umectantes (p. ex., lauril sulfato de sódio); conservantes (p. ex., p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de propila, ácido sórbico); aromatizantes, agentes acentuadores de aroma, e adoçantes. Tabletes moldados podem ser preparados por meio de moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura do composto pulverizado umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou ranhurados e podem ser formulados de forma a proporcionar liberação lenta ou controlada do composto usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em proporções variáveis para proporcionar o perfil de liberação desejado. Tabletes podem ser proporcionados opcionalmente com um revestimento, por exemplo, para efetuar a liberação, por exemplo um revestimento entérico, para proporcionar liberação em partes do intestino que não o estômago.

[0327] Unguentos são preparados tipicamente a partir do composto e uma base de unguento parafínica ou miscível-em-água.

[0328] Cremes são preparados tipicamente a partir do composto e uma base de creme óleo em água. Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos cerca de 30 % peso/peso de um álcool poliídrico, i.e., um álcool apresentando dois ou mais grupos hidroxila, como propileno glicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem incluir desejavelmente um composto que acentua a absorção ou penetração do composto através da pele ou de outras áreas afetadas. Exemplos de referidos acentuadores de penetração dérmica incluem dimetilsulfóxido e análogos relacionados.

[0329] Emulsões são preparadas tipicamente a partir do composto e uma base oleosa, que pode compreender opcionalmente apenas um emulsificante (conhecido de outra forma como um emulgente), ou pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído juntamente com um emulsificante lipofílico que atua como um estabilizador. Prefere-se também que inclua ambos, um óleo e uma gordura. Em conjunto, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizador(es) constituem a assim-chamada cera emulsificante, e a cera em conjunto com o óleo e/ou gordura constituem a assim-chamada base de unguento emulsificante que forma a fase dispersa das formulações em creme.

[0330] Emulgentes e estabilizadores de emulsão vantajosos incluem Tween 60, Span 80, álcool de cetoestearila, álcool de miristila, monoestearato de glicerila e lauril sulfato de sódio. A escolha de óleos ou gorduras vantajosos para a formulação baseia-se em alcançar as propriedades cosméticas desejadas, porque pode ser muito baixa a solubilidade do composto na maior parte dos óleos a serem provavelmente usados em formulações de emulsão farmacêuticas. Assim, de preferência, o creme deveria ser produto não gorduroso, não manchador e lavável com consistência apropriada para evitar vazamento de tubos ou outros recipientes. É possível usar alquil ésteres mono- ou di-básicos, de cadeia reta ou ramificada, como di-isoadipato, estearato de isocetila, propileno glicol diéster de ácidos graxos de coco, miristato de isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, pamitato de 2-etil-hexila ou uma combinação de ésteres de cadeia ramificada conhecidos como Crodamol CAP, em que os últimos três são ésteres preferidos. Estes podem ser usados sozinhos ou em combinação dependendo das propriedades requeridas. Alternativamente, é possível usar lipídeos com alto ponto de fusão, como parafina branca mole e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais.

[0331] Formulações vantajosas para administração intranasal, onde o veículo é um líquida, incluem, por exemplo, spray nasal, gotas nasais, ou por meio de administração por aerossol via nebulizador, incluem soluções aquosas ou oleosas do composto.

[0332] Formulações vantajosas para administração intranasal, onde o veículo é um sólido, incluem, por exemplo, aquelas apresentadas como um pó bruto apresentando um tamanho de partículas, por exemplo, na faixa de cerca de 20 a cerca de 500 mícrons que é administrado da mesma maneira em que toma rapé, i.e., por meio de inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo do nariz.

[0333] Formulações vantajosas para administração pulmonar (p. ex., por meio de terapia de inalação ou insuflação) incluem aquelas apresentadas como um spray de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, com o uso de um propelente vantajoso, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outros gases vantajosos.

[0334] Formulações vantajosas para administração ocular incluem gotas oftálmicas em que o composto é dissolvido ou suspenso em um veículo vantajoso, especialmente um solvente aquoso para o composto.

[0335] Formulações vantajosas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com uma base vantajosa compreendendo, por exemplo, óleos naturais, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato; ou como uma solução ou suspensão para tratamento por enema.

[0336] Formulações vantajosas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, geis, pastas, espumas ou formulações de spray contendo adicionalmente ao composto, veículos do tipo conhecido na arte como sendo apropriados.

[0337] Formulações vantajosas para administração parenteral (p. ex., por meio de injeção), incluem líquidos estéreis aquosos ou não aquosos, isotônicos, isentos de pirógenos (p. ex., soluções, suspensões), em que o composto é dissolvido, suspenso, ou, de outra forma, proporcionados (p. ex., em um liposoma ou outro microparticulado). Referidos líquidos podem conter adicionalmente outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, como antioxidantes, tamponadores, conservantes, estabilizadores, bacteriostáticos, agentes de suspensão, agentes espessantes, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue (ou outro fluido corporal relevante) do recipiente intencionado. Exemplos de excipientes incluem, por exemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, e análogos. Exemplos de veículos isotônicos vantajosos para uso em referidas formulações incluem Injeção de Cloreto de Sódio, Solução de Ringer, ou Injeção de Ringer Lactada. Tipicamente, a concentração do composto no líquido é de cerca de 1 ng/ml a cerca de 10 μg/ml, por exemplo de cerca de 10 ng/ml a cerca de 1 μg/ml. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou de doses múltiplas, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensão para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos, e tabletes estéreis.

Dosagem

[0338] Alguém com prática na arte perceberá que dosagens apropriadas dos compostos de DSPT, e composições compreendendo os compostos de DSPT, podem variar de paciente para paciente. A determinação da dosagem ótima envolverá geralmente o balanço do nível de benefício terapêutico contra qualquer risco ou efeito secundários prejudiciais. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo, embora sem limitação, a atividade do composto de DSPT particular, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto de DSPT, a duração do tratamento, outras drogas, compostos, e/ou materiais usados em combinação, a gravidade do distúrbio, e a espécies, sexo, idade, peso, condição, saúde geral, e história clínica prévia do paciente. A quantidade do composto de DSPT e a via de administração dependerão finalmente da avaliação do médico, veterinário, ou clínico, embora geralmente a dosagem venha a ser selecionada para se obter concentrações locais no sítio de ação que proporcionem o efeito desejado sem causar efeitos secundários nocivos ou prejudiciais substanciais.

[0339] A administração pode ser efetuada em uma dose, continuamente ou intermitentemente (p. ex., em doses divididas em intervalos apropriados) através do curso de tratamento. Métodos de determinar o meio e a dosagem de administração mais efetivos são bem conhecidos por aqueles com prática na arte e variarão dependendo da formulação usada para terapia, da finalidade da terapia, da(s) célula(s) alvo(s) sendo tratada(s), e do sujeito que está sendo tratado. É possível realizar administrações unitárias ou múltiplas, em que o nível e o padrão de dosagem são selecionados pelo médico, veterinário ou clínico responsável.

[0340] Em geral, uma dose apropriada do composto de DSPT situa-se na faixa de cerca de 10 μg a cerca de 250 mg (mais tipicamente de cerca de 100 μg a cerca de 25 mg) de por quilograma de peso corporal do sujeito por dia. Onde o composto é um sal, um éster, uma amida, uma prodroga, ou análogos, a quantidade administrada é calculada com base no composto parental e, assim o peso efetivo a ser usado é incrementado proporcionalmente.

EXEMPLOS Síntese Química

[0341] Os exemplos a seguir são proporcionados unicamente para ilustrar a presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção, como descrito aqui.

Método Analítico 1:

[0342] O sistema consistiu de um sistema Waters Acquity UPLC e uma coluna Acquity BEH C18 1,7 μm 100 x 2,1 mm, mantida a 40°C. A detecção foi obtida usando um espectrômetro de massa quadrupolo Waters Micromass ZQ2000 (eletrospray, íon positivo e íon negativo), um detector de UV PDA. Fase Móvel A: 0,1 % de ácido fórmico aquoso, Fase Móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em MeCN. Taxa de fluxo 0,4 ml/min: Gradiente: 0-0,4 min 5 % de B; 0,4-6,0 min 5-95 % de B; 6-6,8 min 95 % de B; 6,87,0 min 95-5 % de B; 7-8 min 5 % de B.

Método Analítico 2:

[0343] O sistema consistiu de um sistema Hewlett Packard HP1100 LC e uma coluna Higgins Clipeus 5 μm C18 100 x 3,0 mm mantida a 40°C. A detecção foi obtida usando um espectrômetro de massa quadrupolo triplo Waters Quattro Micro (eletrospray, íon positivo e íon negativo), um detector de UV DAD e um detector de difração de luz evaporativo Sedex ELS 85. Fase Móvel A: 0,1 % de ácido fórmico aquoso. Fase Móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em MeOH. Taxa de fluxo 1 ml/min: Gradiente: 0-1 min 15 % de B; 1-13 min 15-95 % de B; 13-20 min 95 % de B; 20-22 min 95-15 % de B; 2225 min 15 % de B.

Método Analítico 3:

[0344] O sistema consistiu de um sistema Hewlett Packard 1050 LC e uma coluna Luna 3 μm C18(2) 30 x 4,6 mm. A detecção foi obtida usando um espectrômetro de massa quadrupolo simples Finnigan AQA (eletrospray, íon positivo), um detector de conjunto de diodos para UV e um detector de difração de luz evaporativo Sedex ELS 65. Fase Móvel A: 0,1 % de ácido fórmico aquoso, Fase Móvel B: 0,1 % de ácido fórmico em MeOH. Taxa de fluxo 2 ml/min: Gradiente: 0-0,5 min 5 % de B; 0,5-4,5 min 5-95 % de B; 4,55 min 95 % de B; 5,5-6,0 min 95-5 % de B.

Análise de RMN

[0345] Espectros de RMN do próton foram obtidos usando um espectrômetro Varian Unity Inova 400 operando a 400 MHz.

Abreviaturas

[0346] DAST = trifluoreto de dietilamino-enxofre.

[0347] DABCO = 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano.

[0348] DCM = Diclorometano.

[0349] DIPEA = Diisopropiletilamina.

[0350] DIPA = Diisopropilamina.

[0351] DMF = Dimetilformamida.

[0352] HATU = (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio-hexafluoro-fosfato).

[0353] HCl = Ácido clorídrico.

[0354] HMDS = Hexametildisilazano.

[0355] IMS [Industrial Metilated Spirit] = álcool metilado industrial.

[0356] T.A. [retention time] = tempo de retenção.

[0357] TFA = Ácido trifluoroacético.

[0358] THF = Tetraidrofurano.

[0359] s = singleto.

[0360] d = dubleto.

[0361] t = tripleto.

[0362] m = multipleto.

[0363] q = quarteto.

[0364] Compostos foram denominados usando Autonom.

[0365] Compostos contendo centros quirais foram preparados como misturas racêmicas, exceto se observado de outra forma.

[0366] Compostos contendo um centro pseudoassimétrico foram isolados da mistura de reação como um isômero simples exceto se observado de outra forma.

[0367] Onde se obteve uma mistura de dois isômeros pseudoassimétricos e os isômeros não foram separados, isto foi designado como “Mistura PA”.

[0368] Onde uma mistura de dois isômeros pseudoassimétricos do tipo referido foi separada por meio de cromatografia dando isômeros individuais, cada componente foi designado como “Isômero 1 PA” e “Isômero 2 PA”. Síntese 1 (3-Hidróxi-3-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)- tiofen-3-il]-metanona (XX-20)

[0369] Ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,06 g, 0,31 mmol) e 4-pirimidin-2-il-piperidin-4-ol (0,082 g, 0,34 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 ml). HATU (0,13 g, 0,34 mmol) e diisopropiletilamina (0,32 ml, 1,85 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1 N, 3 ml) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. Os resíduos foram purificados por meio de HPLC em um cartucho C18, eluindo com de 40 % a 70 % de metanol/água com 0,1 % de ácido fórmico. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo e liofilizadas adicionalmente a partir de metanol e água dando o composto titular.

[0370] LCMS m/z 382,08 [M+H]+ T.A.= 3,08 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,5 (s, amplo, 1H), 8,85 (d, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,3 (m, amplo, 1H), 4,8-4,4 (m, amplo, 2H), 2,4-2,3 (m, amplo, 3H), 2,1-1,8 (m, amplo, 4H).

[0371] Os compostos a seguir foram preparados a partir de piperidinas substituídas usando-se métodos análogos.

[0372] Dados de RMN para compostos selecionados são mostrados abaixo.

Síntese 2 [3-Fluoro-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-[5-(1H-pirazol- 4-il)-tiofen-3-il]-metanona (Isômero 1 PA: XX-16) e [3-Fluoro-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-[5-(1H-pirazol- 4-il)-tiofen-3-il]-metanona (Isômero 2 PA: XX-17)

[0373] Ácido 5-(1H-pirazol-4-il)-tiofeno-3-carboxílico (0,04 g, 0,2 mmol) e 3-fluoro-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (Mistura PA) (0,058 g, 0,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 ml). HATU (0,093g, 0,24 mmol) e diisopropiletilamina (0,144 ml, 0,89 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (1 N, 3 ml) e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporado sob vácuo. Os resíduos foram purificados por meio de HPLC em um cartucho C18, eluindo com de 40 % a 70 % de metanol/água com 0,1 % de ácido fórmico. As frações contendo os produtos desejados foram concentradas sob vácuo e liofilizadas adicionalmente a partir de metanol e água dando os compostos titulares.

[0374] Isômero 1 PA: XX-16: LCMS m/z 397,2 [M+H]+ T.A.= 3,93 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,05 (s, amplo, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,15 (s, amplo, 1H), 7,85 (s, amplo, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,3 (q, 1H), 4,8-4,4 (m, amplo, 2H), 2,9-2,8 (m, amplo, 2H), 2,6-2,3 9 (m, amplo, 5H), 1,9-1,6 (m, amplo, 4H).

[0375] Isômero 2 PA: XX-17: LCMS m/z 397,2 [M+H]+ T.A.= 3,79 min (Método Analítico 1). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 13,05 (s, amplo, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,15 (s, amplo, 1H), 7,85 (s, amplo, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (q, 1H), 4,8-4,4 (m, amplo, 2H), 2,8-1,8 (m, amplo, 11H). Síntese 3 t-butil éster do ácido 3-hidróxi-3-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico

[0376] Adicionou-se n-butil lítio (2,5M, 1,1 ml, 2,77 mmol) por gotejamento a uma solução de 2-tributilstananil-pirimidina (1 g, 2,71 mmol) em THF (5 ml), sob nitrogênio a -78°C. t-Butil éster do ácido 3-oxo-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,25 g, 1,13 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado e a mistura de reação agitada a -78°C durante 3 horas. Uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada e a mistura extraída em acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 5 a 30 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,14 g). LCMS m/z 306,2 [M+H]+. T.A. = 3,44 min (Método Analítico 3). Síntese 4 Cloridrato de 3-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0377] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-pirimidin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,13 g, 0,426 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 3 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,113 g). LCMS m/z 206,1 [M+H]+. T.A. = 0,34 min (Método Analítico 3).

[0378] O sal de cloridrato da piperidina substituída a seguir foi preparado por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol:

Síntese 5 t-Butil éster do ácido 3-(3-fluoro-piridin-2-il)-3-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0379] n-Butil lítio (2,5M, 1 ml, 2,5 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-bromo-3-fluoro-piridina (0,4 g, 2,27 mmol) em dietil éter (8 ml), sob nitrogênio a -78°C e agitada durante 1 hora. t-Butil éster do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,51 g, 2,27 mmol) em dietil éter (5 ml) foi adicionado por gotejamento a -78°C e a mistura de reação agitada durante 0,5 hora antes de aquecimento à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada sobre gelo, acidificada com ácido acético e extraída em acetato de etila. A solução aquosa remanescente foi basificada com 1 M de hidróxido de sódio, extraída com DCM e as orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Metanol (10 ml) e sódio boroidreto (0,14 g) foram adicionados aos resíduos e agitados durante 2 horas para reduzir qualquer cetona não reagida. O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo, adicionou-se DCM aos resíduos e as orgânicas lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 5-10 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,25 g). LCMS m/z 323 [M+H]+. T.A. = 4,67 min (Método Analítico 3). Síntese 6 Cloridrato de 3-(3-fluoro-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1] octan-3-ol

[0380] t-Butil éster do ácido 3-(3-fluoro-piridin-2-il)-3-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,25 g, 0,775 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,225 g). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,4 (amplo, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,8-7,7 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 6,7 (amplo), 4,05 (amplo, 2H), 2,65-2,55 (m, amplo, 2H), 2,452,40 (m, amplo, 2H), 2,3-2,2 (m, amplo, 2H), 2,0-1,9 (m, amplo, 2H).

[0381] Os sais de cloridrato das piperidinas substituídas a seguir foram preparados por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-(3-fluoro-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol:

Síntese 7 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(4-metil-tiazol-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (Isômero 1 PA) e t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(4-metil-tiazol-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (Isômero 2 PA)

[0382] n-Butil lítio (2,5 M em hexano, 0,33 ml, 0,81 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-bromo-4-metil-tiazol (0,13 g, 0,74 mmol) em dietil éter (2 ml), sob nitrogênio a -78°C e isto foi agitado durante 1 hora. t-Butil éster do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (0,2 g, 0,88 mmol) em dietil éter (1,5 ml) foi adicionado por gotejamento a -78°C e a mistura de reação agitada durante 0,5 hora antes de aquecer a temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada sobre gelo, acidificada com ácido acético e extraída em acetato de etila. A solução aquosa remanescente foi basificada com 1 M de hidróxido de sódio, extraída com DCM e as orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Adicionou-se metanol (10 ml) e sódio boroidreto (0,14 g) aos resíduos e isto foi agitado durante 2 horas para reduzir qualquer cetona não reagida. O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo, adicionou-se DCM aos resíduos e as orgânicas lavadas com água e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 0 a 100 % de acetato de etila/pentano. As frações contendo os dois produtos desejados foram concentradas sob vácuo dando os compostos titulares.

[0383] Isômero 1 PA: (0,13g). LCMS m/z 325 [M+H]+. T.A. = 3,62 min (Método Analítico 3).

[0384] Isômero 2 PA: (0,07 g). LCMS m/z 325 [M+H]+. T.A. = 3,51 min (Método Analítico 3).

[0385] As piperidinas substituídas a seguir foram preparadas por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar t-butil éster do ácido 3- hidróxi-3-(4-metil-tiazol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Isômero 1 PA e Isômero 2 PA:

Síntese 8 3-(4-Metil-tiazol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol Isômero 1 PA cloridrato

[0386] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(4-metil-tiazol-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico Isômero 1 PA (0,13 g, 0,775 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,1 g).

[0387] Os sais de cloridrato das piperidinas substituídas a seguir foram preparados por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar 3-(4-metil-tiazol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol Isômero 1 PA cloridrato:

Síntese 9 t-Butil éster do ácido 3-(3-cloro-piridin-2-il)-3-hidróxi-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0388] DABCO (0,421 g, 3,7 mmol) em dietil éter (10 ml) foi resfriado a -40°C, sob nitrogênio. Adicionou-se butil lítio (2,5 M, 0,15 ml) por gotejamento e a mistura foi agitada durante 45 minutos e, depois resfriada a -65°C. Adicionou-se lentamente 3-cloropiridina (0,342 ml, 1,1 mmol) e a solução foi agitada durante 30 minutos antes de se adicionar t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico em dietil éter (10 ml). A mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente ao longo de 1 hora, depois adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída em acetato de etila, secada sobre sódio sulfato, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Metanol (10 ml) e sódio boroidreto (0,148 g, 1,2 mmol) foram adicionados aos resíduos e a mistura foi agitada durante 45 minutos para reduzir qualquer cetona não reagida. Cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionado e agitado durante 30 minutos, depois os solventes foram removidos por meio de evaporação sob vácuo. Adicionou-se água e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sódio sulfato, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 5 a 10 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,370 g). LCMS m/z 285,3 [M+H]+. T.A. = 4,85 min (Método Analítico 3). Síntese 10 Cloridrato de 3-(3-cloro-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0389] t-Butil éster do ácido 3-(3-cloro-piridin-2-il)-3-hidróxi-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,115 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 1 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O produto foi usado sem purificação adicional. LCMS m/z 239,3 [M+H]+. T.A. = 1,62 min (Método Analítico 3). Síntese 11 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0390] Adicionou-se n-butil lítio (2,5 M, 1 ml, 2,5 mmol) por gotejamento a uma solução de 1-metil imidazol (0,193 g, 2,35 mmol) em THF (10 ml), sob nitrogênio a -78°C. Adicionou-se t-butil éster do ácido 3-oxo-8- aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,55 g, 2,45 mmol) em THF (2,5 ml) e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora antes de aquecer a temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada e a mistura extraída em acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com uma proporção a 1:1 de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,12 g). LCMS m/z 308,2 [M+H]+. T.A. = 2,14 min (Método Analítico 3). Síntese 12 Cloridrato de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0391] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,12 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 1,5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,09 g) que foi usado sem purificação adicional.

[0392] Os sais de cloridrato das piperidinas substituídas a seguir foram preparados por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol:

Síntese 13 8-Benzil-3-(5-bromo-pirimidin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0393] Adicionou-se n-butil lítio (2,5M, 1,2 ml, 3,00 mmol) por gotejamento a uma solução de diisopropilamina (0,406 ml, 3,0 mmol) em THF (5 ml) a 0°C sob nitrogênio e isto foi agitado durante 30 minutos. A mistura foi adicionada depois a uma solução de 8-benzil-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ona (0,64 g, 3,0 mmol) e 5-bromopirimidina (0,477 g, 3,0 mmol) em THF (5 ml) e agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 20 a 50 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular. LCMS m/z 374,2 [M+H]+. T.A. = 2,06 min (Método Analítico 3). Síntese 14 3-(5-bromo-pirimidin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0394] 8-Benzil-3-(5-bromo-pirimidin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan- 3-ol (0,90 g, 2,4 mmol) foi dissolvido em IMS (20 ml) e água (1 ml). Adicionou-se paládio sobre carbono (10 %; 0,40 g) sob nitrogênio. Adicionou-se formiato de amônio (1,5 g, 24 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 0,5 hora. A mistura foi deixada resfriar, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Os resíduos foram passados através de um cartucho SCX, eluindo com amônia 2 M em metanol dando o composto titular como um óleo incolor (0,30 g). Síntese 15 8-Benzil-3-pirazin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0395] Adicionou-se t-butil lítio (1,7 M, 1,18 ml, 2,00 mmol) por gotejamento a uma solução de 2-iodopirazina (0,1 ml, 1,0 mmol) em dietil éter (10 ml) a -78°C sob nitrogênio e isto foi adicionado durante 30 minutos. Uma solução de 8-benzil-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (0,19 g, 0,88 mmol) em dietil éter (5 ml) foi adicionada por gotejamento e agitada a -78°C durante 1 hora. Ela foi aquecida à temperatura ambiente, adicionou-se água e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com uma proporção de 1:1 de acetato de etila / cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,06 g). LCMS m/z 296,3 [M+H]+. T.A. = 1,97 min (Método Analítico 3). Síntese 16 3-Pirazin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0396] 8-Benzil-3-pirazin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (0,25 g, 0,85 mmol) foi dissolvido em IMS (10 ml) e água (1 ml). Adicionou-se paládio sobre carbono (10 %; 0,1 g) sob nitrogênio. Adicionou-se formiato de amônio (0,58 g, 9,2 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada resfriar, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Os resíduos foram passados através de um cartucho SCX, eluindo com amônia 2 M em metanol dando o composto titular como um óleo incolor (0,11 g). LCMS m/z 206,2 [M+H]+. T.A. = 0,34 min (Método Analítico 3). Síntese 17 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(3-metil-pirazin-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0397] t-Butil lítio em pentano (1,7 M, 3,8 ml, 6,46 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-iodo-3-metilpirazina (0,7 g, 3,18mmol) em dietil éter (20 ml) at -50°C sob nitrogênio e agitado durante 30 minutos. Uma solução de t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,19 g, 0,88 mmol) em dietil éter (10 ml) foi adicionada por gotejamento e agitada a -50°C durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, adicionou-se água e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,1 g) como um óleo amarelo claro. LCMS m/z 320,2 [M+H]+. T.A. = 3,55 min (Método Analítico 3). Síntese 18 3-(3-Metil-pirazin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0398] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(3-metil-pirazin-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,1 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 1,5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo dando o composto titular. LCMS m/z 220,1 [M+H]+. T.A. = 0,34 min (Método Analítico 3). Síntese 19 t-Butil éster do ácido 3-(5-cloro-pirimidin-4-il)-3-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0399] n-Butil lítio (2,5 M, 1,2 ml, 3,00 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de diisopropilamina (0,406 ml, 3,0 mmol) em THF (5 ml) a 0°C sob nitrogênio e agitado durante 30 minutos. A mistura foi adicionada depois a uma solução de t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,675 g, 3,0 mmol) e 5-cloropirimidina (0,343 g, 3,0 mmol) em THF (1,5 ml) e agitada a 0°C durante 1 hora. Adicionou-se água e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 20 a 30 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,14 g). LCMS m/z 340,3 [M+H]+. T.A. = 3,70 min (Método Analítico 3). Síntese 20 Cloridrato de 3-(5-cloro-pirimidin-4-il)-8-aza-biciclo{3,2,1]octan-3-ol

[0400] t-Butil éster do ácido 3-(5-cloro-pirimidin-4-il)-3-hidróxi-8- aza-biciclo{3,2,1]octano-8-carboxílico (0,14 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo dando o composto titular. LCMS m/z 240,3 [M+H]+. T.A. = 0,36 min (Método Analítico 3). Síntese 21 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico

[0401] Adicionou-se n-butil lítio (2,5 M, 2,4 ml, 6,0 mmol) por gotejamento a uma solução de 2-bromopiridina (0,57 ml, 6,0 mmol) em THF (10 ml) a -78°C sob nitrogênio e isto foi agitado durante 30 minutos. Uma solução de t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (1,3 g, 5,78 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada por gotejamento e a mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, depois adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 20 a 50 % de acetato de etila/pentano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,62 g). LCMS m/z 305,3 [M+H]+. T.A. = 2,50 min (Método Analítico 3). Síntese 22 3-Piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0402] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,8 g, 2,6 mmolbiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,8 g, 2,6 mmol) foi dissolvido em TFA (3 ml) e DCM (10 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo e os resíduos foram passados através de um cartucho SCX, eluindo com amônia 2 M em metanol dando o composto titular. LCMS m/z 205,2 [M+H]+. T.A. = 0,38 min (Método Analítico 3).

[0403] As piperidinas substituídas a seguir foram preparadas por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar 3-piridin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octan-3-ol:

Síntese 23 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-oxazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico Mistura PA

[0404] Adicionou-se complexo borano-THF (1M, 4,5 ml, 4,5 mmol) a uma solução de oxazol (0,3 ml, 4,5 mmol) em THF (5 ml) e isto foi agitado durante 1 hora sob nitrogênio antes de resfriar a -78°C. Adicionou-se n-butil lítio (2,5M, 1,8 ml, 4,5 mmol) e a mistura de reação agitada durante mais 30 minutos. Uma solução de t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,675 g, 3,0 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada e a mistura de reação agitada durante 30 minutos. Adicionou-se 10 % de ácido acético em IMS (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e, depois ainda mais a 40°C durante 30 minutos. O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo, adicionou-se água e acetato de etila aos resíduos, as orgânicas foram extraídas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas à secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 25 a 60 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,3 g) como um óleo incolor. LCMS m/z 295,2 [M+H]+. T.A. = 3,07 min (Método Analítico 3). Síntese 24 Cloridrato de 3-oxazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol Mistura PA

[0405] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-oxazol-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,3 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 4 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,28 g). LCMS m/z 195,2 [M+H]+. T.A. = 0,35 min (Método Analítico 3). Síntese 25 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridazin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico Isômero 1 PA e t-butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridazin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico Isômero 2 PA

[0406] Adicionou-se n-butil lítio (1,8 ml, 4,5 mmol) a uma solução de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,76 ml, 4,5 mmol) em THF (25 ml) a -30°C, aquecida a 0°C e agitada durante 30 minutos. Após resfriar a -78°C, adicionou-se por gotejamento uma t-butil éster do ácido solução de 3-oxo-8- aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,675 g, 3,0 mmol) e piridazina (0,29 ml, 4, mmol) em THF (5 ml) e isto foi agitado durante 1 hora. Adicionou-se uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída em acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 60 a 100 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo os dois produtos desejados foram concentradas sob vácuo dando os compostos titulares.

[0407] Isômero 1 PA: LCMS m/z 306,3 [M+H]+. T.A. = 2,91 min (Método Analítico 3).

[0408] Isômero 2 PA: LCMS m/z 306,3 [M+H]+. T.A. = 2,78 min (Método Analítico 3). Síntese 26 Cloridrato de 3-piridazin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol Isômero 1 PA

[0409] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridazin-3-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,22 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2,5 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,22 g). LCMS m/z 206,2 [M+H]+. T.A. = 0,35 min. (Método Analítico 3).

[0410] O sal de cloridrato da piperidina substituída a seguir foi preparado por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-piridazin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol Isômero 1 PA:

Síntese 27 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-tiazol-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico

[0411] Adicionou-se 2,4-dibromotiazol (1,1 g, 4,52 mmol) em dietil éter (5 ml) a uma solução de n-butil lítio (2,5 M, 2 ml, 5 mmol) em dietil éter (10 ml) a -78°C e isto foi agitado durante 0,5 hora. Adicionou-se cloreto de trimetilsilila (0,57 ml, 4,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante mais 0,5 hora antes de se adicionar mais n-butil lítio (2,5M, 2 ml, 5 mmol) e isto foi adicionado durante 0,5 hora. Adicionou-se t-butil éster do ácido 3- oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,9 g, 4 mmol) em dietil éter (5 ml) e isto foi agitado durante 0,5 hora antes de aquecer a mistura de reação à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída em acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 20 a 30 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,22 g). LCMS m/z 311,3 [M+H]+. T.A. = 3,05 min. (Método Analítico 3). Síntese 28 Cloridrato de 3-tiazol-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0412] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-tiazol-4-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,22 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2,5 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora a 45°C e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,20 g). LCMS m/z 211,1 [M+H]+. T.A. = 0,35 min. (Método Analítico 3). Síntese 29 t-Butil éster do ácido 3-(3-cloro-piridin-4-il)-3-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico

[0413] Adicionou-se n-butil lítio (2,5M, 3,88 ml, 9,7 mmol) por gotejamento a uma solução de diisopropilamina (1,43 ml, 10,13 mmol) em THF (20 ml) a -78°C sob nitrogênio, isto foi aquecido a 0°C, agitado durante 30 minutos, depois reesfriada a -78°C. Isto foi adicionado então a uma solução de 3-cloropiridina (0,83 ml, 8,81 mmol) em THF (12 ml) e agitado durante 1,5 horas. Adicionou-se t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (1,98 g, 8,81 mmol) em THF (12 ml), a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, lavadas com mais cloreto de amônio aquoso saturado e salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 0 a 100 % de acetato de etila/pentano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,34 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,48 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 4,38 (m, amplo, 2H), 3,05-2,80 (m, amplo, 2H), 2,28-2,0 (amplo, 5H), 1,6-1,5 (m, amplo, 2H), 1,49 (s, 9H). Síntese 30 3-(3-Cloro-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0414] t-Butil éster do ácido 3-(3-cloro-piridin-4-il)-3-hidróxi-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,34 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em TFA (1 ml) e DCM (2 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo e os resíduos foram passados através de um cartucho SCX, eluindo com amônia 2 M em metanol dando o composto titular (0,24 g, 1,0 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,49 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 3,74 (m, amplo, 2H), 2,79-2,71 (m, amplo, 2H), 2,25-2,17 (m, amplo, 3H), 1,98-1,85 (m, amplo, 3H), 1,70-1,62 (m, amplo, 2H). Síntese 31 t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-pirimidin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico

[0415] Adicionou-se n-butil lítio (2,5 M, 1,8 ml, 4,5 mmol) por gotejamento a uma solução de 5-bromo-pirimidina (0,668 g, 4,2 mmol) em THF (10 ml), sob nitrogênio a -78°C e isto foi agitado durante 1 hora. Adicionou-se t-butil éster do ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (0,675 g, 3,0 mmol) em THF (5 ml) por gotejamento a -78°C e a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente ao longo de 1 hora. Adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado e acetato de etila, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 10 % de metanol/acetato de etila. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,14 g). LCMS m/z 306 [M+H]+. T.A. = 2,89 min (Método Analítico 3). Síntese 32 Cloridrato de 3-pirimidin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol

[0416] t-Butil éster do ácido 3-hidróxi-3-pirimidin-5-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,14 g, 0,46 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 1,5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora a 45°C, DCM (3 ml) adicionada e agitada durante 5 minutos. O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo dando o composto titular. LCMS m/z 206,3 [M+H]+. T.A. = 2,90 min (Método Analítico 3). Síntese 33 [3-(3-Cloro-piridin-2-il)-3-fluoro-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-[5-(1H-pirazol- 4-il)-tiofen-3-il]-metanona (Mistura PA) (XX-13)

[0417] [3-(3-Cloro-piridin-2-il)-3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- il]-[5-(1H-pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (0,17 g, 0,41 mmol) em DCM (4 ml) foi resfriada a -78°C, sob nitrogênio, adicionou-se DAST (0,216 ml, 1,64 mmol) e a mistura de reação agitada durante 1 hora. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e DCM, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 1 a 6 % de metanol/DCM. Depois purificou-se ainda mais por meio de HPLC em um cartucho C18, eluindo com de 5 % a 98 % de metanol/água com 0,1 % de ácido fórmico. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco (0,07 g). LCMS m/z 418,9 [M+H]+. T.A.= 4,05/4,14 min (Método Analítico 1). Síntese 34 (3-Fluoro-3-tiazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[5-(1H-pirazol-4-il)- tiofen-3-il]-metanona (Isômero 1 PA) (XX-34)

[0418] (3-Hidróxi-3-tiazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-[5-(1H- pirazol-4-il)-tiofen-3-il]-metanona (0,09 g, 0,23 mmol) em DCM (30 ml) foi resfriada a -78°C, sob nitrogênio. Adicionou-se DAST (0,04 ml, 0,3 mmol) e a mistura de reação agitada durante 1 hora. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e DCM, as orgânicas foram separadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. Os resíduos foram purificados por meio de cromatografia de flash, eluindo com acetato de etila. A fração contendo o produto desejado foi concentrado sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco (0,012 g). LCMS m/z 389,1 [M+H]+. T.A.= 8,05 min (Método Analítico 2). Síntese 35 t-Butil éster do ácido 3-fluoro-3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (Isômero 1 PA) e t-butil éster do ácido 3-fluoro-3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (Isômero 2 PA)

[0419] Adicionou-se DAST (0,3 ml, 2,26 mmol) a DCM (15 ml) e a mistura foi resfriada a -78°C sob uma atmosfera de argônio. Em seguida adicionou-se t-butil éster do ácido 3-hidróxi-3-piridin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,55 g) em DCM (5 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio aquoso saturado e os produtos foram extraídos em DCM. A solução orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de magnésio e, depois o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 0 a 100 % de dietiléter/pentano. As frações contendo os produtos desejados foram concentradas sob vácuo dando os compostos titulares.

[0420] Isômero 1 PA (0,056 g): LCMS m/z 307 [M+H]+. T.A. = 4,16 min (Método Analítico 3).

[0421] Isômero 2 PA (0,127 g): LCMS m/z 307 [M+H]+. T.A. = 3,89 min (Método Analítico 3). Síntese 36 3-Fluoro-3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (Isômero 1 PA)

[0422] t-Butil éster do ácido 3-fluoro-3-piridin-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (Isômero 1 PA) (0,056 g) foi dissolvido em DCM (1 ml) e TFA (5 ml). A solução foi agitada durante 2 horas, depois o solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi carregado sobre um cartucho SCX-2 e lavado com DCM, metanol e, depois eluído com amônia (2 M em metanol). O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco (0,032 g). LCMS m/z 207 [M+H]+. T.A. = 0,37 min (Método Analítico 3).

[0423] As piperidinas substituídas a seguir foram preparadas por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar 3-fluoro-3-piridin-2-il-8- aza-biciclo[3.2.1]octano Isômero 1 PA:

Síntese 37 Cloridrato de 3-metóxi-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano

[0424] A uma solução de t-butil éster do ácido 3-hidróxi-3-(3-metil- piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,4g) em DMF (12 ml) adicionou-se hidreto de sódio (disp. a 60 % em óleo mineral, 0,06 g), e a mistura foi agitada durante 0,5 hora. Adicionou-se iodeto de metila (0,125 ml) e a mistura foi agitada durante 2 horas. Adicionou-se hidreto de sódio (disp. a 60 % em óleo mineral, 0,06 g) e iodeto de metila (0,5 ml) e a mistura foi agitada durante 18 horas. Adicionou-se água (70 ml) e a mistura foi extraída com acetato de etila. A solução orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 25 % de acetato de etila/hexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,09 g). Síntese 38 Cloridrato de 3-metóxi-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano

[0425] t-Butil éster do ácido 3-metóxi-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,09 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 1,5 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora a 50°C, adicionou-se DCM (3 ml) e isto foi agitado durante 5 minutos. O solvente foi removido por meio de e vaporação sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco. LCMS m/z 233,1 [M+H]+. T.A. = 1,72min (Método Analítico 3).

[0426] Os sais de cloridrato das piperidinas substituídas a seguir foram preparados por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-metóxi-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano:

Síntese 39 t-Butil éster do ácido 3-ciano-3-tiazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico

[0427] t-Butil éster do ácido 3-ciano-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxílico (0,15 g) e 2-cloro-1,3-tiazol (0,09 g, 0,75 mmol) foram dissolvidos em THF (4 ml). A mistura foi resfriada a -78°C e adicionou-se lítio HMDS (1 M em THF; 0,89 ml) por gotejamento. Após 5 minutos, a mistura foi deixada aquecer a temperatura ambiente e após 0,5 hora adicionou-se cloreto de amônio aquoso saturado e os produtos foram extraídos em acetato de etila. A solução orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 30 % de acetato de etila/hexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,2 g). Síntese 40 Cloridrato de 3-tiazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo

[0428] t-Butil éster do ácido 3-ciano-3-tiazol-2-il-8-aza- biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0,2 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 3 ml). A mistura foi agitada durante 1 hora a 40°C. O solvente foi removido por meio de evaporação sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco. LCMS m/z 220,1 [M+H]+. T.A. = 0,58 min (Método Analítico 3).

[0429] Os sais de cloridrato das piperidinas substituídas a seguir foram preparados por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-tiazol-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-3-carbonitrilo:

Síntese 41 t-Butil éster do ácido 3-cloro-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’-tetraidro-2’H- [2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico

[0430] DABCO (0,31 g, 2,75 mmol) em dietil éter (11 ml) foi resfriado a -40°C, sob nitrogênio. Adicionou-se por gotejamento n-butil lítio (2,5 M, 1,0 ml, 2,5 mmol) e isto foi agitado durante 30 minutos. A temperatura foi diminuída para -65°C, adicionou-se lentamente 3- cloropiridina (0,284 ml, 2,5 mmol) e agitou-se durante 30 minutos antes de se adicionar uma solução de t-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (0,5 g, 2,5 mmol) em dietil éter (5 ml) durante 30 minutos. Adicionou-se cloreto de amônio e a mistura foi extraída em acetato de etila, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 20 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,18 g). LCMS m/z 313,3 [M+H]+. T.A. = 4,51 min (Método Analítico 3). Síntese 42 Cloridrato de 3-cloro-2’,3’,5’,6’-tetraidro-1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-ol

[0431] t-Butil éster do ácido 3-cloro-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’-tetraidro- 2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (0,18 g) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,15 g). LCMS m/z 213,1 [M+H]+. T.A. = 0,79 min (Método Analítico 3).

[0432] O cloridrato da piperidina substituída a seguir foi preparado por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3- cloro-2’,3’,5’,6’-tetraidro-1’H-[2,4’]bipiridinil-4’-ol:

Síntese 43 t-Butil éster do ácido 3-cloro-4’-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetraidro-2’H- [2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico

[0433] A uma solução de DAST (0,837 ml, 6,3 mmol) em DCM (20 ml) a -78°C adicionou-se lentamente uma solução de t-butil éster do ácido 3- cloro-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’-tetraidro-2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (1,8 g, 5,8 mmol) em DCM (50 ml) e isto foi deixado aquecer a temperatura ambiente. Adicionou-se mais DAST (0,6 ml) a 0°C e isto foi agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se hidrogeniocarbonato de sódio (aq. sat.) e DCM, as orgânicas foram separadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com 20 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular como um sólido branco (0,13 g). Síntese 44 Cloridrato de 3-cloro-4’-fluoro-2’,3’,5’,6’-tetraidro-1’H-[2,4’]bipiridinila

[0434] t-Butil éster do ácido 3-cloro-4’-fluoro-3’,4’,5’,6’-tetraidro- 2’H-[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (0,13 g, 0,41 mmol) foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 N, 2 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O sólido foi triturado de éter dando o composto titular (0,10 g). LCMS m/z 215,28 [M+H]+. T.A. = 1,87 min (Método Analítico 3).

[0435] O sal de cloridrato da piperidina substituída a seguir foi preparado por meio de métodos análogos àqueles usados para preparar cloridrato de 3-cloro-4’-fluoro-2’,3’,5’,6’-tetraidro-1’H-[2,4’]bipiridinila:

Síntese 45 t-Butil éster do ácido 3,6-dicloro-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’-tetraidro- 2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico

[0436] Adicionou-se n-butil lítio (1,7M, 1 ml) por gotejamento a uma solução de 2,5-dicloro-piridina (2,0 g, 13,57 mmol) em dietil éter (20 ml), sob nitrogênio a -78°C e isto foi agitado durante 1 hora. t-Butil éster do ácido 4- oxo-piperidina-1-carboxílico (2,69 g, 13,57 mmol) em dietil éter (5 ml) foi adicionado por gotejamento a -78°C e a mistura de reação agitada durante 0,5 hora antes de aquecer a temperatura ambiente. Uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado foi adicionada e a mistura foi extraída em acetato de etila. As orgânicas lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 5 a 20 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (1,44 g). Síntese 46 t-Butil éster do ácido 3-cloro-6-etil-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’-tetraidro- 2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico

[0437] Adicionou-se tetraquis-trifenilfosfino (0,083 g, 0,072 mmol) a uma solução de t-butil éster do ácido 3,6-dicloro-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’- tetraidro-2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (0,25 g, 0,72 mmol) e carbonato de potássio (0,2 g, 1,44 mmol) em DMF (4 ml). Adicionou-se trietilborano em THF (1 M, 0,79 ml, 0,79 mmol) via seringa sob uma atmosfera de nitrogênio e a reação foi aquecida por meio de micro-ondas a 150°C durante 20 minutos. A mistura de reação foi resfriada depois, filtrada através de celite e repartida entre DCM e água. As orgânicas foram separadas, lavadas com cloreto de lítio a 15 %, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de flash sobre sílica eluindo com de 5 a 10 % de acetato de etila/cicloexano. As frações contendo o produto desejado foram concentradas sob vácuo dando o composto titular (0,086 g). LCMS m/z 241,3 [M+H]+. T.A. = 5,20 min (Método Analítico 3). Síntese 47 3-Cloro-6-etil-2’,3’,5’,6’-tetraidro-1’H[2,4’]bipiridinil-4’-ol

[0438] t-Butil éster do ácido 3-cloro-6-etil-4’-hidróxi-3’,4’,5’,6’- tetraidro-2’H[2,4’]bipiridinil-1’-carboxílico (0,086 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em TFA (1 ml) e DCM (1 ml). A mistura foi agitada durante 20 minutos e o solvente removido por meio de evaporação sob vácuo e os resíduos foram passados através de um cartucho SCX, eluindo com amônia 2 M em metanol dando o composto titular (0,052 g). LCMS m/z 243,25 [M+H]+. T.A. = 2,45 min (Método Analítico 3).

Métodos biológicos Ensaio celular in vitroda inibição de enzima 11β-HSD1

[0439] Compostos foram avaliados por meio de um ensaio de proximidade de cintilação (SPA, scintillation proximity assay) realizado de acordo com o protocolo a seguir:

[0440] Células HEK293 foram transfectadas estavelmente com uma construção contendo o gene de comprimento pleno que codifica a enzima 11β-HSD1 humana para criar células HEK293/11β-HSD1. Células foram cultivadas rotineiramente em DMEM contendo soro de bezerro fetal a 10 %, glutamina a 1 %, e 1 % de penicilina e estreptomicina. Antes do ensaio, células foram plaqueadas a 2 x 104 células/poço em microplacas de 96 poços de fundo plano revestidas com poly-D-Lys e incubadas em 5 % de CO2, 95 % de O2 a 37°C durante 24 horas. O meio em cada poço foi removido imediatamente antes do ensaio.

[0441] Compostos a serem testados foram dissolvidos em DMSO a 10 mM e diluídos serialmente em água contendo 10 % de DMSO. Compostos diluídos a um volume de 10 μL foram adicionados nos poços de uma microplaca de 96 poços com fundo em V. Uma solução de DMEM, 1 % de glutamina, 1 % de penicilina e estreptomicina, e 22 nM de cortisona tritiada foi preparada, e adicionou-se 90 μL em cada poço da placa de ensaio. Esta solução (100 μL/poço) foi transferida para uma placa contendo as células. A placa foi incubada depois em 5 % de CO2, 95 % de O2 a 37°C durante 2 horas.

[0442] Após a incubação, 50 μL da solução de ensaio foram transferidos para cada poço de uma microplaca de cintilação de 96 poços. Uma mistura consistindo de perolas de YSi SPA anticamundongo, pré- misturada com anticorpo anticortisol em tamponador de ensaio (50 mM de Tris.HCl, pH 7,0; 300 mM de NaCl; 1 mM de EDTA, 5 % de glicerol) foi preparada, e adicionou-se 50 μL em cada poço da microplaca de cintilação. Uma tira adesiva foi aplicada na microplaca e a placa foi agitada cuidadosamente durante pelo menos 2 horas à temperatura ambiente, e, depois centrifugada brevemente em uma centrífuga de baixa velocidade. A placa foi lida em um contador de cintilação vantajoso para microplacas de 96 poços. Para o cálculo do percentual de inibição, uma série de poços foram adicionados à placa [o] que representou o máximo do ensaio e o mínimo do ensaio: um conjunto que continha substrato sem células (mínimo) e outro conjunto que continha substrato e células sem qualquer composto (máximo).

[0443] O cálculo dos valores da concentração inibitória média (IC50) para os compostos foi realizado usando programa GraphPad Prism®. Curvas dose-resposta para cada composto foram plotadas como inibição fracionada e os dados foram adequados à equação lógica de quatro parâmetros. Ensaio celular in vitroda inibição da enzima 11 β-HSD2

[0444] Para medição da inibição de 11β-HSD2 usou-se células CHO transfectadas estavelmente com o gene de comprimento pleno que codifica para 11β-HSD2 humano. Ensaios foram realizados em microplacas de 96 poços contendo 1 x 105células/poço. Controles e compostos foram plaqueados como acima, de modo que a concentração final de DMSO em cada poço foi de 1 %. Para iniciar o ensaio, 90 μL de uma solução de meio HAMS F-12 contendo 1 % de glutamina, 1 % de penicilina e estreptomicina, e 22 nM de cortisol tritiado foram adicionados em cada poço da placa de ensaio. A placa foi incubada depois em 5 % de CO2, 95 % de O2 a 37°C durante 16 horas.

[0445] As soluções de ensaios foram transferidas para tubos de vidro e adicionou-se em cada tubo 20 μL de acetato de etila. Cada tubo foi submetido cuidadosamente a agitação suficiente para se obter um vórtice e a camada superior contendo o esteroide tritiado foi transferido para um tubo de vidro novo. O solvente foi evaporado colocando-se os tubos em um bloco de aquecimento a 65°C sob um fluxo de gás nitrogênio. Adicionou-se 20 μL de etanol a cada uma das amostras secas e isto foi submetido brevemente a agitação suficiente para se obter um vórtice. Cada amostra foi aplicada em uma placa de TLC de sílica e a placa foi secada. A placa foi colocada verticalmente em um tanque de vidro contendo 92 % de clorofórmio : 8 % de etanol e o solvente foi deixado elevar a placa. A placa foi secada, colocada em uma cassete de formação de imagem, e coberta com uma placa de formação de imagem de trítio durante 1-2 dias. A quantidade da inibição de enzima em cada amostra foi determinada medindo-se a intensidade do substrato e pontos de produto usando um fosfo-formador de imagem.

[0446] Valores IC50 para os inibidores foram determinados como descrito acima para 11β-HSD1.

Ensaios in vitro de estabilidade microssômica de fígado humano

[0447] Para predizer o metabolismo in vivo de compostos determinou- se a estabilidade de compostos incubados in vitro com microssomas de fígado humano. Preparações de microssomas de fígado humano foram armazenadas a -80°C e descongeladas sobre gelo antes do uso. Os microssomas descongelados foram diluídos a uma concentração de 2 mg/ml em 50 mM de fosfato de sódio, pH 7,4. Compostos de referência e compostos de teste foram preparados como estoques 10 mM em DMSO a 100 % e diluídos a 1 mM em acetonitrilo antes do uso. Cada composto foi testado em triplicata como a seguir:

[0448] Adicionou-se 4 μL de composto de teste ou de referência em cada poço de uma microplaca de 24 poços e adicionou-se 0,5 ml de NADPH 4 mM. Depois, a placa foi transferida para um agitador durante 10 minutos à temperatura ambiente. 30 μL do composto/solução de NADPH foram transferidos para o poço de uma microplacas de 96 poços e incubados a 37°C durante 5 minutos. Adicionou-se 30 μL de microssomos de fígado humano (pré-incubados a 37°C durante 5 minutos) em cada poço contendo o composto/solução NADPH e a placa foi incubada durante o período selecionado (tipicamente de 0 ou 30 minutos). A reação foi interrompida adicionando-se 60 μL de ácido tricloroacético 300 μM gelado. A placa foi centrifugada a 1000 rpm durante 5 minutos à temperatura ambiente e o sobrenadante transferido para o poço de uma microplaca nova de 96 poços com fundo em V para análise espectrométrica de massa.

[0449] Amostras foram analisadas com um TSQ Quantum Discovery Tandem Mass Spectrometer e Surveyor Liquid Chromatogram (Thermo, Hemel-Hempstead, UK). 10 μL de cada amostra foram injetados em uma fase móvel consistindo de 60 % : 40 % de metanol : 5 mM de acetato de amônio a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto. A coluna usada foi uma BDS hypersil, C18, 50 X 2,1 mm com um tamanho de partículas de 5 μm.

[0450] Cada composto foi ajustado com uma voltagem de pulverização de 3000 V e uma temperatura capilar de 300°C e determinou-se os valores para lente tubular, CID e íons de produto.

[0451] A área de pico para cada composto foi medida em triplicata para as amostras de 0 e 30 minuto e reportou-se a média de cada uma. O percentual remanescente após 30 minutos foi calculado como a área de pico média da amostra após 30 minutos, dividida pela área de pico média há 0 minutos. A RSD foi de 10 % ou menor para cada composto.

Exposição oral e distribuição nos tecidos em ratos

[0452] Os níveis plasmáticos circulantes e a distribuição nos tecidos de determinados compostos foram determinados após administração oral de composto (10 mg/kg) a ratos Sprague Dawley machos. Ratos (n=3 por grupo) foram selecionados e eliminados a 1, 4 e 6 horas após a dosagem e excisados do sangue do tronco e tecidos (fígado, adiposo e cérebro) excisados. Coletou- se amostras de sangue há 30 minutos e 2 horas após a dosagem mediante dobra da cauda dos ratos há 4 horas e 6 horas, respectivamente.

[0453] Composto foi extraído em triplicata do plasma (preparado de sangue via uma etapa de centrifugação a alta velocidade) aditivado com 1 μg de um composto padrão usando acetato de etila. Extratos foram secados sob nitrogênio e ressuspensos em 60 % de metanol / 40 % de acetato de amônio (5 mM).

[0454] Um peso conhecido de tecido foi homogeneizado em 3 volumes de tamponador de Krebs. O composto foi extraído três vezes com acetato de etila do sobrenadante de uma centrifugação a baixa velocidade aditivado com 1 μg de um composto padrão. Extratos foram secados sob nitrogênio e ressuspensos em 60 % de metanol / 40 % de acetato de amônio (5 mM).

[0455] Amostras de plasma e tecido foram analisadas com equipamento TSQ Quantum Discovery Tandem Mass Spectrometer e Surveyor Liquid Chromatogram (Thermo, Hemel-Hempstead, UK). 10 μL de cada amostra foram injetados em uma fase móvel consistindo de 60 % : 40 % de metanol : 5 mM de acetato de amônio a uma taxa de fluxo de 0,5 ml/minuto. A coluna usada foi uma BDS hypersil, C18, 50 X 2,1 mm com um tamanho de partículas de 5 μm.

[0456] Cada composto foi ajustado com uma voltagem de spray de 3000 V e uma temperatura capilar de 300°C e determinou-se valores para lente tubular, CID e íons de produto.

[0457] A área de pico para cada composto e para o padrão interno foi determinada, e calculou-se a concentração de composto por grama de tecido ou ml de plasma mediante comparação da relação da área de pico com uma curva padrão.

Farmacocinética no Rato

[0458] Os parâmetros farmacocinéticos de determinados compostos foram determinados após administração endovenosa (1 mg/kg) e oral (5 mg/kg) a ratos Sprague Dawley machos. A solução de dosagem foi preparada misturando-se cada composto com 2 % de DMSO, 38 % de PEG- 400 e 60 % (0,9 %) de NaCl. Soluções foram passadas através de filtros de 0,2 μm antes da administração.

[0459] Após a dosagem e em momentos apropriados coletou-se amostras de sangue de uma veia lateral da cauda que foram transferidas para um tubo pré-tratado com EDTA. Amostras de sangue foram analisadas quanto ao composto parental via LCMS e determinou-se a quantidade de composto parental remanescente. Aplicou-se análise não compartimentada aos dados usando o programa WinNonlinTM para determinar os parâmetros farmacocinéticos para cada composto.

Dados Biológicos

[0460] Dados de Inibição Celular da Enzima In Vitro

[0461] Os compostos a seguir foram testados usando-se os ensaios de inibição celular da enzima in vitro descritos acima: de XX-01 até XX-43, e de YY-01 até YY-11.

[0462] Todos os compostos testados apresentam uma IC50 inferior a cerca de 10 μM. A maior parte dos compostos apresenta uma IC50 inferior a cerca de 500 nM. Muitos dos compostos apresentam uma IC50 inferior a cerca de 100 nM.

[0463] De uma maneira geral, a relação IC50 para 11β-HSD2 a 11β- HSD1 é de pelo menos cerca de dez ou maior, e na maior parte dos casos é de cem ou maior. Por exemplo, dados para alguns dos compostos são mostrados na tabela a seguir.

[0464] Os compostos a seguir apresentam uma IC50 para 11β-HSD1 (HEK293) inferior a ou igual a 100 nM (0,1 μM): XX-01, XX-03, XX-04, XX-05, XX-06, XX-07, XX-08, XX-09, XX-10, XX-11, XX-12, XX-13, XX14, XX-15, XX-16, XX-17, XX-18, XX-19, XX-20, XX-23, XX-24, XX-26, XX-27, XX-29, XX-32, XX-33, XX-35, XX-36, XX-37, XX-41, XX-42, XX43, YY-02 e YY-06.

[0465] Os compostos a seguir apresentam uma IC50 para 11β-HSD1 (HEK293) de mais de 100 nM (0,1 μM) e menos de ou igual a 500 nM (0,5 μM): XX-25, XX-30, XX-31, XX-34, XX-39, XX-40, YY-03, YY-04, YY-05, YY-07 e YY-09.

[0466] Os compostos a seguir apresentam uma IC50 para 11β-HSD1 (HEK293) de mais de 500 nM (0,5 μM) e menos de ou igual a 10 μM: XX-02, XX-21, XX-22, XX-28, XX-38, YY-01, YY-08, YY-10 e YY-11.

Dados de Estabilidade Microssômica no Fígado Humano

[0467] Dados para alguns dos compostos são mostrados na tabela a seguir.

[0468] Compostos administrados in vivo usualmente são metabolizados, o que ocorre predominantemente no fígado e, em menor grau, no intestino. O metabolismo de compostos gera tipicamente espécies polares que são eliminadas mais rapidamente do corpo do que o composto parental. Um método de incrementar a concentração de um composto no corpo consiste em desacelerar seu metabolismo no fígado (e intestino) e, assim, reduzir sua eliminação do corpo. Se um composto é administrado oralmente e ocorre metabolismo na parede intestinal, a desaceleração do metabolismo de um composto também pode aumentar sua absorção através do intestino, levando a biodisponibilidade oral incrementada. O aumento da estabilidade metabólica e a diminuição da eliminação de um composto é desejável por que ajuda a manter níveis do composto no corpo, prolongando com isto a duração da ação do composto.

[0469] A incubação de compostos com microssomas do fígado humano é usada comumente para predizer o metabolismo de compostos in vivo. Compostos com alta estabilidade microssômica são geralmente preferidos porque isto frequentemente se correlaciona com um perfil farmacocinético aperfeiçoado in vivo.

[0470] A maior parte dos compostos de DSPT testados em ensaios de estabilidade microssômica humana apresentam alta estabilidade microssômica (restando de 61 a 100 % de composto parental). Menos compostos apresentam estabilidade microssômica moderada (restando de 31 a 60 % de composto parental) e ainda menos apresentam baixa estabilidade microssômica (0-30 %).

Dados Farmacocinéticos no Rato

[0471] Dados para alguns dos compostos são mostrados na tabela a seguir:

[0472] Para a maior parte dos compostos de DSPT testados, a eliminação do plasma (Cl) é menor do que 25 ml/min/kg e a biodisponibilidade (% F) é maior do que 40 %.

Dados sobre Plasma e Tecido de Rato

[0473] Dados para alguns dos compostos são mostrados na tabela a seguir:

[0474] São requeridos altos níveis de um composto no plasma para manter seu suprimento aos tecidos dentro do corpo, enquanto que são requeridos altos níveis nos tecidos para manter a inibição da enzima 11β- HSD1 em tecidos específicos, como o fígado, adiposo e cérebro.

[0475] Para a maior parte dos compostos de DSPT testados, o composto está presente no fígado, tecido adiposo e do cérebro; a concentração no plasma é maior do que 1000 ng/ml; e a concentração no fígado é maior do que 3000 ng/g de tecido. * * *

[0476] O precedente descreveu os princípios, concretizações preferidas, e modos de operação da presente invenção. No entanto, a invenção não deveria ser interpretada como limitada às concretizações particulares discutidas. Ao invés, as concretizações descritas acima deveriam ser consideradas como ilustrativas ao invés de restritivas, e deveria-se considerar que é possível a profissionais versados na arte realizar variações naquelas concretizações sem afastar-se do escopo da presente invenção.

Referências

[0477] Diversas publicações são citadas acima para descrever e revelar mais plenamente a invenção e o estado da técnica a que a invenção se refere. Citações integrais para estas referências são fornecidas abaixo. Cada uma destas referências é incorporada integralmente aqui por referência na presente revelação, na mesma medida como se cada referência individual fosse indicada especificamente e individualmente como sendo incorporada por referência.

[0478] Andrews, R.C., et al., 2003, ““Effects of the 11beta- hydroxysteroid dehydrogenase inhibitor carbenoxolone on insulin sensitivity in men with type 2 diabetes” [Efeitos do inibidor de 11beta-hidroxiesteroide desidrogenase carbenoxolona sobre a sensibilidade à insulina em homens com diabetes do tipo 2], J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 88, pp. 285-291,

[0479] Christy, C., et al., 2003, “Glucocorticoid action in mouse aorta; localisation of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 and effects on responses to glucocorticoids in vitro” [Ação glicocorticoide na aorta de camundongo; localisation da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2 e efeitos e respostas a glicocorticoides in vitro ”, Hypertension, vol. 42, pp. 580587,

[0480] Cooper, M.S., et al., 2000, “Expression and functional consequences of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human bone” [Expressão e consequências funcionais da atividade de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase no osso humano], Bone, vol. 27, pp. 375-381,

[0481] Eckhardt et al., 2010, “Aryl- and Heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use” [Derivados de aril- e heteroarilcarbonila de nortropanos substituídos, medicamentos contendo referidos compostos e uso dos mesmos], publicação de patente internacional n° WO 2010/023161 A1 publicada em 4 de março de 2010,

[0482] Eckhardt, M., et al., 2010, “Aryl- and Heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use” [Derivados de aril- e heteroarilcarbonila de nortropanos substituídos, medicamentos contendo referidos compostos e uso dos mesmos], publicação de pedido de patente internacional n° WO 2010/023161 A1 publicada em 4 de março de 2010,

[0483] Hadoke, P.W.F., et al., 2001, “Endothelial cell dysfunction in mice after transgenic knockout of type 2, but not type 1, 11β-hydroxysteroid dehydrogenase” [Disfunção de células endoteliais em camundongos após inibição transgênica da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 2, mas não do tipo 1], Circulation, vol. 104, pp. 2832-2837,

[0484] Kotelevtsev, Y.V., et al., 1997, “11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice show attenuated glucocorticoid inducible responses and resist hyperglycaemia on obesity and stress” [Camundongos inibidos para 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 apresentam respostas induzíveis por glicocorticoides atenuadas e resistem à hiperglicemia na obesidade e estresse”, Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 94, pp. 14924-14929

[0485] Masuzaki, H., et al., 2001, “A Transgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome” [Um modelo transgênico de obesidade visceral e a síndrom metabólica], Science, vol. 294, pp. 2166-2170,

[0486] Moisan, M. P., et al., 1990, “11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase bioactivity and messenger RNA expression in rat forebrain: localization in hypothalamus, hippocampus, and cortex” [Bioatividade da “11 beta-hidroxiesteroide desidrogenase e expressão de RNA mensageiro no protencéfalo de rato: localização no hipotálamo, hipocampo, e córtex], Endocrinology, vol. 127, pp. 1450-1455,

[0487] Morton, N.M., et al., 2001, “Improved lipid and lipoprotein profile, hepatic insulin sensitivity, and glucose tolerance in 11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 null mice” [Perfil aperfeiçoado de lipídeos e lipoproteínas, sensibilidade à insulina hepática, e tolerância à glicose em camundongos nulos para 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1], J. Biol. Chem., vol. 276, pp. 41293-41300,

[0488] Morton, N.M., et al., 2004, “Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 deficient mice” [Resistência inédita mediada por tecido adiposo à obesidade visceral induzida por dieta em camundongos com deficiência de 11 β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1], Diabetes, vol. 53, pp. 931-938,

[0489] Paterson, J.M., et al., 2004, “Metabolic syndrome without obesity: hepatic overexpression of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in transgenic mice” [Síndrome metabólica sem obesidade: superexpressão hepática de 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 em camundongos transgênicos”, Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 101, pp. 7088-7093).

[0490] Rask, E., et al., 2001, “Tissue-specific dysregulation of cortisol metabolism in human obesity” [Desregulação específica-para-tecido do metabolismo do cortisol na obesidade humana], J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 86, pp. 1418-1421,

[0491] Rauz, S., et al., 2001, “Expression and putative role of 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase isozymes within the human eye” [Expressão e papel putativo de isozimas de 11 beta-hidroxiesteroide desidrogenase dentro do olho humano], Investigative Opthalmology & Visual Science, vol. 42, pp. 2037-2042,

[0492] Sandeep, T.C., et al., 2004, “11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibition improves cognitive function in healthy elderly men and type 2 diabetics” [A inibição da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase melhora a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2], Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 101, pp. 6734-6739,

[0493] Seckl, J.R., Walker, B.R., 2001, “11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 - a tissue-specific amplifier of glucocorticoid action” [11β-Hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 - um amplificador específico- para-tecido da ação glicocorticoide], Endocrinology, vol. 142, pp. 1371-1376,

[0494] Small, G.R., et al., 2005, “Preventing local regeneration of glucocorticoids by 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enhances angiogenesis” [Prevenção da regeneração local de glicocorticoides por 11β- hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 aumenta a angiogênese], Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 102, pp. 12165-12170,

[0495] Stimson, R.H., et al., 2010, “Extra-adrenal cortisol production in obese men with type two diabetes mellitus - how big is the therapeutic target for 11βHSD1 inhibitors?” [Produção de cortisol extra-adrenal em homens obesos com diabetes melito do tiop dois - qual o tamanho do alvo terapêutico para inibidores de 11βHSD1] 92nd Annual Meeting of the Endocrine Society, San Diego, USA.

[0496] Walker, B.R., et al., 1991, “11β-Hydroxysteroid dehydrogenase in vascular smooth muscle and heart: implications for cardiovascular responses to glucocorticoids” [“11β-Hidroxiesteroide desidrogenase no músculo liso vascular e no coração: implicações para respostas cardiovasculares a glicocorticoides], Endocrinology, vol. 129, pp. 3305-3312,

[0497] Walker, B.R., et al., 1995, “Carbenoxolone increases hepatic insulin sensitivity in man: a novel role for 11-oxosteroid reductase in enhancing glucocorticoid receptor activation” [Carbenoxolona aumenta a sensibilidade à insulina hepática no Homem: um novo papel para a 11- oxosteroide redutase no incremento da ativação do receptor glicocorticoide], J. Clin. Endocrinol. Metab., vol. 80, pp. 3155-3139,

[0498] Webster et al., 2009, “Amido-thiophene compounds and their use” [Compostos de amido-tiofeno e uso dos mesmos], publicação de patente internacional n° WO 2009/112845 A1 publicada em 17 setembro de 2009,

[0499] Webster, S.P., et al., 2009, “Amido-thiophene compounds and their use” [Compostos de amido-tiofeno e uso dos mesmos], publicação de pedido de patente internacional n° WO 2009/112845 A1 publicada em 17 setembro de 2009,

[0500] Yau, J.L.W., et al., 2001, “Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learning impairments” [A falta de reativação do glicocorticoide no tecido em camundongos inibidos para 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 melhora deficiências do aprendizado relacionadas com a idade], Proc. Natl. Acad. Sci., vol. 98, pp. 4716-4721.

Claims (26)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é selecionado dentre compostos da fórmula a seguir, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

em que: -J1 e -J3 tomados em conjunto formam -CH2CH2- e em que: -Q é independentemente pirid-2-ila, e possui n substituintes - RF; ou -Q é independentemente pirimidin-2-ila, e possui n substituintes -RF; em que: n é independentemente 0, 1 ou 2; e em que: cada -RF é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -ORZ, ou - NRZZ2; sendo que cada -RZ é independentemente C1-2alquila alifático saturado; sendo que cada -RZZ é independentemente C1-alquila alifático saturado; e em que: -Y é independentemente -OH, -ORYA, -F, -Cl, ou -CN; em que -RYA é independentemente C1-2alquila alifático saturado; e em que: -RA1 é independentemente -H; -RA2 é independentemente -H; -RB1 é independentemente -H; -RB2 é independentemente -H; -RN é independentemente -H.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados na mesma face do anel piperidina.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados em faces opostas do anel piperidina.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que -Q é independentemente pirid-2-ila; e possui n substituintes -RF.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que -Q é independentemente pirimidin-2- ila; e possui n substituintes -RF.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é independentemente 0 ou 1.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é independentemente 1.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que n é independentemente 0.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada -RF, se presente, é independentemente -RZ, -F, -Cl, -CF3, -OH, -ORZ ou -NRZZ2; e cada -RZ é independentemente C1-2alquila alifático saturado não substituído.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada -RF, se presente, é independentemente -Me, -Et, -F, -Cl, -CF3, -OH, -OMe, -OCF3, -NH2, -NHMe, ou -NMe2.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que cada -RF, se presente, é independentemente -Me, -F, -Cl, -CF3, -OMe, -OCF3, ou -NMe2.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é independentemente -OH, -F, -CN, ou -OMe.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é independentemente -OH.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é independentemente -F.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é independentemente -CN.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que Y é independentemente -OMe.

17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - J1 e -J3 tomados juntos formam -CH2CH2-; - Q é independentemente pirid-2-il; - Y é independentemente -F; - RA1 é independentemente -H; - RA2 é independentemente -H; - RB1 é independentemente -H; - RB2 é independentemente -H; e - RN é independentemente -H; em que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados na mesma face do anel piperidina.

18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - J1 e -J3 tomados juntos formam -CH2CH2-; - Q é independentemente pirid-2-il; - Y é independentemente -F; - RA1 é independentemente -H; - RA2 é independentemente -H; - RB1 é independentemente -H; - RB2 é independentemente -H; e - RN é independentemente -H; em que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados em faces opostas do anel piperidina.

19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - J1 e -J3 tomados juntos formam -CH2CH2-; - Q é independentemente pirimidin-2-il; - Y é independentemente -F; - RA1 é independentemente -H; - RA2 é independentemente -H; - RB1 é independentemente -H; - RB2 é independentemente -H; e - RN é independentemente -H; em que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados na mesma face do anel piperidina.

20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: - J1 e -J3 tomados juntos formam -CH2CH2-; - Q é independentemente pirimidin-2-il; - Y é independentemente -F; - RA1é independentemente -H; - RA2é independentemente -H; - RB1é independentemente -H; - RB2é independentemente -H; e - RNé independentemente -H; em que -Y e a ponte -CH2CH2- são posicionados em faces opostas do anel piperidina.

21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre compostos das fórmulas a seguir, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

23. Método de preparar uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de misturar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente.

24. Método de inibir a função da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1 em uma célula in vitro,caracterizado pelo fato de que compreende contactar a célula com uma quantidade efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21.

25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio do corpo humano ou animal que é melhorada por meio da inibição da 11β- hidroxiesteroide desidrogenase do tipo 1.

26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o tratamento ou prevenção é o tratamento ou a prevenção de: (1) síndrome de Cushing; (2) diabetes do tipo 2 e tolerância prejudicada à glicose; (3) síndromes de resistência à insulina, como distrofia miotônica, Prader Willi, lipodistrofias, síndrome do ovário policístico, diabetes gastrintestinal, etc; (4) obesidade e sobrepeso; (5) distúrbios lipídicos incluindo dislipidemia; (6) aterosclerose e suas sequelas, incluindo infarto miocárdico e doença vascular periférica; (7) Síndrome Metabólica; (8) esteato-hepatite/fígado gorduroso e doença do fígado gorduroso não alcoólica; (9) deficiência cognitiva no diabetes do tipo 2, intolerância à glicose e envelhecimento, e em distúrbios psicóticas e pré-esquizofrenia; (10) demências, como doença de Alzheimer, demência após multi-infartos, demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal (incluindo doença de Pick), paralisia supranuclear progressiva, síndrome de Korsakoff, doença de Binswanger, demência associada com HIV, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), esclerose múltipla, doença de neurônios motores, doença de Parkinson, doença de Huntington, doença de Niemann-Pick do tipo C, hidrocéfalo de pressão normal, e síndrome de Down; (11) deficiência cognitiva branda (deficiência cognitiva, na demência); (12) disfunção de células β na doença pancreática; (13) glaucoma; (14) ansiedade; (15) depressão e outros distúrbios afetivos; depressão típica (melancólica) e atípica; distimia; depressão pós-parto; distúrbio afetivo bipolar; distúrbios afetivos induzidos por droga; ansiedade; distúrbio do estresse pós-traumático; pânico; fobias; (16) delírio e estado confusional agudo; (17) doença inflamatória; (18) osteoporose; (19) infarto miocárdico, por exemplo, para prevenir disfunção ventricular esquerda após infarto miocárdico; (20) acidente vascular cerebral, por exemplo, para limitar perda neuronial isquêmica após acidente cardiovascular; ou (1) hiperglicemia; (2) intolerância à glicose e tolerância prejudicada à glicose; (3) resistência à insulina; (4) hiperlipidemia; (5) hipertrigliceridemia; (6) hipercolesterolemia; (7) níveis baixos de HDL; (8) níveis altos de LDL; (9) restenose vascular; (10) obesidade abdominal; (11) doenças neurodegenerativa; (12) retinopatia; (13) neuropatia; (14) hipertensão; (15) outras doenças em que a resistência à insulina é um componente; ou um efeito adverso de glicocorticoides usados para tratar doenças inflamatórias, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças da pele, artrite reumatoide e outras artropatias, doença do intestino inflamatório, e artrite de células gigantes/polimialgia reumática; ou síndrome metabólica, que inclui distúrbios, como diabetes do tipo 2 e obesidade, e distúrbios associadas incluindo resistência à insulina, hipertensão, distúrbios lipídicas e distúrbios cardiovasculares, como doença cardíaca isquêmica (coronária); ou um distúrbio do SNC, como deficiência cognitiva branda e demência precoce, incluindo doença de Alzheimer.