NO176762B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amonosubstituerte steroider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amonosubstituerte steroider Download PDF

Info

Publication number
NO176762B
NO176762B NO871930A NO871930A NO176762B NO 176762 B NO176762 B NO 176762B NO 871930 A NO871930 A NO 871930A NO 871930 A NO871930 A NO 871930A NO 176762 B NO176762 B NO 176762B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperazinyl
dione
defined above
mixture
substituted
Prior art date
Application number
NO871930A
Other languages
English (en)
Other versions
NO871930D0 (no
NO176762C (no
NO871930L (no
Inventor
John M Mccall
Donald E Ayer
Eric Jon Jacobsen
Frederick J Vandoornik
John R Palmer
Harold A Karnes
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US1986/001797 external-priority patent/WO1987001706A2/en
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO871930D0 publication Critical patent/NO871930D0/no
Publication of NO871930L publication Critical patent/NO871930L/no
Publication of NO176762B publication Critical patent/NO176762B/no
Publication of NO176762C publication Critical patent/NO176762C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/70—Other substituted melamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom
    • C07J3/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom the carbon atom being part of a carboxylic function
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Forskjellige amino-(substituerte) steroider er kjent med aminsubstitusjon på enten det steroide ringsystem eller på sidekjeden av D-ringen ved C17.
U.S. patentskrift 4 456 602 beskriver steroide 21-estere, hvori det er en aminofunksjon i den ikke-steroide del av esteren.
I 3a-hydroxyseriene beskriver U.S. patentskrift
3 998 829 21-aminomethylsteroider, og U.S. patentskrift
3 983 111 beskriver 21-aminosteroider, hvori aminogruppen er syklisert. Disse patentskrifter beskriver også reduserte A-ringsteroider så vel som steroider med et hydrogenatom ved Cl7og to hydrogenatomer ved C^. 20-aminosteroider er kjent innen ^-3-ketoseriene uten noen substitusjon ved C^iog 0^7, se Can. J. Chem., 47, 160 (1969); J. Med. Chem., 27, 1690 (1983); U.S. patenter 4 377 584 og 4 191 759; Chem.-Biol. Interact., 46, 1 (1983);
J. Steroid Biochem., 20, 1095 (1984); Inorg. Chim. Acta, 91, 257 (1984), med substitusjon ved C-^, se Steroids 35, 265
(1980) og Biochim. Biophys. Acta, 623, 280 (1980), så vel
som med substitusjon ved både C^ og 0^7, se Steroids,
supra.
20- aminosteroider er kjent innen A<1>'<4->3-ketoseriene med en llp-hydroxylsubstitusjon, se Steroids, supra, så vel som med ll{J,17a-dihydroxysubstitusjon, se Protides Biol. Fluids, 29, 393 (1982); J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 22, 209 (1984); Eur. J. Biochem., 108, 47 (1980); J. Steroid Biochem., 14, 697 (1981), Nature (London) 279, 158 (1979) og Eur. J. Biochem., 131, 333 (1983), og med lia,17a-dihydroxy-substitusjon, se J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 21, 69
(1983). U.S. patentskrift 4 191 759 beskriver 20-amino-^■ f4-3-ketosteroider uten noen substitusjon ved 11-stillingen, hvori aminsubstituenten er morfolin eller piperazin.
21- aminosteroider er kjent innen2^~3-ketoseriene uten noen substitusjon ved C^, se J. Org. Chem., 45, 3084
(1980); J. Org. Chem., 26, 1223 og 5052 (1961); J. Chem.
Soc, Perkin Trans. 1, 502 (1972); britisk patentskrift 954 146; østerriksk patentskrift 249 883; Arch. Biochem. Bio phys., 182, 197 (1977) og Khim.-Farm. 2, 26 (1968). I tillegg er 21-aminosteroider kjent innen £'<4->3-ketoseriene substituert med ll^-hydroxyl, se Arch. Biochem. Biophys., 182, 197 (1977); Int. Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act.
Nat. Prod. 2, 135-49 (1981); Analyst (London) 98, 519
(1972); U.S. patenter 3 705 150, 4 076 737 og 2 920 999; Nature 191, 607 (1961): ungarsk patent 150 350 og J. Org. Chem., 45, 3084 (1980). Eksempelvis beskriver ungarsk patentskrift 150 350 dipersolon, ll(3,17a-dihydroxy-21-(4-methyl-l-piperazinyl)-pregna-1,4-dien-3,20-dion. Videre beskriver U.S. patentskrift 3 705 150 21-[N-N-N'-methy1)-piperazinyl]-prednisolon.
I de ovenfor angitte 20-amino- og 21-aminosteroider
var aminfunksjonen substituert med enkle alkyl (methyl, propyl, dimethyl, diethyl, dipropyl), enkle aralkyl (benzyl), substituenter inneholdende heteroatomer (svovel), estere, syrer, aminosubstituert alkyl, alkoholer, ethynylgrupper og komplekse kombinasjoner og substituenter. Disse aminer innbefatter 4-[hydroxyethyl]-1-piperidin, 4-[hydroxy-ethyl]-1-piperazin, 4-methylpiperazin, 4-acetylpiperazin og 4-formylpiperazin. Enkelte av de frie aminer av aminosubstituenten av de aminosubstituerte steroider (XI) fremstilt ifølge oppfinnelsen er kjent. Se for eksempel U.S. patentskrift 4 492 696. De aminosubstituerte steroider (I-VI) fremstilt ifølge oppfinnelsen avviker markant fra aminosteroidene ifølge den kjente teknikk.
Japansk publisert søknad J8 5043068 beskriver azepino-(1,2,3-1H)-(3-carbolinderivater som inhiberer lipidperoxydasjon og er anvendbare ved inhibering av aldringen av levende legemer. U.S. patentskrift 3 697 509 beskrivera17*20)-21-kvartære aminosteroidsalter.^<17>(<20>)-21-aminosteroidene (V) fremstilt ifølge oppfinnelsen innbefatter farmasøytisk akseptable salter, men ikke kvartære aminsalter.
Et utall 20-aminosteroider er kjent, hvori 20-aminogruppen er av den generelle type -NH-(CH2)X-N(R^)(R2)*hvori x er 2 eller 3, og ^ og R2er methyl eller ethyl. Se f.eks. Arch. Farmacol. Toxicol. 4, 265 (1978), Lipids 2, 5 (1967),
J. Med.Chem. 15, 1129 (1972), ibid 15, 1284 (1972), fransk
patentskrift 90805, Lipids 11, 616 (1976), U.S. patentskrift
3 558 608, Chem. Abst. 62, 14784a, ibid 64, 14573e. ibid 65, 2334d, ibid 56, 15583a, b og i, ibid 57, 12574d, ibid 57, 6225d.
Mange 20-amino- og 21-aminosteroider er kjent hvor aminf unks jonen er substituert med enkle alkyl-( C-^- C^), enkle aralkyl (benzyl), substituenter inneholdende heteroatomer (svovel), estere, syrer, aminosubstituert alkyl, alkoholer, ethynylgrupper etc. Andre 20-aminosteroider er kjent hvori aminogruppen er et enkelt amin innbefattende meget enkle sykliske og heterosykliske aminer, i motsetning til de komplekse aminsubstituenter i steroidene fremstilt ifølge oppfinnelsen, se U.S. patentskrifter 3 523 942 og 4 191 759. Også kjent er 21-aminosubstituerte steroider, hvori aminet er et enkelt (substituert) syklisk amin slik som 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl [CA 65;20189g]; 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidin-
yl, [83544-11-0]; 4,4-dimethyl-l-piperazinyl, 3-hydroxy-ethyl-1-piperidinyl, 4-hydroxy-l-piperidinyl, 4-carboxy-l-piperidinyl, 3-hydroxy-1-piperidinyl, 3-carboxy-l-piperidinyl, piper-azinyl, bis-(hydroxyethyl)-amino, 4-acetyl-l-piperazinyl, 4-carboxaldehyd-l-piperazinyl, 1-piperidinyl,
[Int. Conf. Chem. Biotechnol. Biol. Act. Nat. Prod. [Proe]
1. vol. 2, s. 135, 1981]; 4-methyl-l-piperazinyl [britisk patentskrift 2 136 293]; 3,6-dihydro-2,6-dioxo-l-(2H)-pyri-midinyl, 5-fluor-3,6-dihydro-2,6-dioxo-l-(2H)-pyrimidinyl, 5-fluor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-l-(2H)-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-2,4-dioxo-l-(2H)-pyrimidinyl, 3,4-dihydro-5-methyl-2,4-dioxo-l-(2H)-pyrimidinyl [J. Steroid Biochem. 9, 1155
(1978)]; og 4-morfolinyl [J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 502
(1972)].
Selv om enkelte av de frie aminer av aminosteroidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er kjent, slik som 2-carboxy-l-piperidin [Aldrich, artikkel P4 585-0], 4-(2-pyridinyl)-piperazin [fransk patentskrift 7253 M], 4-(pyridinylmethyl)-piperazin [europeisk patentsøknad 49 683], 4-(6-methoxy-2-pyridinyl) -piperazin [kanadisk patentskrift 679 894], 4-(2-pyri-midinyD-piperazin [U.S. patentskrift 4 409 223], 4-(3,6-di-methylpyrazinyl)-piperazin [kanadisk patentskrift 979 894], 4-(2-methoxyfenyl)-piperazin [Aldrich, artikkel M2 260-1], 4-(4-methoxyfenyl)-piperazin [Aldrich, artikkel M2 300-4], 4-[(3,4-diarethoxyfenyl)-methyl]-piperazin [fransk patentskrift 7031 M], 4-(4-fluorfenyl)-piperazin [Aldrich, artikkel 19 133-7], 4-[[4-(dimethylamino)-fenyl]-methyl]-piperazin [U.S. patentskrift 4 421 753], 4-hydroxy-4-[4-(tri-fluormethyl)-fenyl]-piperazin [U.S. patentskrift 3 936 464], (2-diethylaminoethyl)-amin [ALdrich, artikkel 12 694-2], [2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amin [Aldrich, artikkel D13 620-4], [2-(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methylethyl]-amin [J. Pharm. Sei. 60, 1232 (1971)], [2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-[[4-dimethylamino)-fenyl]-methyl]-amin [Chem. Abst. 65:7001f] og '(2-pyridinyl)-methylamin [Aldrich, artikkel A6 520-4], er de fleste nye.
Mesteparten av de steroide 21-(hydroxyderivat) halogen- (brom eller jod), mesylat- eller tosylatutgangs-materialer er kjente, slik som 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-dien-3,20-dion [U.S. 4 041 055 (eks. 59)], 21-brom-17a-hydroxypregn-4-en-3,11,20-trion [J. Chem. Soc. B., 4, 748
(1970)], lla,21-dihydropregn-4-en-3,20-dion [U.S. patentskrift 4 013 688], 21-brom-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion [U.S. patentskrift 4 500 461], 21-brompregn-4-en-3,11,20-trion [U.S. patentskrift 3 983 111], 21-hydroxypregna-4,9-(11),16-trien-3,20-dion [Tetrahedron Lett. 25, 2581 (1984)],
21-jod-pregna-4,9-(ll)-dien-3,20-dion [95288-91-8], 21-brompregn-4-en-3,20-dion [J. Org. Chem., 50, 81 (1985)], 113,17a-dihydroxy-21-jod-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion [J. Pharm. Soc, 74, 365 (1985)], 21-brom-ll|3,17a-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion [U.S.patentskrift 3 856 956], 17a-hydroxy-21-jod-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion [U.S. patentskrift 3 455 968], 17a,21-dihydroxy-6a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion [vesttysk DE 3 322 120], 17a-hydroxy-21-jodpregna-l,4-dien-3,11,20-trion [J. Med. Chem., 28, 171 (1985)], 21-brompregna-l,4-dien-3,20-dion [Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 981 (1985)], 17a,21-dihydroxypregna-l , 4 , 9- ( 11 ) -trien-3 , 20-dion [vesttysk DE 3 322 120], 17a,21-dihydroxy-16p-methyl-5a-pregn-9-(11)-en-3,20-dion [U.S. patentskrift 4 336 200] og 21-brom-3a,17a-dihydroxy-
53-pregnan-ll,20-dion [95044-38-5], men enkelte er imidlertid nye.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminosubstituerte steroider av formel
hvori
(A-I) R6er a-R61:<p-R>62, R10er a-R101: ø-R102 og R7er a-H:p-H, hvori en av R61og R62er -H og den andre er -H, -F eller C1-C3-alkyl, R102er -CH3,<R>101og R5er sammen
-(CH2)2-C(=R33)-CH= ©Her -CH=CH-C0-CH=, hvori R33er =0 eller a-H:0-O<R>34eller a-O<R>34:|3-H, hvori R34 er -H,<*>
(A-II) R5er a-<R>53<:p->R54, R6er a-R63: |3-R64,<R>10er a-R103: P"R104°9R7er ct-H:3-H, hvori en av R63og Rg4er -H og den andre danner sammen med en av R53og R54en andre binding mellom C5og C6,<R>104er -CH3, R;lo3°9aen an^re av<R>53og<R>54er sammen -(CH2)2_<C>(H)(0H)-CH2-;
(A-III) R]_Qog R5er sammen =CH-CH=C(OR3) -CH=, hvori R3er -H, C1-C3-alkyl,
R6er a-<R>65<:p->R66, hvori en av<R>65 og<R>6g er -H og den andre er -H, -F eller C1-C3-alkyl og R7er a-Hrp-H;
(A-IV) R5 er a-<R>57<:p>-<R>58, R6er a-R67: |3-R68, R7er a-H:3-H og R10er a_R107:^"R108' nvori en av R57og R58er -H,
<R>107og den andre av<R>57 og<R>58er sammen -(<CH>2)2-<C>l<=R>33'~ CH2, hvori R33er som ovenfor definert, R108 er -CH3, hvori en av R67og<R>68er -H og den andre er -H, -F eller ^-03-alkyl;
(A-V) R6er<R>69<:R>610'R7er<R>79<:R>710'<R>10 er a-<R>109<:>r1010, hvori en av R69og R610 er -H og den andre danner sammen med en av<R>79og<R>710en andre binding mellom C6ogC7, og den andre av R79og<R>7iq er -H,<R>ioiOer _<CH>3'<R>109
og R5er sammen -(CH2)2-C(=<R>33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori R33er som ovenfor definert;
hvori:
(C-I)<R>13_ er a-<R>111<:>P-<R>112/ hvori en av Rxllog R112 danner sammen med R9en andre binding mellom C9og og den andre av Rm og Rn2 er -H;
(C-III) R9er -H eller -F og RX1er =0 eller a-R115<:>, P_R116' hvori en av<R>115og<R>115er -H og den andre av R115 og R]_i6er -H eller -0H;
(C-IV) R9er -H eller -F og R11er a-0-C0-R117<:p->H, hvori Ri17 er
(B) Ci-Ci2-alkoxy,
(C) furanyl,
(D-III) R16er a-<R>155:p-<R>166og R17er a-R175: p-R176, hvori
<R>165er -H, -0H, -F eller -CH3og R166er -H, -0H, -F eller -CH3, forutsatt at minst én av R165og R166er -H, hvori R175er -H,
-0H, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller - 0- CQ- Xx, hvori Xxer f enyl, eventuelt substituert med 1-2 -Cl, -Br, C1-C3-alkoxy, -C00H, -NH2, C1-C3-alkylamino, di-(C1-C3 )-alkylamino, hvori alkylgruppene er lik eller forskjellig, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl, 1-hexamethylenimino-, 1-heptamethylenimino-, C2-C4acylamino og -NH-CH0, eller med én -F eller -CF3; og hvori<R>176er -C( =Z )- (CH2 )n-NR21R210, hvori Z er =0, =CH2eller R179:-H, hvori R179er -H eller -CH3, hvori n er 0-6, (C) R21og R210danner sammen med det bundne nitrogenatom en heterosyklisk ring valgt fra gruppen bestående av (5) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med R228-C0-(C<H>2)j-, hvori<R>228er - Xlr -NR^gX! og 2-furanyl, hvori R229er -H eller C1-C3-alkyl, hvori j er 0-3 og X1er som ovenfor definert. [D](6) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X2-(CH2).j-, hvori j er som ovenfor definert, og X2er [E]
(a) pyridin-2-, 3- eller 4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert med en eller to R212, som er lik eller forskjellig, hvori R212er
(i) -F
(ii) -Cl
(iii) -Br,
(iv) C1-C5-alkyl,
(v) -CH2-CH=CH2/
(vi) -Xlfhvori Xxer som ovenfor definert, (vii) _N<R>2i3<R>2i3'hvori<R>213<->gruppene er lik eller forskjellig og er -H, C1-C3-alkyl eller -CH2-CH=CH2,
(viiia)<*>CH2-(CH2)q-CH2-N<*->, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori q er 1-5,
(viiip ) *CH2-CH2- ( CH2 )C-G- (CH2 )d-CH2-CH2-N*-, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori G er -0-,
-S-, -SO-, -S02- eller -NH<R>214, hvori R214er -H, C1-C3-alkyl eller Xlr som ovenfor definert, hvori c og d er lik eller forskjellig og er 0-2, forutsatt at det totale antall av ringcarbonatomer er 4, 5 eller 6, [a]
(ix) 3-pyrrolin-l-yl, [b]
(x) pyrrol-l-yl, eventuelt substituert med C1-C3-alkyl, [c]
(xi) piperidin-l-yl, eventuelt substituert med en eller to C1-C3-alkyl, [d]
(xii) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, [e]
(xiii) 1-hexamethylenimino innehold-
ende en 3- eller 4-dobbeltbinding eller 3- og 5-dobbeltbind-inger, [f]
(xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyl substituert i 4-stilling med to C1-C3-alkyl som er lik eller forskjellig,[g]
(xv) -0H,
(xvi) C1-C3-alkoxy,
(xvii) -NR217<->(CH2)e-Q, hvori Q er 2-pyridinyl, hvori R217er -H eller C1-C3-alkyl og e er 0-3,
(xviii) pyridin-2-, 3- eller 4-yl, (1)
(b) 1,3,5-triazin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert i 2- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (4) (c) pyrimidin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert i 2- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (5)
(d) pyrimidin-2-yl, eventuelt substituert
ved 4- og/eller 6-stilling med en eller to R212som ovenfor definert, (6)
(e) pyrazin-2-yl, eventuelt substituert med
en eller to R212som ovenfor definert, (7)
(f) imidazol-2-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med C1-C3-alkyl eller -X1, hvori Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere substituert med en eller to R212som ovenfor definert, (8) (g) 1,3,4-triazol-2-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med C^-Ca-alkyl eller - Xlr hvori -Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere subsitiert med R212som ovenfor definert, (9) (h) imidazol-4- eller 5-yl, eventuelt substituert i 1 stilling med C1-C3-alkyl eller - Xlr hvori Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere substituert med en eller to R212som ovenfor definert, (10)
(i) benzo[b]thien-2-yl, (12a)
(j) indol-2-yl, (12b)
(k) benzo[b]thiazol-2-yl, (12c)
(1) benzimidazol-2-yl, (12d)
(m) 4-[2-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidin-yl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-ethyl]-piperazinyl, (13 )
(n) 1,2,4-triazin-3-yl, eventuelt substi-
tuert i 5- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (14)
(7) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X1-(CH2)j-, hvori Xxog j er som ovenfor definet, [F](8) 4-hydroxy-l-piperidinyl substituert i 4-stilling med X1som ovenfor definert, [G] (9) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X2-<N>229-CO-(CH2)i, hvori X2, R229og i er som ovenfor definert, og farmasøytisk akseptable salter derav, og hydrater og solvater derav; med følgende generelle forbehold at: (I) En av<R>i6ieller R152sammen med en av R171 eller R172aanner en andre binding mellom C^g og C17 bare når R 10 er a-<R>101:(3-R102, a-R103: |3-R104, a-R107 : (3-R108 , eller a-<R>109<:p>-<R>1010, (II)<R>17er=CH-(CH2)p<->N<R>2i<R>2iobare når R10 er a-R101:(3-R102, a-<R>103<:p-R>104, a-R107: |3-R108, eller a-<R>109<:>£-<R>1010'(III) R5og R^oer sammen =CH-CH=C(0R3)-CH= bare når R]_7 er a-R]_75: (3-Ri75 eller 16,17-acetonidet av en forbindelse hvori R16er a-0H:[3-H og R17er a-OH:3-C(=Z)-(CH2)n-<NR>21<R>210'<Q<>3 (IV) R5er a-R57:(3-R58bare når R17 er cl-R175 : (3-R176 eller a-OH:p-C(=Z)-(CH2)n-N<R>21<R>2iO'eller 16,17-acetonidet derav,
Mer foretrukne forbindelser av formel (XI) er de
aminosubstituerte steroider, hvori:
(A-I) R6er a-R61<:p-R>62, R10er a-R101:3-R102 og R7er a-H:3-H, hvor en av Rg^og<R>g2er -H og den andre er -H, -F eller C1-C3-alkyl,<R>102er~CH3'<R>101og R5er sammen -(CH2)2-C(=R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori R33er =0;
hvori:
(C-I)<R>n er o<"<R>iii<:>3-<R>ii2'hvori en av Rm og Rxi2 danner sammen med R9en andre binding mellom C9og Cu, og den andre av Rm og Ri 12 er -H;
(C-III) R9er -H og Rner a-R]_^ :3"RH6' hvori både
<R>115og R116er~H; hvori:
(D-III) R16er a-Ri65:(3-R166 og R17er a-R175: (3-R176, hvori R165er -H, -0H, -F eller -CH3og R166er -H, -0H, -F eller -CH3, forutsatt at minst én av R^<g>S °9 R166er -H, hvori R175er -H, -0H, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller -0-CO-Xi, hvori Xi er som ovenfor definert, og hvori<R>176er"c(=z)~(CH2)n"N<R>21<R>210'hvori Z er =0, =CH2eller<R>l79:-H, hvori R179er -H eller -CH3, hvori n er 1, hvori
(C)<R>2iog R210danner sammen med det bundne nitrogenatom en heterosyklisk ring valgt fra gruppen bestående av (6) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X2-(C<H>2)j-, hvori j er 0 og hvori X2er: (a) pyridin-2-, 3- eller 4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert med en eller to R212som er lik eller forskjellig, hvori R212 er
(iv)Ci-C3~alkyl,
(v) -CH2-CH=CH2,
(vi)"X]_, hvori X^er som ovenfor definert, (vii) -NR213<R>213'hvori R213-gruppene er lik eller forskjellig og er -H, C]_-C3-alkyl eller -CH2-CH=CH2,
(viiia)<*>CH2-(CH2)g-CH2-N<*->, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori q er 1-3,
(viiiP)<*>CH2-CH2-(CH2)C-G-(CH2)d-CH2-CH2-N<*->, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori G er -0-, -S-, -SO-, -SO2- eller -NHR214, hvoriR214 er -H, Ci-C3~alkyl eller X^, som ovenfor definert, hvori c og d er lik eller forskjellig og er 0-2, forutsatt at det totale antall av ringcarbonatomer er 4 eller 5, [a]
(ix) 3-pyrrolin-l-yl, [b]
(x) pyrrol-l-yl, eventuelt substituert med C]_-C3-alkyl, [c]
(xi) piperidin-l-yl, eventuelt
substituert med en eller to C1-C3-alkyl, [d]
(xii) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, [e]
(xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyr substituert i 4-stilling med to C^^-alkylgrupper som er lik eller forskjellig, [g]
(xvi) C1-C3-alkoxy,
(xviii) pyridin-2-, 3- eller 4-yl, (b) l,3,5-triazin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert ved 2- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (4)
(c) pyrimidin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert ved 2- og/eller 6-stilling med<R>212som ovenf°r definert, (5) (d) pyrimidin-2-yl, eventuelt substituert ved 4- og/eller 6-stilling med en eller to R212som ovenfor definert, (6) [E] (n) l,2,4-triazin-3-yl, eventuelt substituert ved 5- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (14) (7) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med Xi-(CH2)j-, hvori og j er som ovenfor definert, [F] (8) 4-hydroxy-1-piperidinyl substituert i 4-stilling med X^som ovenfor definert, [G]
og farmasøytisk akseptable salter derav, og hydrater og solvater derav.
Også beskrevet er aminosteroideÉ av formel (Ia og Ib), hvori: Rg er a-Rgi:|3-Rg2 °9 Rio er a-<R>101<:>P"<R>102'nvori en av R61og<R>52®r -H og den andre er -H, -F eller C^-C^-alkyl,<R>102er~CH3'<R>101og R5er sammen -(C<H>2)2-C(=R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori<R>33er =0 eller a-H:|3-OR34 eller a-OR34:3-H, hvori<R>34 er -H, -P(=0)(0H)2, -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-C6H5, -CO-0-CH3eller -CO-O-C2H5, eller R5er a-R53<:>P-<R>54, Rg er a-<R>g3:|3-Rg4og<R>10er ct-<R>103<:>3-<R>i04'hvori én av Rg3og Rg4er -H og den andre danner sammen med en av R53og R54en andre binding mellom C5og Cg, R104 er -CH3, R103 °9 den andre av R53og R54er sammen -(CH2)2-<C>(H)(OH)-CH2-eller -(CH2)2-C[H][0P(=0)(OH)2]-CH2-, R7er a-H:p-H og R16er a-<R>165:(3-R166og R17er a-R175 :p-R176, hvori R165er -H, -OH, -F eller -CH3og Ri<gg>er -H, -OH, -F eller CH3, forutsatt at minst én av<R>165 og R166må være -H, hvori R175 er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller -0-C0-Xlfog hvori<R>176er -<C>(<=>Z)-(CH2)n-<NR>21R210; hvori er en enkelt- eller dobbeltbinding og _ indikerer at det er to mulige orienteringer for den bundne gruppe, (1) a eller p når den er bundet til steroidringen, og (2) cis eller trans når den er bundet til et carbonatom av en dobbeltbinding.
Beskrevet er aminosteroidene ifølge eksempler 1, 4-8, 10-43, 45-57, 59-70, 72-91, 94-98, 103-108, 111, 112, 114-124, 126-128, 132, 133 og 135-136..
Det foretrekkes at det aminosubstituerte steroid (XI) er 16a-methy1-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl3 -1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion, 21-[4-[3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion og 16a-methyl-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion.
Det foretrukne aminosubstituerte steroid (XI) er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piper-azinyl] -pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion. Mer foretrukket er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-monomethansulfonat, 16a_methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyri-midinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-bismethansulfonat og 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrro-lidino )-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid. Mest foretrukket er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-monomethansulfonat.
Ytterligere beskrevet er et aromatisk aminosteroid av formel (II), hvori: R- ±q og R5er sammen =CH-CH=C(OR3)-CH=, hvori R3er -H, Cx-C^-alkyl,
Rg er a-<R>g5<:3-R>gg, hvori en av Rg5og Rgg er -H og den andre er -H, -F eller C]_-C3-alkyl, R7er a-H:3-H og R16er a-R165: (3-R166 og R17er a-R175: |3-R176, hvori R165er"H'-0H'"F eller"CH3og R166er -H, -OH, -F, CH3, forutsatt at minst én av R]_g5og Rig6må være -H, hvori Ri75 er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller - 0- CO- Xlr og hvori R17g er -C(=Z)-(CH2)n-NR21<R>210-
Ytterligere beskrevet er et ^^-aminosteroid av formel (Illa og Illb), hvori: Rg er er -R61<:>0-<R>62°9<R>10er<a>"<R>101<:>p-<R>102, hvori en av<R>61eller<R>62er -H og den andre er -H, -F eller C^C^-alkyl, R102 er"CH3'R101 og R5er sammen -(CH2)2-C(=R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori R33er =0 eller a-H:0-O<R>34 eller a-OR34<:p->H, hvori R34er -H,
eller hvor R5er a-R53: |3-R54,<Rg>er a-R63<:>(<3->Rg4og Rio er a-R]_Q3:3~Ri04 > hvori en av R63og Rg4er -H og den andre danner sammen med en av R53og R54en andre binding mellom C5og C6,<R>104er -CH3,<R>103og den andre av R53og
<R>54 er sammen -(CH2)2-C(H)(OH)-CH2-
R7er a-H:3-H og R]_g er Ri61<:R>162 og Ri 7 er<R>i7i<:R>i72'hvori en av<R>i6i og<R>i62er"H eller -CH3og den andre danner sammen med en av Ri71og Ri72en andre binding mellom<C>i<g>og C17, og den andre av R171og Ri72 er
-C(=!Z) - (CH2 )n~NR21R210' hvori .... er en enkelt- eller dobbeltbinding og hvori^indikerer at det er to mulige orienteringer for den bundne gruppe, (1) a eller 3 når den er bundet til steroidringen, og (2) cis eller trans når den er bundet til et carbonatom av en dobbeltbinding. Også beskrevet er et redusert ringaminosteroid av formel (IV), hvori: R5er 0.^57:3^53/ Rg er a-R67<:>3-Rg8og RlOer <x-<R>io7<:>3-Rio8'hvori en av R57og R58 er -H,R107 °9den andre av R57og R5g er sammen -(CH2)2-C(=R33)-CH2, hvori<R>33er =0 eller a-H:3-OR34eller a-OR34hvori R34er -H,<R>108er _CH3'hvori en av Rg7og Rgg er -H og den andre er -H, -F eller Ci-C3-alkYl, R7er a-H:|3-H og Rig er a-<R>i65:3-<R>16g og R17er a-<R>i75<:>3-<R>i76'hvori Ri65er -H, -OH, -F eller -CH3og Ri<gg>er -H, -OH, -F, CH3, forutsatt at minst én av<R>i<g>5og Rigg må være -H, hvori Ri75er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller -0-CO-Xi, og hvori<R>176er~c(=z)-(CH2)n~N<R>21<R>210'hvori .... er en enkelt-eller dobbeltbinding og hvori indikerer at det er to mulige orienteringer for den bundne gruppe, (1) a eller 3 når den er bundet til steroidringen, og (2) cis eller trans når den er bundet til et carbonatom av en dobbeltbinding. Ytterligere beskrevet er et^-<7->aminosteroid av formel (Va og Vb), hvori: Rg er er a-Rgi:3-R62og R10er a~R101<:>3-<R>io2'hvori en av<R>gi og<R>g2er -H og den andre er -H, -F eller<C>i-C3-alkyl, R102er -CH3,<R>101 og R5er sammen -(CH2)2-C(<=>R33)-CH= eller -CH=CH-C0-CH=, hvori R33er =0 eller a-H:3-OR34eller a-0R34<:>3-H, hvori R34er -H,
eller hvor R5er a-R53<:>3_R54, R6er a-Rg3<:>3_<R>64og Rig er CI-R103:3_Rio4 / hvori en av Rg3og Rg4 er -H og den andre danner sammen med en av R53og R54en andre binding mellom C5og Cg,<R>104er -CH3,<R>103°9^en andre av R53og<R>54 er sammen -(CH2)2-C(H)(0H)-CH2-
R7er a-H:3-H og Rig er a-Rig3:3~
<R>164'hvori en av<R>i<g>3 0<3<R>164er~H og aen anare er~H,
-OH, -F eller CH3, og R17er =CH-(CH2)p-NR21R210; hvori p er 1 eller 2, hvori .... er en enkelt- eller dobbeltbinding og
hvori __ indikerer at det er to mulige orienteringer for den bundne gruppe, (1) a eller (3 når den er bundet til steroidringen, og (2) cis eller trans når den er bundet til et
carbonatom av en dobbeltbinding.
Også beskrevet er aminene ifølge fremstillinger A-I, A-3, A-9-A-11, A-13, A-15-A-24, A-26, A-28, A-29, A-34, A-40, A-42 og A-44-A-50. De foretrukne aminer er A-22, A-23, A-26, A-45-A-47 og A-49. Mest foretrukne er A-22, A-47 og A-49.
Ytterligere beskrevet er steroidene ifølge fremstillinger S-10, S-16, S-22-S-24, S-28, S-29, S-31-S-35, S-41 og S-42. Mer foretrukne er steroidene S-22 og S-24.
Analogifremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
hvori X17er -C(=Z)-(CH2)n<->X5 eller =CH-(CH2)p-X5, hvori X5er -Cl, -Br, -I, -S02-CH3eller -S02-C6<H>4-CH3og hvori Z, n, p,R10,<R>5, R6, R7, R9, Rn og<R>16er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel HNR21<R>210</>hvori R2]_ og<R>2i<q>er som ovenfor definert, i et aprotisk løsningsmiddel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår fremstilling av aminosubstituerte steroider (XI), nemlig aminosteroidene (Ia og Ib), aromatiske steroider (II), A<16->steroider (Illa og Illb), reduserte A/B-ringsteroider (IV) og A<1>7(20)-steroider (Va og Vb), så vel som9(11)-steroider (VI). Det anvendes nye amin- og steroidreak-tanter for å fremstille de aminosubstituerte steroider (XI), se fremstilling "A) (aminer) og "S" (steroider).
Med de aromatiske steroider (II) er A-ringfunksjonaliteten ved C3en hydroxygruppe eller substituert hydroxygruppe (ether eller ester). Med aminosteroidene (Ia og Ib), -steroidene (Illa og Illb), reduserte A/B-ringsteroider (IV),£17(2<0>)-steroider (Va og Vb) og 11>-steroider (VI) er imidlertid A-ringfunksjonaliteten ved C3enten hydroxyl eller keton. Når A-ringfunksjonaliteten ved C3er hydroxy, kan hydroxylgruppen være i enten a- eller p-konfigurasjon. Når A-ringfunksjonaliteten ved C3er hydroxy, vil det enten være en redusert A/B-ring, ^ 4- eller ^-dobbeltbinding tilstedeværende, men ingen dobbeltbinding ved C]_ for steroidene av formler (Ia, Ib, Illa, Illb, Va, Vb og VI). Når A-ringfunksjonaliteten ved C3er et keton, vil det være en redusert A/B-ring eller en ^-dobbeltbinding tilstedeværende, og ingen ^-dobbeltbinding, eller det vil være en ^'<4->dien A-ringfunksjonalitet. De reduserte A/B-ringsteroider av formel (IV) har ingen dobbeltbinding i noen av ringene A eller B og har ved C3enten en hydroxylgruppe eller et keton.
De aminosubstituerte steroider (XI) og 11)-steroider (VI) fremstilles etter metoder kjent for fagmannen ut fra steroid- og aminreaktanter som enten er kjent for fagmannen, eller som lett kan fremstilles fra forbindelser kjent for fagmannen etter velkjente metoder innen faget.
Når n er 0, er de aminosubstituerte steroider (XI)
amider og fremstilles ved en foretrukket fremgangsmåte ved å starte med syren (-COOH ved C17) og omsette den først med et kondenserende reagens, slik som carbonyldiimidazol eller DCC i nærvær av HOBT, etterfulgt av omsetning med det frie amin svarende til den ønskede aminsubstituent, hvilket er vel-
kjent innen faget, se f.eks. U.S. patentskrift 4 438 130, se også eksempler 56, 57 og 103. Aminutgangsmaterialene er enten kjent for fagmannen eller kan lett fremstilles fra forbindelser som er kjent innen faget etter velkjente metoder innen faget. Egnede løsningsmidler innbefatter acetonitril, DMF, dioxan, THF, methylenklorid og blandinger derav.
Når n er 1-6, fremstilles de aminosubstituerte steroider (XI) og A9 (11)-steroidene (VI) ved en foretrukket fremgangsmåte ved omsetning av et steroid svarende til det ønskede aminosteroid (Ia og Ib), aromatisk steroid (II),2i<16->steroid (Illa og Illb), redusert A/B-ringsteroid (IV), ^17(20)-steroid (Va og Vb)-' og A9*11 *-steroidet (VI), men som har en substituent ved endecarbonatornet, ved C21- (n = 1) c26(n = 6), slik som et halogenatom (klor, brom eller jod), en mesyl- eller tosylgruppe, med det ønskede amin i et aprotisk løsningsmiddel (DMF, THF, methylenklorid, acetonitril, DMA, ether) inneholdende en base (carbonat, bicarbonat, triethylamin, diisopropylethylamin), hvilket er velkjent for fagmannen for dannelse av aminer. Når n er lik 1, er de C2i~halo-, mesyl- eller tosylsubstituerte steroider velkjent innen faget eller kan lett fremstilles fra forbindelser som er kjent for fagmannen etter metoder velkjent innen faget. Det foretrekkes at halogensubstituenten er et bromatom, men et jod- eller kloratom er egnet. Når n er 2-6, fremstilles det halo-, mesyl- eller tosylsubstituerte steroid ved omsetning av den tilsvarende 173-carboxylatester av det ønskede steroid med et organometallisk reagens av formel Li(CH2)n-OR, under dannelse av et mellomprodukt med den ønskede C17-carbonsidekjedelengde, etterfulgt av fortrengning av "OR" med den ønskede forlatende gruppe, se fremstilling S-42.
Derivatene av 3(a/p)-hydroxysteroidene fremstilles etter metoder velkjent innen faget. Når 3-hydroxysteroid-utgangsmaterialene inneholder andre frie hydroxy- eller aminofunksjonaliteter, må disse grupper beskyttes, som kjent innen faget. De frie hydroxygrupper beskyttes f.eks. som THP-derivatene, og de frie aminogrupper beskyttes f.eks. som t-butyloxycarbonylderivatene. 3-O-acylderivatene (steroid- 0-COR) fremstilles ved først å oppløse 3-hydroxyforbindelsen i et løsningsmiddel, slik som pyridin eller methylenklorid, og med en base tilstedeværende slik som triethylamin. Blandingen avkjøles på et isbad og behandles med det acylerende middel slik som acetylklorid, eddiksyreanhydrid, propionyl-klorid, benzoylklorid etc. Reaksjonsblandingen fordeles deretter mellom et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid og vandig bicarbonat. Den organiske fase separeres, tørkes, konsentreres og renses, f.eks. ved kromatografi. Likeledes fremstilles 3-carbonater ved omsetning av 3-hydroxysteroidet med et reagens slik som R0-C0-C1.
3-fosfatestrene av 3a- og 3(3-hydroxy-^5 (A-II), av de 3-hydroxyaromatiske (A-III) og av de 3a- og 33-hydroxyredu-serte A/B-ring (A-IV) aminosubstituerte steroider (XI) fremstilles fra 3a/3(3-hydroxysteroidet etter velkjente metoder innen faget. Fortrinnsvis omsettes 3a/3(3-hydroxysteroidet med et overskudd av fosforoxyklorid (POCl3) i et ikke-protisk, polart, organisk løsningsmiddel slik som aceton, inneholdende et egnet amin slik som pyridin, se eksempel 133. På lignende måte fremstilles 3-fosfatestrene av 3a- og 3(3-hydroxy-^<4>(A-I) aminosubstituerte steroider (XI) ved omsetning av 3a/3(3-hydroxy-A<4->steroid med fosforsyre og tri-kloracetonitril i nærvær av et egnet løsningsmiddel, slik som acetonitril, og et egnet tertiært amin slik som tri-ethylamin. De 3-fosfataminosubstituerte steroider (XI) kan omsettes med base under dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt av 3-fosfatet, hvilket er velkjent innen faget, under dannelse av det tilsvarende salt, se eksempel 134. Egnede baser innbefatter natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat og kaliumbicarbonat.
£4/6- og ^-'4'6-derivatene fremstilles ved omsetning av det tilsvarende ^-utgangsmateriale med et reagens, slik som kloranil, ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet av Campbell og Babcock, J. Am. Chem. Soc. 81, 4069
(1959). Hvis et A1'4 r6-derivat ønskes, adderes deretter dobbeltbindingen etter metoder velkjent innen faget, slik som ved fermentering eller med DDQ. Når substituenten ved C- ±- ja er en methyl- eller ethyl-gruppe, og substituentene ved C^g er hydrogenatomer, fremstilles forbindelsene ved først å behandle det tilsvarende A^-steroid med lithium i flytende ammoniakk, og deretter oppfanging av enolatet med methyl- eller ethyljodid. Under denne methylering må A-ringen beskyttes, hvilket er kjent for fagmannen. Når substituenten ved Cigaer en methylgruppe og substituenten ved C^g^er -H, fremstilles forbindelsene først ved tilsetning av methylmagnesiumklorid i nærvær av et kopperpropionat og oppfanging av enolatet med methyl- eller ethyljodid. Alternativt kan i prinsipp en form av steroidet, som ikke nødvendigvis er ønsket som sluttprodukt (XI), omsettes i dets C-terraj_na]_e form,f.eks. når n er lik 1, 21-halo-, 21-mesyl- eller 21-tosylformen, med det egnede amin under dannelse av et 21-aminosteroid. Etter dette kan steroidkjernen i seg selv modifiseres. Selv om dette prinsipielt er en alternativ prosess for å fremstille de aminosubstituerte steroider (XI) ifølge oppfinnelsen, er det i praksis en uønsket metode sammenlignet med den foretrukne fremgangsmåte for omsetning av den C-terminale halo-, tosyl- eller mesyl-analog, svarende til den steroide del av de ønskede aminosubstituerte steroider (XI), med aminet svarende til amin-delen av de ønskede aminosubstituerte steroider (XI), hvilket er innlysende for fagmannen, med unntak av estrene av lla-hydroxysteroidene, se eksempler 28, 31 og 32. En ytterligere prinsipiell alternativ prosedyre ifølge oppfinnelsen for fremstilling av enkelte av steroidene, innbefattende aminosubstituenter som kan betraktes som å ha to eller flere komponenter, kan utføres ved først å omsette 21-halo-, tosyl- eller mesylsteroidet med en del av den ønskede aminsubstituent under dannelse av et steroid, hvori det er en aminsubstituent ved 21-stilling, etterfulgt av ytterligere omsetning av aminodelen av det aminosubstituerte steroid, under dannelse av den fullstendige substituent ved 21-stilling. For enkelte steroider (eksempler 9 og 10) er denne metode fordelaktig, men som ovenfor angitt for den andre alternative prosedyre, er den i praksis vanligvis uønsket sammenlignet med den foretrukne fremgangsmåte, selv om den i prinsipp er en alternativ prosess. For de aminosubstituerte steroider (XI) foretrekkes det at steroidet er aminosteroidet (Ia og Ib), fortrinnsvis aminosteroidet (Ia). Det foretrekkes at A-ringen er^<4->3-keto eller ^-^-3-keto. Ved C6foretrekkes det at R61, R55og Rg7er -H, og Rg2'<R>66og<R>68er~H eller"CH3« Det foretrekkes at R7er a-H:0-H. For C-ringen foretrekkes det at Rg er -H eller at C-ringen erA9^<11>^'fortrinnsvis ^9(11) # Det foretrekkes at substituenten(e) ved C^g er -H hvis det bare er én substituent, eller hvis det er to substituenter - enten to -H eller én -H og én -CH3. Hvis -CH3foretrekkes det at den er i a-konfigurasjon. Det foretrekkes at<R>75er -H, -OH, C2-C7-alkanoyloxy eller - O- CO- Xi; og det er mer foretrukket at R175er -H. Med hensyn til sidekjeden ved 0^7<f>oretrekkes det at denne er C(=Z)-(CH2)n-N<R>21<R>210*Det foretrekkes av Z er =0. Det foretrekkes at n er lik 1. Med hensyn til R2i og R2io<fo>retrekkes det at R2i og R2]_o sammen med det bundne nitrogenatom danner en syklisk aminosubstituent valgt fra 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X2-(C<H>2)j- [E], og 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med Xi~(C<H>2)j- [F]. Det foretrekkes at j er lik 0. Med substituent [E] foretrekkes det at X2er valgt fra gruppen bestående av l,3,5-triazin-4-yl substituert i 2- og/ eller 6-stilling med 2-pyridinyl, pyrimidin-4-yl substituert i 2- og eller 6-stilling med 1-pyrrolidinyl, pyrimidin-4-yl substituert i 2- og/eller 6-stilling med 4-morfolinyl, l,3,5-triazin-4-yl substituert i 2- og 6-stilling med 1-pyrrolidinyl og pyridinyl substituert i 3-stilling med -<NR>213<R>213, hvori en av R213 er -H og den andre er C2-alkyl. Det foretrekkes at forbindelsene ikke er N-oxydet. Med substituenten [F] foretrekkes det at Xxer fenyl, eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 methoxygrupper.
Det foretrekkes at det aminosubstituerte steroid (XI) er valgt fra gruppen bestående av
17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz iny1]-pregna-4,9-(ll)-dien-3,20-dion,
21-[4-[2-amino-6-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion,
17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion,
21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piper-azinyl ]-17a-hydroxy-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion,
21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piper-azinyl] -lia, 17a-dihydroxypregna-4-en-3 ,20-dion,
17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion,
17a-hydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri-midinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion,
16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidin-yl ] -1-piperazinyl] -pregna-1,4,9- (11.) -trien-3,20-dion,
lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidin-yl ]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion,
lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperaz inyl]-pregna-1,4-dien-3,2 0-dion,
16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1- piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
21-[4-[3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piper-azinyl] -16a-methylpregna-l , 4,9-(11)-trien-3,20-dion,
21-[4-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion,
16a-methyl-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl]-1,3,5-triazin-2- yl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion og farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav.
Det er mer foretrukket at det aminosubstituerte steroid (XI) er 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion, 21-[4-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]-piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion eller 16a-methyl-21-[4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazin-
yl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion.
De aminosubstituerte steroider (XI) og a9*11^-steroidene (VI) omsettes med syrer under dannelse av aminsalter etter metoder velkjent for fagmannen, og de resulterende salter er mer vannløselige og derfor mer fordelaktige å anvende når en vandig formuleringønskes, slik som en løsning for IV-bruk. Generelt utviser de aminosubstituerte steroider (XI) og a<9*11>)-steroidene (VI) en eller flere basiske nitrogenatomer som kan omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Når imidlertid n er lik 0 og Z er =0(dvs. amider), og forbindelsen ikke inneholder noe annet nitrogenatom, vil de ikke danne salter som er egnet som farmasøytika. De farmasøytisk akseptable saltformer av de aminosubstituerte steroider (XI og VI) er generelt foretrukket overfor den frie baseform, da saltene har større vannløselighet og danner krystaller som er mer egnet for farmasøytiske formål. Et syreaddisjonssalt av de aminosubstituerte steroider (XI) og ^9*11 *-steroidene (VI) kan omdannes til en fri base, som kan omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved metoder velkjent for fagmannen. Det foretrekkes at syreaddisjonssaltet fremstilles ved omsetning av den frie base av de aminosubstituerte steroider (XI) og a<9>*<11>^"steroidene (VI) med en tilnærmet støkiometrisk mengde av en syre, slik som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, salicylsyre, pamoinsyre, cyclohexan-sulfamsyre, methansulfonstyre, nafthalensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, maleinsyre, fumarsyre, oxalsyre o.l. Det foretrekkes at syren er valgt fra gruppen bestående av saltsyre, maleinsyre, methansulfonsyre og fumarsyre.
De aminosubstituerte steroider (XI) og a9^1^-steroidene (VI) og syreaddisjonssaltene kan isoleres som hydrater eller solvater, og slike former betraktes som ekvivalente med de tilsvarende aminosubstituerte steroider (XI) og -steroidene (VI) som ikke inneholder vann eller løsningsmiddel.
De aminosubstituerte steroider (XI) og 11)-steroidene (VI) er anvendbare farmasøytiske midler ved behandling av et utall av forskjellige medisinske tilstander i mennesker og nyttige varmblodige dyr.
I mennesker er de aminosubstituerte steroider (XI) ogA9dD-steroidene (VI) ifølge oppfinnelsen anvendbare ved behandling av spinaltrauma, mild og/eller moderat til alvorlig hodeskade, subarachnoid blødning og etterfølgende cerebrale vasospasmer, ischemisk (tromboembolisk) slag, overdreven slimsekresjon, astma, muskulær dystrofi, adria-mycinfremkalt hjertetoksisitet, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, andre degenerative neurologiske sykdommer, multippel sklerose, organskade under reperfusjon etter transplantasjon, hudtransplantasjonsavstøtning, hemoragisk, traumatisk og septisk sjokk, og tilstander slik som alvorlige brannskader, ARDS, inflammatoriske sykdommer slik som osteo- eller reumatoid artritt, nefrotisk syndrom (immuno-logisk), systemisk lupus erythematosis, allergiske reaksjoner, arter-iosklerose, inflammasjon (f.eks. dermatolog-isk, inflammatoriske og psoriasistilstander) emfysem, cancer (begrenset metastasis, begrenset tumorvekst), stressfremkalt sår, "cluster"-hodepine, komplikasjoner fra hjernetumorer, bestrålingsskade og skade etter MI. Aminosubstituerte steroider (XI) med aminfunksjonaliteten 4-[2,6-bis-(4-alkyl-1--piper az inyl)-4-pyrimidinylJ-1-piperazinyl er anvendbare ved behandling av brannofre når det gjelder brannskadeleg-ning, anvendbare ved aktivering av sårlegning og for post-MI hjertegjenvinning.
I mennesker er de aminosubstituerte steroider (XI) ogA9f1*)-steroidene (VI) anvendbare for å forhindre skade etter kardiopulmonar gjenopplivning, neurologisk og kardiovaskulær kirurgi og hjerteinfarkt.
DEFINISJONER OG REGLER
Definisjonene og forklaringene i det etterfølgende er for de uttrykk som anvendes i foreliggende dokument, innbefattende både beskrivelse og krav.
I. Regler for formler og definisjoner av variabler
De kjemiske formler som representerer forskjellige forbindelser eller molekylære fragmenter i foreliggende beskrivelse og krav, kan inneholde variable substituenter i tillegg til spesielt definerte strukturelle trekk. Disse variable substituenter er identifisert ved en bokstav eller en bokstav etterfulgt av en tallindeks, f.eks. "Z" eller "Rj_", hvori "i" er et helt tall. Disse variable substituenter er enten monovalente eller bivalente, dvs. at de representerer en gruppe bundet til formelen med en eller to kjemiske bindinger. Eksempelvis vil en gruppe Z representere en bivalent variabel hvis den er bundet til formelen CH3-C(=Z)H. Grupper Rj^ og Rj vil representere monovalente variable substituenter hvis de er bundet til formelen CH3-CH2-C(Ri)(Rj)H2«Når kjemiske formler opptrekkes på en lineær måte, slik som de ovenfor angitte, er variable substituenter i parentes bundet til atomet umiddelbart til venstre for den variable substituent i parentes. Når to eller flere påfølgende variable substituenter er angitt i parentes, er hver av de påfølgende substituenter bundet til det umiddelbart foregående atom til venstre som ikke er innelukket i parentes. I den ovenfor angitte formel er således både Rj_ og Rj bundet til det foregående carbonatom. For ethvert molekyl med et etablert system av carbonnummer-ering, slik som steroider, er disse carbonatomer betegnet som Cj_, hvori "i" er det hele tall som svarer til carbon-atomtallet. Eksempelvis betegner Cg 6-stillingen eller carbonatomnummeret i steroidkjernen som tradisjonelt angis av fagmannen innen steroid kjemi. Likeledes representerer uttrykket "Rg" en variabel substituent (enten monovalent eller bivalent) ved Cg-stilling.
Kjemiske formler eller deler derav, opptrukket på lineær måte, representerer atomer i en lineær kjede. Symbolet representerer generelt en binding mellom to atomer i kjeden, nærmere bestemt representerer det en carbon-carbonbinding. Således representerer CH3-0-CH2-C(R^)H-CH3en 2-substituert-l-methoxypropanforbindelse. På lignende måte representerer symbolet "=" en dobbeltbinding, f.eks. CH2=C(Ri)-0-CH3, og symbolet " =" representerer en trippel-binding, f.eks. HCsc-CH(Ri)-CH2-CH3. Carbonylgrupper er representert på den ene eller annen av to måter: -CO- eller -C(=0)-, hvor den førstnevnte foretrekkes for enkelthets skyld.
Kjemiske formler for sykliske (ring)forbindelser eller molekylærfragmenter kan representeres på en lineær måte. Således kan forbindelsen 4-klor-2-methylpyridin representeres på lineær måte ved N<*>=C(CH3)-CH=CC1-CH=C<*>H med den regel at atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring. Likeledes kan det sykliske molekylære fragment 4-(ethyl)-1-piperazinyl representeres ved -N<*->(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C<*>H2.
En syklisk (ring)struktur for en hvilken som helst forbindelse her definerer en orientering i forhold til planet av ringen for substituenter bundet til hvert carbonatom av den sykliske forbindelse. I formler som avbilder slike forbindelser, er en substituent bundet til et carbonatom under ringens plan identifisert som å være i alfa- (a) konfigurasjon og er angitt ved en brutt eller stiplet linje-binding til carbonatomet, dvs. ved symbolet "- - eller "....". Den tilsvarende substituent bundet over ringplanet er identifisert som å være i beta- (0) konfigurasjon. Når en variabel substituent er bivalent, kan valensene tas sammen eller separat eller begge deler ved definisjonen av variabelen. Eksempelvis kan en variabel, Rj_, bundet til et carbonatom slik som -C(=R^) være bivalent og være definert som oxo eller keto og således danne en carbonylgruppe (-C0-), eller som to separat bundne monovalente variable substituenter a—Rjjog 3-Rj.k- Når en bivalent variabel, R^, er definert å bestå av to monovalente variable substituenter, er regelen anvendt for å definere den bivalente variabel av formen "a-Rj_j rØ-R-j^" eller en variant derav. I et slikt tilfelle er både a-R^jog 0-Rj.kbundet til carbonatomet under dannelse av -Cfa-R^j)Nar f.eks. den bivalente variabel Rg, -C(=Rg)- er definert til å bestå av to monovalente variable substituenter, er de to monovalente variable substituenter a-Rg^: |3-Rg2, •••• a-Rgg: 3-Rgio t som gir -C(a-R61)(<p->R62)-, .... -C(a-<Rg>9)(<p-R>610)- etc. For den bivalente variabel Rn, -C(=R^)- er likeledes de to monovalente variable substituenter a-Rm^-Rm- For en ring-substituent, for hvilken separate a- og (3-orienteringer ikke eksisterer (f.eks. på grunn av nærvær av en carbon-carbon-dobbeltbinding i ringen), og for en substituent bundet til et carbonatom som ikke er en del av en ring, anvendes også den ovenfor angitte regel, men a- og (3-betegnelsene er utelatt.
På samme måte som en bivalent variabel kan defineres som to separate monovalente variable substituenter, kan to separate monovalente variable substituenter defineres sammen under dannelse av én bivalent variabel. I formel -C^RjLJH-C2(Rj)H- (C^ og C2definerer skjønnsmessig et første og andre carbonatom) kan f.eks. Rj_ og Rj defineres som sammen å danne (1) en andre binding mellom C]_ og C2, eller (2) en bivalent gruppe slik som oxa (-0-), og formelen beskriver derved et epoxyd. Når Rj_ og Rj tas sammen under dannelse av en mer kompleks enhet, slik som gruppen -X-Y-, er orienteringen av enheten slik at C±i den ovenfor angitte formel er bundet til X, og C2er bundet til Y. Betegnelsen "Rj_ og Rj danner
sammen -CH2-CH2-0-CO-" betyr etter regelen et lacton, hvori
carbonylgruppen er bundet til C2. Når det imidlertid er angitt "Rj og Rj_ danner sammen -CH2-CH2-O-C0-"angir regelen et lacton, hvori carbonylgruppen er bundet til C^.
Carbonatominnholdet av variable substituenter er indikert på en av to måter. Den første metode anvender et prefiks til det fullstendige navn av variabelen, slik som "cl""c4"' nvori både "1" og "4" er hele tall som representerer det minimale og maksimale antall carbonatomer i variabelen. Prefikset er atskilt fra variabelen med et rom. Eksempelvis representerer "Ci-C^-alkyl" alkyl med 1-4 carbonatomer (innbefattende isomere former derav, med mindre en uttrykkelig indikasjon på det motsatte er angitt). Når dette enkle prefiks er angitt, indikerer prefikset det totale carbonatominnhold av en variabel som er definert. Således beskriver C2-C4-alkoxycarbonyl en gruppe CH3-(CH2)n-O-CO-, hvori n er 0, 1 eller 2. Ved den andre metode er carbonatominnholdet av bare hver del av definisjonen angitt separat ved å angi "Ci-Cj"-betegnelsene i parentes og an-bringe denne umiddelbart (ikke noe mellomrom) foran delen av den definisjon som defineres. Ved denne regel har (C1-C3)-alkoxycarbonyl den samme betydning som C2-C4-alkoxycarbonyl fordi "C1-C3" henviser bare til carbonatominnholdet av alkoxygruppen. Mens både C2-C6-alkoxyalkyl og (C1-C3)-alkoxy-(C1-C3)-alkyl definerer alkoxyalkylgrupper inneholdende fra to til seks carbonatomer, vil på lignende måte de to definisjoner avvike, da den førstnevnte definisjon til-later enten alkoxy- eller alkyldelen alene å inneholde fire eller fem carbonatomer, mens den sistnevnte definisjon begrenser begge av disse grupper til tre carbonatomer.
Når kravene inneholder en (syklisk) substituent, vil det ved enden av frasen som angir/betegner den bestemte substituent være en tegnangivelse i [hakeparentes] eller i (parentes) som vil svare til samme navn/betegnelse i en av reaksjonsskjemaene, som også vil angi den kjemiske struk-turformel av denne bestemte substituent.
II. Definisjoner
Alle temperaturer er i grader Celsius.
TLC angir tynnsjiktskromatografi.
THF angir tetrahydrofuran.'
DMF angir dimethylformamid.
DMA angir dimethylacetamid.
DBU angir l,5-diazabicyclo-[5,4,0]-undec-5-en.
DBN angir l,5-diazabicyclo-[3,4,0]-non-5-en.
DCC angir dicyclohexylcarbodiimid.
DDQ angir 2,3-diklor-5,6-dicyano-l-4-benzokinon. HOBT angir 1-hydroxybenzotriazol.
DMSO angir dimethylsulfoxyd.
p-TSA angir p-toluensulfonsyre.
Saltvann angir en vandig mettet natriumkloridløsning. Fysiologisk (normalt) saltvann angir en 0,9 % vandig natriumkloridløsning.
UV angir ultrafiolett spektroskopi.
IR angir infrarød spektroskopi.
NMR angir kjerne- (proton) magnetisk resonansspektro-skopi, kjemiske skiftninger er angitt i ppm (6) nedfelts fra tetramethylsilan.
MS angir massespektrometri uttrykt som m/e eller masse/forandringsenhet. [M + H]<+>angir det positive ion av et foreldreion pluss et hydrogenatom.
dec angir spaltning.
Aminosubstituerte steroider (XI) angir aminosteroidene (Ia og Ib), aromatiske steroider (II),^<16->steroider (Illa og Illb), reduserte A-ringsteroider (IV) og (20)-steroider (Va og Vb) og farmasøytisk akseptable salter derav og hydrater derav.
Steroidene ifølge eksemplene ble kromatografert på 40-60 micron silicagel ved flashkromatografi.
hplc-systemet anvendt i eksemplene er et C-18-system med et paret ion og gradientsystem. Løsningsmiddel A er t-butylammoniumfosfat (1 g) i buffer (pH 3, 900 ml) og acetonitril (100 ml). Løsningsmiddel B er t-butylammoniumfosfat (1 g) i acetonitril (1000 ml). Strømningen er 1,5 ml/min. Gradienten er 90 % av A til 80 % av B i løpet av 25 min. Påvisningen er ved UV-lys ved 254 nm.
Fumarsyre angir (E)-2-butandionsyre.
Ether angir diethylether.
Alkohol angir ethylalkohol.
Allyl angir 2-propen-l-yl.
ARDS angir akutt/voksen respirasjonsnødsyndrom.
IV angir intravenøst, innbefattende injeksjon, infu-sjon og kontinuerlig drypp.
IM angir intrarauskulært.
IA angir intraarterielt.
Farmasøytisk akseptabelt angir de egenskaper og/eller substanser som er akseptable for pasienten ut fra et farma-kologisk/toksikologisk synspunkt, innbefattende biotil-gjengelighet og pasientens godtagelse, eller for den produ-serende kjemiker ut fra et fysikalsk-kjemisk synspunkt under hensyntagen til sammensetning, formulering, stabilitet og isolerbarhet.
Når løsningsmiddelpar anvendes, er forholdet mellom de anvendte løsningsmidler volum/volum (v/v).
indikerer at det er to mulige orienteringer for den bundne gruppe, (1) a eller 3 når den er bundet til steroidringen, og (2) cis eller trans når den er bundet til et carbonatom av en dobbeltbinding.
Vandig opparbeidelse (organisk løsningsmiddel, tørke-middel) angir tilsetning av vann til reaksjonsblandingen, fortynning med det angitte organiske løsningsmiddel, sepa-rering av det organiske lag, ekstraksjon av det vandige lag flere ganger med det organiske løsningsmiddel, tørking av de kombinerte organiske lag med det angitte tørkemiddel og fjerning av det organiske løsningsmiddel under anvendelse av en rotasjonsfordamper under redusert trykk.
Basisk opparbeidelse (organisk løsningsmiddel, vandig base, tørkemiddel) angir en opparbeidelsesprosedyre lik den vandige opparbeidelse, bortsett fra at den angitte base anvendes i stedet for vann.
Sur opparbeidelse (organisk løsningsmiddel, organisk løsningsmiddel, tørkemiddel) angir fortynning av reaksjonsblandingen med det første angitte organiske løsningsmiddel, ekstraksjon av den organiske blanding flere ganger med saltsyre (1 N), alkalisering av de kombinerte sure lag med fast natrium- eller kaliumhydroxyd, ekstraksjon av den basiske blanding med det andre angitte organiske løsningsmiddel flere ganger, tørking av de organiske faser med det angitte tørkemiddel og fjerning av løsningsmidlet med en rotasjonsfordamper under redusdert trykk.
[NNNNNN-NN-N] refererer til Chemical Abstracts Service (CAS, Columbus, Ohio) registertall, hvori hver N er et helt tall fra 0-9, men hvori førende nuller i 6-digitdelen av tallet er utelatt. Registreringstall tilskrives en bestemt forbindelse av CAS bare når det er tilstrekkelig bevis iht. CAS-kriteriene for at forbindelsen er funnet å eksistere og er blittkarakterisertpå en eller annen måte. Forbindelser publisert fra 1967 til nå, registreres offentlig, og regi-streringstallet er nøkkelen for å finne referanser i CAS-databasen for en slik registrert forbindelse. CAS-databasen er allment tilgjengelig fra flere databaseforhandlere slik som STN International, System Development Corporation (SDC) Orbit Search Service, Lockheed Dialog, Bibliographic Retrieval Systems, Questel. CAS-registreringstall er inn-befattet i eksemplene for enkelte av forbindelsene som er blitt registrert.
Aldrich spesifikasjon angir en spesifikasjon oppført for salg av Aldrich Chemical Co., P.O. Box 355, Milwaukee, Wisconsin, 53201, USA i deres 1984-1985-katalog.
Eksempler
Uten ytterligere utdypning er det antatt at fagmannen, under anvendelse av foregående beskrivelse, kan utøve foreliggende oppfinnelse fullt ut. De etterfølgende detaljerte eksempler beskriver hvordan de forskjellige forbindelser kan fremstilles og/eller hvordan de forskjellige prosesser ifølge oppfinnelsen kan utøves,.
Fremstilling A- I
Methyl-[ 2-( methyl- 2- pyridinylamino)- ethyl3- amin
En blanding av 25 g N,N'-dimethylethylendiamin og
1,3 g 2-klorpyridin ble oppvarmet til 85° under omrøring i 18 timer. Overskudd av dimethylethylendiamin ble fjernet ved destillasjon ved redusert trykk. Destillasjonsresten ble fordelt mellom 150 ml ethylacetat og 100 ml vann. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling A- 2
* 2- carboxy- 1- piperidin
[535-75-1], se Aldrich, punkt P4 585-0.
Fremstilling A- 3
4-( 2- furonylcarbonyl)- piperazin
Se eksempel 6B.
Fremstilling A- 6
4-( 2- pyridinyl)- piperazin
[34803-66-2], se fransk patentskrift 7253 M.
Fremstilling A- 7
4-( 2- pyridinylmethyl)- piperazin
[55579-01-6], se Europa patentsøknad 49 683.
Fremstilling A- 8
4-( 6- methoxy- 2- pyridinyl)- piperazin
[51047-54-2], se kanadisk patentskrift 979 894.
Fremstilling A- 9
4-[( 3- hydroxy- 2- pyridinyl)- methyl]- piperazin
En blanding av 2,3 g t-butyloxycarbonylpiperazin, 0,98 g 3-hydroxypyridin, 2,0 ml 37 % formaldehyd og 25 ml absolutt ethanol ble oppvarmet til 78° i 44 timer. Ethanolen ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 150 ml kloroform og 100 ml 0,1 N natriumcarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert med 100 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert og vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i kloroform og kromatografert på en flashkolonne under anvendelse av 150 g silicagel og ble eluert med ethylacetat/methanol/ammoniumhydroxyd (9,9/0,8/0,2). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 4-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)-methyl]-1-piperazincarboxylsyre t-butyloxyester. Dette materialet ble oppløst i 10 ml methylenklorid, ble avkjølt til 0° i et is/vannbad. 10 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt i løpet av 3 min. Blandingen ble omrørt ved 0° i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 20-25° i en time. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 100 ml kloroform og 100 ml mettet natriumbicarbonat. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med 75 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert, tørket over natriumsulf at og konsentrert til en olje. Den vandige bicarbonat-fase ble ekstrahert med ethylacetat i 48 timer. Ethylace-tatet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en olje. Disse oljer ble kombinert under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 254°; MS 193 (elektronstøt) m/e.
Fremstilling A- 10
4-[ 6-( 1- pyrrolidinyl)- 2- pyridinyl3- piperaz in
En løsning av 10 g 2,6-diklorpyridin og 25 g piperazin i 30 ml pyridin ble omrørt ved 65° i 3 timer og ved 20-25° over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, residuet ble fordelt mellom ether og vandig kaliumcarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med saltvann, tørket
over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble tilsatt til 15 g pyrrolidin, 100 ml pyridin og ble oppvarmet til 100° i
6 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med methanol/ammoniumhydroxyd/methylenklorid (15/1/84). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannel se av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,9, 2,9, 3,4, 5,75, 6,5, 7,3 6.
Fremstilling A- ll
4-[ 3- amino- 6-( diethylamino)- 2- pyridinyl]- piperazin
3,29 ml diethylamin ble dråpevis tilsatt i løpet av en time til en blanding av 6,13 g 2,6-diklor-3-nitropyridin, 100 ml acetonitril og 5,2 g kaliumcarbonat, på forhånd av-kjølt til 0°. Den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til 20-25° og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble kombinert med 12,2 g piperazin og 6,0 g kaliumcarbonat. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 24 timer og fikk avkjøles til 20-25°. Vandig opparbeidelse (methylenklorid, vannvasking av de organiske lag og kaliumcarbonat) og rensing ved flashkromatografi over silicagel og eluering med methylenklorid/ methanol (20/1 til 5/1), oppsamling og konsentrering av de egnede fraksjoner gav 6-N,N-diethylamino-3-nitro-2-(1-piper-azinyl) -piperidin.
En blanding av 21,8 g 6-N,N-diethylamino-3-nitro-2-(l-piperazinyl)-piperidin, 275 ml ethanol, 27 ml 1,2 N saltsyre og 5,25 g 10 % palladium på carbon ble brakt i kontakt med hydrogen ved 3,5 kg/cm<2>i en Parr-kolbe. Etter 16 timer ble residuet filtrert gjennom celitt, ble konsentrert og fordelt mellom kloroform og 5 % natriumhydroxyd. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over kaliumcarbonat, konsentrert, og residuet ble ført gjennom en plugg av silicagel og eluert med kloroform/methanol/ammoniumhydroxyd (4/1/0,25). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, IR (nujol) 3309, 2967, 2828, 1581, 1474, 1451, 1258 og 803 cm"<1>; NMR (CDCI3) 1,05, 2,9-3,1, 3,2, 3,2-3,4, 6,25, og 6,94 6; MS (elektronstøt) 2,49, 2,20, 207, 193, 177 og 163.
Fremstilling A- 13
4-[ 6-( diethylamino)- 3-( dimethylamino)- 2- pyridinyl]- piperazin
0,5 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt til en blanding av 1,1 g 3-amino-6-N,N-diethylamino-2-((4-t-butylcarbamat)-
piperazin-l-yl)-piperidin, 11 ral 37 % formalin og 33 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt i 24 timer ved 20-25°, basisk opparbeidelse (kloroform, natriumcarbonat, natriumsulfat) og flashkromatografi over silicagel og eluering med hexan/ethylacetat (4/1) gav den beskyttede form av tittelforbindelsen. 967 ml av det beskyttede amin, 20 ml ethylacetat og 50 ml 3,0 N saltsyre ble omrørt i 3 timer ved 20-25°. Basisk opparbeidelse (kloroform, 10 % natriumhydroxyd, natriumcarbonat) gav tittelforbindelsen, IR (nujol) 3289, 2935, 2820, 1589, 1566, 1479, 1445, 1429, 1373, 1263, 1236 og 940 cm-<1>;NMR (CDC13) 2,9-3,1, 3,3-3,5, 3,51, 6,06 og 7,10 6.
Fremstilling A- 14
4-[ 4, 6- bis-( 2- propenylamino)- 1, 3, 5- triazin- 2- yl]- piperazin
En løsning av 10,44 g 2-klor-4,6-bis-(2-propenyl-amino) -1 , 3 , 5-triazin og 15,95 g piperazin i 150 ml DMF ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og lagret ved 5°, og krystaller ble avsatt. Den løselige fraksjon ble konsentrert og residuet ekstrahert med ethylacetat. Ekstraktene ble vasket med vandig kaliumcarbonat, 50 % saltvann og saltvann og ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av en gummi. Kromatografi på 400 g silicagel og eluering (200 ml fraksjoner) med 20 % aceton-methylenklorid gav formamidet. 9,2 g av formamidet i 200 ml methanol ble oppvarmet til tilbakeløpskoking, ble deretter avkjølt under nitrogen og blandet med 4 ml 45 % kaliumhydroxydløsning. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 20 timer, ble deretter avkjølt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom ethylacetat og vann. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av en gummi. Krystallisering fra 50 ml carbontetraklorid gav tittelforbindelsen, sm.p. 93-94,5°.
Fremstilling A- 15
4-[ 2, 6- bis-( diethylamino)- 4- pyrimidinyl]- piperazin
Se eksempel O.
Fremstilling A- 16
4-[ 6- amino- 4-( diethylamino)- 2- pyrimidinylpiperazin
3,59 g tørr piperazin og 1,55 g 2-amino-4-diethyl-amino-6-klorpyrimidin ble oppvarmet til 100° i 20 ml ethylenglycol i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble fraskilt, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med ethylacetat til 1 % methanol/ethylacetat til 20 % methanol/1 % ammoniakk/ethylacetat. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, TLC (ethylacetat/0,5 % ammoniumhydroxyd) Rf = 0,7.
Fremstilling A- 17
4-[ 2, 6- bis-( dimethylamino)- 4- pyrimidinyl3- piperazin
En blanding av 16,6 g (25 % i vann) dimethylamin, 20 g triethylamin og 8,3 g 1,3,5-triklorpyrimidin i 100 ml ethanol ble omrørt ved 20-25° i 2 timer. Blandingen ble lagret ved 0° over natten. Ytterligere 2 g dimethylaminløs-ning ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20-25° i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silicagel og eluert med 10 % ethylacetat/hexan under dannelse av rent 2,4-bis-[dimethylamino]-6-klorpyrimidin. Dette bis-addukt ble oppvarmet med 2,6 g piperazin i 100. ml ethanol i en time. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether og hexan under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3) 2,05, 3,0, 3,75 og 5,7 6.
Fremstilling A- 18
4-[ 2-( diethylamino)- 6-( 1- pyrrolidinyl)- 4- pyrimidinyl]-piperazin
En løsning av 4,10 g 2-diethylamino-4-piperazino-6-klorpyrimidin i 4,10 g pyrrolidin ble oppvarmet til 100° i 12 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom vandig natriumbicarbonat og methylenklorid. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3) 1,15, 1,90, 2,90, 3,45, 3,70 og 4,75 6.
Fremstilling A- 19
4-[ 2, 6- bis-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 4- pyrimidinyl]- piperazin
Triklorpyrimidin ble tilsatt i porsjoner til en iskald løsning av 40 g N-methylpiperazin i 200 ml ethanol. Blandingen ble deretter oppvarmet til 60° i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert på silicagel med 2-5 % methanol og methylenklorid under dannelse av 2,4-bis-[4-methylpiperazino]-6-klorpyrimidin. Dette materiale ble oppvarmet til 130° i 30 ml vann med 32 g piperazin i en Parr-bombe i 20 timer. Produktet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumcarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, TLC (methylenklorid/methanol/ammoniumhydroxyd - 91,5/8/0,5) Rf = 0,3.
Fremstilling A- 20
4-[ 2-( diethylamino)- 6-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 4- pyrimidin-yl 3- piperazin 10 g 2-diethylamino-4,6-diklorpyrimidin ble omsatt med 14,45 g piperazin i 200 ml ethanol ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og produktet isolert ved silicagelkromatografi under dannelse av 2-diethylamino-4-piperazino-6-klorpyrimidin. 8 g 2-diethylamino-4-piper-azino-6-klorpyrimidin og 8 g N-methylpiperazin ble oppvarmet uten løsningsmiddel til 70° i 16 timer. 2,5 ml vann ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 100° i 50 timer. Blandingen ble konsentrert på silicagel, de egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,15, 2,80, 2,85, 2,90, 3,30, 3,70 og 4,95 6.
Fremstilling A- 21
4-[ 2-( diethylamino)- 6-( 1- piperidinyl)- 4- pyrimidinyl]-piperazin
En løsning av 4 g 2-diethylamino-4,6-diklorpyrimidin i 6 g piperidin ble oppvarmet til 80° i 20 min. Blandingen ble omrørt ved 20-25° i 15 timer og ble deretter fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumcarbonat. Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet og 8 g piperazin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 100 ml pyridin i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig kaliumcarbonat. Den organiske fase ble tørket over natriumsulf at, ble konsentrert til et residuum som ble kromatografert på silicagel og eluert med methylenklorid til 6 % methanol/1 % ammoniumhydroxyd/methylenklorid. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,15, 1,53, 2,90, 3,45, og 4,95 6.
Fremstilling A- 22
4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4- pyrimidinyl]- piperazin
En løsning av 80 g pyrrolidin i 500 ml THF ble avkjølt på et is/vannbad og omrørt mekanisk under nitrogen. Med en sprøytepumpe ble 50 g 2,4,6-triklorpyrimidin tilsatt i løpet av 35 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt på isbadet i en time og ble deretter oppvarmet til 20-25° i løpet av 4 timer. 100 ml pyridin ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble omrørt ved 20-25° over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble konsentrert, og residuet kromatografert på silicagel (10 % ethylacetat/hexan) under dannelse av 51 g krystal-linsk 2,4-bis-[pyrrolidino]-6-klorpyrimidin. Umiddelbart etter den første tilsetning av reagensene ble to flekker observert med 25 % ethylacetat på en silicagelplate. Disse er 2- og 4-adduktene. Bis-produktet ble dannet over tid. Dette beveger seg mellom disse første to flekker. 51 g av produktet ble omsatt med 40 g piperazin i 100 ml tørr pyri din ved 100° i 50 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og natriumbicarbonatløsning. Den organiske fase ble tørket og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med methylenklorid til 10 % methanol/1 % ammoniakk/ methylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,90, 2,9, 3,35 og 4,80 6.
Fremstilling A- 23
4-[ 2, 6- bis-( morfolino)- 4- pyrimidinyl]- piperazin
En løsning av 160 g morfolin i 1000 ml methylenklorid ble dråpevis behandlet med 100 g 2,4,6-triklorpyrimidin. Reaksjonsblandingen ble nedsenket i et is/vannbad. Etter en time ble 300 ml pyridin tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager og ble konsentrert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Residuet ble kromatografert på silicagel (10 % ethylacetat/hexan til 25 % methylenklorid) under dannelse av 2,4-[bis-morfolino]-6-klorpyrimidin. En løsning av 40 g av 2,4-[bis-morfolino]-6-klorpyrimidin og 34 g piperazin i 60 g pyridin ble oppvarmet til 100° i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig kaliumcarbonat. Den organiske fase ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert (methylenklorid til 4 % methanol/1 % ammoniumhydroxyd/methylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3) 2,90, 3,50, 3,75, 3,80 og 5,10 6.
Fremstilling A- 24
4-[ 2, 6- bis-( allylamino)- 4- pyrimidinyl]- piperazin
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i fremstilling A-22 og utføre ikke-kritiske variasjoner, men anvende allylamin i stedet for pyrrolidin, ble tittelforbindelsen erholdt.
Fremstilling A- 25
4-( 2- pyrimidinyl)- piperazin
[20980-22-7], se U.S. patentskrift 4 409 223.
Fremstilling A- 26
4-[ 4, 6- bis-( diethylamino)- 2- pyrimidinyl]- piperazin
80 g diethylamin ble omsatt med 50 g triklorpyrimidin i THF. Etter kromatografi gav reaksjonen en blanding av mono- og diadduktet. Dette materiale ble oppløst i 58 g pyridin og ble omsatt med 35 g diethylamin ved 50° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til et residuum. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble separert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med ethylacetat/hexan (10/90). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannnelse av 2,4-bis-[di-ethylamino] -6-klorpyrimidin. Dette materiale ble oppløst i 100 g pyridin og ble omsatt med 40 g piperazin ved 100° i 50 timer. Etter den ovenfor angitte opparbeidelsesprosedyre ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDC13) 1,15, 2,90, 3,45 og 4,9 6.
Fremstilling A- 27
4-( 3, 6- dimethylpyrazinyl)- piperazin
[59215-42-8], se kanadisk patentskrift 979 894.
Fremstilling A- 28
4-[( 5- methyl)- 4- fenyl- 4H- l, 2, 4- triazol- 3- yl]- piperazin
En blanding av 4,16 g 3-brom-5-methyl-4-fenyl-4H-1,2,4-triazol, 15,07 g piperazin og 20 ml pyridin ble omrørt ved 100° under nitrogen i 22 timer. Reaksjonen ble overvåket ved TLC (8 % methanol/methylenklorid), og etter dette tids-rom fant det ikke sted noen forandring. Blandingen ble deretter anbrakt i en Parr-bombe og oppvarmet på et oljebad til 180° i 24 timer. Bombetrykket økte med 2,8 kg/cm<2>. Blandingen ble opparbeidet ved fordeling mellom kloroform og vann. Den organiske fase ble vasket to ganger med mettet vandig natriumbicarbonat og to ganger med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et fast materiale, og produktet ble omkrystallisert i ethylacetat, MS [M + H]<+>243,1484.
Fremstilling A- 29
4-( benzo[ b] thien- 2- yl)- piperazin
5 g 2-klorbenzothiazol ble oppvarmet i 75 ml ethanol med 3,05 g piperazin i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid/ether og vandig bicarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, tørket med natriumsulfat og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling A- 30
4-( 2- methoxyfenyl)- piperazin
[35386-24-4], se Aldrich, punkt M2 260-1.
' Fremstilling A- 31
4-( 4- methoxyfenyl)- piperazin
[70849-64-8], se Aldrich, punkt M2 300-4.
Fremstilling A- 32
4-[( 3, 4- dimethoxyfenyl)- methyl]- piperazin
Se fransk patentskrift 7031 M.
Fremstilling A- 33
4-( 4- fluorfenyl)- piperazin
[2252-63-3], se Aldrich, punkt 19 133-7.
Fremstilling A- 34 4-[ 2- amino- 5-( 1- pyrrolidinyl)- fenyl]- piperazin
2,0 ml pyrrolidin ble tilsatt til en blanding av
4,50 g 2,4-diklornitrobenzen, 25 ml acetonitril og 4,90 g kaliumcarbonat. Etter omrøring i 48 timer ved 20-25° gav basisk opparbeidelse l-nitro-2-piperazinyl-4-pyrrolidinyl-benzen.
En blanding av 4,57 g l-nitro-2-piperazinyl-4-pyrrol-idinylbenzen, 110 ml ethanol, 6 ml 1,2 N saltsyre og 1 g 10 % palladium på carbon ble utsatt for 3,58 kg/cm<2>hydrogen ved 20-25° i en Parr-kolbe. Etter 16 timer (3,44 kg/cm<2>totalopptak) ble blandingen filtrert. Basisk opparbeidelse (kloroform, kaliumcarbonat) og kolonnekromatografi på silicagel (50 g) og eluering med kloroform/methanol (4/1) gav tittelforbindelsen som en olje, IR (nujol) 3315, 2947, 2816, 1512, 1258, 1001 og 753 cm"<1>; NMR (CDC13) 1,8-2,0, 2,9-3,2, 6,52 og 6,6-6,8 6; MS (elektronstøt) 246, 204 og 189.
Fremstilling A- 35
4-[[ 4-( dimethylamino)- fenyl3- methyl3- piperazin
Se U.S. patentskrift 4 421 753.
Fremstilling A- 36
4- hydroxy- 4-[ 4-( trifluormethyl)- fenyl]- piperazin
[39757-71-63, se U.S. patentskrift 3 936 464.
Fremstilling A- 37
2-( diethylaminoethyl)- amin
[111-74-0], se Aldrich, punkt 12 694-2.
Fremstilling A- 38
[ 2-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- ethyl]- amin
[120-20-7], se Aldrich, punkt D13 620-4.
Fremstilling A- 39
[ 2-( 2, 4- dimethoxyfenyl)- 1- methylethyl]- amin
Se J. Pharm. Sei. 60, 1232 (1971).
Fremstilling A- 40
[ 2-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- ethyl]-[ 3, 4, 5- trimethoxyfenyl)-methyl]- amin
En blanding av 2,87 g 3,4-dimethoxyfenylamin, 3,15 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd, 100 ml benzen og 276 ml p-TSA ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i en Dean-Stark-appara-tur. Etter 16 timer fikk blandingen avkjøles til 20-25°. Basisk opparbeidelse (methylenklorid, natriumbicarbonat, magnesiumsulfat) gav et imin. 1,2 g natriumborhydrid ble tilsatt i flere porsjoner i løpet av 2 timer til iminet i 65 ml methanol og 7,4 ml 1,2 N saltsyre. Etter 3 timer gav sur opparbeidelse (ether, kloroform, natriumcarbonat) tittelforbindelsen som en olje, IR (nujol) 2939, 1591, 1516, 1463, 1420, 1236 og 1128 cm-<1>; NMR (CDC13) 2,7-3,0, 3,7-4,0 og 6,5-6,9 6; MS (kjemisk ionisering) [M + H]<+>360, 199, 182, 181.
Fremstilling A- 41
[ 2-( 3, 4- dimethoxyfenyl)- ethyl]-[[ 4-( dimethylamino)- fenyl]-methyl]- amin
[13159-97-2], se Chem. Abst. 65:7001f.
Fremstilling A- 42
[( 3, 4- dihydroxyfenyl)- methyl]-[ 2-( 3, 4- dimethoxyfenyl)-ethyl]- amin
En blanding av 1,25 3,4-dihydroxybenzaldehyd, 3,5 g t-butyldimethylsilylklorid, 10 ml dimethylformamid og 1,54 g imidazol ble omrørt i 18 timer ved 20-25°. Blandingen ble fortynnet med ether og vasket suksessivt med fortynnet saltsyre og fortynnet natriumbicarbonat. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under dannelse av en olje som var homogen iht. TLC. 3,3 g av oljen, 1,77 g 3,4-dimethoxyethylamin, 50 ml toluen og 150 ml p-TSA ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i en Dean-Stark-apparatur i 24 timer. Løsningen fikk deretter avkjøles til 20-25°, 35 ml methanol, 4,2 ml 1,2 N saltsyre og 1 g natriumborhydrid ble tilsatt. Etter 2 timer ble blandingen konsentrert, og basisk opparbeidelse (kloroform, natriumcarbonat, natriumsulfat) gav en forbindelse som ble renset ved flashkromatografi over silicagel og fortynning med kloroform/methanol (30/1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som en olje, IR (nujol) 2931, 2858, 1511, 1297, 1259, 909, 840 og 782 cm-<1>;NMR (CDCI3) 0,19, 0,99, 2,7-2,9, 3,68, 3,87 og 6,6-6,9 6; MS (kjemisk ionisering) [M + H]<+>532, 386, 351.
Fremstilling A- 43
( 2- pyridinyl)- methyl
[3731-51-9], se Aldrich, punkt A6 520-4.
Fremstilling A- 44
4-[ 2-[ 4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4- pyrimidinyl]- 1- piper-azinyl J- ethyl3- piperazin
Flere satser av 17,7 g di-t-butyldicarbonat ble tilsatt til en omrørt blanding av 10,6 g 2-hydroxyethylpiperazin i 300 ml ether. Blandingen ble omrørt ved 20-25° i 1 1/2 time og ble deretter vasket med natriumhydroxyd (5 %, 200 ml), 200 ml saltvann, ble tørket over natriumsulfat og filtrert. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en olje. Oljen ble flashkromatografert på 100 g silicagel og eluert med ethylacetat/ methanol/ammoniumhydroxyd (9,5/0,4/0,1). De egnede frak-* sjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av det N-beskyttede 2-hydroxyethylpiperazin.
3,0 g av det N-beskyttede 2-hydroxyethylpiperazin, 1,42 g triethylamin og 30 ml methylenklorid ble avkjølt til 0° på et isbad under nitrogen. En blanding av 1,64 g methansulf onylklorid i 30 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. Kjølebadet ble fjernet, og blandingen fikk oppvarmes til 20-25° i 30 min. Blandingen ble deretter
vasket med 60 ml vann, ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av urent mesylat. 4,23 g [4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-piperazin, 1,93 g kaliumcarbonat og 150 ml acetonitril ble tilsatt til det urene mesylat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Acetonitrilet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 200 ml kloroform og 200 ml vann. Fasene ble separert, den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulf at, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en olje. Oljen ble flashkromatografert på 200 g silicagel med ethylacetat/methanol/ammoniumhydroxyd (9,5/0,4/0,1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av den N-beskyttede form av tittelforbindelsen som et fast materiale, sm.p. 148-149°.
0,75 g av dette faste materiale i 10 ml methylenklorid ble omrørt og avkjølt til 0° på et is/vannbad. 10 ml trifluoreddiksyre ble dråpevis tilsatt i løpet av 5 min. Kjøle-
badet ble fjernet, og blandingen ble omrørt ved 20-25° i en time. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 50 ml methylenklorid og 50 ml 10 % natriumhydroxyd. Den organiske fase ble fraskilt og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling A- 45
4-[ 4, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 1, 3, 5- triazin- 2- yl]- 1- piperazin
28,5 g pyrrolidin ble avkjølt på et isbad. 18,4 g 1,3,5-triklortriazin ble tilsatt under kraftig omrøring. Etter 1-1,5 time fikk blandingen oppvarmes til 20-25°. Det faste materiale ble filtrert og skylt flere ganger med vann og ble tørket under redusert trykk under dannelse av mono-klor-bis-(1-pyrrolidinyl)-triazin.
23,18 g av dette materiale i 31,55 g piperazin i 295 ml DMF ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen. Når reaksjonen var fullført (TLC), ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Blandingen ble overført til en skilletrakt inneholdende 100 ml ethylacetat og 100 ml kaliumcarbonat. Lagene ble separert, det organiske lag ble vasket med 100 ml saltvann og ble tilbakevasket med 2 x 100 ml ethylacetat. De organiske lag ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat ved romtemperatur, ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Dette materiale ble kromatografert på 500 g silicagelkolonne og eluert med aceton/methylenklorid (5/95). De egnede fraksjoner (500 ml) ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av et fast materiale.
10,13 g av det faste materiale ble kokt under tilbake-løpskjøling i 200 ml methanol og ble avkjølt under nitrogen.
4 ml 45 % vandig kaliumhydroxyd ble tilsatt, blandingen ble avgasset med nitrogen og oppvarmet til tilbakeløpskoking. Etter 8 timer ble blandingen avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk. Det faste materiale ble overført til en skilletrakt inneholdende 200 ml ethylacetat og 100 ml vann. Fasene ble separert, det organiske lag ble vasket med 2 x 100 ml vann og 100 ml 50 % saltvann, etter fulgt av 2 x 100 ml saltvann. Vaskeløsningene ble tilbakevasket med 200 ml ethylacetat, de organiske faser ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 162,5-166°.
Fremstilling A- 46
4-[ 5, 6- bis-( diethylamino)- 2- pyridinyl]- piperazin
3,29 ml diethylamin ble dråpevis tilsatt i løpet av en time til en blanding av 6,13 g 2,6-diklor-3-nitropyridin, 100 ml acetonitril og 5,2 g kaliumcarbonat, på forhånd av-kjølt til 0°. Blandingen fikk langsomt oppvarmes til 20-25° og ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet ble kombinert med 12,2 g piperazin og 6 g kaliumcarbonat. Den resulterende blanding ble oppvarmet til til-bakeløpskoking i 24 timer og fikk deretter avkjøles til 20-25°. Vandig opparbeidelse (methylenklorid, organiske lag vasket med vann, kaliumcarbonat) og rensing ved flashkromatografi (silicagel) og eluering med kloroform/methanol (20:1 25:1) gav 6-N,N-diethylamino-3-nitro-6-(1-piperazinyl) -pyridin.
21,8 g av dette materiale, 275 ml ethanol, 27 ml 1,2 N saltsyre og 5,25 g 10 % palladium på carbon ble brakt i kontakt med hydrogen ved 3,5 kg/cm<2>i en Parr-kolbe. Etter 16 timer ble residuet filtrert gjennom celitt, ble konsentrert og fordelt mellom kloroform og 5 % natriumhydroxyd. De organiske lag ble separert, tørket under anvendelse av kaliumcarbonat og konsentrert. Konsentratet ble ført gjennom en plugg av silicagel og eluert med kloroform/methanol/ ammoniumhydroxyd (4/1/0,25) under dannelse av 5-amino-6-N,N-diethylamino-2-(1-piperazinyl)-pyridin.
En løsning av 11,8 g di-t-butyldicarbonat og 25 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. til en blanding av 13,5 g 3-amino-6-N,N-diethylamino-2-(1-piper-azinyl) -pyridin, 8,33 ml triethylamin og 400 ml methylenklorid, på forhånd avkjølt til 0°. Den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til 20-25°. Etter 16 timer, og under anvendelse av basisk opparbeidelse (methylenklorid, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat), ble t-butylcarbonatet erholdt som et fast materiale. 4 g av det beskyttede piperazinylpyridin som aldehyd (12,8 ml) og 80 ml acetonitril ble blandet. 1,73 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt til pyridinblandingen. Den resulterende løsning ble omrørt i 48 timer ved 20-25°. Etter 24 timer ble ytterligere 500 ml natriumcyanborhydrid og 5 ml syrealdehyd tilsatt. Basisk opparbeidelse (kloroform/kaliumcarbonat, kaliumcarbonat) og rensing ved flashkromatografi under anvendelse av silicagel, og eluering med hexan/ethylacetat (5/1), gav en olje. 2,36 g av oljen, 50 ml ethylacetat og 37,5 ml 3,0 N saltsyre ble omrørt i 16 timer ved 20-25°. Basisk opparbeidelse (kloroform, 10 % natriumhydroxyd, kaliumcarbonat) gav tittelforbindelsen, MS (elektronstøt) 305.
Fremstilling A- 47
4-[ 3-( ethylamino)- 2- pyridinyl]- piperazin
24,50 g 2-(1-piperazinyl)-3-nitropyridin, 445 ml ethanol og 44 ml 1,2 N saltsyre ble kombinert og hydrogenert over natten ved 2,8 kg/cm<2>, idet oppfylling ble foretatt om nødvendig. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, vasket med ethanol, kloroform, ethanol og vann. De organiske løs-ningsmidler ble fjernet under oppvarming og redusert trykk. Det gjenværende materiale ble fordelt mellom 3 x 250 ml methylenklorid og natriumbicarbonat. De organiske lag ble kombinert, tørket over kaliumcarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk under dannelse av en olje som langsomt stivnet ved henstand, under dannelse av 3-amino-2-(1-piperazinyl)-pyridin.
19,58 g 3-amino-2-(1-piperazinyl)-pyridin, 600 ml methylenklorid og 17,7 ml triethylamin ble kombinert og avkjølt til 6°. 24,34 g di-t-butyldicarbonat i 50 ml methylenklorid ble tilsatt til pyridinblandingen i løpet av 30 min. og fikk stå ved 0° i en time og fikk deretter oppvarmes til 20-25°. Etter 30 min. indikerte TLC at ikke noe utgangsmateriale var tilbake. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 500 ml natriumbicarbonat og 3 x 250 ml methylen-
klorid. De organiske faser ble kombinert, tørket over kaliumcarbonat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og under oppvarming, under dannelse av et fast materiale som ble omkrystallisert fra ethylacetat under dannelse av 3-amino-2-[(4-t-butyldicarbonat)-1-piperazinyl]-piperidin.
2,361 g 3-amino-2-[(4-t-butyldicarbonat)-1-piperazinyl] -piperidin, 23,6 ml methanol og 2,1 ml acetaldehyd ble kombinert ved 20-25° under dannelse av en løsning. 586 mg natriumcyanborhydrid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. Det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og under oppvarming, og den gjenværende blanding ble fordelt mellom 50 ml natriumbicarbonat og 3 x 50 ml kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert og tørket over kaliumcarbonat og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under oppvarming og under redusert trykk. Konsentratet ble kolonnekromatografert på 40 g silicagel 60 (63 u.) og eluert med hexan/ethylacetat (2/1), inneholdende 1 % tri-ethylamin. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 3-ethylamino-2-[(4-t-butyldicarbonat) -1-piperazinyl]-piperidin.
2,47 g 3-ethylamino-2-[(4-t-butyldicarbonat)-1-piper-azinyl] -piperidin, 67 ml ethylacetat og 49 ml 3 N saltsyre ble kombinert og omrørt i 2 timer ved 20-25°. TLC indikerte at ikke noe utgangsmateriale var tilbake. 14 g kaliumhydroxyd og 80 ml vann ble tilsatt. Det organiske lag ble fjernet og ekstrahert med 3 x 60 ml kloroform. De organiske lag ble kombinert, tørket over kaliumcarbonat, filtrert og filtratet ble konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,25, 1,50, 3,1, 3,5, 6,90 og 7,75 6.
Fremstilling A- 48
4-[ 3-( diethylamino)- 2- pyridinyl]- piperazin
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i fremstilling A-47 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men omsette den beskyttede ethylaminforbindelse med ytterligere acetaldehyd og igjen foreta redusering, ble tittelforbindelsen erholdt, NMR (CDCI3) 0,95, 3,25, 6,80, 7,20 og 7,90 6.
Fremstilling A- 49
4-[ 4, 6- bis-( 2- pyridinyl)- 1, 3, 5- triazin- 2- yl]- piperazin
En blanding av 4-formyl-piperazincarboximidamidhydro-jodid (fremstilt iht. U.S. patentskrift 4 351 832) i 4 ml ethanol og 6,8 ml 1,4 N ethanolisk natriumethoxyd ble omrørt i 15 min., hvoretter 2,08 g 2-cyanopyridin ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert ved atmosfæretrykk og oppvarmet til 200° i 5 timer, ble deretter avkjølt og kromatografert på silicagel og eluert med methanol/methylenklorid (30/70). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 1-formyl-4-[4,6-bis-(2-pyridinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]-piperazin. Hydrolyse av formamidet på vanlig måte (fremstilling A-14) gav tittelforbindelsen.
Fremstilling A- 50
4-[ 5, 6- bis-( 2- pyridinyl)- 1, 2, 4- triazin- 3- yl]- piperazin
En blanding av 4-formyl-piperazincarboximidamidhydro-jodid (fremstilt iht. U.S. patentskrift 4 351 832) i 4 ml
ethanol og 6,8 ml 1,4 N ethanolisk natriumethoxyd ble omrørt i 15 min., hvorpå 0,32 g vannfri hydrazin i 3 ml ethanol ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 15 min., hvorpå 2,12 g 2,2'-pyridil ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 12 timer ved 25° og ble konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med en methylenklorid/ methanolblanding. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelsea av 1-formyl-4-[5,6-bis-(2-pyridinyl) -1,2, 4-triazin-3-yl] -piperazin. Hydrolyse av formamidet på vanlig måte (fremstilling A-14) gav tittelforbindelsen.
Fremstilling S- l
21- brom- 17a- hydroxypregna- 4, 9- dien- 3, 20- dion
Se U.S. patentskrift 4 041 055 (eksempel 59).
Fremstilling S- 2
21- brom- 17a- hydroxypregn- 4- en- 3, 11, 20- trion
[26987-70-2], se J. Chem. Soc. B., 4, 748 (1970).
Fremstilling S- 3
lia, 17a, 21- trihydroxypregn- 4- en- 3, 20- dion 21- tosylat
3,48 g friskt omkrystallisert tosylklorid i 10 ml pyridin ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 min. til en løsning av 6 g lia,17a,21-trihydroxypregn-4-en-3,20-dion (britisk patentskrift 1 100 505) i 90 ml pyridin, på forhånd avkjølt til 0°. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time ved 0° og i en time ved 20-25°. Blandingen ble tilsatt vandig natriumbicarbonat og ethylacetat. Vandig opparbeidelse (kloroform, magnesiumsulfat) gav det urene tosylat. Tosylatet kan renses ved flashkromatografi på silicagel og elueres med kloroform/methanol (15/1).
Fremstilling S- 4
lia, 21- dihydroxypregn- 4- en- 3, 20- dion
[600-67-9], se U.S. patentskrift 4 013 688.
Fremstilling S- 5
21- brom- 17a- hydroxypregn- 4- en- 3, 20- dion
[20380-17-0], se U.S. patentskrift 4 500 461.
Fremstilling S- 6
21- brompregn- 4- en- 3, 11, 20- trion
[51297-00-8], se U.S. patentskrift 3 983 111.
Fremstilling S- 7
21- hydroxypregna- 4, 9-( 11), 16- trien- 3, 20- dion
[24510-86-9], se Tetrahedron Lett. 25, 2581 (1984).
Fremstilling S- 8
21- jodopregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion
[95288-91-8].
Fremstilling S- 9
21- brompregn- 4- en- 3, 20- dion
[26987-66-6], se J. Org. Chem., 50, 81 (1985).
Fremstilling S- 1<0>
17 3- carboxy- 17a- hydroxyandrost- 4- en- 3- on
7,41 g 17a-21-dihydroxypregna-4-en-3,20-dion i 150 ml methanol ved 0° ble tilsatt i løpet av 5 min. til en løsning av 6,02 g natriummetaperiodat i 50 ml vann. pH ble justert til ca. 6,3 under anvendelse av fortynnet svovelsyre. Blandingen ble omrørt ved 45° i 3 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 100 ml vann, ble omrørt på et isbad i 30 min. og ble filtrert. Det faste materiale ble vasket med 200 ml iskaldt vann og ble lufttørket. Det faste materiale ble oppløst i 200 ml aceton og oppvarmet på et dampbad i 15 min. og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert og oppløst i 100 ml vann, inneholdende natriumhydroxyd (50 %, 1,4 ml, pH større enn 11). Blandingen ble vasket med 2 x 300 ml toluen, og toluenet ble tilbakevasket med 100 ml vann. De vandige ekstrakter ble kombinert og filtrert. Filtratet ble sur-gjort med 10 ml 20 % eddiksyre under dannelse av en oppslem-ming. Oppslemmingen ble omrørt ved 20-25° over natten og ble filtrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 1,85, 3,20 6; MS 332 (M<+>ved m/e); UV (ethanol)<A>max = 241m^(e = 15 800)-
Fremstilling S- 12
lip, 17a- dihydroxy- 21- jodo- 6a- methylpregna- l, 4- dien- 3, 20- dion
[85847-53-6], se J. Pharm. Soc, 74, 365 (1985).
Fremstilling S- 13
21- brom- 113, 17a- dihydroxypregna- l, 4- dien- 3, 20- dion
[55706-94-0], se U.S. patentskrift 3 856 956.
Fremstilling S- 14
17a- hydroxy- 21- jodo- 16a- methylpregna- l, 4, 9- ( 11) - trien- 3., 20-dion
[23776-76-3], se U.S. patentskrift 3 455 968.
Fremstilling S- 15
17a- 21- dihydroxy- 6a- methylpregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion [93269-35-3], se DE 3 322 120.
Fremstilling S- 16
17a, 21- dihydroxypregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion 21- tosylat
En blanding av 100 g prednisolon, 38,8 ml triethylamin, 26,3 ml eddiksyreanhydrid, 1200 ml methylenklorid og 4-[dimethylamino]-pyridin ble omrørt under nitrogen ved 20-25° i tre dager. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ether og ble filtrert gjennom celitt 521. Det faste materiale ble oppløst i THF og konsentrert. Ytterligere 21-acetat ble erholdt fra modervæsken.
63,25 g 21-acetat, 70 ml pyridin og 200 ml DMF ble av-kjølt på et is/acetonbad til under 0°. I en separat kolbe ble svoveldioxydgass boblet i 7 min. i 77,99 g pyridin på et isbad. Svoveldioxydløsningen ble helt over i steroidblandingen. Denne blanding ble omrørt ved 0-5°, og 30,93 g N-bromsuccinimid ble langsomt tilsatt, idet temperaturen ble holdt under 5°. Reaksjonsblandingen fikk stå ved under 0° i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble fortynnet med vann og ble fordelt med methylenklorid. Fasene ble separert, den organiske fase ble vasket med fortynnet vandig saltsyre, vannfortynnet vandig natriumbicarbonat og igjen med vann. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Det urene materiale ble triturert med ether og filtrert under dannelse av dl)-21-acetat. 1,7 ml natriummethoxyd (4,1 N i methanol) ble tilsatt til en omrørt blanding av 17,03 g a9 dl)-21-acetat i 550 ml methanol under nitrogen ved 20-25°. Etter ca. 15 min. ble det dannet et bunnfall. Reaksjonsblandingen fikk stå i 3 timer og ble deretter fortynnet med kaldt vann og filtrert under dannelse av^<9>d<l>)_2i-hydroxyforbindelsen, som kan renses ytterligere ved HPLC om ønsket.
0,58 g A9dl)_2i-hydroxysteroid, 0,42 g p-toluensulfo-nylklorid og 25 ml pyridin ble omrørt under nitrogen ved 20-25° i 24 timer. Etter 24 timer ble ytterligere 0,42 g tosylklorid tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vann, den organiske fase ble fraskilt, vasket med mettet vandig natriumbicarbonat, to ganger med saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Blandingen ble konsentrert uten oppvarming under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 17
17a- hydroxy- 21- jodopregna- 1, 4- dien- 3, 11, 20- trion
[55786-16-8], se J. Med. Chem., 28, 171 (1985).
Fremstilling S- 18
21- brompregna- l, 4- dien- 3, 20- dion
[97453-07-1], se Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 981 (1985).
Fremstilling S- 19
lia, 17a, 21- trihydroxypregna- l, 4- dien- 3, 20- dion 21- tosylat
En løsning av 1,16 g tosylklorid og 3 ml pyridin ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 min. til en løsning av 2,0 g lla-17a-21-trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion (600-90-8, DE 2 715 854) og 30 ml pyridin ved 0°. Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 time ved 0° og i 1,5 time ved 20-25°. Blandingen ble tilsatt 8 ml ethylacetat og 20 ml vandig natriumbicarbonat. Vandig opparbeidelse (kloroform, magnesiumsulfat) gav tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 21
17a, 21- dihydroxypregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion
[10184-69-7], se DE 3 322 120.
Fremstilling S- 22
21- jodo- 16a- methylpregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion
En løsning av 150 g (0,41 mol) 21-hydroxypregna-1,4,9-(11),16-tetraen-3,20-dion 21 acetat (U.S. patentskrift 2 864 834) og 90 ml 1,9 molar kopperpropionat i THF ble avkjølt på et is/acetonbad. 240 ml methylmagnesiumklorid (1,96 molar i THF) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Reaksjonen ble sjekket ved TLC (1:1 ethylacetat/hexan på silicagel). Ytterligere Grignard-reagens kan tilsettes hvis reaksjonen ikke er fullført. Etter en time ble reaksjonen stanset med 375 ml 25 % konsentrert saltsyre i methanol. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og toluen. Den organiske fase ble vasket med vann, ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether og hexan. Krystallene ble triturert med ether under dannelse av det ønskede (16a-methyl) Michael addi-sjonsprodukt.
Dette ble omrørt i 1500 ml methanol og ble behandlet med 5,0 ml 25 % natriummethoxyd i methanol i 30 min. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og natriumbicarbonat. Den organiske fase ble vasket med natriumbicarbonat, ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether under dannelse av 21-hydroxy-steroidet.
72,45 g av dette materiale ble oppløst i 145 g pyridin og ble behandlet med 86,94 g tosylklorid. Reaksjonstempera-turen var 0°. Etter 15 min. ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 20-25°. Etter en time ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad, og 30 g melkesyre ble tilsatt for åødelegge overskudd av tosylklorid. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble vasket med bicarbonat, ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel (1:1 ethylacetat/hexan) under dannelse av et lyst, fast materiale som ble oppløst i 500 ml aceton.
40 g natriumjodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i
4,25 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert (1:1 ethylacetat/hexan) under dannelse av et materiale med en enkelt flekk som ble krystallisert fra ether under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3) 0,67, 1,05, 1,4, 0,8-3, 2,75, 5,25, 5,55, 6,05, 6,20, 6,35 og 7,2 6.
Fremstilling S- 23
1la- hydroxy- 21- j odo- 16a- methylpregna- 1, 4- dien- 3, 2 0- dion
En blanding av 3,44 g lla-hydroxy-16a-methylprogesteron og 1,1 ekvivalenter DDQ i 250 ml benzen ble oppvarmet
under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Det organiske lag ble deretter vasket (2 x 100 ml 1 N natriumhydroxyd, 2 x 100 ml vann og 1 x 100 ml saltvann), og de vandige lag ble tilbakevasket med 2 x 100 ml ether. Ekstraktene ble tørket og
konsentrert under dannelse av et skum som ble kromatografert på 300 g silicagel og eluert med 8 1 10 % aceton-methylenklorid og 20 % aceton-methylenklorid. De egnede fraksjoner (200 ml) ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av A1'^-steroidet.
1/7 gA,<l>'<4->steroid i 5 ml methanol og 10 ml carbontetraklorid ble blandet med 0,17 ml 10 % kalsiumklorid i methanol og ble omrørt i 0,25 timer. 1,73 g kalsiumoxyd ble tilsatt, etterfulgt av langsom tilsetning (4 timer) av en suspensjon av 2,44 g jod i 3,9 ml 10 % kalsiumklorid i methanol. Blandingen ble omrørt i ytterligere 0,5 timer og ble deretter filtrert gjennom celitt (våt med methanol). 'Filtratet ble konsentrert under dannelse av en gummi.
Kromatografi på 600 g silicagel og eluering med 8 1 10 % og 4 1 20 % aceton-methylenklorid gav tittelforbindelsen som et skum som ble omkrystallisert fra aceton-hexan, sm.p. 153°.
Fremstilling S- 24
21- jodo- 16a- methylpregna- l, 4- dien- 3, 20- dion
En blanding av 792 mg 16a-methylprogesteron, 575 mg DDQ og benzen ble oppvarmet til tilbakeløpskoking i 28 timer, og etter 20 timer ble ytterligere 70 mg DDQ tilsatt. Etter tilbakeløpskoking ble blandingen avkjølt til 20-25°, ble filtrert etterfulgt av basisk opparbeidelse (ether-kaliumcarbonat-magnesiumsulfat) under dannelse av 16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion.
2,26 g 16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 15 ml carbontetraklorid, 7,3 ml methanol og kalsiumklorid i methanol (10 %, 0,24 ml) ble kombinert og omrørt i 15 min. ved 20-25°. 2,50 g kalsiumoxyd ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 5 min. En blanding av 3,54 g jod, 5,4 ml 10 % kalsiumklorid og 2,4 ml methanol ble dråpevis tilsatt i løpet av en time til steroidblandingen. Etter ytterligere 30 min. ble blandingen fortynnet med 100 ml methylenklorid, ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vann, fasene ble separert, den organiske fase ble vasket med natriumsulf itt, tørket over magnesiumsulfat og deretter konsentrert
under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 0,7, 0,9, 1,2, 5,25, 5,35, 6,0, 6,2 og 7,0 6.
Fremstilling S- 25
17a, 21- dihydroxy- 16&- methyl- 5a- pregn- 9-( 11)- en- 3, 20- dion
[80163-64-0], se U.S. patentskrift 4 336 200.
Fremstilling S- 26
21- brom- 3a, 17a- dihydroxy- 53- pregnan- ll, 20- dion
[95044-38-5].
Fremstilling S- 28
113- hydroxypregn- 5- en- 21- al. 3- ethylen- glycol- ketal
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i fremstilling S-29 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med 21-carboxy-113-hydroxypregna-5,17-(20)-dien-3-ethylen-glycol-ketal-21-methylester, ble tittelforbindelsen erholdt, MS (elektronstøt) 374, 273 og 99; sm.p. 162-166°.
Fremstilling S- 29
Pregna- 5, 9-( 11)- dien- 21- al 3- ethylen- glycol- ketal
4,0 g 21-carboxypregna-5,9-(ll),17-(20)-trien-3-ethylen-glycol-ketal-21-methylester i 60 ml tørr THF ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 1,58 g lithiumaluminium-hydrid i 50 ml vannfri ether, avkjølt på et is/vannbad. Etter at tilsetningen var fullført, ble kjølebadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved 20-25° i 18 timer. Blandingen ble avkjølt på et is/vannbad og suksessivt dråpevis behandlet med 10 ml ethylacetat, 1,6 ml vann, 1,6 ml 15 % natriumhydroxyd og 4,8 ml vann. Ytterligere 50 ml ether ble tilsatt. Blandingen ble filtrert, og det faste materiale ble vasket med ethylacetat. Den kombinerte vaskeløsning og filtrat ble konsentrert under redusert trykk til ca. 25 ml. Dette materiale ble flashkromatografert på 150 g silicagel med hexan/ethylacetat (1/1) som elueringsmiddel. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, sm.p. 161-162°; MS (elektronstøt) 356 og 99.
Fremstilling S- 30
17a, 21- dihydroxypregn- 4- en- 3, 11, 20- trion 21- mes<y>lat
En blanding av 10 g cortison, 100 ml pyridin og 3,2 g methansulfonylklorid ble omrørt ved 20-25° i en time. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 300 ml methylenklorid. Blandingen ble vasket med 200 ml 10 % kald saltsyre og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDCI3) 0,74, 1,09, 1,18, 0,8-2,5 2,99, 4,2 og 6,73 6.
Fremstilling S- 31
21- hydroxy- 20- methylpregn- 4- en- 3- on 21 mesylat
En løsning av 40 ml iseddik ble behandlet med porsjoner av natriumborhydrid (0,83 g) ved en temperatur under 20°. Etter at den siste porsjonen var tilsatt, ble blandingen omrørt ved 20° i 5 min. 3,28 g 3-oxo-bisnor-4-cholen-22-al ble tilsatt i løpet av 5 min. Blandingen ble omrørt ved 20-25° i 2 timer. Overskudd av eddiksyre ble fjernet ved 45° under dannelse av et residuum. Residuet ble fortynnet med en 50/50-blanding av vann og 10 % vandig natriumhydroxyd. Denne vandige blanding ble ekstrahert med methylenklorid som ble vasket med 10% vandig natriumhydroxyd, etterfulgt av vann og saltvann, og ble deretter tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 21-hydroxy-2 0-methylpregn-4-en-3-on.
En løsning av 0,37 ml methansulfonylklorid i 10 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en iskald løsning av 1,44 g 20-hydroxysteroid og 0,7 ml triethylamin i 40 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt i 30 min. og ble deretter helt over i iskald fortynnet natriumbicarbonat. Lagene ble separert, den organiske fase ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 32
/y^- bisnoraldehyd
En løsning av 15,5 g bisnoraldehyd i 500 ml benzen og 17 g DDQ ble kokt unde tilbakeløpskjøling under nitrogen i 16 timer. Blandingen ble avkjølt til 20-25°, og det faste materiale ble filtrert under anvendelse av en celittpakket trakt. Filtratet ble konsentrert til et skummende residuum som ble oppløst i kloroform og flashkromatografert på silicagel og eluert med ethylacetat/kloroform (30/70). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 0,79, 1,12, 1,23, 0,8-2,5 6,0, 6,21, 7,05 og 9,56 6.
Fremstilling S- 33
21- hydroxypregna- l, 4, 9-( ll), 16- tetraen- 3, 20- dion 21 mesylat
En blanding av 9 g 21-hydroxypregna-l,4,9-(11),16-tetraen-3,20-dion og 3,35 g triethylamin i 200 ml methylenklorid ved 0° og under nitrogen ble dråpevis behandlet med en blanding av 3,5 g methansulfonylklorid i 50 ml methylenklorid i løpet av 30 min. Blandingen ble omrørt på is i 1-1,2 timer og fikk deretter oppvarmes til 20-25° i løpet av 2 timer. Ytterligere 1,75 g methansulfonylklorid-og 2,3 ml triethylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 min. ved 20-25°. Blandingen ble lagret ved en temperatur lavere enn 0° over natten. Blandingen ble vasket med kald fortynnet natriumbicarbonat, vann, 2 % saltsyre, saltvann og ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, NMR (CDC13) 0,93, 1,43, 1,5-2,75, 3,21, 5,10, 5,6, 6,05, 6,25, 6,8 og 7,20 6.
Fremstilling S- 34
6a- f luor- 17a, 21- dihydroxy- 16| 3- methylpregna- 4, 9- ( 11) - dien-3, 20- dion 21 tosylat
21-tosylatet ble fremstilt fra det tilsvarende 21-hydroxysteroid (U.S. patentskrift 4 088 537, fremstilling 3) ved prosedyren ifølge fremstilling S-19.
Fremstilling S- 35
21- jodo- 16a, 17a- dimethvlpregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion
En blanding av 150 g 21-hydroxypregna-l,4,9-(11),16-tetraen-3,20-dion 21-acetat og 90 ml 1,9 M kopperpropionat i
THF ble avkjølt på et is/acetonbad. 240 ml methylmagnesiumklorid (1,96 M i THF) ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 min. Reaksjonen ble overvåket ved TLC (ethylacetat/hexan, 1/1). Ytterligere Grignard-reagens ble tilsatt etter behov. Etter en time ble reaksjonen stanset med 100 g methyljodid i 200 ml THF. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og toluen. Fasene ble separert, den organiske fase ble vasket med vann, filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether og hexan. Krystallene ble triturert med ether under dannelse av Michael addisjons-produktet med en 17a-methylgruppe.
144,3 g av dette materiale ble omrørt i 1500 ml methanol og ble behandlet med 5 ml 25 % natriummethoxyd i 30 min. Blandingen ble deretter fordelt mellom methylenklorid og natriumbicarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med natriumbicarbonat, filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether. Dette materiale ble oppløst i 145 g pyridin og ble behandlet med 86,94 g tosylklorid. Reaksjonstempera-turen var 0°. Etter 15 min. ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 20-25°. Etter en time ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad, og 30 g melkesyre ble tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble vasket med bicarbonat, ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på en silicagelkolonne og eluert med ethylacetat/hexan (1/1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert til et fast materiale som ble oppløst i 500 ml aceton. 40 g natriumjodid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4,25 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, ble filtrert gjennom natriumsulf at og konsentrert'. Residuet ble kromatografert og eluert med ethylacetat/hexan (1/1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av et materiale med en flekk som ble krystallisert fra ether under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 37
21- brom- 3, 17a- dihydroxy- 19- norpregna- l, 3, 5-( 10)- trien- 20- on 3- methyletner
Se JACS 80, 2226 (1958) for 21-acetatet.
Fremstilling S- 38
33- hydroxy- 21- jodo- 16a- methylpregn- 5- en- 20- on
Se Heiv Chim Acta 42, 2043 (1959) og Rev Romaine Chim 9, 147 (1964).
Fremstilling S- 39
3a- hydroxy- 21- j odo- 16a- methy1- 5a- pregnan- 2 0- on
En blanding av 21 g 3a-hydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-20- on, 80 ml methanol, 40 ml carbontetraklorid, 120 ml THF, 25 g kalsiumoxyd og 3 ml 10 % kalsiumklorid i methanol ble omrørt ved 25-30°. En løsning av 20 g jod i 70 ml 10 % kalsiumklorid ble tilsatt til steroidblandingen i løpet av en time. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 30°, ble filtrert gjennom en pute av filterhjelpestoff, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk til en olje. Oljen ble oppløst i methylenklorid og flashkromatografert over 100 g silicagel og eluert med methylenklorid/ethylacetat (4/1). De egnede fraksjoner ble oppsamlet, konsentrert og residuet ble triturert med ether under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 40
33- hydroxy- 21- jodo- 16a- methyl- 5a- pregnan- 20- on
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i fremstilling S-39 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med 33-hydroxyisomeren, ble tittelforbindelsen erholdt.
Fremstilling S- 41
21- hydroxy- 16a- methylpregna- l, 4, 6, 9-( 11)- tetraen- 3, 20- dion
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet av Campbell og Babcock, JACS 81, 4069 (1959), ble en blanding av 21,05 g 21-hydroxy-16a-methylpregna-4,9-(11)-dien- 3,20-dion og 15,0 g kloranil i 800 ml t-butanol kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer under nitrogen. Blandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk ved 35°. Residuet ble oppløst i en minimal mengde methylenklorid og ble kromatografert over 100 g nøytral aluminiumoxyd (32-63 um) og eluert med methylenklorid. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert. Residuet ble oppløst i ethylacetat/ hexan (4/1) og ble vasket gjentagne ganger med 5 % natriumhydroxyd, deretter med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av et fast materiale. Det faste materiale ble krystallisert fra aceton-hexan under dannelse av ^-steroidet, sm.p. 125°.
3,81 g av ^ >6-steroidet og 2,84 g DDQ i benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 17 timer i en nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt, filtrert og bunnfallet ble vasket med methylenklorid. De kombinerte filtrater ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ethylacetat/hexan (4/1) og ble vasket gjentagne ganger med 5 % vandig natriumhydroxyd, deretter med vann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av ^--steroidet.
1,93 g av ^-steroidet i 20 ml methanol ved 20-25° i en nitrogenatmosfære ble behandlet med natriummethoxyd i methanolløsning (25 %, 0,75 ml) i 10 min. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 60 ml iskaldt vann og ble ekstrahert med methylenklorid. Saltvann ble tilsatt til den vandige fase og ble igjen ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk under dannelse av tittelforbindelsen.
Fremstilling S- 42
16a- methyl- 17p-( 1- oxo-[ 4- mesyloxy]- butyl)- androsta- 4, 9-( 11)-dien- 3- on
Trinn (A) 16a-methylandrosta-4,9-(11)-dien-3-on 173-carboxylat
14,73 g perjodsyre ble oppløst i 162 ml vann og ble deretter langsomt tilsatt til en omrørt løsning av 10,34 g
21-hydroxy-16a-methylpregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion i 675 ml methanol ved 26-28°. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere en time ved 20-25° og ble deretter konsentrert under redusert trykk med ledsagende tilsetning av 1675 ml vann. Blandingen ble avkjølt og filtrert under dannelse av 9,94 g 16a-methylandrosta-4,9-(ll)-dien-3-on 173-carboxylat.
Trinn (B) 16a-methylandrosta-4,9-(ll)-dien-3-on 17(3-carboxylat-methylester
7,9 ml methyljodid ble tilsatt til en løsning av 7,9 g 16a-methylandrosta-4,9-(ll)-dien-3-on 17|3-carboxylat og 17,5 ml diisopropylethylamin i 175 ml acetonitril. Blandingen fikk stå ved 20-25° i 2 timer, hvorpå en andre til-'setning av 9 ml amin og 4 ml jodid ble foretatt. Blandingen fikk stå over natten ved 20-25° og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt (vann og methylenklorid), og ekstraktet ble konsentrert og kromatografert på 750 g silicagel. Elueringen ble utført med aceton/methylenklorid (2-5 %/98-95 %). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, smp. 127,5° (aceton-hexan).
Trinn (C) 16a-methylandrosta-5,9-(11)-dien-3-on 17p-carbomethoxy 3-ethylen-ketal
En blanding av 1,47 g av methylesteren, trinn (B),
2,9 ml ethylenglycol og 29 mg p-TSA-hydrat i 60 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskoking (vannseparator) i
4,5 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og vasket med vandig bicarbonat, vann og saltvann. De tørkede ekstrakter ble konsentrert, og residuet ble kromatografert på silicagel. Eluering ble utført med aceton/methylenklorid (1/99, inneholdende 0,1 % triethylamin). De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 3-ketalet.
Trinn (D) 16a-methyl-17(3-(1-oxo-[4-tetrahydropyrånyl-oxy]-butyl)-androsta-5,9-(11)-dien-3-on 3-ethylen-ketal
En blanding av 3,86 g av 3-ketal, trinn (C), i 75 ml THF ble omrørt ved -5-78° og 10 ml (1,25 M) organolithium-reagens [fremstilt ved tilsetning av en løsning av 11,6 g 2-(3-klorpropoxy)-tetrahydro-2H-pyran i 100 ml ether langsomt (3,5 timer) til 11 g (0,6 %) natrium i 150 ml ether ved -s-10<0>] ble tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes langsomt til 25°, ble omrørt over natten og ble deretter helt over i is og vandig ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat og konsentrert under dannelse av 16a-methyl-173-(1-oxo-[4-tetrahydropyranyloxy]-butyl)-androsta-5,9-(11)-dien-3-on 3-ethylen-ketal.
Trinn (E) 16a-methyl-173-( 1-oxo-[4-hydroxy]-butyl)-androsta-4,9-(11)-dien-3-on
16a-methyl-17|3- (1-oxo- [ 4-tetrahydropyranyloxy]-butyl)-androsta-5,9-(11)-dien-3-on 3-ethylen-ketal, trinn (D), ble oppløst i 90 ml aceton og 10 ml 1 N saltsyre og fikk stå ved 20-25° i flere timer. Etter tilsetning av 25 ml 1 N kaliumbicarbonat ble blandingen konsentrert og ekstrahert med ethylacetat. Konsentratet ble kromatografert på silicagel og eluert med aceton/methylenklorid. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 16a-methyl-173-(1-oxo-[4-hydroxy]-butyl)-androsta-4,9-(11)-dien-3-on.
Trinn (F) 16a-methyl-173-(1-oxo-[4-mesyloxy]-butyl)-androsta-4,9-(11)-dien-3-on
En løsning av 5,0 g 16a-methyl-173-(1-oxo-[4-hydroxy]-butyl)-androsta-4,9-(11)-dien-3-on i 38 ml pyridin ble av-kjølt til -5-5°, og 1,7 ml methansulf onylklorid ble langsomt tilsatt. Etter 2 timer ved -s-5° ble reaksjonsblandingen helt over i is og 12 N saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med kloroform og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel og eluert med aceton/methylenklorid, og de egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av 16a-methyl-173-(1-oxo-[4-mesyloxy]-butyl)-androsta-4,9-(11)-dien-3-on.
Eksempel 0
2, 4- bis-[ diethylamino]- 6- piperazinopyrimidin og 2- diethyl-amino- 4, 6- diklorpyrimidin
En løsning av 34,0 g 2,4,6-triklorpyrimidin i 400 ml methylenklorid ble omrørt ved 0°. Til denne løsning ble det dråpevis tilsatt en blanding av 73 g diethylamin og 50 g triethylamin. Blandingen ble oppvarmet til 20-25° og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i en time. Blan dingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert over 400 g silicagel og eluert med 10 % ethylacetat/hexan under dannelse av det hurtigere bevegende 2,4-bis-(diethylamino)-6-klorpyrimidin og det langsommere bevegende 2-diethylamino-4,6-diklorpyrimidin. Diklorproduk-tet ble omdannet til bis-(diethylamino)-6-klorpyrimidin ved oppvarming i pyridin med diethylamin.
En løsning av 32,25 g 2,4-[bis-(diethylamino)]-6-klorpyrimidin og 65 g piperazin i 250 ml pyridin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer og ble deretter oppvarmet i en Parr-bombe til 170° i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom ether og vandig kaliumcarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert over silicagel (methylenklorid til 4 % methanol/ methylenklorid) under dannelse av 2,4-[bis-diethylamino]-6-piperazinopyrimidin, NMR (CDCI3) 1,0-1,3, 2,75-3,0, 3,25-3,65 og 4,95 6.
Eksempel 1
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
4,53 g 17a-hydroxy-21-jodopregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion ble omrørt i 50 ml acetonitril med 1,63 g l-(2-pyridinyl) -piperazin og 1,34 g kaliumcarbonat ved 60° i 5 timer, og ved 20-25° i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom ether og vandig natriumbicarbonat. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silicagel med methanol/methylenklorid (4/96) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 2
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]- pregna- 4,9-( 11)- dien- 3, 20- dion- methansulfonat
17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-
4,9-(11)-dien-3,20-dion (eksempel 1) ble oppløst i methanol og behandlet med 0,224 g methansulfonsyre. Løsningen ble konsentrert, og residuet ble krystallisert fra varm methanol og ethylacetat under dannelse av en første masse av tittelforbindelsen. En andre masse av mesylatet ble isolert.
Eksempel 3
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion- hydrogenkloridsalt ( I)
26,0 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion ble omrørt i 800 ml acetonitril med 13 g 1-(2-pyridinyl) -piperazin og'9 g kaliumcarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20-25°. Etter 20 timer ble ytterligere 4 g amin tilsatt. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, og residuet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert over silicagel (methylenklorid til 2 % methanol/methylenklorid) under dannelse av et produkt som ble krystallisert fra varm ethylacetat til et fast materiale. Det faste materiale ble oppløst i ethylacetat og methanol og ble behandlet med overskudd av saltsyre/ ether. Krystallene ble filtrert og ble deretter triturert med varm ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 4
21-[ 4-[ 2- amino- 6-( diethylamino)- 4- pyrimidinyl]- 1- piperazinyl] - 17a- hydroxypregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
1,55 g 2-amino-4-diethylamino-6-klorpyrimidin og 3,5 g tørr piperazin ble oppvarmet til 100° i 20 ml ethylenglycol i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel (ethylacetat til 1 % methanol/ethylacetat til 20 % methanol/1 % ammoniakk/ethylacetat)
under dannelse av 1,29 g rent aminprodukt. Dette materiale ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 60 ml acetonitril med 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 0,8 g
kaliumcarbonat i 7 timer, og deretter ved 20-25° over natten. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel og eluert med methanol i methylenklorid (4/96) under dannelse av en olje med et NMR i overensstemmelse med det ønskede produkt. Produktet ble oppløst i ethylacetat og ble behandlet med
325 mg methansulfonsyre. Det erholdte faste materiale ble triturert med ether under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 5
17a- hydroxy- 21-[ 4- hydroxy- 4-( 4- trifluormethyl)- fenyl- 1-piperidinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
6,81 g 4-hydroxy-4-([4-trifluormethyl]-fenyl)-piperidin ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 200 ml acetonitril med 11,39 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og med 3,83 g kaliumcarbonat i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble konsentrert på silicagel og eluert med methanol/ methylenklorid (2/98) under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra varm ethylacetat.
Eksempel 6
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- furanylcarbonyl)- 1- piperazinyl]- pregna-4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
Trinn A 17a-hydroxy-21-(1-piperazin)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion
En blanding av 40,0 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion, 16,80 g piperazin og 13,2 g kaliumcarbonat ble oppvarmet til 70° i 800 ml acetonitril i 2,5 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble omkrystallisert fra varm ethylacetat under dannelse av 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-
dion.
Trinn B 17a-hydroxy-21-[4-(2-furonylcarbonyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (I)
3,91 g 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A), 1,5 g triethylamin i 120 ml tørr tetrahydrofuran ble omsatt ved 0° med 1,24 g 2-furoylklorid. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt under nitrogen i to dager ved 20-25°. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel og eluert med methanol/methylenklorid
<*>(3/97) under dannelse av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra varm ethylacetat.
Eksempel 7
17a- hydroxy- 21-( 4-( benzo[ b] thien- 2- yl)- 1- piperazinyl)-pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
5,00 g 2-klorbenzothiazol ble oppvarmet i 75 ml alkohol sammen med 3,05 g piperazin i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid/ether og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 2-piper-azinobenzothiazol, som ble omsatt ved 70° i 200 ml acetonitril med 7,45 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 2,44 g kaliumcarbonat i 6 timer, og ved 20-25° i tre dager. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel og eluert med methanol/methylenklorid (6/94) under dannelse av tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra ethylacetat.
Eksempel 8
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
En blanding av 10,0 g 2-klorpyrimidin og 16 g piperazin i 120 ml alkohol ble omrørt i 21 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 2-pyrimidinylpiperazin. 4,64 g 2-pyrimidinylpiperazin ble omrørt ved 70° i 200 ml acetonitril sammen med 11,52 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 3,75 g kaliumcarbonat i 1,5 time, og ved 20-25° i tre dager. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel og eluert med 4-6% methanol/methylenklorid. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra ethylacetat.
Eksempel 9
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2-( carboxybenzoyl)- 1- piperazinyl]- pregna-4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I), også kjent som 2-[[ 4-( 17- hydroxy- 3, 20- dioxopregna- 4, 9-( 11)- dien- 21- yl)- 1-piperaz inyl]- carbony1]- benzosyre
5,11 g 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A) og 1,84 g fthalsyreanhyd-rid ble omrørt i 100 ml acetonitril og 100 ml methylenklorid i 4 timer. Blandingen ble konsentrert, og residuet ble omkrystallisert fra ethylacetat og ether under dannelse av produktet, som ble kromatografert på silicagel (4 % methanol/methylenklorid til 8 %/l % eddiksyre/methylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 10
17a- hydroxy- 21-[ 4-[[( 3- klorfenyl)- amino]- carbony13- 1-piperazinyl]- pregna- 4f 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
5,00 g 17a-hydroxy-21-(1-piperazinyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (eksempel 6A) ble behandlet i 20 ml DMF med 1,84 g m-klorfenylisocyanat i tre dager. Blandingen ble helt over i 200 ml vann. Etter en time ble væsken dekan-tert. Det faste materiale ble oppløst i i methylenklorid og ble ekstrahert med vandig natriumbicarbonat. Fasene ble
separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel (3 % methanol i methylenklorid til 4 %), under dannelse av tittelforbindelsen som ble krystallisert fra varm ethylacetat.
Eksempel 11
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 2- methoxyfenyl)- 1- piperazinyl]- pregna-4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion ( I)
En blanding av 20 g 2-klor-6-methoxypyridin og 32,9 g piperazin ble omrørt ved 100° med 20,1 g kaliumcarbonat i 50 ml vann i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat, fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble oppløst i ether. Den organiske fase ble ekstrahert med 10 % saltsyre. Den vandige fase ble vasket med ether, ble nøytralisert med 10 % natriumhydroxyd og ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase -ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 2-piperazino-6-methoxypyridin. Dette materiale ble omrørt i 100 ml acetonitril sammen med 3,01 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 1,3 g kaliumcarbonat ved 20-25° i 16 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert over silicagel (2% methanol i methylenklorid til 4 %), under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen som var 92 % ren ved HPLC. Dette materiale ble oppløst i ethylacetat og ble behandlet med 0,606 g methansulfonsyre. Saltet ble filtrert og omkrystallisert fra methanol og ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 12
17a- hydroxy- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( dimethylamino)- 4- pyrimidinyl3- 1-piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion- hydrokloridsalt
( I)
En løsning av 16,6 g dimethylamin i 66,4 ml vann, 20 g triethylamin og 8,30 g 1,3,5-triklorpyrimidin i 100 ml alkohol ble omrørt ved 20-25° i 2 timer. Blandingen fikk stå ved 0° over natten. Ytterligere 2 g dimethylaminløsning (25 %) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20-25° i ytterligere 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og
konsentrert. Konsentratet ble kromatografert over silicagel med ethylacetat/hexan (10/90) under dannelse av 2,4-bis-[di-methylamino] -6-klorpyrimidin. Dette bisaddukt ble oppvarmet sammen med 2,60 g piperazin i 100 ml alkohol i en time.
Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble krystallisert fra ether og hexan under dannelse av den ønskede C2i~substituent. 3,00 g av dette materiale ble omrørt i 250 ml acetonitril med 5,97 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(ll)-dien-3,20-dion og 1,98 g kaliumcarbonat i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert over silicagel (methylenklorid til 4 % methanol/methylenklorid), under dannelse av den tilsvarende frie aminbase av tittelforbindelsen. Denne forbindelse ble oppløst i ethylacetat og ble behandlet med overskudd av hydrogenklorid/ether. Produktet ble filtrert, vasket med ether og triturert med varm ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 13
17a- hydroxy- 21-[ 4-( 3, 6-( dimethylpyrazinyl)- 1- piperazinyl]-pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion monomethansulfonathydrat ( I)
En løsning av 5,00 g 3-klor-2,5-dimethylpyrazin,
6,20 g 1-benzylpiperazin og 3,5 g triethylamin i 25 ml ethylenglycol ble oppvarmet til 100° i 10 timer. Ytterligere 3 g benzylpiperazin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 100° i ytterligere 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat.
Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel (10-30 % ethylacetat i haxan), under dannelse av den frie base av 21-aminosubstituenten. Dette materiale ble oppløst i 100 ml ethanol og 2 ml methanol som var mettet med hydrogenkloridgass. Denne blanding ble hydrogenert i 17 timer over 900 mg 10 % palladium på carbon ved 3,5 kg/cm<2>. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og det faste materiale ble vasket med methanol. Den organiske fase ble konsentrert under dannelse av 21-aminosubstituenten. Dette materiale ble omsatt i 200 ml tørr acetonitril med 3,60 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 1,18 g kaliumcarbonat ved 60° i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel (2 % methanol i methylenklorid), under dannelse av den frie aminbase av det ønskede produkt. Denne forbindelse ble omdannet til monomethansulfonsyre-saltet med 0,56 g methansulfonsyre i alkohol. Saltet ble krystallisert fra methanol/ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
21-[ 4-[ 2-( diethylamino)- 6-( 1- pyrrolidinyl)- 4- pyrimidinyl]- 1-piperazinyl]- 17a- hydroxypregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion-dihydrokloridhydrat ( I)
En løsning av 4,10 g 2-diethylamino-4-piperazino-6-klor-pyrimidin i 4,10 g pyrrolidin ble oppvarmet i 12 timer til 100° og ble deretter konsentrert. Konsentratet ble fordelt mellom vandig natriumbicarbonat og methylenklorid. Fasene ble separert, den organiske fase ble tørket og konsentrert under dannelse av 2-diethylamino-4-piperazino-6-pyrrolidino-pyrimidin. En løsning av 4,01 g av dette amin, 5,41 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 1,75 g kaliumcarbonat ble omrørt i 200 ml acetonitril i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble kromatografert på silicagel (methylenklorid til 4 % methanol/methylenklorid), under dannelse av den frie base svarende til tittelforbindelsen. En ethylacetatløsning av denne forbindelse ble omdannet til hydrokloridsaltet med ether/saltsyre under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 15
17a- hydroxy- 21-[ 4-[ 2-( diethylamino)- 6-( methyl- l- piperazinyl)- 4- pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20-dion- hydroklorid- hydrat ( I)
En løsning av 2-diethylamino-4-[4-methylpiperazino]-6-piperazinopyrimidin (fremstilt fra 4,14 g 2-diethylamino-4,6-diklorpyrimidin ifølge eksempel 0), 4,85 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 1,58 g kaliumcarbonat i 200 ml acetonitril ble omrørt ved 20-25° i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble konsentrert og kromatografert på silicagel (methylenklorid til 2 % methanol/methylenklorid), under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen som ble omdannet til hydrokloridsaltet.
Eksempel 16
17a- hydroxy- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( diethylamino)- 4- pyrimidinyl]- 1-piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion- dihydroklorid-hydrat ( I)
En løsning av 6,47 g 2,4-bis-[diethylamino]-6-piperazinopyrimidin (eksempel 0), 11,48 g 21-brom-17a,-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 3,75 g kaliumcarbonat i 500 ml acetonitril ble omrørt ved 20-25° i 24 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble konsentrert og kromatografert på silicagel (methylenklorid til 4 % methanol/methylenklorid), under dannelse av den frie base svarende til tittelforbindelsen som ble omdannet til hydrokloridsaltet.
Eksempel 17
17a- hydroxy- 21-[ 4-[ 2-( diethylamino)- 6-( 1- pyridinyl)-4-pyrimidinyl3- 1- piperazinyl3- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion-hydroklorid- hydrat ( I)
En løsning av 4,00 g 2-diethylamino-4,6-diklorpyri-midin (eksempel 0) i 6,00 g piperidin ble oppvarmet til 80° i 20 min. Blandingen ble omrørt ved 20-25° i 15 timer og ble deretter fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. NMR var i overensstemmelse med mono-piperidinadduktet. Residuet og 8 g piperazin ble kokt under tilbakeløpskjøling i 100 ml pyridin i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig kaliumcarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og kromatografert på silicagel (methylenklorid til 6 % methanol-1 % ammoniumhydroxyd-methylenklorid), under dannelse av 2-diethylamino-4-piperidino-6-piperazinopyrimidin.
2,04 g av dette amin ble omsatt med 2,5 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 0,87 g kaliumcarbonat i 150 ml acetonitril ved 20-25° i 67 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og kromatografert på silicagel (50/50 ethylacetat-hexan til 82/20), under dannelse av den frie base svarende til produktet. Denne forbindelse ble oppløst i ethylacetat og omdannet til hydrokloridsaltet som ble triturert med ether og tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 18
21-[ 4-[ 2, 6- bis-( diethylamino)- 4- pyrimidinyl3- 1- piperazinyl3 - 17a- hydroxy- 16a- methylpregna- l, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion-hydroklorid- hydrat ( I)
2,60 g 17a-hydroxy-21-jodo-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion ble omsatt med 1,39 g 2,4-[bis-diethyl-amino]-6-piperazinopyrimidin og 0,75 g kaliumcarbonat i 50 ml acetonitril ved 20-25° i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig kaliumcarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, konsentrert og kromatografert på silicagel (methylenklorid til 2 % methanol), under dannelse av den frie base svarende til produktet. Denne forbindelse ble omdannet til hydrokloridsaltet under anvendelse av ethylacetat/etherisk saltsyre.
Eksempel 19
17a- hydroxy- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( 4- methyl- l- piperazinyl)- 4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- pregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion-methansulfonat- hydrat ( I)
Triklorpyrimidin ble tilsatt i porsjoner til en is-avkjølt løsning av 40 g N-methylpiperazin i 200 ml alkohol. Blandingen ble deretter oppvarmet til 60° i 2 timer. Blandingen ble konsentrert og kromatografert på silicagel med 2-5 % methanol i methylenklorid under dannelse av 2,4-bis-[4-methylpiperazino]-6-klorpyrimidin. Dette materiale ble oppvarmet til 130° i 30 ml vann sammen med 32 g piperazin i en Parr-bombe i 20 timer. Produktet ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumcarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av 2,4-bis-[l-(4-methylpiperazino)]-6-piperazinopyrimidin. Dette triamin ble omrørt i 200 ml acetonitril sammen med 7,18 g 21-brom-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion og 2 g kaliumcarbonat i 20 timer. Blandingen ble fordelt mellom methylenklorid og vandig natriumbicarbonat. Fasene ble separert, og den organiske fase ble konsentret og kromatografert på silicagel (methylenklorid til 5 % methanol og 0,5 % ammoniumhydroxyd/ methylenklorid), under dannelse av den frie base svarende til tittelforbindelsen. Den frie base ble oppløst i ethylacetat og ble behandlet med 2,22 g methansulfonsyre. Produktet ble triturert med ether under dannelse av tittelforbindelsen, som boblet ved 110° uten spaltning.
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempler 1-6A, 7, 8, 11-19, 83 og 126 og foreta ikke- kritiske variasjoner, men starte med (a) det tilsvarende Ci7~endesubstituerte halogen- (klor, brom eller jod), methansulfonat- (mesylat) eller toluensulfonat- (tosylat) steroid av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI), og (b) det tilsvarende frie amin av aminosubstituenten av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI) ble de aminosubstituerte steroider (XI) ifølge eksempler 20-27, 29, 30, 33-35, 58-101, 105, 109-111 og 113-132 erholdt.
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 31 (11-estere) og foreta ikke-kritiske variasjoner, ble de aminosubstituerte steroider (XI) ifølge eksempler 28 og 32 erholdt.
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 103 (hvori n = 0) og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med (a) den tilsvarende 17-syren av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI), og (b) det tilsvarende frie amin av aminosubstituenten ved C20av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI), ble de aminosubstituerte steroider (XI) ifølge eksempler 56 og 57 erholdt.
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 104 (Z er ikke =0) og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med (a) det tilsvarende 21-aldehyd eller ekvivalent derav av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI), og (b) det tilsvarende frie amin av aminosubstituenten av det ønskede aminosubstituerte steroid (XI), ble de aminosubstituerte steroider (XI) ifølge eksempler 106-108 og 112 erholdt:
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
20 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazin-ylpregn-4-en-3,11,20-trion 21 lip,17a-dihydroxy-6a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl) -1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 22 17a-hydroxy-21-[4-(6-methoxy-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-monomethansulfonat 23 lia,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-
piperazinyl]-pregn-4-en-3,20-dion
24 17a-hydroxy-21-[methyl-[2-(methyl-2-pyridin-ylamino)-ethyl]-amino]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid 25 lip,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid 26 llp,17a-dihydroxy-21-[4-(4-fluorfenyl)-l-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid 27 113,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid .
Eksempel 28
lla, 17a- dihydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]- pregn-4- en- 3, 20- dion 11-( 3, 3- dimethyl- l- butyrat- dihydroklorid
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 31 og foreta ikke-kritiske variasjoner, og starte med steroidet ifølge eksempel 23, men anvende det egnede syreklorid, ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
29 21-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-lia,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-dihydroklorid 30 lia,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,20-dion-dihydroklorid.
Eksempel 31
lia, 17a- dihydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- 1- piperazinyl]- pregn-4- en- 3, 20- dion 11-( 2- furanylcarbonyl)- dihydroklorid
312 mg lia,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piper-azinyl ]-pregn-4-en-3,20-dion (eksempel 23) og 0,144 ml tri-ethylamin ble tilsatt til en blanding av 126 mg dimethyl-aminopyridin, 0,7 ml furoylklorid og 3,0 ml kloroform. Blandingen ble omrørt i seks dager ved 20-25°. Basisk opparbeidelse (kloroform-5 % natriumhydroxyd, kaliumcarbonat)
og rensing ved flashkromatografi på silicagel og eluering med kloroform/methanol (15/1), oppsamling og konsentrering av de egnede fraksjoner gav tittelforbindelsen.
Eksempel 32
lia, 17a- dihydroxy- 21-[ 4-( 4- methoxyfenyl)- 1- piperazinyl]-pregn- 4- en- 3, 20- dion 11-( 3, 3- dimethyl- l- butyrat)- dihydroklorid
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 31 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med steroidet ifølge eksempel 30 og anvende syrekloridet ifølge eksempel 28, ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
33 lip,17a-dihydroxy-21-[4-(4-methoxyfenyl)-1-piperazinyl]-6a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid 34 lip,17a-dihydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxy-fenyl )-ethyl]-amino]-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-hydroklorid 35 17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion 36 lla-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregn-4-en-3 ,20-dion-dihydroklorid 37 17a-hydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-3,4,5-trimethoxyfenyl) -methyl]-amino]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-hydroklorid 38 17a-hydroxy-21-[[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-1-methylethy1]-amino]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-hydroklorid 39 21-[1-(2-carboxy)-piperidinyl]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion 40 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,20-dion-hydroklorid-hydrat 41 17a-hydroxy-21-[4-(2-methoxyfenyl)-1-piper-azinyl] -pr egn- 4 -en- 3 ,20-dion-dihydroklorid-
hydrat
42 17a-hydroxy-21-[4 - [ 3,4-dimethoxyfenyl)-methyl]-l-piperazinylpregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 43 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregn-4-en-3 ,20-dion-dihydroklorid-hydrat 44 17a-hydroxy-163-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-5a-pregn-9-(11)-en-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 45 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20-trion-hydroklorid-hydrat 46 17a-hydroxy-6a-methy1-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion (E)-2-butenodioatsalt 47 17a-hydroxy-6a-methyl-21-[4-f2/6-di-(1-pyrrolidinyl) - 4-pyr imi di ny lj -l-piperazinyl^-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion (E)-2-buteno-dioatsalt 48 17a-hydroxy-21-[4-[(5-methyl)-4-fenyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 49 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid-hydrat 50 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl]-lia,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-hydroklorid 51 17a-hydroxy-21-[[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-4-(dimethylamino)-fenyl]-methyl]-amino]-pregna-4,9-(11)-3,20-dion-hydroklorid 52 21-[4-[2-amino-5-(1-pyrrolidinyl)-fenyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-hydroklorid 53 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregn-4-en-3,20-dion 54 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinylmethyl)-l-
piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion
(E)-2-butendioat l:l-salt
55 17a-hydroxy-21-[4-[[4-(dimethylamino)-fenyl]-methyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (E)-2-butendioat 1:1-salt 56 17(3-carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on 4-(2-pyridinyl)-l-piperazinylamid 57 17p-carboxy-17a-hydroxyandrost-4-en-3-on 1-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-amid 58 21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11),16-trien-3,20-dion-hydroklorid med
triklormethanhydrat (4:8:3:4)
59 17a-hydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl ]-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion-hydroklorid-hydrat (2:1:3) 60 17a-hydroxy-21-[4-[4,6-bis-(2-propenyl-amino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 61 17a-hydroxy-21-[4-[(3-hydroxy-2-pyridinyl)-methyl]-l-piperazinylpregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (E)-2-butendioat l:l-salt 62 17a-hydroxy-21-[4-[6-(l-pyrrolidiny1)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (E)-2-butendioat l:l-salt 63 21- [ 4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxy-6a-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion (E)-2-butendioat l:l-salt 64 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (E)-2-butendioat 1:1-salt 65 21-[4 - ( 2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-l,4-dien-3,20-dion (E)-2-butendioat 1:1-salt 66 lia,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
(E)-2-butendioat l:l-salt
67 17a-hydroxy-21-[[(3,4-dihydroxyfenyl)-methyl]-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethyl]-amino]-pregna-4,9-(11)-dien-3,2 0-dion
(E)-2-butendioat l:l-salt
68 21-[4-[3-amino-6-(diethylamino)-2-pyridinyl] -1-piperazinyl] -17a-hydroxypr egna -4 , 9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid 69 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl]-lla-hydroxypregn-4-en-3,20-dion-dihydroklorid 70 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl ]-1-piperaz inyl]-1la,17a-dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-dihydroklorid 72 21-[4-[4,6-bis-(2-propenylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]-1-piperazinyl]-pregn-4-en-3,11,20-trion-dihydroklorid 73 17a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion (E)-2-butendioat l:l-salt 74 17a-hydroxy-21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 75 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 76 21-[4-[4,6-bis-(diethylamino)-2-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl] -17a-hydroxypregna-l, 4 , 9-(11)-trien-3,20-dion-dihydroklorid-hydrat 77 16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregna-1 ,4,9-(11)-trien-3,20-dion 78 lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 79 16a-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregna-1 ,4-dien-3,20-dion 80 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion 81 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl] -lla-hydroxy-1 6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 82 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl ]-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion.
Eksempel 83
16a- methyl- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( pyrrolidino)- 4- pyrimidinyl]- 1-piperazinyl]- pregna- 1, 4, 9-( 11)- trien- 3, 20- dion- dimethan-sulfonat
En blanding av 8,90 g 4-(2,6-di-l-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1-piperazin (fremstilling A-22), 12,79 g 21-jodo-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion (fremstilling S-22) og 3,90 g tørr kal i vime ar bona t i 200 ml acetonitril ble omrørt ved 60° i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom vandig kaliumcarbonat og methylenklorid. Den organiske fase ble filtrert gjennom natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silicagel (methylenklorid til 2 % methanol/methylenklorid), under dannelse av et skum. Dette skum ble krystallisert fra ethylacetat, ble oppløst i ethylacetat og behandlet med 5,16 g methansulfonsyre. Saltet ble triturert med ethylacetat under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
84 lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 85 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 86 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl-pregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion 87 lla-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 88 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 89 21-[4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9-(11)-dien-3,20-dion 90 21-[4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-lla-hydroxy-16a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 91 21-[4-[2,6-bis-(allylamino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-l,4-dien-3,20-dion 92 21-[(2-(diethylamino)-ethyl)-amino]-9a-fluor-lip,17a-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-trihydroklorid-trihydrat 93 17a-hydroxy-21-(4-morfolinyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion (E)-2-butandioat 1:1-salt 94 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl] -pregn-4-en-3 ,11,20-trion-dihydroklorid 95 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl]-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid 96 21-[4-[6-(diethylamino)-3-(dimethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid 97 21-[4-[2,6-di-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl] -pregna-1 , 4-dien-3 , 20-dion-dihydroklorid 98 21-[4-[2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid 99 3a,17a-dihydroxy-21-[4-(2-pyridinyl]-1-piperazinyl] -5(3-pregnan-ll, 20-dion-dihydroklorid-hydrat
100 21-(4-acetyl-l-piperazinyl]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion
101 17a-hydroxy-21-(4-methyl-1-piperaz inyl)-pregna-4,9-(11)-dien-3,2 0-dion.
Eksempel 102
2, 4- bis-( dipyrrolidino)- 6- piperazinopyrimidin
Ved å følge den prosedyre som er beskrevet i eksempel 0 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men erstatte diethyl-aminet med pyrrolidin, ble 2,4-bis-(dipyrrolidino)-6-piperazinopyrimidin erholdt, NMR (CDCI3) 1,05-1,3, 2,75-3,0, 3,25-3,65 og 4,95 6.
Eksempel 103
17a- hydroxy- 173-[[[( 2- pyridinyl)- methyl3- amino3- carbonyl3-androst- 4- en- 3- on ( I)
17a-hydroxyl-17p-carboxyandrost-4-en-3-on i tørr methylenklorid ble omsatt med DDC og HOBT ved 20-25° i 48 timer. (2-pyridinyl)-methylamin ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20-25° i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med natriumbicarbonat, vann og saltvann, ble tørket og konsentrert. Konsentratet ble flashkromatografert på silicagel og eluert med ethylacetat. De egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen, massespektroskopi ved høy oppløsning 422,2585.
Eksempel 104 21-[ 4-( 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl] - pregna- 4 , 9-( 11)- dien- 3- on- hydroklorid ( I)
En blanding av 0,6 g pregna-5,9-(ll)-dien-21-al-3-ethylenglycolketal (fremstilling S-29), 0,5 g 4-(2,6-di-(1-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl)-1-piperazin (fremstilling A-22) og 50 ml methanol ble omrørt ved 20-25° i en time. 0,12 g natriumcyanborhydrid ble tilsatt til blandingen, og den resulterende blanding ble omrørt ved 20-25° i 18 timer. Methanolen ble fjernet under redusert trykk, og det faste materiale ble vasket to ganger med kaldt vann og ble luft-tørket. Dette materiale ble triturert med ether under dannelse av et fast materiale. Dette faste materiale ble omrørt med 20 ml aceton og 2 ml 6 N saltsyre i en time ved 20- 25°. Acetonet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 50 ml kloroform og 50 ml 10 % natriumhydroxyd. Fasene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml kloroform. De organiske faser ble kombinert og tørket over natriumsulfat, og det organiske løsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk under dannelse av en olje. Oljen ble flashkromatografert på 100 g silicagel og eluert med kloroform/ethylacetat (3/2), de egnede fraksjoner ble oppsamlet og konsentrert under dannelse av den frie base av tittelforbindelsen. Den frie base ble omsatt med etherisk saltsyre, det faste materiale ble oppsamlet, triturert med ether to ganger og tørket under en nitrogenstrøm under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 105
21- [ 4-( 2, 6- bis-( 4- morfolinyl)- 4- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]-17a- hydroxypregna- 4, 9-( 11)- dien- 3, 20- dion- dihydroklorid, hydrat
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempler 1-6A, 7, 8, 9-11 og 83 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med aminet ifølge fremstilling A-23 og steroidet ifølge fremstilling S-l, ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel 106
llg- hydroxy- 21-[ 4-( 2- pyridinyl)- l- piperazinylfpregn- 4- en- 3-on- dihydroklorid ( I)
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 104 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med aminet ifølge fremstilling A-6 og steroidet ifølge fremstilling S-28, ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
107 21-[4-(2,6-bis)-1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl) -1-piperazinyl] -pregna-4-en-3-on-hydroklorid
108 20-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl] -pregn-4-en-3-on
109 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-monomethansulfonatmono-hydrat
110 21-[4-(2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl)-1-piperazinyl]-la-cyanopregna-4,9-(11)-dien-3-on-trihydroklorid, hydrat
111 21-[4-(2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl)-1-piperazinyl]-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-dihydroklorid
112 21-[4-(2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidin-yl)-1-piperazinyl]-20-methylpregna-l,4-dien-3-on-methansulfonat, hydrat
113 21-[4-(2,6-bi s-(1-pyrrolidiny1)-4-pyrimidin-yl) -1-piperazinyl] -pregna-1, 4,9-(ll),16-tetraen-3,20-dion-methansulfonat, hydrat 114 21-[4-(4,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-1,3,5-tri azin-2-yl)-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-dihydroklorid 115 21-[4-[2-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-1-piper-azinyl ]-17a-hydroxypregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-hydroklorid
116 21-[4-[2,6-bis-(4-morfolino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid
117 21-[4-[2,6-bis-(diethylamino)-4-pyrimidin-yl] -1-piperazinyl ]-6a-f luor-17a-hydroxy-16p-methylpregna-4,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid
118 6a-fluor-17a-hydroxy-16p-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piper-azinyl] -pregna-4 ,9-(11)-dien-3,20-dion-dihydroklorid
119 6a-fluor-17a-hydroxy-16p-methyl-21-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-pregna-4,9-(11)-
dien-3,20-dion-dihydroklorid
120 21-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid
121 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion-dihydroklorid
122 2l-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid
123 21-[4-(2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyri-midinyl]-1-piperazinyl]-16a,17a-dimethyl-pregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid
124 21-[4-[5,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-16a,17a-dimethylpregna-1,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid
125 3,17a-dihydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl) -4-pyr imidinyl] -1-piperazinyl] -19-norpregna-1,3,5-(10)-trien-20-on-3-methyl-ether (E)-2-butendioat l:l-salt.
Eksempel 126
3( 3- hydroxy- 16a- methyl- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- pregn- 5- en- 20- on 10 g 3p-hydroxy-21-jodo-16a-methylpregn-5-en-20-on ble tilsatt, alt på en gang, til 16 g 4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl )-4-pyrimidinyl]-piperazin i 400 ml DMF ved 65° og ble deretter konsentrert til 50 ml under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt til 400 ml 0,3 M natriumdihydrogenfosfat og 500 ml ethylacetat. pH ble justert til 4,5 med 0,3 M fosforsyre. Ethylacetatlaget ble fraskilt og ekstrahert med 2 x 200 ml 0,3 M natriumdihydrogenfosfat. Ethyl-acetatekstraktet ble deretter vasket med 400 ml 0,3 M fosforsyre. Syreekstraktet ble omrørt, og pH ble justert til 3,5 med 10 % natriumhydroxyd. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket med 200 ml vann og tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel Aminosubstituert steroidprodukt ( XI)
127 21-[4-[3-(ethylamino)-2-pyridinyl]-piper-azinyl]-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid
128 21-[4-[6-(diethylamino)-2-pyridinyl]-piper-azinyl]-16a-methylpregna-l,4,9-(11)-trien-3,20-dion-hydroklorid
129 3,17a-dihydroxy-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl )-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-19-norpregna-1,3,5-(10)-trien-20-on (E)-2-butendioat l:l-salt
130 3|3-hYdroxY-16a-methyl-21- [ 4- [ 2,6-bis - (1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on
131 3a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-2 0-on
132 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregna-1,4,6,9-(11)-tetraen-3,20-dion.
Eksempel 133
33- hydroxy- 16a- methyl- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- 5a- pregnan- 20- on 3- fosfat
En blanding av 1,7 g 3(3-hydroxy-16a-methyl-21-[ 4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on i 15 ml aceton ble dråpevis tilsatt til en
blanding av 1,6 g fosforoxyklorid i 15 ml pyridin og 20 ml aceton, og ble omrørt ved -5-5°. Den resulterende blanding, ble omrørt ved 0° i en time og ble tilsatt til 150 ml 66 % aceton/vann ved -5-10°. Blandingen ble omrørt i 15 min. ved 5-10° og ble deretter konsentrert under redusert trykk til 60 ml. Det resulterende faste materiale ble filtrert,
vasket med 50 ml vann og ble tørket. Det tørkede produkt ble oppløst i 50 ml methylenklorid/ethanol (4/1), ytterligere 50 ml ethanol ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 134
33- hydroxy- 16a- methyl- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)- 4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- 5a- pregnan- 20- on 3- fosfat-dikaliumsalt
33-hydroxy-16a-methyl-21-[4- [ 2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperaz inyl]-5a-pregnan-2 0-on 3-fosfat (eksempel 133) ble oppløst i 50 ml methylenklorid/ethanol (4/1), og 4,6 ml 1 N kaliumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert til 50 ml under redusert trykk, og det resulterende faste materiale ble filtrert, vasket med 25 ml ethanol og tørket under dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 135
3' 3- hydroxy- 16a- methyl- 21- [ 4- [ 2, 6- bis - ( 1- pyrrolidinyl) - 4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- pregn- 5- en- 20- on 3- fosfat
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 133 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med 33-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-pregn-5-en-20-on (eksempel 126), ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel 136
3a- hydroxy- 16a- methyl- 21-[ 4-[ 2, 6- bis-( 1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]- 1- piperazinyl]- 5a- pregnan- 20- on 3- fosfat
Ved å følge den generelle prosedyre som er beskrevet i eksempel 133 og foreta ikke-kritiske variasjoner, men starte med 3a-hydroxy-16a-methyl-21-[4-[2,6-bis-(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-5a-pregnan-20-on (eksempel 131), ble tittelforbindelsen erholdt.
Eksempel A
Konj ugert diendanne1sesbestemmeIse
Dannelsen av konjugerte diener som bestemt av Braugh-ler, J., Neurochem., 44, 1282 (1985), Bucher, Fund. Applied Tox., 3, 222 (1983) og Tein, Arch. Biochem. Biophy., 216, 142 (1982) er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre som er anvendbar for identifisering av forbindelser som inhiberer lipidperoxydasjon. Da lipidperoxydasjonen er involvert i patofysiologien for sentralnervesystemtrauma, er forbindelser som inhiberer konjugert diendannelse anvendbare ved behandling av de nedenfor angitte tilstander.
Inhibering av konjugert diendannelse som målt ved hvilke som helst av de ovenfor angitte prosedyrer, eller den nedenfor angitte modifiserte prosedyre, demonstrerer anvendelighet ved behandling av spinaltrauma, mild og/eller moderat til alvorlig hodeskade, subarachnoid blødning og etterfølgende vasospasmer, ischemisk (tromboembolisk) slag, muskulær dystrofi, adriamycin-hjertetoksisitet, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, andre degenerative neurologiske sykdommer, multippel sklerose, organskade under reperfusjon etter transplantasjon, hudtransplantasjonsavstøtning, hemoragisk, traumatisk eller septisk sjokk, alvorlige brannskader, ARDS, allergiske reaksjoner, emfysem og pulmonar komplikasjon etter forbrenning. Enn videre demonstrerer også en inhibering av konjugert diendannelse anvendelighet når det gjelder å forhindre skade etter kardiopulmonar gjenopplivelse, neurologisk eller kardiovaskulær kirurgi og hj erteinfarkt.
De ovenfor angitte tester er blitt modifisert som angitt i det etterfølgende, ikke nødvendigvis for å demonstrere konjugert dieninhibering: rottehjernesynaptosomer ble preparert iht. den prosedyre som er beskrevet i J. Neurochem. 44, 1282 (1985). 10 ul synaptosomal suspensjon ble tilsatt til 1 ml fysiologisk (normalt) saltvann inneholdende 1 % Lubrol PX (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo.), 100 UM hydrogenperoxyd og 100 uM (eller mindre) av det legemiddel som skulle testes, enten i absolutt ethanol eller vann, avhengig av løseligheten. Reaksjonen ble startet ved hurtig tilsetning av 200 uM jernammoniumsulfat fremstilt i argon-spylt vann. Prøven ble hurtig blandet, og forandringen i absorbans ved 232 nm ble fylt på et Gilford responsspektro-fotometer utstyrt med en hurtig prøvetaker. På grunn av hurtigheten av reaksjonen er en hurtig tilsetning av jern, hurtig blanding og prøvetakning nødvendig for bestemmelsens nøyaktighet. For oppnåelse av de beste resultater bør absorbansavlesninger på ett/sekund startes innen 5 sekunder etter tilsetningen av jern. Den lineære begynnelseshastig-het for absorbansforandring i løpet av de første 30 sekunder av reaksjonen sammenlignes med hastigheten av en reaksjon inneholdende alle reagenser bortsett fra synaptosomer. For-skjellen i hastigheter er hastigheten av konjugert diendannelse. Hastigheter med legemiddel sammenlignes med hastigheter erholdt i fravær av legemiddel, og den prosentvise inhibering beregnes. En forbindelse som inhiberer konjugert diendannelse med 50 % eller mer, betraktes å være "aktiv".
Forbindelsene ifølge eksempler 2, 4, 5, 6B-8, 10-22, 24-28, 30-34, 36-41, 43-45, 47, 50-54, 58-76, 83, 84, 86, 93-99, 103-107, 111, 112 og 114-122 utviser en slik aktivitet ved inhibering av konjugerte diener.
Den ovenfor angitte in vitro-test/bestemmelse er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre for bestemmelse av forbindelser som er anvendbare ved behandling av de ovenfor angitte tilstander. Etter den in vivo-musehodeskade-prosedyre ifølge Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1985) betraktes forbindelser som statistisk signifikant (p<0,05) øker den en-times neurologiske gjenvinning etter hodeskade, som foretrukne forbindelser for behandling av de ovenfor angitte tilstander, og disse er:
Eksempel B
Arachidonsyreantagonismebestemmelse ( AAAA)
Arachidonsyreantagonismebestemmelsen (AAAA) som angitt i Thrombosis Res., 9, 67 (1976), er en standard laboratorieprosedyre for bestemmelse av antagonismen av effekten av arachidonsyremetabolitter. Da disse metabolitter bidrar til de patologiske problemer som er forbundet med slag, spinaltrauma og hodeskade, er forbindelser som antagoniserer arachidonsyre anvendbare ved behandling av slag, spinaltrauma og hodeskade. Forbindelser som signifikant øker LD50av arachidonsyre i dyr, betraktes å være anvendbare for behandling av disse tilstander.
Den ovenfor angitte test er blitt modifisert som angitt i det etterfølgende, ikke nødvendigvis for å bestemme arachidonsyreantagonisme: Charles River CF-1 hanmus som. veide 18-22 g, ble behandlet IV med testforbindelsen oppløst i 1,0 % Tween-80 og 0,1 % saltsyre i destillert vann, i et totalvolum på 0,2 ml. Femten minutter senere ble natriuma-rachidonat (90 % rent) i fysiologisk (normalt) saltvann injisert i halevenen. LD50ble målt under anvendelse av Spearman-Karber-metoden med et log doseintervall på 0,05 (N =6). Forbindelser som øker LD50utover 95 % tillitsinter-vallet for kontroll-LD5Q, betraktes å være "aktive".
Forbindelsene ifølge eksempler 2, 4, 11-17, 19, 21, 22, 24, 25, 29, 41, 45, 47, 51, 53, 54, 57, 60, 62, 74, 75, 93 og 99-101 demonstrerer arachidonsyreantagonisme.
Det etterfølgende er testresultater ved arachidonsyreantagonismebestemmelsen for de identifiserte forbindelser:
Eksempel C
Malonyldialdehyd ( MDA)- dannelsesbestemmelsen
MDA-bestemmelsen ifølge Buege og Aust, Methods in Enzymology, Fleischer og Packer, utg., Academic Press, 1978, New York, vol. LII, s. 302-310 og Kohn og Liversedge, J. Pharmacol. Exp. Ther. 82, 292 (1944) er standardfarmakolog-iske laboratorieprosedyrer for å bestemme tilsynekomst av lipidperoxydasjon ved dannelse av MDA. Da lipidperoxydasjon er involvert i patofysiologien ved sentralnervesystemtrauma, er forbindelser som inhiberer MDA-dannelsen anvendbare ved behandling av de nedenfor angitte tilstander.
MDA-dannelse som målt ved hvilke som helst av de ovenfor angitte prosedyrer, eller den nedenfor angitte modifiserte prosedyre, demonstrerer anvendelighet ved behandling av spinaltrauma, og/eller moderat til alvorlig hodeskade, subarachnoid blødning og etterfølgende cerebrale vasospasmer, ischemisk (tromboembolisk) slag, muskulær dystrofi, adriamycin-hjertetoksisitet, Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, andre degenerative neurologiske sykdommer, multippel sklerose, organskade under reperfusjon etter transplantasjon, hudtransplantasjonsavstøtning, hemoragisk, traumatisk og septisk sjokk, alvorlige forbrenninger, ARDS, allergiske reaksjoner, emfysem og pulmonare komplikasjoner etter forbrenning. Enn videre demonstrerer også en MDA-dannelse anvendelighet når det gjelder å forhindre skade etter kardiopulmonar gjenopplivelse, neurologisk eller kardiovaskulær kirurgi og hjerteinfarkt.
Ikke nødvendigvis for å bestemme MDA-dannelsen ble de ovenfor angitte tester modifisert som følger: rottehjernesynaptosomer ble preparert som beskrevet i eksemplet an-gående den konjugerte dientest, bortsett fra at den sluttelige vasking av synaptosomene og sluttelige suspensjon ble foretatt i fysiologisk (normalt) saltvann, hvori pH var blitt justert til 7,0. Synaptosomene ble inkubert i 10 min. ved 37° i fysiologisk (normalt) saltvann, pH 7,0 (totalvolum = 100llI), inneholdende 10ul synaptosomal suspensjon, 10 % DMSO pluss eller minus legemiddel, 150 uJM Fe<+++>og 50 uM Fe<++>. Inkuberingen startes ved hurtig tilsetning av jern til den ellers komplette reaksjon. Jernløsningene ble fremstilt friske som jernklorid og jernammoniumsulfat i argon-spylt vann. Etter 10 min. inkubering ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 500 ul iskald 12 % trikloreddiksyre fremstilt i 0,5 N saltsyre. 300 ul vann ble deretter tilsatt sammen med 100 ul friskt fremstilt thiobarbitursyre (3,3 % i 0,5 N natriumhydroxyd) og 10 ul 5 mM desferrioxamin. Prøven ble deretter oppvarmet på et kokende vannbad i 20 min. Prøvene ble avkjølt og sentrifugert i 15 min. ved 1500 x g, og absorbansen av supernatantfraksjonen ble avlest ved
532 nm. Den prosentvise inhibering av MDA-dannelse beregnes ved dividering av absorbansen av prøve inneholdende lege-
middel med absorbansen av prøver inkubert uten legemiddel. Reaksjonsblindprøver er prøver inkubert i fravær av jern. En forbindelse som inhiberer MDA-dannelsen med 50 % eller mer ved en konsentrasjon på 200 uM eller mindre, betraktes som "aktiv".
Forbindelsene ifølge eksempler 17, 47, 49-52, 62, 67-71, 73-75, 83, 86, 95-97, 104, 107, 110, 111-113, 118, 120, 121, 125, 127 og 129 utviser en slik aktivitet ved inhibering av MDA-dannelsen.
Den ovenfor angitte in vitro-test/bestemmelse er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre for bestemmelse av forbindelser som er anvendbare ved behandling av de ovenfor angitte tilstander. Etter in vivo-musehodeskadeprose-dyren ifølge Hall, J. Neurosurg., 62, 882 (1985) er forbindelser som statistisk signifikant (p<0,05) øker den en-times neurologiske gjenvinning etter hodeskade, betraktet som foretrukne forbindelser for behandling av de ovenfor angitte tilstander, og disse er:
Eksempel D
AcylCoA: kolesterolacyltransferase ( ACAT) inhiberingsbestem-melse
ACAT forestrer arteriell kolesterol som er en nøkkel-reaksjon ved utvikling av arteriosklerose. Prosedyren ifølge Bell, Can. J. Biochem. 60, 967 (1982) er en standardprose-dyre for bestemmelse av hvilke forbindelser som inhiberer ACAT, og derfor inhiberer dannelse av forestret arterielt kolesterol og som derved forhindrer arteriosklerose. I ACAT-bestemmelsen foretrekkes det å anvende Fu5AH-celler, se Lipids 9, 526 (1974). I henhold til denne prosedyre er for bindelser som inhiberer ACAT-akti<y>itet lik med eller større enn den av klorpromazin, betraktet som "aktive".
Forbindelsene ifølge eksempler 3, 17 og 18 er aktive når det gjelder inhibering av ACAT.
Det etterfølgende er testresultater ved ACAT-bestemmelsen for de identifiserte forbindelser:
Eksempel E
Antiarteriosklerosescreening på japanske quail som er øm-fintlige overfor eksperimentell arteriosklerose ( SEA)
Demonstrering av antiarteriosklerotisk aktivitet av en forbindelse på SEA japanske quail gjøres ved å vise at forbindelsen reduserer serum- og arterielt kolesterol i quail foret på en arteriogenisk diett. Denne standard laboratorieprosedyre for å demonstrere en reduksjon i arterielt og serumkolesterol i SEA japanske quail, er blitt beskrevet av Stevens i Artherosclerosis 56, 313 (1985). Selv om det ikke var nødvendig, ble enkelte mindre modifikasjoner for ekstraksjon av kolesterol fra arterien foretatt. Disse var som følger: fryste arterier ble homogenisert i hexan/isopropanol (3/2), og volumet ble justert med Triton 100-løsning (1,5 % i hexan/isopropanol) til 7 ml. ,Etter henstand i 12 timer ved 20-25° ble supernatanten erholdt ved sentrifugering ved lav hastighet, fordampet til tørrhet, hvorpå residuet ble suspendert i 0,5 ml 5 % Triton 100 i isopropanol. Denne suspensjon ble inkubert i 10 min. ved 45° for å oppløse
materialet. Denne løsning, så vel som de fortynnede serum-prøver, ble analysert mht. kolesterol ved standardkliniske, kjemiske analysemetoder. I henhold til den ovenfor angitte prosedyre betraktes forbindelser som nedsetter serum- eller arterielt kolesterol med mer enn 30 %, å være "aktive".
Forbindelser som reduserer serum- og arterielt kolesterol, er anvendbare ved behandling av arteriosklerose og dets komplikasjoner; eksempelvis vil en redusering av serumkolesterol av legemidler redusere forekomsten av koronar hjertesykdom, JAMA 251, 351 (1984) og JAMA 251, 365 (1984).
Forbindelsen ifølge eksempel 3 demonstrerer reduksjon av serum- og arterielt kolesterol.
Eksempel F
Inhibering av interleukin- 1
Testen for bestemmelse av inhibering av interleukin-1-fremkalt T-celledeling, Proe. Nat. Acad. Sei. USA, 78, 1133
(1981), er en standard laboratorieprosedyre for bestemmelse av inhibering av interleukin-l-bioaktivitet. Da mennesker med artritt produserer overskudd av interleukin-1, er forbindelser som inhiberer aktiviteten av interleukin-1, anvendbare ved behandling av artritt. Ifølge denne prosedyre betraktes forbindelser som inhiberer aktiviteten av interleukin-1 med mer enn 30 % ved 10~<6>M, som å være "aktive".
Forbindelsene ifølge eksempler 21, 37, 47, 83, 84, 86, 94, 96, 97, 101, 105 og 120 utviser inhibering av interleukin-1 .
Eksempel G
Inhibering av slimsekresjon
Inhiberingstesten mht. slimsekresjon ifølge Johnson, Int. Arch. of Allergy and Applied Immunology 75, 97 (1984) er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre for å demonstrere inhibering av slimsekresjon, og derfor anvendelighet når det gjelder forhindring og/eller behandling av slimsekresjon, astma, inflammatorisk lungesykdom, bronkitt, allergiske reaksjoner og ARDS. Ifølge denne prosedyre be traktes forbindelser som inhiberer eller blokkerer økning av fremkalt slimsekresjon når de testes, som å være "aktive".
Forbindelsene ifølge eksempler 2, 4, 16, 18, 83 og 105 utviser slik aktivitet.
Testresultatene viser at forbindelsene ifølge eksempler 2, 83 og 105 er de foretrukne sliminhibitorer.
Eksempel H
Astmatest i ovalbuminsensibiliserte marsvin
Testen på ovalbuminsensibiliserte marsvin, Brit. J. Pharm. 78, 67 (1983), er en standard laboratorieprosedyre
for å demonstrere inhibering av bronkokonstriksjon og derfor anvendelighet ved behandling/forhindring av astma. Selv om det ikke var nødvendig, ble den ovenfor angitte test modifisert som følger: hanmarsvin (500-700 g ved tidspunktet for antigenutfordring) ble sensibilisert ved IM injeksjon av ovalbumin (5 %, 0,35 ml) i hver baklem, og dette ble gjentatt seks dager senere. Fem uker etter startinjeksjonen av ovalbumin ble dyrene bedøvet med urethan (1,5 g/kg intraperi-tonealt), og trachea ble kannelert og lungene ventilert til et konstant volum under anvendelse av en Harvard Apparatus Rodent Respirator. Trakealt trykk ble målt fra en sidearm av tracheakanylen via en Statham P23AC-trykktransduktor av et furness kontrollmikromanometer. Brystet ble åpnet langs midtlinjen. Bronkokonstriksjon ble målt som den absolutte
økning i transpulmonart trykk i cm vann i forhold til atmos-færen. Blodtrykk ble nedtegnet under anvendelse av en Statham P23Db-trykktransduktor via ét kateter innsatt i en hals-arterie. Hjerteaktivitet ble avledet fra blodtrykksignalet under anvendelse av en Grass 7P4F-tachograf. En halsvene ble kateterisert for injeksjon av legemiddel og antigen. Dyrene ble forbehandlet med følgende: indomethacin (10 mg/kg, 15 min. før antigen), pyrilaminmaleat (2 mg/kg, 10/11 min. før antigen), og propranolol (0,25 mg/kg, 5 min. før antigen).Antigenutfordringen bestod av ovalbumin (0,3 mg/kg) gitt IV.
Testforbindelsene ble administrert enten IV (forbindelsen ble administrert 4 min. før antigenutfordring), oralt (fastede dyr ble dosert enten 2 eller 4 timer før utford-ring), eller ved aerosol (forbindelsen ble forstøvet gjennom Harvard-respiratoren og direkte inn i tracheakanylen i 180 sekunder, 4 min. før IV antigenutfordring. Bærere innbefat-tet IV (saltvann), oral (emulfor eller 0,1 % Tween 80) eller for aerosol (DMSO).
Antigenutfordringen fremkaller en langsomt utviklende bronkokonstriksjon som varer minst 15 min. Den prosentvise inhibering ved forskjellige tidspunkter etter antigenutfordring sammenligner testforbindelsen med kontrolldyrene (bare bærer). Ifølge denne prosedyre betraktes forbindelser som gir 50 % eller større inhibering ved 10 mg/kg, å være "aktive".
Eksempel I
Inhibering av tumorvekst
Testen på befruktede egg eller kyllingfoster ifølge Folkman, Science 221, 719 (1983) er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre for å demonstrere inhibering av angiogenesis, og derfor av tumorvekst [Folkman, i Advances i Cancer Research, G. Klein og S. Weinhouse, utg., 43, 175
(1985). Ifølge denne prosedyre betraktes de forbindelser å være "aktive" (dvs. antiangiogene) som gir en avaskulær sone på 4 mm eller større i enkelte fostre når de testes ved 50 y.g/10 y.1 i nærvær av 50 ug/10 u heparin.
Forbindelsene ifølge eksempler 2-5, 6B, 8-10, 12-18, 20, 21, 24, 26-30, 32, 33, 34, 36, 37, 39-41, 43-48, 51-55, 63, 64, 83, 86, 97, 99, 104 og 105 utviser inhibering av angiogenesis.
Det etterfølgende er testresultater ved Folkman-testen for de identifiserte forbindelser:
Eksempel J
Aspirinfremkalt sårtest
Aspirin/kuldefremkalt sårbestemmelse ifølge Rainsford, Agents and Actions 5, 553 (1975) er en standardfarmakologisk laboratorieprosedyre for å demonstrere antisåraktivitet. Ifølge denne prosedyre betraktes forbindelser som gir en 50 % eller større reduksjon av sårindeks, å være "aktive".
Forbindelsen ifølge eksempel 16 utviser antisåraktivitet.
reaksjonsskjerna A forts. reaksjonsskjema B forts. reaksjonsskjema C forts.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminosubstituerte steroider av formel
hvori (A-I) R6er a-R61:p-<R>62, R10er a-R101: p-R102 og R7er a-H:p-H, hvori en av R61og R62er -H og den andre er -H, -F eller C^-Ca-alkyl, R102er -CH3,<R>101og R5er sammen -(CH2)2-C(<=>R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori R33er =0 eller a-H:P~OR34eller a-OR34<:p->H, hvori R34er - E* (A-II) R5er <x-R53: p-R54, R6er a-R63:p-R64,<R>10er a-<R>103<:>P"<R>104og R7er ct-H:p-H, hvori en av Rg3 og R64er -H og den andre danner sammen med en av R53og R54en andre binding mellom C5og Cg,<R>i04er"CH3/<R>103og aen an^re av<R>53 og R54er sammen -(CH2)2~C(H)(0H)-CH2~; (A-III) R]_ o og R5er sammen =CH-CH=C(0R3) -CH=, hvori R3er -H, C1-C3-alkyl, Rg er a-Rg5<:>P-Rgg, hvori en av<R>g5 og Rgg er -H og den andre er -H, -F eller Ci~C3-alkyl og R7er a-H:P-H; (A-IV) R5er a-R57:p-<R>58, R6er a-Rg7:p-R68, R7er a-H:P-H og R^o er a-<R>^o7^<-R>108'nvori en av R57°5R58 er~H'<R>107og aen andre av R570<3 R58er sammen -(CH2)2"c( =R33)" CH2, hvori<R>33er som ovenfor definert, R108er~CH3'hvori en av Rg7 og Rg8er -H°9aen andre er -H, -F eller Ci-C3-alkyl; (A-V) Rg er<R>69<:R>610'R7er R79<:R>710'R10er<a>"<R>109<:>R1010'hvori en av Rgg og<R>gio er~H°9den andre danner sammen med en av R79 og R710en andre binding mellom Cg og C7, og den andre av R79og<R>710er -H/R1010er~CH3'<R>109 og R5er sammen -(CH2)2-C(=R33)-CH= eller -CH=CH-CO-CH=, hvori R33er som ovenfor definert; hvori: (C-I)<R>n er a-Rm :p-Rn2, hvori en av Rm og Rn2 danner sammen med Rg en andre binding mellom Cg og Cu og den andre av Rm og Rm er"H; (C-III) Rg er -H eller -F og Rner =0eller CX-<R>115: 0-<R>ll6/ hvori en av R115 og Rng er -H og den andre av R115 og Rug er -H eller -OH; (C-IV) R9er -H eller -F og R1Xer a-0-C0-R117<:>3-H, hvori Ri17 er (B)<C>i-Ci2-alkoxy, (C) furanyl, (D-III) R16er a-R165<:p>-<R>166og R17er a-R175: p-R176, hvori<R>165er -H, -OH, -F eller -CH3og R166er -H, -OH, -F eller -CH3, forutsatt at minst én av R165og<R>166er -H, hvori R175er -H, -OH, -CH3, -CH2CH3, C2-C7-alkanoyloxy eller - 0- C0- Xlf hvori Xxer f enyl, eventuelt substituert med 1-2 -Cl, -Br, C1-C3-alkoxy, -C00H, -NH2, C1-C3-alkylamino, di-( C-^C^ )-alkylamino, hvori alkylgruppene er lik eller forskjellig, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl, 1-hexamethylenimino-, 1-heptamethylenimino-, C2-C4acylamino og -NH-CHO, eller med én -F eller -CF3; og hvori R176er -C( =Z ) - (CH2 )n-NR21R210, hvori Z er =0, =CH2eller R17g:-H, hvori<R>179er -H eller -CH3, hvori n er 0-6, (C) R21og R210danner sammen med det bundne nitrogenatom en heterosyklisk ring valgt fra gruppen bestående av (5) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med R22e-C0-(CH2)j-, hvori<R>228er - Xlf -N<R>^^ og 2-furanyl, hvori<R>229er -H eller C1-C3-alkyl, hvori j er 0-3 og Xxer som ovenfor definert. [D] (6) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X2-(CH2)j-, hvori j er som ovenfor definert, og X2er [E] (a) pyridin-2-, 3- eller 4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert med en eller to R212, som er lik eller forskjellig, hvori R212er (i) -F (ii) -Cl (iii) -Br, (iv) Ci-Cg-alkyl, (v) -C<H>2<->CH=CH2, (vi) - Xlr hvori Xxer som ovenfor definert, (vii) -N<R>2i3<R>2i3/ hvori<R>213<->gruppene er lik eller forskjellig og er -H, C1-C3-alkyl eller -CH2-CH=CH2, (viiia)<*>CH2-(CH2)q-CH2-N<*->, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori q er 1-5, (viiip ) *CH2-CH2- (CH2 )C-G- ( CH2 )d-CH2-CH2-N*-, hvori atomene merket med en stjerne (<*>) er bundet til hverandre, resulterende i dannelse av en ring, hvori G er -0-, -S-, -SO-, -S02- eller -NHR214, hvori R214er -H, C1-C3-alkyl eller Xlr som ovenfor definert, hvori c og d er lik eller forskjellig og er 0-2, forutsatt at det totale antall av ringcarbonatomer er 4, 5 eller 6, [a] (ix) 3-pyrrolin-l-yl, [b] (x) pyrrol-l-yl, eventuelt substituert med C1-C3-alkyl, [c] (xi) piperidin-1-yl, eventuelt substituert med en eller to C1-C3-alkyl, [d] (xii) 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl, [e] (xiii) 1-hexamethylenimino inneholdende en 3- eller 4-dobbeltbinding eller 3- og 5-dobbeltbind-inger,<[f]>(xiv) 1,4-dihydro-l-pyridinyl substituert i 4-stilling med to C1-C3-alkyl som er lik eller forskjellig, [g] (xv) -OH, (xvi) C1-C3-alkoxy, (xvii) -NR217<->(CH2)e-Q, hvori Q er 2-pyridinyl, hvori<R>217er -H eller C1-C3-alkyl og e er 0-3, (xviii) pyridin-2-, 3- eller 4-yl, (1) (b) 1,3,5-triazin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert i 2- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (4) (c) pyrimidin-4-yl eller N-oxydet derav, eventuelt substituert i 2- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (5) (d) pyrimidin-2-yl, eventuelt substituert ved 4- og/eller 6-stilling med en eller to R212som ovenfor definert, (6) (e) pyrazin-2-yl, eventuelt substituert med en eller to R212som ovenfor definert, (7) (f) imidazol-2-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med C1-C3-alkyl eller - Xlf hvori Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere substituert med en eller to R212som ovenfor definert, (8) (g) 1,3,4-triazol-2-yl, eventuelt substituert i 1-stilling med C^-Ca-alkyl eller - Xlr hvori -Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere subsitiert med R212som ovenfor definert, (9) (h) imidazol-4- eller 5-yl, eventuelt substituert i 1 stilling med C1-C3-alkyl eller - Xlr hvori Xxer som ovenfor definert, og eventuelt ytterligere substituert med en eller to R212som ovenfor definert, (10) (i) benzo[b]thien-2-yl, (12a) (j) indol-2-yl, (12b) (k) benzo[b]thiazol-2-yl, (12c) (1) benzimidazol-2-yl, (12d) (m) 4-[2-[4-[2,6-bis-(l-pyrrolidin-yl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-ethyl]-piperazinyl, (13 ) (n) 1,2,4-triazin-3-yl, eventuelt substituert i 5- og/eller 6-stilling med R212som ovenfor definert, (14) (7) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med X1-(CH2)j-, hvori Xxog j er som ovenfor definet, [F] (8) 4-hydroxy-1-piperidinyl substituert i 4-stilling med Xxsom ovenfor definert, [G] (9) 1-piperazinyl substituert i 4-stilling med<X>2-N229-co-(CH2)i/hvori<X>2, R229og i er som ovenfor definert, |-N-| og farmasøytisk akseptable salter derav, og hydrater og solvater derav; med følgende generelle forbehold at: (I) En av<R>i<g>leller R3.62 sammen med en av R171 eller R172danner en andre binding mellom C^g og C17bare når R^q er a-R101:<p->R102, a-R103<:p->R104, a-R107<:p->R108, eller a-<R>109<:>P"<R>1010'(II)<R>17er=CH-(CH2)p-N<R>2i<R>2iobare når R10er a-<R>101:P-<R>102, a-<R>103<:p-R>104, a-<R>107<:>3-<R>i08'eller a-<R>109<:>3-<R>1010'(III) R5og<R>10er sammen =CH-CH=C(OR3)-CH= bare når R^7er a-R175:p-R176 eller 16,17-acetonidet av en forbindelse hvori R16er a-0H:3-H og R17er a-OH:3-C(=Z)-(CH2)n-<NR>21<R>210'°9 (IV) R5er a-<R>57<:3-R>53bare når R17 er a-Ri75<:>3-<R>176 eller a-OH:3-C(=Z)-(CH2)n-N<R>21<R>210, eller 16,17-acetonidet derav, karakterisert vedat en forbindelse av formel
hvori X17er -C(=Z)-(CH2)n-<X>5eller =CH-(CH2)p-X5, hvori X5er -Cl, -Br, -I, -S02-CH3eller -S02-C6H4-CH3og hvori Z, n, P/R10'R5'R6'R7'R9'Rll°9 R16er sora ovenfor definert, omsettes med et amin av formel HNR21<R>210/hvori R21ogR2io er som ovenfor definert, i et aprotisk løsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimi-dinyl]-l-piperazinyl]pregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 21-[4-[3,6-bis-(diethylamino)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl] -16a-methylpregna-l,4,9(11)-trien-3,20-dion, 21-[4-[6-(ethylamino)-2-pyridinyl]piperazinyl]-16a-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion,karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 16a-methyl-21-[4-[2,6-bis(pyrrolidino)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl] pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO871930A 1985-09-12 1987-05-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amonosubstituerte steroider NO176762C (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77520485A 1985-09-12 1985-09-12
US81105885A 1985-12-19 1985-12-19
US87728786A 1986-06-23 1986-06-23
US88823186A 1986-07-29 1986-07-29
PCT/US1986/001797 WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1986-08-28 C20 through c26 amino steroids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871930D0 NO871930D0 (no) 1987-05-11
NO871930L NO871930L (no) 1987-05-11
NO176762B true NO176762B (no) 1995-02-13
NO176762C NO176762C (no) 1995-05-31

Family

ID=27505735

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871930A NO176762C (no) 1985-09-12 1987-05-11 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amonosubstituerte steroider
NO1997003C NO1997003I1 (no) 1985-09-12 1997-01-30 Tirilazad mezylat

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1997003C NO1997003I1 (no) 1985-09-12 1997-01-30 Tirilazad mezylat

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0238545B1 (no)
JP (1) JP2768864B2 (no)
KR (1) KR910002211B1 (no)
AT (1) ATE130307T1 (no)
AU (2) AU593284B2 (no)
DE (1) DE3650440T2 (no)
DK (1) DK175347B1 (no)
FI (1) FI94417C (no)
HK (1) HK1006715A1 (no)
LU (1) LU88789I2 (no)
MX (1) MX9203466A (no)
NO (2) NO176762C (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
CN118804754A (zh) * 2022-02-09 2024-10-18 帕特里克·T·普伦德加斯特 利用替拉扎德盐治疗和预防疾病的组合物和方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1087598B (de) * 1957-06-07 1960-08-25 Pfizer & Co C Verfahren zur Herstellung von 21-Amino-corticosteroiden
US2920999A (en) * 1957-06-07 1960-01-12 Pfizer & Co C 21-nitrogen derivatives of corticosteroids
US3558608A (en) * 1968-12-30 1971-01-26 Searle & Co 20-(n-(n',n' - disubstituted aminoalkyl) formamido)-5alpha-pregnan-3beta-ols and delta**5 derivatives thereof
GB1345640A (en) * 1971-02-01 1974-01-30 Shell Int Research Piperazinyl pyrimidines
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR910002211B1 (ko) 1991-04-08
NO871930D0 (no) 1987-05-11
AU4080689A (en) 1989-12-07
AU6335686A (en) 1987-04-07
DK175347B1 (da) 2004-09-06
NO176762C (no) 1995-05-31
FI94417B (fi) 1995-05-31
AU614661B2 (en) 1991-09-05
MX9203466A (es) 1992-09-01
HK1006715A1 (en) 1999-03-12
AU593284B2 (en) 1990-02-08
ATE130307T1 (de) 1995-12-15
KR870700634A (ko) 1987-12-30
EP0238545B1 (en) 1995-11-15
FI872107A (fi) 1987-05-12
DK237587D0 (da) 1987-05-11
DE3650440D1 (de) 1995-12-21
DE3650440T2 (de) 1996-06-13
FI872107A0 (fi) 1987-05-12
JPH05112597A (ja) 1993-05-07
NO1997003I1 (no) 1997-01-30
LU88789I2 (fr) 1996-11-05
NO871930L (no) 1987-05-11
DK237587A (da) 1987-05-11
EP0238545A1 (en) 1987-09-30
JP2768864B2 (ja) 1998-06-25
FI94417C (fi) 1995-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5380839A (en) Phenylpiperazinyl steroids
WO1987001706A2 (en) C20 through c26 amino steroids
EP0263213B1 (en) C20 Through C26 amino steroids
AU624788B2 (en) Pharmaceutically active amines
US5175281A (en) Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4996318A (en) Amino-9,10-secosteroids useful for treating head injury, spinal cord trauma or stroke
HU196990B (en) Process for producing piperazine derivatives with antiarrhythmic effect and pharmaceuticals comprising same
US5099019A (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
WO1987007895A1 (en) Androstane-type and cortical aminoesters
LT3118B (en) Novel, biologically active eburnamenine derivatives and a process for preparing the same
US5436337A (en) Amines to sensitize multidrug-resistant cells
HU212308B (en) Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
NO176762B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amonosubstituerte steroider
US5268477A (en) Triazinylpiperazinyl amine intermediates
US5322943A (en) Piperazine compounds which are substituted
USRE35053E (en) Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
AU642711B2 (en) 5-oxygenated-2,4,6-triaminopyrimidines
NZ217478A (en) Steroids with 20- and 21-amino substitution
JPH0535158B2 (no)
WO1991006542A1 (en) Pharmaceutically active amino-substituted heteroaryl amines
HU212419B (en) Process for producing biologically active amino-steroids with androstane-and estrane-structure and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired
MK1K Patent expired