JPH09315972A - 脊髄損傷治療剤 - Google Patents
脊髄損傷治療剤Info
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- JPH09315972A JPH09315972A JP9068228A JP6822897A JPH09315972A JP H09315972 A JPH09315972 A JP H09315972A JP 9068228 A JP9068228 A JP 9068228A JP 6822897 A JP6822897 A JP 6822897A JP H09315972 A JPH09315972 A JP H09315972A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
(57)【要約】
【課題】 脊髄損傷の治療・改善、脊髄の不完全損傷か
ら完全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引き
起こされる四肢麻痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反射
機能障害等の神経障害や排尿・排便機能障害等を最小限
に抑制することができる安全性の高い優れた薬剤を提供
すること。 【解決手段】 （±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチ
ンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を脊髄損傷治療
剤として用いることにより、上記課題を達成することが
できる。
ら完全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引き
起こされる四肢麻痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反射
機能障害等の神経障害や排尿・排便機能障害等を最小限
に抑制することができる安全性の高い優れた薬剤を提供
すること。 【解決手段】 （±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチ
ンアミドまたはその薬学上許容しうる塩を脊髄損傷治療
剤として用いることにより、上記課題を達成することが
できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は（±）−Ｎ，Ｎ’−
プロピレンジニコチンアミド（一般名：ニカラベン）ま
たはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする脊髄損傷治療剤に関する。
プロピレンジニコチンアミド（一般名：ニカラベン）ま
たはその薬学上許容しうる塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする脊髄損傷治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】脊髄損傷は脊椎の外傷、偏位、骨折など
を伴って、脊髄内に浮腫、小出血、壊死などの病変を呈
して四肢の運動、知覚および排尿障害などを惹起する疾
患であり、主に脊髄腔の狭い頸髄や胸腰髄移行部に多発
する。
を伴って、脊髄内に浮腫、小出血、壊死などの病変を呈
して四肢の運動、知覚および排尿障害などを惹起する疾
患であり、主に脊髄腔の狭い頸髄や胸腰髄移行部に多発
する。
【０００３】脊髄損傷の大部分は交通事故、スポーツ事
故、高所からの転落・落下等が原因でおこる外傷性のも
のが挙げられるが、まれに穿刺針による直接損傷、大腿
動脈損傷によるその支配領域の虚血性傷害、硬膜外腔血
腫形成による脊髄圧迫等が原因でおこる高位脊椎麻酔、
硬膜外麻酔の合併症として発生するものが知られてい
る。
故、高所からの転落・落下等が原因でおこる外傷性のも
のが挙げられるが、まれに穿刺針による直接損傷、大腿
動脈損傷によるその支配領域の虚血性傷害、硬膜外腔血
腫形成による脊髄圧迫等が原因でおこる高位脊椎麻酔、
硬膜外麻酔の合併症として発生するものが知られてい
る。
【０００４】脊髄損傷のうち、上部頸髄の損傷では、四
肢麻痺、呼吸筋麻痺を惹起するのでしばしば致死的であ
り、救命しても四肢麻痺と補助呼吸下での生存を余儀な
くされるほど重症となる。また上部頸髄以下の損傷で
も、脊髄の完全損傷では、直ちに傷害部以下の四肢の弛
緩性麻痺、知覚機能、反射機能の消失、排尿・排便機能
の廃絶を生じる場合がある。脊髄の不完全損傷では、当
初は浮腫および脊髄中心部の軟化によって上記の症状も
発現するが、３〜４週間程度で回復傾向を示す場合など
完全損傷にくらべ、比較的軽症と言える。
肢麻痺、呼吸筋麻痺を惹起するのでしばしば致死的であ
り、救命しても四肢麻痺と補助呼吸下での生存を余儀な
くされるほど重症となる。また上部頸髄以下の損傷で
も、脊髄の完全損傷では、直ちに傷害部以下の四肢の弛
緩性麻痺、知覚機能、反射機能の消失、排尿・排便機能
の廃絶を生じる場合がある。脊髄の不完全損傷では、当
初は浮腫および脊髄中心部の軟化によって上記の症状も
発現するが、３〜４週間程度で回復傾向を示す場合など
完全損傷にくらべ、比較的軽症と言える。
【０００５】これらの脊髄損傷の治療には、従来からス
テロイド剤が効果を示すことが知られている（Ｓｐｉｎ
ｅ，１９（２０），２２８１−２２８７，１９９４；
Ｊ．Ｓｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１），１２５
−１３１，１９９２；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，６３
（５），７０４−７１３，１９８５；ＪＡＭＡ，２５１
（１），４５−５２，１９８４等参照）。
テロイド剤が効果を示すことが知られている（Ｓｐｉｎ
ｅ，１９（２０），２２８１−２２８７，１９９４；
Ｊ．Ｓｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１），１２５
−１３１，１９９２；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．，６３
（５），７０４−７１３，１９８５；ＪＡＭＡ，２５１
（１），４５−５２，１９８４等参照）。
【０００６】とりわけ、ステロイド剤の中でもデキサメ
タゾンやメチルプレドニゾロンの大量投与が脊髄損傷に
伴う神経症状の改善に有効であるとされている（Ｊ．Ｓ
ｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１），１２５−１３
１，１９９２）。
タゾンやメチルプレドニゾロンの大量投与が脊髄損傷に
伴う神経症状の改善に有効であるとされている（Ｊ．Ｓ
ｐｉｎａｌ Ｄｉｓｏｒｄ．，５（１），１２５−１３
１，１９９２）。
【０００７】従来より、脊髄損傷に効果が知られている
ステロイド剤の大量投与は発症８時間以内で効果が認め
られるものの、発症から８時間以後に投与された症例で
はかえって神経症状の改善が自然経過よりも低いことが
指摘されている。
ステロイド剤の大量投与は発症８時間以内で効果が認め
られるものの、発症から８時間以後に投与された症例で
はかえって神経症状の改善が自然経過よりも低いことが
指摘されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかし、ステロイド剤
を用いる従来の治療においては、その投与量が大量であ
るため副作用の面でも問題が多く、安易に使用されてい
ないのが実状である。したがって、従来の薬物よりも副
作用が少なく、種々の脊髄損傷の治療に有効な薬物の開
発が望まれている。
を用いる従来の治療においては、その投与量が大量であ
るため副作用の面でも問題が多く、安易に使用されてい
ないのが実状である。したがって、従来の薬物よりも副
作用が少なく、種々の脊髄損傷の治療に有効な薬物の開
発が望まれている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者はこれらの課題
を解消すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にもニカラベ
ンがこれらの課題を解消し、脊髄損傷に優れた作用を示
すことを見出し、本発明に至った。
を解消すべく鋭意研究を重ねた結果、意外にもニカラベ
ンがこれらの課題を解消し、脊髄損傷に優れた作用を示
すことを見出し、本発明に至った。
【００１０】ニカラベンは抗血栓剤、抗動脈硬化剤、血
管攣縮抑制剤、臓器保存剤、放射線障害抑制剤等に有用
であることが知られている（特開昭５６−７５４７４号
公報、特開平３−２７９３２８号公報、同６−１４５０
５７号公報、同７−１７８０１号公報等参照）公知化合
物であるが、脊髄損傷に対する効果は全く知られていな
い。
管攣縮抑制剤、臓器保存剤、放射線障害抑制剤等に有用
であることが知られている（特開昭５６−７５４７４号
公報、特開平３−２７９３２８号公報、同６−１４５０
５７号公報、同７−１７８０１号公報等参照）公知化合
物であるが、脊髄損傷に対する効果は全く知られていな
い。
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明における薬効成分である
（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンアミド（一般
名：ニカラベン）は公知化合物であり、例えば、特開昭
５６−７５４７４号公報、特開平２−２５６６６４号公
報等に記載された方法で製造することができる。
（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチンアミド（一般
名：ニカラベン）は公知化合物であり、例えば、特開昭
５６−７５４７４号公報、特開平２−２５６６６４号公
報等に記載された方法で製造することができる。
【００１２】本発明で用いられる薬効成分であるニカラ
ベンは薬剤的に許容しうる有機酸または無機酸と酸付加
塩を形成することができ、これらの塩も本発明に用いる
ことができる。このような酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息
香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエ
チル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルオールスルホン酸塩、クエン酸塩、アジピン酸
塩またはナフタリンジスルホン酸塩等があげられる。
ベンは薬剤的に許容しうる有機酸または無機酸と酸付加
塩を形成することができ、これらの塩も本発明に用いる
ことができる。このような酸付加塩としては、例えば塩
酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息
香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエ
チル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、
フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン
酸塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコ
ルビン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、
ｐ−トルオールスルホン酸塩、クエン酸塩、アジピン酸
塩またはナフタリンジスルホン酸塩等があげられる。
【００１３】本発明の脊髄損傷治療剤によれば、脊髄損
傷の治療・改善、脊髄の不完全損傷から完全損傷移行へ
の防止ならびに脊髄損傷によって引き起こされる四肢麻
痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反射機能障害等の神経
障害や排尿・排便機能障害等を最小限に抑制することが
できる。
傷の治療・改善、脊髄の不完全損傷から完全損傷移行へ
の防止ならびに脊髄損傷によって引き起こされる四肢麻
痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反射機能障害等の神経
障害や排尿・排便機能障害等を最小限に抑制することが
できる。
【００１４】本発明の脊髄損傷治療剤を生体に投与する
場合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、髄腔内、筋肉
内、静脈内、動脈内、経皮等の非経口的に投与すること
ができるが、好ましくは静脈内あるいは髄腔内に投与す
るのがよい。生体に投与する場合、ニカラベンまたはそ
の塩は適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、例
えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、
トローチ剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、坐
剤、シロップ剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤等の
製剤で用いることができる。これらの剤型に製剤化する
には薬学上許容しうる適当な担体、賦形剤、添加剤等を
用いて行うことができる。
場合は、経口的にあるいは直腸内、皮下、髄腔内、筋肉
内、静脈内、動脈内、経皮等の非経口的に投与すること
ができるが、好ましくは静脈内あるいは髄腔内に投与す
るのがよい。生体に投与する場合、ニカラベンまたはそ
の塩は適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、例
えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、
トローチ剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、坐
剤、シロップ剤、ローション剤、軟膏剤、パップ剤等の
製剤で用いることができる。これらの剤型に製剤化する
には薬学上許容しうる適当な担体、賦形剤、添加剤等を
用いて行うことができる。
【００１５】本発明の脊髄損傷治療剤を静脈内または髄
腔内投与する際に好ましい剤型は液剤であり、液剤を調
製するには、例えば精製水、生理食塩水、エタノール・
プロピレングリコール・グリセリン・ポリエチレングリ
コール等のアルコール類、トリアセチン等の溶媒を用い
て行うことができる。このように調整した液剤は、たと
えば乳酸リンゲル液、維持液、術後回復液、脱水補給
液、点滴用生理食塩液等に希釈して用いることができ
る。このような製剤にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えても良い。ま
た懸濁剤として投与することも好ましい剤型の１つとい
える。
腔内投与する際に好ましい剤型は液剤であり、液剤を調
製するには、例えば精製水、生理食塩水、エタノール・
プロピレングリコール・グリセリン・ポリエチレングリ
コール等のアルコール類、トリアセチン等の溶媒を用い
て行うことができる。このように調整した液剤は、たと
えば乳酸リンゲル液、維持液、術後回復液、脱水補給
液、点滴用生理食塩液等に希釈して用いることができ
る。このような製剤にはさらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、安定剤のような補助剤を加えても良い。ま
た懸濁剤として投与することも好ましい剤型の１つとい
える。
【００１６】また錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、
トローチ剤、チュワブル剤等の固形製剤を調製するに
は、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デンプ
ン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロー
ス等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法により
行うことができる。またセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無水マレ
イン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共
重合体等の腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹
き付けて、腸溶性被膜を施して、腸溶性製剤として製剤
化することもできる。薬学上許容しうる担体には、その
他通常、必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤
あるいは防腐剤を含む。
トローチ剤、チュワブル剤等の固形製剤を調製するに
は、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、デンプ
ン、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセルロー
ス等の担体、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム、グリセリン等の添加剤を加えて常法により
行うことができる。またセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ポリビニルアルコールフタレート、スチレン−無水マレ
イン酸共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共
重合体等の腸溶性物質の有機溶媒あるいは水中溶液を吹
き付けて、腸溶性被膜を施して、腸溶性製剤として製剤
化することもできる。薬学上許容しうる担体には、その
他通常、必要により用いられる補助剤、芳香剤、安定剤
あるいは防腐剤を含む。
【００１７】さらに本発明の脊髄損傷治療剤は、メチル
プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド剤や他
の神経障害治療剤等の薬剤と併用または混合、さらには
時間差投与して用いることもできる。
プレドニゾロン、デキサメタゾン等のステロイド剤や他
の神経障害治療剤等の薬剤と併用または混合、さらには
時間差投与して用いることもできる。
【００１８】また本発明の脊髄損傷治療剤は、細胞保護
作用を有する低脊髄温療法と併用して用いることもでき
る。
作用を有する低脊髄温療法と併用して用いることもでき
る。
【００１９】本発明においてニカラベンまたはその塩の
投与量は対象患者の状態、体型、体質、年齢、性別、ま
た投与経路、剤型等で適宜選択することができるが、一
般に血液内または髄液内濃度が１０-8〜１０-2ｍｏｌ／
ｍｌ、好ましくは１０-5〜１０-3ｍｏｌ／ｍｌとなる範
囲で用いられる。
投与量は対象患者の状態、体型、体質、年齢、性別、ま
た投与経路、剤型等で適宜選択することができるが、一
般に血液内または髄液内濃度が１０-8〜１０-2ｍｏｌ／
ｍｌ、好ましくは１０-5〜１０-3ｍｏｌ／ｍｌとなる範
囲で用いられる。
【００２０】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
【００２１】実施例１ ３００〜３５０ｇのＳＤ系ラットを用い、Ｍａｒｓａｌ
ａ等の方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄ，
６３，４３−５３，１９９５）にしたがって、予めハロ
タン（２％、マスク）麻酔下に腰椎レベル脊柱除去術お
よび大槽よりクモ膜下腔内ｌｏｏｐ−ｔｙｐｅ ｍｉｃ
ｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ（キュプロフ
ァン膜ホロ−ファイバー：１８ｃｍ，Ｉ．Ｄ．：２００
μｍ，ｃｕｔ ｏｆｆ ４５ｋＤａ）の埋め込み術を行
った（先端が胸髄１１・１２レベルに位置するよう留置
した）。術後に神経障害やストレス症状の見られたもの
は、実験から除外して、すべて薬殺した。
ａ等の方法（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｍｅｔｈｏｄ，
６３，４３−５３，１９９５）にしたがって、予めハロ
タン（２％、マスク）麻酔下に腰椎レベル脊柱除去術お
よび大槽よりクモ膜下腔内ｌｏｏｐ−ｔｙｐｅ ｍｉｃ
ｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｃａｔｈｅｔｅｒ（キュプロフ
ァン膜ホロ−ファイバー：１８ｃｍ，Ｉ．Ｄ．：２００
μｍ，ｃｕｔ ｏｆｆ ４５ｋＤａ）の埋め込み術を行
った（先端が胸髄１１・１２レベルに位置するよう留置
した）。術後に神経障害やストレス症状の見られたもの
は、実験から除外して、すべて薬殺した。
【００２２】３日後にラットを非治療群（生理食塩水を
薬物と同用量となるよう持続注入する）、ニカラベン投
与群２群（０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，
ｉ．ｖ．，１０ｍｉｎ）およびニカラベン（１．０ｍｇ
／ｋｇ／ｍｉｎ，ｉ．ｖ．，１０ｍｉｎ）と低脊髄温併
用群（３３℃；氷袋の接触）の４群に分けた。ハロタン
（１％、マスク）麻酔下に腰髄手術部位を再度開放した
後、少なくとも３０分間は安静状態にした後、基準透析
液（ｂａｓｅｌｉｎｅ）を採取した。脊髄損傷は、手術
用顕微鏡（ツアイス社製）を通して、２Ｆ−Ｆｏｇａｒ
ｔｙ ｂａｌｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｔｅｒを下位胸髄硬
膜外腔に留置し、０．１ｍｌの生理食塩水を封入するこ
とにより行った。１分間の硬膜外腔の圧迫後に開放し、
４時間まで透析液を採取し、ｇｌｕｔａｍａｔｅ（Ｇｌ
ｕ；グルタミン酸）、ｔａｕｒｉｎｅ（Ｔａｕ；タウリ
ン）をＯＰＡ誘導体化法で測定した（ＨＰＬＣ−ＥＣ
Ｄ：エイコム社製）。また、ラットを任意に、１）偽手
術群、２）非治療群、３）ニカラベン治療群（１．０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、ｉ．ｖ．、１０ｍｉｎ）の３群に分
け、マイクロダイアリシス法を行わず、前述の処置を行
い脊髄の病理学的な変化を検討した。脊髄は圧迫解除４
時間後に、ハロタン（２％）／酸素吸入下に、経左心室
的に生理食塩水、４％中性ホルマリンにより還流、固定
を行った。脊髄組織を胸髄から腰髄まで摘出したのち、
１０％ホルマリンに７日間親浸漬した。その後、サッカ
ロース（５〜２０％）による脱水を２４時間行い凍結し
た。−２０℃以下で凍結組織切片を作成し（２０μｍ厚
さ）、Ｎａｕｔａ法による染色を行い、直接損傷部位に
相当する腰髄１−２レベル、および近傍部の腰髄３−４
レベルの組織標本において、軸索−細胞質が変性（銀沈
着）した細胞の数を光顕的（４００倍）に計測した。実
験結果を図１、図２および図３に示す。なお、図３にお
いて、ＡおよびＢは、それぞれＬI−II（腰髄１−２レ
ベル）における非治療群およびニカラベン治療群の病理
学的所見を表す。また、ＣおよびＤは、それぞれＬIII
−IV（腰髄３−４レベル）における非治療群およびニカ
ラベン治療群の病理学的所見を表す。各切片は壊死を起
こした細胞と軸索−細胞質変性を起こした細胞（銀沈着
神経細胞）の積算結果（各群５匹）として表記した。Ａ
およびＢにおいて、黒い陰影の部分は壊死細胞領域を示
し、ＣおよびＤにおいてドットの部分は銀沈着神経細胞
を示す。
薬物と同用量となるよう持続注入する）、ニカラベン投
与群２群（０．１および１．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ，
ｉ．ｖ．，１０ｍｉｎ）およびニカラベン（１．０ｍｇ
／ｋｇ／ｍｉｎ，ｉ．ｖ．，１０ｍｉｎ）と低脊髄温併
用群（３３℃；氷袋の接触）の４群に分けた。ハロタン
（１％、マスク）麻酔下に腰髄手術部位を再度開放した
後、少なくとも３０分間は安静状態にした後、基準透析
液（ｂａｓｅｌｉｎｅ）を採取した。脊髄損傷は、手術
用顕微鏡（ツアイス社製）を通して、２Ｆ−Ｆｏｇａｒ
ｔｙ ｂａｌｌｏｏｎ ｃａｔｈｅｔｅｒを下位胸髄硬
膜外腔に留置し、０．１ｍｌの生理食塩水を封入するこ
とにより行った。１分間の硬膜外腔の圧迫後に開放し、
４時間まで透析液を採取し、ｇｌｕｔａｍａｔｅ（Ｇｌ
ｕ；グルタミン酸）、ｔａｕｒｉｎｅ（Ｔａｕ；タウリ
ン）をＯＰＡ誘導体化法で測定した（ＨＰＬＣ−ＥＣ
Ｄ：エイコム社製）。また、ラットを任意に、１）偽手
術群、２）非治療群、３）ニカラベン治療群（１．０ｍ
ｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、ｉ．ｖ．、１０ｍｉｎ）の３群に分
け、マイクロダイアリシス法を行わず、前述の処置を行
い脊髄の病理学的な変化を検討した。脊髄は圧迫解除４
時間後に、ハロタン（２％）／酸素吸入下に、経左心室
的に生理食塩水、４％中性ホルマリンにより還流、固定
を行った。脊髄組織を胸髄から腰髄まで摘出したのち、
１０％ホルマリンに７日間親浸漬した。その後、サッカ
ロース（５〜２０％）による脱水を２４時間行い凍結し
た。−２０℃以下で凍結組織切片を作成し（２０μｍ厚
さ）、Ｎａｕｔａ法による染色を行い、直接損傷部位に
相当する腰髄１−２レベル、および近傍部の腰髄３−４
レベルの組織標本において、軸索−細胞質が変性（銀沈
着）した細胞の数を光顕的（４００倍）に計測した。実
験結果を図１、図２および図３に示す。なお、図３にお
いて、ＡおよびＢは、それぞれＬI−II（腰髄１−２レ
ベル）における非治療群およびニカラベン治療群の病理
学的所見を表す。また、ＣおよびＤは、それぞれＬIII
−IV（腰髄３−４レベル）における非治療群およびニカ
ラベン治療群の病理学的所見を表す。各切片は壊死を起
こした細胞と軸索−細胞質変性を起こした細胞（銀沈着
神経細胞）の積算結果（各群５匹）として表記した。Ａ
およびＢにおいて、黒い陰影の部分は壊死細胞領域を示
し、ＣおよびＤにおいてドットの部分は銀沈着神経細胞
を示す。
【００２３】脊髄損傷後にＧｌｕ、Ｔａｕなどのアミノ
酸濃度の著明な増加が起きることが脊髄損傷後の二次的
傷害因子として最も重要な機序の１つと考えられてい
る。本実験結果から、疑似手術群では測定した４時間中
アミノ酸濃度の変化はなく、非治療群で脊髄損傷直後に
Ｇｌｕ（６倍）、Ｔａｕ（４倍）が著明に増加した後、
Ｇｌｕは４時間後でも２〜３倍となることがわかった。
ニカラベンの持続的静脈内投与は用量依存性（０．１〜
１．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）にこれらの増加を抑制する
ことが明らかとなった。またニカラベン−低脊髄温併用
群は、ニカラベン単独群とほぼ同様な結果であった。病
理学的には脊髄圧迫を直接に受けた腰髄１−２レベルで
は、非治療群、ニカラベン治療群間に差がなく、広い範
囲で出血と壊死が認められた。しかし、腰髄３−４レベ
ルでは非治療群で、第３−４層の介在ニューロンの１
部、および第８−９層のほとんどの運動ニューロンにお
いて、銀沈着が陽性であった。これを銀沈着細胞数でみ
ると、偽手術群では０±０と陽性細胞を認めなかった
が、非治療群では１９±１．６に対し、ニカラベン治療
群では１２±１．８で、非治療群に比べ低値であった。
以上のことからニカラベンは外傷性脊髄傷害に対する有
効性が期待される。
酸濃度の著明な増加が起きることが脊髄損傷後の二次的
傷害因子として最も重要な機序の１つと考えられてい
る。本実験結果から、疑似手術群では測定した４時間中
アミノ酸濃度の変化はなく、非治療群で脊髄損傷直後に
Ｇｌｕ（６倍）、Ｔａｕ（４倍）が著明に増加した後、
Ｇｌｕは４時間後でも２〜３倍となることがわかった。
ニカラベンの持続的静脈内投与は用量依存性（０．１〜
１．０ｍｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）にこれらの増加を抑制する
ことが明らかとなった。またニカラベン−低脊髄温併用
群は、ニカラベン単独群とほぼ同様な結果であった。病
理学的には脊髄圧迫を直接に受けた腰髄１−２レベルで
は、非治療群、ニカラベン治療群間に差がなく、広い範
囲で出血と壊死が認められた。しかし、腰髄３−４レベ
ルでは非治療群で、第３−４層の介在ニューロンの１
部、および第８−９層のほとんどの運動ニューロンにお
いて、銀沈着が陽性であった。これを銀沈着細胞数でみ
ると、偽手術群では０±０と陽性細胞を認めなかった
が、非治療群では１９±１．６に対し、ニカラベン治療
群では１２±１．８で、非治療群に比べ低値であった。
以上のことからニカラベンは外傷性脊髄傷害に対する有
効性が期待される。
【００２４】
【発明の効果】本発明の脊髄損傷治療剤として有用なニ
カラベンおよびその塩は、従来の薬物治療法よりも副作
用が少なく、脊髄損傷の治療・改善、脊髄の不完全損傷
から完全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引
き起こされる四肢麻痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反
射機能障害等の神経障害や排尿・排便機能障害等を最小
限に抑制することができる。
カラベンおよびその塩は、従来の薬物治療法よりも副作
用が少なく、脊髄損傷の治療・改善、脊髄の不完全損傷
から完全損傷移行への防止ならびに脊髄損傷によって引
き起こされる四肢麻痺、呼吸筋麻痺、知覚機能傷害、反
射機能障害等の神経障害や排尿・排便機能障害等を最小
限に抑制することができる。
【図１】髄液中へ放出されるＧｌｕｔａｍａｔｅの経時
的変化を示したグラフである。各時間での値は損傷３０
分前から１０分間の透析液採取を２回行いその平均Ｇｌ
ｕｔａｍａｔｅ濃度を１００（ｂａｓｅｌｉｎｅ）とし
て、同様に損傷時、損傷後３０，６０，９０，１２０，
１５０，１８０，２１０および２４０分後から１０分間
の透析液採取を行い各Ｇｌｕｔａｍａｔｅ濃度をｂａｓ
ｅｌｉｎｅに対する比率として表記した。
的変化を示したグラフである。各時間での値は損傷３０
分前から１０分間の透析液採取を２回行いその平均Ｇｌ
ｕｔａｍａｔｅ濃度を１００（ｂａｓｅｌｉｎｅ）とし
て、同様に損傷時、損傷後３０，６０，９０，１２０，
１５０，１８０，２１０および２４０分後から１０分間
の透析液採取を行い各Ｇｌｕｔａｍａｔｅ濃度をｂａｓ
ｅｌｉｎｅに対する比率として表記した。
【図２】髄液中へ放出されるＴａｕｒｉｎｅの経時的変
化を示したグラフである。各時間での値は損傷３０分前
から１０分間の透析液採取を２回行いその平均Ｔａｕｒ
ｉｎ濃度を１００（ｂａｓｅｌｉｎｅ）として、同様に
損傷時、損傷後３０，６０，９０，１２０，１５０，１
８０，２１０および２４０分後から１０分間の透析液採
取を行い各Ｔａｕｒｉｎ濃度をｂａｓｅｌｉｎｅに対す
る比率として表記した。
化を示したグラフである。各時間での値は損傷３０分前
から１０分間の透析液採取を２回行いその平均Ｔａｕｒ
ｉｎ濃度を１００（ｂａｓｅｌｉｎｅ）として、同様に
損傷時、損傷後３０，６０，９０，１２０，１５０，１
８０，２１０および２４０分後から１０分間の透析液採
取を行い各Ｔａｕｒｉｎ濃度をｂａｓｅｌｉｎｅに対す
る比率として表記した。
【図３】脊髄損傷４時間後の脊髄切片における病理学的
変化を示した図である。図中、ＡおよびＢは、それぞれ
ＬI−II（腰髄１−２レベル）における非治療群および
ニカラベン治療群の病理学的所見を表す。また、Ｃおよ
びＤは、それぞれＬIII−IV（腰髄３−４レベル）にお
ける非治療群およびニカラベン治療群の病理学的所見を
表す。腰髄１−２のレベルは脊髄圧迫を直接受けた部位
であり、腰髄３−４のレベルは圧迫脊髄の周辺部位であ
る。各切片は壊死を起こした細胞と軸索−細胞質変性を
起こした細胞（銀沈着神経細胞）の積算結果（各群５
匹）として表記した。ＡおよびＢにおいて、黒い陰影の
部分は壊死細胞領域を示し、ＣおよびＤにおいてドット
の部分は銀沈着神経細胞を示す。
変化を示した図である。図中、ＡおよびＢは、それぞれ
ＬI−II（腰髄１−２レベル）における非治療群および
ニカラベン治療群の病理学的所見を表す。また、Ｃおよ
びＤは、それぞれＬIII−IV（腰髄３−４レベル）にお
ける非治療群およびニカラベン治療群の病理学的所見を
表す。腰髄１−２のレベルは脊髄圧迫を直接受けた部位
であり、腰髄３−４のレベルは圧迫脊髄の周辺部位であ
る。各切片は壊死を起こした細胞と軸索−細胞質変性を
起こした細胞（銀沈着神経細胞）の積算結果（各群５
匹）として表記した。ＡおよびＢにおいて、黒い陰影の
部分は壊死細胞領域を示し、ＣおよびＤにおいてドット
の部分は銀沈着神経細胞を示す。
Claims (5)
- 【請求項１】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として
含有することを特徴とする脊髄損傷治療剤。 - 【請求項２】注射剤であることを特徴とする請求項１記
載の脊髄損傷治療剤。 - 【請求項３】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-8ｍ
ｇ／ｍｌ〜１０-2ｍｇ／ｍｌである請求項１または２記
載の脊髄損傷治療剤。 - 【請求項４】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩の濃度が１０-5ｍ
ｇ／ｍｌ〜１０-3ｍｇ／ｍｌである請求項３記載の脊髄
損傷治療剤。 - 【請求項５】（±）−Ｎ，Ｎ’−プロピレンジニコチン
アミドまたはその薬学上許容しうる塩を有効成分として
含有することを特徴とする脊髄損傷に伴う神経障害の治
療または改善剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9068228A JPH09315972A (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | 脊髄損傷治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6599896 | 1996-03-22 | ||
| JP8-65998 | 1996-03-22 | ||
| JP9068228A JPH09315972A (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | 脊髄損傷治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09315972A true JPH09315972A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=13303194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9068228A Withdrawn JPH09315972A (ja) | 1996-03-22 | 1997-03-21 | 脊髄損傷治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6090823A (ja) |
| EP (1) | EP0904782A4 (ja) |
| JP (1) | JPH09315972A (ja) |
| AU (1) | AU1944297A (ja) |
| WO (1) | WO1997035577A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523443A (ja) * | 1998-08-28 | 2002-07-30 | アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | オメプラゾール製剤 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7582680B1 (en) * | 1998-11-12 | 2009-09-01 | Purdue Research Foundation | Methods and compositions for treating mammalian spinal cord injuries |
| EP1266660A4 (en) * | 2000-03-17 | 2006-03-22 | Toshio Tanaka | HEME OXYGENASE-1 INDUCTORS OR THEIR PREVENTIVE REINFORCING MEDIUM |
| JP2004527573A (ja) * | 2001-04-24 | 2004-09-09 | パーデュー・リサーチ・ファウンデーション | 哺乳類の神経組織損傷の治療のための方法及び組成物 |
| US20050255098A1 (en) * | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Rosen Steven D | Methods of treating traumatic spinal cord injury |
| US20090076085A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched nicraven |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581861A (en) * | 1978-12-15 | 1980-06-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Nicotinamide derivative |
| JPS5675474A (en) * | 1979-11-22 | 1981-06-22 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Nicotinamide derivative and medicine containing the same |
| ES2061918T3 (es) * | 1988-12-27 | 1994-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la purificacion de 1,2-bis (nicotinamido) propano. |
| FR2644789B1 (fr) * | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 19-nor, 3-ceto comportant une chaine en 17 aminosubstituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH0381222A (ja) * | 1989-08-22 | 1991-04-05 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 制癌剤 |
| JPH03279328A (ja) * | 1990-03-29 | 1991-12-10 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 虚血性心疾患治療剤 |
| JPH04178336A (ja) * | 1990-10-01 | 1992-06-25 | Akzo Nv | 脊髄外傷治療用セロトニン拮抗薬 |
| AU644500B2 (en) * | 1990-12-20 | 1993-12-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma |
| JP3170364B2 (ja) * | 1992-11-05 | 2001-05-28 | 中外製薬株式会社 | 放射線障害防護剤 |
| CA2085785C (en) * | 1992-12-18 | 2005-03-15 | Robert R. Hansebout | The use of 4-aminopyridine in the treatment of a neurological condition |
-
1997
- 1997-03-21 JP JP9068228A patent/JPH09315972A/ja not_active Withdrawn
- 1997-03-24 US US09/155,182 patent/US6090823A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-24 AU AU19442/97A patent/AU1944297A/en not_active Abandoned
- 1997-03-24 WO PCT/JP1997/000954 patent/WO1997035577A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1997-03-24 EP EP97907430A patent/EP0904782A4/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002523443A (ja) * | 1998-08-28 | 2002-07-30 | アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド | オメプラゾール製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997035577A1 (fr) | 1997-10-02 |
| US6090823A (en) | 2000-07-18 |
| AU1944297A (en) | 1997-10-17 |
| EP0904782A4 (en) | 2003-07-30 |
| EP0904782A1 (en) | 1999-03-31 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20070209 |