JPH03279328A - 虚血性心疾患治療剤 - Google Patents
虚血性心疾患治療剤Info
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- JPH03279328A JPH03279328A JP8232290A JP8232290A JPH03279328A JP H03279328 A JPH03279328 A JP H03279328A JP 8232290 A JP8232290 A JP 8232290A JP 8232290 A JP8232290 A JP 8232290A JP H03279328 A JPH03279328 A JP H03279328A
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、Ｎ、Ｎ′−プロピレンジニコチンアミド［一
般名二カラベン：別称１．２−ビスにコチンアミド）プ
ロパン］を有効成分として含有する虚血性心疾患治療剤
に関する。
般名二カラベン：別称１．２−ビスにコチンアミド）プ
ロパン］を有効成分として含有する虚血性心疾患治療剤
に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題）近年
、急性心筋梗塞等の虚血性心疾患に対し、経皮的冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ） 、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＲ
） 、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）等の血行再建術が
行われるようになってさた。
、急性心筋梗塞等の虚血性心疾患に対し、経皮的冠動脈
形成術（ＰＴＣＡ） 、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＲ
） 、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）等の血行再建術が
行われるようになってさた。
これに伴って、再潅流による影響について様々な研究が
なされ、再潅流がいくつかの障害をもだらすごとが明ら
かにされた。例えば、虚血心筋の再潅流によって、血球
成分の微小塞栓による循環障害（０Ｏ−ｒｅｆ ｌｏｗ
現象）が生じることが知られている。また、まだ生存し
ている虚血心筋細胞が再潅流されることによって出血や
壊死過程かがえって急速に進行する再潅流障害が生じた
り（ＮａｙｌｅｒＷＧ ａｎｄ Ｅｌｚ ＪＳ、 Ｃ１
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、７４．２１５−２２１） 、心室
性不整脈等の新たな障害が不可逆的に発現したりするこ
とも報告されている（Ｂｒａｕｎｗａｌｔ ａｎｄ Ｋ
ｌｏｎｅｒ、 Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、、７６．
１７１３１７１９．ｌ９８５）。
なされ、再潅流がいくつかの障害をもだらすごとが明ら
かにされた。例えば、虚血心筋の再潅流によって、血球
成分の微小塞栓による循環障害（０Ｏ−ｒｅｆ ｌｏｗ
現象）が生じることが知られている。また、まだ生存し
ている虚血心筋細胞が再潅流されることによって出血や
壊死過程かがえって急速に進行する再潅流障害が生じた
り（ＮａｙｌｅｒＷＧ ａｎｄ Ｅｌｚ ＪＳ、 Ｃ１
ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、７４．２１５−２２１） 、心室
性不整脈等の新たな障害が不可逆的に発現したりするこ
とも報告されている（Ｂｒａｕｎｗａｌｔ ａｎｄ Ｋ
ｌｏｎｅｒ、 Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｉｎｖｅｓｔ、、７６．
１７１３１７１９．ｌ９８５）。
現在、これに対処する虚血心筋保護剤として、Ｉ遮断剤
、Ｃａ拮抗剤等が用いられているが、再潅流障害に対す
る効果は十分であるとは言えない。
、Ｃａ拮抗剤等が用いられているが、再潅流障害に対す
る効果は十分であるとは言えない。
このため、虚血−再潅流による梗塞サイズの縮小効果を
有する薬剤が切望されている。
有する薬剤が切望されている。
（課題を解決するための手段）
本発明者は、これらの目的を達成すべく種々研究した結
果、ニカラベンを含有する本発明の薬剤がこれらの目的
を有効に達成しうろことを見いだした。
果、ニカラベンを含有する本発明の薬剤がこれらの目的
を有効に達成しうろことを見いだした。
本発明の活性成分であるニカラベンは、脳底動脈の面管
撃縮抑制作用、アラキドン酸からプロスタグランジンへ
の生合成に対する作用および血中過酸化脂質量低下作用
を有することが明らかにされている（特公昭６ｌ−５５
９１１）。このことからニカラベンはとくに脳卒中や動
脈硬化の予防に有用であることが知られている。しかし
、これとは疾患の種類が異なる虚血性心疾患の治療効果
については、適用範囲が異なることもあり、従来なんら
明らかにされていなかった。
撃縮抑制作用、アラキドン酸からプロスタグランジンへ
の生合成に対する作用および血中過酸化脂質量低下作用
を有することが明らかにされている（特公昭６ｌ−５５
９１１）。このことからニカラベンはとくに脳卒中や動
脈硬化の予防に有用であることが知られている。しかし
、これとは疾患の種類が異なる虚血性心疾患の治療効果
については、適用範囲が異なることもあり、従来なんら
明らかにされていなかった。
本発明者は、本発明の有効成分であるニカラペンに、心
筋虚血障害を軽減するというまったく新しい作用がある
ことを見いだして本発明を完成した。
筋虚血障害を軽減するというまったく新しい作用がある
ことを見いだして本発明を完成した。
ニカラベンが冠血流、心機能および乳酸代謝に及ぼす作
用については、以下に記載する試験例において具体的に
検討した。イヌ冠動脈内マイクロスフェア（ＭＳ）塞栓
モデルを用いて検討した結果、冠血流量、心筋短縮率お
よび乳酸摂取率がニカラベンを投与することによって有
意に高まることが明らかになった（表１〜３）。このこ
とは、本発明のニカラベンを有効成分とする薬剤が、虚
血性心疾患における心筋細胞障害および微小循環障害抑
制作用を有し、虚血性心疾患治療剤として有用であるこ
とを示している。
用については、以下に記載する試験例において具体的に
検討した。イヌ冠動脈内マイクロスフェア（ＭＳ）塞栓
モデルを用いて検討した結果、冠血流量、心筋短縮率お
よび乳酸摂取率がニカラベンを投与することによって有
意に高まることが明らかになった（表１〜３）。このこ
とは、本発明のニカラベンを有効成分とする薬剤が、虚
血性心疾患における心筋細胞障害および微小循環障害抑
制作用を有し、虚血性心疾患治療剤として有用であるこ
とを示している。
本発明の薬剤は、通常用いられる製剤用担体、賦形剤そ
の他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
カプセル剤、火剤、液剤、注射剤等に調整される。投与
方法は、経口的であっても非経口的であってもよい。ま
た、心筋梗塞発症後の患者に対しては、３〜７日間連続
的に静脈内に持続注入することが好ましい。投与量は、
投与方法、患者の体重、年齢、症状等により適宜調整さ
れるが、１〜８ｇ／日、好ましくは２〜４ｇ／日の割合
で行う。
の他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
カプセル剤、火剤、液剤、注射剤等に調整される。投与
方法は、経口的であっても非経口的であってもよい。ま
た、心筋梗塞発症後の患者に対しては、３〜７日間連続
的に静脈内に持続注入することが好ましい。投与量は、
投与方法、患者の体重、年齢、症状等により適宜調整さ
れるが、１〜８ｇ／日、好ましくは２〜４ｇ／日の割合
で行う。
なお、毒性試験については特公昭６］−５５９１１に記
載されており、ニカラベンの毒性は極めて低いことが明
らかにされている。
載されており、ニカラベンの毒性は極めて低いことが明
らかにされている。
以下、試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、
これらは本発明の範囲をなんら制限するものではない。
これらは本発明の範囲をなんら制限するものではない。
試験例
イヌの心筋虚血障害に対するニカラベンの効果を以下の
方法にて検討した。
方法にて検討した。
ベンドパルビタールで麻酔したイヌ（雑種、雌雄、１５
〜２２ ｋ ｇ）を人工呼吸下に開胸し、左冠動脈前下
行枝（ＬＡＤ）近位部より直径１５μｍの３Ｍ製マイク
ロスフェア（ＭＳ）を冠血流量がほぼ０になるまで反復
投与（１回投与量；５×１０’／ｇ・心筋、１０分毎）
した。また、ニカラベン投与群には、マイクロスフェア
塞栓１０分前より、５０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの速度でニ
カラベンを冠動脈内持続投与した。
〜２２ ｋ ｇ）を人工呼吸下に開胸し、左冠動脈前下
行枝（ＬＡＤ）近位部より直径１５μｍの３Ｍ製マイク
ロスフェア（ＭＳ）を冠血流量がほぼ０になるまで反復
投与（１回投与量；５×１０’／ｇ・心筋、１０分毎）
した。また、ニカラベン投与群には、マイクロスフェア
塞栓１０分前より、５０μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの速度でニ
カラベンを冠動脈内持続投与した。
冠血流量（ＣＢＦ）を頚動脈−左冠動脈前下行枝体外バ
イパス送血管に装着した電磁流量計（日本光電社製ＦＦ
−０５０７）にて測定し、虚血領域の局所心機能（心筋
収縮率ＦＳ）をＬＡＤ領域内に装着した超音波クリスタ
ル・ディメンションゲージ（シュスラー社製５ＭＨｚ）
により測定した。また、虚血性心筋代謝変化を検討する
ために局所冠静脈血採取Ｉこより乳酸摂取率（Ｌ Ｅ
Ｒ）を計測した。（Ｂｅｒ）（ｍｅｙｅｒ Ｈ，Ｕ、：
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ （１ｓｔ ａｄ、）、 Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ；Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ、 １９６３．ｐｐ２６６−２７０）。
イパス送血管に装着した電磁流量計（日本光電社製ＦＦ
−０５０７）にて測定し、虚血領域の局所心機能（心筋
収縮率ＦＳ）をＬＡＤ領域内に装着した超音波クリスタ
ル・ディメンションゲージ（シュスラー社製５ＭＨｚ）
により測定した。また、虚血性心筋代謝変化を検討する
ために局所冠静脈血採取Ｉこより乳酸摂取率（Ｌ Ｅ
Ｒ）を計測した。（Ｂｅｒ）（ｍｅｙｅｒ Ｈ，Ｕ、：
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆＥｎｚｙｍａｔｉｃ Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ （１ｓｔ ａｄ、）、 Ｎｅｗ Ｗｏｒｋ；Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ、 １９６３．ｐｐ２６６−２７０）。
冠血流量を０にするのに要したマイクロスフェア量は、
薬剤非投与群では４．３ Ｘ １０’／ｇ・心筋であり
、ニカラベン投与群では８．３ Ｘ １０’／ｇ・心筋
であった（表１）。
薬剤非投与群では４．３ Ｘ １０’／ｇ・心筋であり
、ニカラベン投与群では８．３ Ｘ １０’／ｇ・心筋
であった（表１）。
また、冠血流量が０となったときのマイクロスフェア塞
栓量を１００％として正規化し、心筋短縮率（表２）お
よび乳酸摂取率（表３）の推移を比較したところニカラ
ベン投与群は薬剤非投与群に比べ有意に高値を示した。
栓量を１００％として正規化し、心筋短縮率（表２）お
よび乳酸摂取率（表３）の推移を比較したところニカラ
ベン投与群は薬剤非投与群に比べ有意に高値を示した。
このことから、ニカラベンが微小循環障害を改善し、虚
血心筋障害抑制作用を有することが示された。
血心筋障害抑制作用を有することが示された。
表１−冠血流量
Ｉｓ塞栓率
（％）
■−１５
５−３０
０−４５
５−６０
０−８０
０−１００
ＣＢＦ−０のＭＳ量
（ＣＢＦ、 ｍｌ／１００ｇ−心筋／ｍ１ｎ）薬剤非投
与群 二カラベン （ｎ＝８） 投与群（ｎ＝７） ９０．５±４．３ ９（ＬＱ±【、７１２２．１±
１１．２ １３０．１±７．０１４０．２±１２ｔ２
１３０．９±１４．１１０９．９ ±１０．７
１１９．２ ±１８．４８２．８±９．２
１０２．７±Ｉ７．３４４．３±７．７ ５７．
３±７．４２１．６±３．６ ２４．１±４．４ａ
） ｐ＜（ＬＯＯＩ （ｍｅａｎｆｓＥ） 表２．心筋短縮率（ＦＳ、％） ＭＳ塞栓率 薬剤非投与群 （％） （ｎ＝８） ０ ２１．３±１．２ １−１５１１．６±１．２ １５−３０ ８．１±１．９ ３０−４５ ２．５±１．４ ４５−６０ −０．５±１−９ ６０−８０ −：３．９±１．６８０−１００
−５．８±１．４ ａ） ｐ＜０．０５ ｂ） ｐ＜０．０１
ｃ）二カラベン 投与群（ローフ） ２４．０±２．２ ２３．５±１．３０ １８．６±２．５” Ｉｌ、５±２．０＠Ｉ ６．８±２−２” −４，３±１．７ −７．９±Ｌｌ ｐ＜０．００１ （ｍｅａｎ土ＳＥ） 表３．乳酸摂取率（ＬＥＲ，％） ＭＳ塞栓率 薬剤非投与群 （％） （ｎ＝８） ０ ２１．８±２．８ １−１５ ５−７±５．６ １５−３０ −１９．１±５．１ ３０−４５ −３４．４±６．３ ４５−６０ −４２．３±８．３ ６０−８０ −５９．４±ｌ００７ニカラベン 投与群（ｎ＝７） ２３．３±２．４ １７．５±２．６１ ２．２±２．４“） ２．５±３．１” ７．４±３．６” ２７．８ ±１０．２
与群 二カラベン （ｎ＝８） 投与群（ｎ＝７） ９０．５±４．３ ９（ＬＱ±【、７１２２．１±
１１．２ １３０．１±７．０１４０．２±１２ｔ２
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１１９．２ ±１８．４８２．８±９．２
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３±７．４２１．６±３．６ ２４．１±４．４ａ
） ｐ＜（ＬＯＯＩ （ｍｅａｎｆｓＥ） 表２．心筋短縮率（ＦＳ、％） ＭＳ塞栓率 薬剤非投与群 （％） （ｎ＝８） ０ ２１．３±１．２ １−１５１１．６±１．２ １５−３０ ８．１±１．９ ３０−４５ ２．５±１．４ ４５−６０ −０．５±１−９ ６０−８０ −：３．９±１．６８０−１００
−５．８±１．４ ａ） ｐ＜０．０５ ｂ） ｐ＜０．０１
ｃ）二カラベン 投与群（ローフ） ２４．０±２．２ ２３．５±１．３０ １８．６±２．５” Ｉｌ、５±２．０＠Ｉ ６．８±２−２” −４，３±１．７ −７．９±Ｌｌ ｐ＜０．００１ （ｍｅａｎ土ＳＥ） 表３．乳酸摂取率（ＬＥＲ，％） ＭＳ塞栓率 薬剤非投与群 （％） （ｎ＝８） ０ ２１．８±２．８ １−１５ ５−７±５．６ １５−３０ −１９．１±５．１ ３０−４５ −３４．４±６．３ ４５−６０ −４２．３±８．３ ６０−８０ −５９．４±ｌ００７ニカラベン 投与群（ｎ＝７） ２３．３±２．４ １７．５±２．６１ ２．２±２．４“） ２．５±３．１” ７．４±３．６” ２７．８ ±１０．２
Claims (1)
- Ｎ，Ｎ′−プロピレンジニコチンアミドを有効成分とし
て含有する虚血性心疾患治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8232290A JPH03279328A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 虚血性心疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8232290A JPH03279328A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 虚血性心疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03279328A true JPH03279328A (ja) | 1991-12-10 |
Family
ID=13771328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8232290A Pending JPH03279328A (ja) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | 虚血性心疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03279328A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0697169A1 (en) * | 1993-05-07 | 1996-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Organ preservative |
| WO1997035577A1 (fr) * | 1996-03-22 | 1997-10-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remede en cas de traumatisme de la colonne vertebrale |
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1990
- 1990-03-29 JP JP8232290A patent/JPH03279328A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0697169A1 (en) * | 1993-05-07 | 1996-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Organ preservative |
| EP0697169A4 (en) * | 1993-05-07 | 1996-04-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | ORGAN PRESERVATIVES |
| WO1997035577A1 (fr) * | 1996-03-22 | 1997-10-02 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remede en cas de traumatisme de la colonne vertebrale |
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