CZ20014685A3 - Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního ątěpu - Google Patents
Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního ątěpu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014685A3 CZ20014685A3 CZ20014685A CZ20014685A CZ20014685A3 CZ 20014685 A3 CZ20014685 A3 CZ 20014685A3 CZ 20014685 A CZ20014685 A CZ 20014685A CZ 20014685 A CZ20014685 A CZ 20014685A CZ 20014685 A3 CZ20014685 A3 CZ 20014685A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- levosimendan
- prevention
- coronary
- vasospasm
- použití
- Prior art date
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 title abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-methyl-6-oxo-4,5-dihydro-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 claims 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 claims 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 abstract description 28
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 abstract description 27
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 abstract description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- -1 for example Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001440269 Cutina Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu léčby nebo prevence vazospazmů koronárních štěpů po bypassu srdeční tepny podáním levosimendanu neboli (-)-[[4-(l,4,5,6- tetrahydro -4- metyl 6- oxo -3- pyridazinyl) fenyl] -hydrazono] propandinitrilu (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pacientovi potřebujícímu takovou prevenci nebo léčbu.
Dosavadní stav techniky
Levosimendan, který je (-)- enantiomerem [[4-(1,4,5,6tetrahydro -4- metyl -6- oxo -3- pyridazinyl) fenyl'] hydrazono] propandinitrilu a způsob jeho přípravy je popsán v patentu EP 565546 B1. Levosimendan je účinný v léčbě srdečního selhání a významně se váže v závislosti na kalciu k troponinu. Levosimendan je představován vzorcem:
Hemodynamické účinky levosimendanu u člověka jsou popsané v publikacích Sundberg S. et al, Am J Cardiol 1995; 75:10611066 a Lilleberg J et al, J Cardiovasc Pharmacol 1995,-26 (Suppl. 1) S63-S69, 1995. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po intravenózním a perorálním dávkování je popsána v publikaci Sansell E.P. et al. J Cardiovasc Pharmacol 1995,-26 (Suppl.1) , S57-S62, 1995. Použití levosimendanu v léčbě ischémie myokardu je popsáno ve WO 93/21921. Klinické studie
potvrdily prospěšné účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selháním.
Ischemická choroba srdeční (ICHS) je velmi častá, obzvláště ve skupinách vyššího věku. Jedním z hlavních léčebných prostředků ICHS je chirurgický výkon na koronárních tepnách. V těchto případech se stává problémem dostupnost intaktní cévy a často jsou štěpy napínány, aby vytvořily anastomózy přes celou postiženou oblast. Chirurgická manipulace s cévním štěpem nebo jeho napínání však může vyvolávat vazospazmus, který může komplikovat průtok krve do reperfundovaných obastí. Někdy je okluze způsobená spazmem tak závažná, že musí být proveden emergentní chirurgický výkon, aby se zabránilo infarktu myokardu.
V současnosti nejsou k dispozici účinná léčebná opatření pro vazospazmy koronárních tepen. V některých centrech jsou používány antagonisté kalcia. Ty však mohou v důsledku svých negativně inotropních vlastností snižovat srdeční výdej a vyvolávat pooperační srdeční selhání. Pro pooperační léčbu pacientů, kteří podstupují bypasss srdečních tepen by byly velmi užitečné léky zabraňující vazospazmům štěpu.
Popis vynálezu
Bylo prokázáno, že levosimendan je schopen zabránit vazospazmu koronárního štěpu po chirurgickém bypassu srdeční tepny.
Předkládaný vynález proto poskytuje použití (-)-[[4-(1,4,5,6tetrahydro -4~ metyl -6- oxo -3- pyridazinyl) fenyl] hydrazono] propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčby nebo prevence vazospazmu koronárního štěpu u pacienta, kde řečený způsob zahrnuje podání pacientovi potřebujícímu takovou léčbu účinného množství (-) - [ [4-(1, 4,5, 6- tetrahydro -4- metyl -6oxo -3- pyridazinyl) fenyl] -hydrazono] propandinitril (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Detailní popis vynálezu
Způsob vynálezu zahrnuje krok podání jedinci množství levosimendanu účinné k zabránění vazospazmu koronárního štěpu. Podání může být provedeno enterálně, například perorálně nebo rektálně, nebo parenterálně, například intravenózně, nebo transdermálně. Účinné množství levosimendanu, které má být podáno jedinci závisí na onemocnění, které má být léčeno, způsobu podání, věku, váze a onemocnění pacienta. Levosimendan je obecně podáván člověku v denní dávce od zhruba 0,1 do 20 mg, přednostně od 0,2 do 15 mg, přednostněji od 0,5 do 10 mg, podáván jednou denně nebo rozděleně do několika dávek za den v závislosti na věku, tělesné váze a stavu pacienta. Levosimendan může být podáván intravenózní infúzí rychlostí typicky od zhruba 0,01 do 10 ug/kg/min, typičtěji od zhruba 0,02 do 5 ug/kg/min. Například při použití infúze na 24 hodin je rychlost 0,05 až 0,2 ug/kg/min považována za vhodnou.
Levosimendan může být podáván pacientovi před, během, nebo po bypassové operaci. Podávání levosimendanu je přednostně zahájeno například intravenózně v infúzním rozmezí popsaném výše po dokončení koronárních bypassů po vyřazení mimotělního běhu. V infúzí levosimendanu je pokračováno přednostně během časného zotavovacího období, tj. do doby, kdy je pacient extubován, aby se zabránilo vazospazmu koronárního štěpu.
Levosimendan je formulován do dávkovačích forem vhodných pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu za použití • ·· · · · · * · • · · · · ♦··· «· ·· · · · · ······ · · ♦· · · • · · · · · · • ·· ···· ·· ···· principů známých v oboru. Je podáván jako takový, nebo přednostně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými excipientními látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, kde obsah aktivní sloučeniny v preparátu je od zhruba 0,5 do 100% na váhu. Zvolení vhodných složek preparátu je rutinní praxí pro osoby běžně znalé oboru. Je zřejmé, že mohou být také použity vhodné nosiče, rozpouštědla, složky tvořící gel, složky tvořící disperze, antioxidační látky, barviva, sladící látky, zvlhčující látky, složky kontrolující uvolňování a další složky normálně používané na tomto technologickém poli.
Pro perorální podání tabletové formy zahrnují vhodné nosiče a excipientní látky například laktózu, kukuřičný škrob, magnézium sterát, kalcium fosfát a talek. Pro perorální podání kapslové formy zahrnují vhodné nosiče a excipientní látky například laktózu, kukuřičný škrob, magnézium stearát a talek. Pro perorální preparáty pro kontrolované uvolňování mohou být použity složky kontrolující uvolňování. Typické složky kontrolující uvolňování zahrnují polymery tvořící hydrofilní gel, jako jsou například hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kyselina alginová a jejich směsi; rostlinné tuky a oleje zahrnující rostlinné ztužené oleje, jako jsou například hydrogenovaný sójový olej, ztužený ricinový olej nebo olej z ricinových semínek (prodáván pod komerčním názvem Cutina HR), olej z bavlníkových semínek (prodáván pod komerčním názvem Sterotex nebo Lubritab) nebo jejich směs; estery mastných kyselin, jako jsou například triglyceridy nasycených mastných kyselin nebo jejich směsi, například glyceryl tristearáty, glyceryl tripalmitáty, glyceryl trimyristáty, glyceryl tribehenáty (prodáván pod komerčním názvem Compritol) a ester glyceryl palmitostearové kyseliny.
• · · · ·· ·φ ·· φφ φ φ φ φ Φ 9 9 9 9 φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ · ·· · · φ φ φΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ φ ΦΦ ΦΦΦΦ ·· ΦΦΦΦ
Tablety mohou být připraveny smíšením aktivní složky s nosiči a excipientními látkami a stlačením práškové směsi do tablet. Kapsle mohou být připraveny smíšením aktivní složky s nosiči a excipientními látkami a umístěním práškové směsi do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí. Tableta nebo kapsle obsahuje typicky od zhruba 0,1 do 10 mg, typičtěji od 0,2 do 5 mg levosimendanu.
Preparáty vhodné pro intravenózní podání, jako jsou například injekční nebo infúzní preparáty, obsahují sterilní izotonické roztoky levosimendanu a vehikula, přednostně vodné roztoky. Intravenózní infúzní roztok obsahuje typicky od 0,01 do 0,1 mg/ml levosimendanu.
Soli levosimendanu mohou být připraveny pomocí známých způsobů. Farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné jako aktivní léky, avšak přednostními solemi jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Příklady provedení vynálezu
Experiment 1
Účinek levosimendanu k zabránění vazospazmu byl zkoumán na preparátech lidské vnitřní mamární artérie (IMA) z koronárních bypassů (8 pacientů) na třech různých úrovních vaskulárního tonu za použití techniky izolovaných kroužků. Je známo, že IMA může podléhat spazmům během a po chirurgického zákroku, obzvláště při nízkém perfúzním tlaku (při nebo méně než 50 mm Hg) .
Kolmo na směr krevního toku bylo aplikováno izometrické napětí po dobu 45 minut v orgánové lázni obsahující oxygenovaný Krebs-Henseleitův roztok (37°C, pH 7,4). Velikost napětí (v mN) bylo přeměněno na kvazi-ekvivalentní tlakové hodnoty (23,46, a 92 mm Hg) podle Laplaceova zákona. Izolované kroužky IMA byly • ·· ·· ·· ·· • · · · · · * · · ······ 9 · ·· · · • · · · 9 9 9 · · 9 9 99 99 99 9 9 kontrahovány pomocí noradrenalinu (1-10 uM) a při kontrakcích v ustáleném stavu byl kumulativně přidán levosimendan (0,3 a 0,6 uM).
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1. Výsledky ukazují, že levosimendan zabraňuje vazospazmům štěpu v klinicky relevantních submikromolárních koncentracích a obzvláště při klinicky nebezpečných nízkých hodnotách perfúzního tlaku.
Tabulka 1. Účinek levosimendanu na vazospazmus koronárního štěpu při různých transmurálních tlacích (nd = neurčeno)
Prevence (%) vazospazmu štěpu (jako % maximálně dosažitelného spazmu) při | ||||||
Pacient | 23 mm Hg | 46 mm Hg | 92 mm Hg | |||
0,3 uM | 0,6 uM | 0,3 uM | 0,6 uM | 0, 3 uM | 0,6 uM | |
1 | 46,1 | 76, 9 | 28, 6 | 85, 7 | 16, 6 | 61, 6 |
2 | nd | 25, 0 | 75, 0 | 100,0 | 0 | 22, 0 |
3 | 27,2 | 45,5 | 13, 8 | 41,4 | 3, 9 | 14,9 |
4 | 37,5 | 62, 5 | 8,3 | 27,1 | 8,2 | 34,7 |
5 | nd | 0 | 57,1 | 114,3 | 9,6 | 26,7 |
6 | 60, 0 | 110, 0 | 16,2 | 21, 6 | Nd | nd |
7 | 46, 7 | 113,3 | 37, 8 | 78,4 | Nd | nd |
8 | 40, 0 | 113,0 | 17,3 | 57,7 | Nd | nd |
Průměr | 42,9±4,5 | 80,8±15,3 | 31,8+8,3 | 65,8+12,1 | 7,7±3,8 | 32,0±8,l |
Farmaceutický příklad.
Tvrdá želatinová kapsle velikost 3
Levosimendan 2,0 mg
Laktóza 198 mg
Farmaceutický preparát ve formě kapsle byl připraven smíšením levosimendanu s laktózou a umístěním práškové směsi do tvrdé želatinové kapsle.
Claims (1)
- PATENTOVÝ NÁROKPoužití (-)-[[4-(1,4,5,6- tetrahydro -4- metyl -6- oxo -3pyridazinyl) fenyl] -hydrazono] propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014685A3 true CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
CZ294751B6 CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014685A CZ294751B6 (cs) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593329B1 (cs) |
EP (1) | EP1191935B1 (cs) |
JP (1) | JP4628622B2 (cs) |
KR (1) | KR100762023B1 (cs) |
AT (1) | ATE293446T1 (cs) |
AU (1) | AU767361B2 (cs) |
BR (1) | BR0012072A (cs) |
CA (1) | CA2376930C (cs) |
CZ (1) | CZ294751B6 (cs) |
DE (1) | DE60019591T2 (cs) |
EA (1) | EA004142B1 (cs) |
ES (1) | ES2240110T3 (cs) |
GB (1) | GB9915179D0 (cs) |
HU (1) | HU228302B1 (cs) |
NO (1) | NO320315B1 (cs) |
NZ (1) | NZ516395A (cs) |
PL (1) | PL199973B1 (cs) |
SK (1) | SK285428B6 (cs) |
WO (1) | WO2001000211A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
EP2198869B1 (en) | 2007-02-23 | 2015-09-16 | Next 21 K.K. | Trehalose for the treatment or prevention of vasospasm |
US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20014685A3 (cs) | Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního ątěpu | |
CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
CA2412213C (en) | A method for treating septic shock | |
US20040180895A1 (en) | Use of a pyridazinone derivative | |
CA2387920C (en) | A new use of levosimendan | |
JP2003512328A5 (cs) | ||
JPH04503806A (ja) | 治療剤 | |
JPH03141228A (ja) | 心筋梗塞治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200629 |