SK285428B6 - Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu - Google Patents
Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu Download PDFInfo
- Publication number
- SK285428B6 SK285428B6 SK1934-2001A SK19342001A SK285428B6 SK 285428 B6 SK285428 B6 SK 285428B6 SK 19342001 A SK19342001 A SK 19342001A SK 285428 B6 SK285428 B6 SK 285428B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- levosimendan
- vasospasm
- coronary
- treatment
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu, známeho tiež ako levosimendan, alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.
Description
Predkladaný vynález sa všeobecne týka liečby alebo prevencie vazospazmu koronárneho štepu po bypasse srdcovej tepny. Konkrétne sa týka nového použitia levosimendanu.
Doterajší stav techniky
Levosimendan, ktorý je (-)-enantiomérom [[4-(1,4,5,6,-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazonojpropán-dinitrilu a spôsob jeho prípravy je opísaný v patente EP 565546 BI. Levosimendan je účinný v liečbe zlyhania srdca a významne sa viaže v závislosti od kalcia k troponínu. Levosimendan je predstavovaný vzorcom
✓ /v
Hemodynaiaické účinky levosimendanu u človeka sú opísané v publikáciách Sundberg S. et al., Am J Cardiol 1995;75:1061-1066 a Lillcbcrg J ct al, J Cardiovasc Pharmacol 1995;26 (Suppl. 1) S63-S69, 1995. Farmakokinetika levosimendanu u človeka po intravenóznom a perorálnom dávkovaní je opísaná v publikácii Sansell E.P. et al. J Cardiovasc Prahmacol 1995;26 (Suppl.1), S57-S62, 1995. Použitie levosimendanu v liečbe ischémie myokardu je opísané vo WO 93/21921. Klinické štúdie potvrdili prospešné účinky levosimendanu u pacientov so zlyhaním srdca.
Ischemická choroba srdca (ICHS) je veľmi častá, najmä v skupinách vyššieho veku. Jedným z hlavných liečebných prostriedkov ICHS je chirurgický výkon na koronárnych tepnách. V týchto prípadoch sa stáva problémom dostupnosť intaktnej cievy a často sú štepy napínané, aby vytvorili anastomózy cez celú postihnutú oblasť. Chirurgická manipulácia s cievnym štepom alebo jeho napínanie však môže vyvolávať vazospazmus, ktorý môže komplikovať prietok krvi do reperfundovaných oblastí. Niekedy je oklúzia spôsobená spazmom tak závažná, že musí byť uskutočnený emergentný chirurgický výkon, aby sa zabránilo infarktu myokardu.
V súčasnosti nie sú k dispozícii účinné liečebné opatrenia pre vazospazmy koronárnych tepien. V niektorých centrách sú používané antagonisty kalcia. Tie však môžu v dôsledku svojich negatívne inotropných vlastnosti znižovať srdcový výdaj a vyvolávať pooperačné srdcové zlyhanie. Pre pooperačnú liečbu pacientov, ktorí podstupujú bypass srdcových tepien, by boli veľmi užitočné lieky zabraňujúce vazospazrnom štepov.
Podstata vynálezu
Bolo dokázané, že levosimendan je schopný zabrániť vazospazmu koronárneho štepu po chirurgickom bypasse srdcovej tepny.
Predmetom vynálezu je použitie (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na vý robu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.
Pri liečbe sa pacientovi podá účinné množstvo levosimendanu, pričom podanie môže byť uskutočnené enterálne, napríklad perorálne alebo rektálne, alebo parenterálne, napríklad intravenózn, alebo transdermálne. Účinné množstvo levosimendanu, ktoré má byť podané jedincovi, závisí od ochorenia, ktoré má byť liečené, spôsobu podania, veku, váhy a ochorenia pacienta. Levosimendan je všeobecne podávaný človeku v dennej dávke od asi 0,1 do 20 mg, prednostne od 0,2 do 15 mg, prednostnejšie od 0,5 do 10 mg, podávaný raz denne alebo rozdelene do niekoľkých dávok za deň v závislosti od veku, telesnej váhy a stavu pacienta. Levosimendan môže byť podávaný intravenóznou infúziou rýchlosťou typicky od asi 0,01 do 10 pg/kg/min., typickejšie od asi 0,02 do 5 pg/'kg/min. Napríklad pri použití infúzie na 24 hodín je rýchlosť 0,05 až 0,2 pg/kg/min. považovaná za vhodnú.
Levosimendan môže byť podávaný pacientovi pred, počas alebo po bypassovej operácii. Podávanie levosimendanu prednostne začína napríklad intravenózne v infúznom rozpätí opísanom po dokončení koronárnych bypassov po vyradení mimotelcsncho obehu. V infúzii levosimendanu jc pokračované prednostne počas skorého zotavovacieho obdobia, t. j. do času, kedy je pacient extubovaný, aby sa zabránilo vazospazmu koronárneho štepu.
Levosimendan je formulovaný do dávkovacích foriem vhodných na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu s použitím princípov známych v odbore. Je podávaný sám osebe, alebo prednostne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými excipientnými látkami vo forme tabliet, dražé, kapsúl, čapikov, emulzií, suspenzii alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúčeniny v preparáte je od asi 0,5 do 100 % na váhu. Zvolenie vhodných zložiek preparátu je rutinná prax osobám známym v odbore. Je zrejmé, že môžu byť tiež použité vhodné nosiče, rozpúšťadlá, zložky tvoriace gél, zložky tvoriace disperzie, antioxidačné látky, farbivá, sladiace látky, zvlhčujúce látky, zložky kontrolujúce uvoľňovanie a ďalšie zložky normálne používané na tomto technologickom poli.
Na perorálne podanie tabletové formy zahrnujú vhodné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, magnézium stearát, kalcium fosfát a mastenec. Na perorálne podanie kapsulové formy zahrnujú vhodné nosiče a excipientné látky napríklad laktózu, kukuričný škrob, magnézium stearát a mastenec. Na perorálne preparáty pre kontrolované uvoľňovanie môžu byť použité zložky kontrolujúce uvoľňovanie. Typické zložky kontrolujúce uvoľňovanie zahrnujú polyméry tvoriace hydrofilný gél, ako sú napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kyselina alginová a ich zmesi; rastlinné tuky a oleje zahrnujúce rastlinné stužené oleje, ako sú napríklad hydrogenovaný sójový olej, stužený ricínový olej alebo olej z ricínových semienok (predávaný pod komerčným názvom Cutina HR), olej z bavlníkových semienok (predávaný pod komerčným názvom Sterotex alebo Lubritab) alebo ich zmes; estery mastných kyselín, ako sú napríklad triglyceridy nasýtených mastných kyselín alebo ich zmesi, napríklad glyceryl tristearáty, glyceryl tripalmitáty, glyceryl trimyristáty, glyceryl tribehenáty (predávaný pod komerčným názvom Compritol) a ester glyceryl palmitostearovej kyseliny.
Tablety môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a stlačením práškovej zmesi do tabliet. Kapsuly môžu byť pripravené zmiešaním aktívnej zložky s nosičmi a excipientnými látkami a umiestnením práškovej zmesi do kapsúl, napríklad do tvrdých že2 latínových kapsúl. Tableta alebo kapsula obsahuje typicky od asi 0,1 do 10 mg, typickejšie od 0,2 do 5 mg levosimendanu.
Preparáty vhodné na intravenózne podanie, ako sú napríklad injekčné alebo infúzne preparáty, obsahujú sterilné izotonické roztoky levosimendanu a vehikula, prednostne vodné roztoky. Intravenózny infúzny roztok obsahuje typicky od 0,01 do 0,1 mg/ml levosimendanu.
Soli levosimendanu môžu byť pripravené pomocou známych spôsobov. Farmaceutický prijateľné soli sú užitočné ako aktívne lieky, ale prednostné soli sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na výrobu lieku na liečbu alebo prevenciu vazospazmu koronárneho štepu.Koniec dokumentuPríklady uskutočnenia vynálezuExperiment 1Účinok levosimendanu k zabráneniu vazospazmu bol skúmaný na preparátoch ľudskej vnútornej mamámej artérie (1MA) z koronárnych bypassov (8 pacientov) na troch rôznych úrovniach vaskulámeho tonu s použitím techniky izolovaných krúžkov. Je známe, že IMA môže podliehať spazmom počas a po chirurgickom zákroku, najmä pri nízkom perfúznom tlaku (pri alebo menej ako 50 mm Hg).Kolmo na smer krvného toku bolo aplikované izometrické napätie počas 45 minút v orgánovom kúpeli obsahujúcom oxygenovaný Krebs-Henseleitov roztok (37 °C, pH 7,4). Veľkosť napätia (v mN) bolo premenené na kváziekvivalentné tlakové hodnoty (23,46, a 92 mm Hg) podľa Laplaceovho zákona. Izolované krúžky IMA boli kontrahované pomocou noradrenalinu (1-10 μΜ) a pri kontrakciách v ustálenom stave bol kumulatívne pridaný levosimendan (0,3 a 0,6 μΜ).Výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky ukazujú, že levosimendan zabraňuje vazospazmom štepu v klinicky relevantných submikromolámych koncentráciách a najmä pri klinicky nebezpečných nízkych hodnotách perfúzneho tlaku.Tabuľka 1Účinok levosimendanu na vazospazmus koronárneho štepu pri rôznych transmurálnych tlakoch (nd = neurčené)Prevencia (i) vacoepazw (ako % naxim.dosažiteľného spaztnu) pri
Pacient 23 mn Kg 46 mn Hg 92 na Hg 0,3 um 0,6 JJM 0,3 JäM 0,6 jjM 0,3 uM 0,6 Λ1Μ 1 46,1 76,9 28,6 85,7 16,6 61,6 2 nd 25,0 75,0 100,0 a 22,0 3 27,2 45,0 13,8 41,4 3,9 14,9 4 37,5 62,5 8,3 27,1 8,2 34 ,7 5 nd 0 57,1 114,3 9,6 26,7 6 60,0 110,0 16,2 21,6 nd nd 7 4 6,7 113,3 37,8 78,4 nd nd 8 40,0 113,0 17,3 57,7 nd nd Priemer 42,9+4, ,5 80,8+15,3 31,8+8, 3 65,3+12,1 7,7+3,8 32,0+8, Farmaceutický príkladTvrdá želatínová kapsula veľkosti 3 Levosimendan 2,0 mgLaktóza 198 mgFarmaceutický preparát vo forme kapsuly bol pripravený zmiešaním levosimendanu s laktózou a umiestnením práškovej zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9915179.7A GB9915179D0 (en) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
PCT/FI2000/000592 WO2001000211A1 (en) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | A method for the treatment or prevention of coronary graft vasospasm |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK19342001A3 SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
SK285428B6 true SK285428B6 (sk) | 2007-01-04 |
Family
ID=10856266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1934-2001A SK285428B6 (sk) | 1999-06-29 | 2000-06-29 | Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6593329B1 (sk) |
EP (1) | EP1191935B1 (sk) |
JP (1) | JP4628622B2 (sk) |
KR (1) | KR100762023B1 (sk) |
AT (1) | ATE293446T1 (sk) |
AU (1) | AU767361B2 (sk) |
BR (1) | BR0012072A (sk) |
CA (1) | CA2376930C (sk) |
CZ (1) | CZ294751B6 (sk) |
DE (1) | DE60019591T2 (sk) |
EA (1) | EA004142B1 (sk) |
ES (1) | ES2240110T3 (sk) |
GB (1) | GB9915179D0 (sk) |
HU (1) | HU228302B1 (sk) |
NO (1) | NO320315B1 (sk) |
NZ (1) | NZ516395A (sk) |
PL (1) | PL199973B1 (sk) |
SK (1) | SK285428B6 (sk) |
WO (1) | WO2001000211A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI104718B (fi) * | 1998-06-18 | 2000-03-31 | Orion Yhtymae Oyj | [[4-(2-atsido-3-metyyli-5-oksotetrahydrofuran-2-yyli)fenyyli]hydratsono]propaanidinitriili käytettäväksi referenssiaineena levosimendaanierien analyysissä |
FI20001542A (fi) * | 2000-06-29 | 2001-12-30 | Orion Yhtymae Oyj | Menetelmä septisen sokin hoitamiseksi |
EP2198869B1 (en) | 2007-02-23 | 2015-09-16 | Next 21 K.K. | Trehalose for the treatment or prevention of vasospasm |
US11969424B2 (en) | 2019-12-16 | 2024-04-30 | Tenax Therapeutics, Inc. | Levosimendan for treating pulmonary hypertension with heart failure with preserved ejection fraction (PH-HFpEF) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2251615B (en) * | 1991-01-03 | 1995-02-08 | Orion Yhtymae Oy | (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile |
GB2266841A (en) * | 1992-05-06 | 1993-11-17 | Orion Yhtymae Oy | Compounds for use as anti-ischemic medicaments |
GB9614098D0 (en) * | 1996-07-05 | 1996-09-04 | Orion Yhtymae Oy | Transdermal delivery of levosimendan |
-
1999
- 1999-06-29 GB GBGB9915179.7A patent/GB9915179D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-06-29 KR KR1020017016395A patent/KR100762023B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 CA CA002376930A patent/CA2376930C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1934-2001A patent/SK285428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00942162T patent/ATE293446T1/de active
- 2000-06-29 EA EA200200100A patent/EA004142B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00942162A patent/EP1191935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 ES ES00942162T patent/ES2240110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ516395A patent/NZ516395A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001505920A patent/JP4628622B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0012072-3A patent/BR0012072A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-29 DE DE60019591T patent/DE60019591T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PL PL352779A patent/PL199973B1/pl unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20014685A patent/CZ294751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 US US10/019,392 patent/US6593329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 AU AU56879/00A patent/AU767361B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 HU HU0202085A patent/HU228302B1/hu unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000592 patent/WO2001000211A1/en active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-21 NO NO20016316A patent/NO320315B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ294751B6 (cs) | 2005-03-16 |
CZ20014685A3 (cs) | 2002-08-14 |
KR20020020743A (ko) | 2002-03-15 |
BR0012072A (pt) | 2002-04-02 |
US6593329B1 (en) | 2003-07-15 |
JP4628622B2 (ja) | 2011-02-09 |
NO20016316D0 (no) | 2001-12-21 |
PL199973B1 (pl) | 2008-11-28 |
CA2376930A1 (en) | 2001-01-04 |
AU5687900A (en) | 2001-01-31 |
HU228302B1 (en) | 2013-03-28 |
WO2001000211A1 (en) | 2001-01-04 |
DE60019591T2 (de) | 2006-03-02 |
HUP0202085A2 (hu) | 2002-12-28 |
ES2240110T3 (es) | 2005-10-16 |
EP1191935A1 (en) | 2002-04-03 |
AU767361B2 (en) | 2003-11-06 |
EA200200100A1 (ru) | 2002-06-27 |
ATE293446T1 (de) | 2005-05-15 |
CA2376930C (en) | 2008-07-29 |
NO20016316L (no) | 2002-01-30 |
EP1191935B1 (en) | 2005-04-20 |
PL352779A1 (en) | 2003-09-08 |
DE60019591D1 (de) | 2005-05-25 |
NZ516395A (en) | 2005-02-25 |
HUP0202085A3 (en) | 2003-02-28 |
KR100762023B1 (ko) | 2007-10-04 |
EA004142B1 (ru) | 2004-02-26 |
GB9915179D0 (en) | 1999-09-01 |
NO320315B1 (no) | 2005-11-21 |
SK19342001A3 (sk) | 2002-07-02 |
JP2003503353A (ja) | 2003-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69712338T2 (de) | Zusammensetzung auf basis von enalapril und losartan | |
SK285428B6 (sk) | Použitie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3- pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propándinitrilu na výrobu lieku na liečbu vazospazmu koronárneho štepu | |
DE60301862T2 (de) | Kombinationsbehandlung bei akutem myokardinfarkt | |
CA2335280C (en) | Method of treating pulmonary hypertension | |
JPH01211522A (ja) | 梗塞および急性脳虚血の予防薬 | |
CA2412213C (en) | A method for treating septic shock | |
JPH0680009B2 (ja) | 抗高血圧組み合わせ医薬 | |
EA003470B1 (ru) | Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф | |
EP0365134A1 (en) | Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and angiotensin converting enzyme inhibitors | |
JPH01283224A (ja) | 抗高血圧の組み合わせ調合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20200629 |