CZ294751B6

CZ294751B6 - Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu

Info

Publication number: CZ294751B6
Application number: CZ20014685A
Authority: CZ
Inventors: Lasse Lehtonen; Julius Papp; Janos Szecsi
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2005-03-16
Also published as: NO20016316D0; AU5687900A; NO320315B1; ATE293446T1; SK19342001A3; EP1191935B1; PL199973B1; EP1191935A1; HUP0202085A3; BR0012072A; EA200200100A1; DE60019591D1; HUP0202085A2; SK285428B6; CA2376930C; DE60019591T2; NZ516395A; JP4628622B2; NO20016316L; US6593329B1

Abstract

Použití (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu.ŕ

Description

Lék pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu léčby pro prevence vazospazmů koronárních štěpů po bypassu srdeční tepny podáním levosimendanu neboli (-)-((4-( 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí pacientovi potřebujícímu takovou prevenci nebo léčbu.

Dosavadní stav techniky

Levosimendan, který je (-)-enantiomer [(4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu a způsob jeho přípravy je popsán v patentu EP 565 546 Bl. Levosimendan je účinný v léčbě srdečního selhání a významně se váže v závislosti na kalciu k troponinu. Levosimendan je představován vzorcem:

N,

Hemodynamické účinky levosimendanu u člověka jsou popsané v publikacích Sundberg S. et al., Am J Cardiol 1995; 75:1061-1066 a Lilleberg J et al, J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1) S63-S69, 1995. Farmakokinetika levosimendanu u člověka po intravenózním a perorálním dávkování je popsána v publikaci Sansell E.P. et al., J. Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1), S57-S62, 1995. Použití levosimendanu v léčbě ischémie myokardu je popsáno ve WO 93/21 921. Klinické studie potvrdily prospěšné účinky levosimendanu u pacientů se srdečním selháním.

Ischemická choroba srdeční (ICHS) je velmi častá, obzvláště ve skupinách vyššího věku. Jedním z hlavních léčebných prostředků ICHS je chirurgický výkon na koronárních tepnách. V těchto případech se stává problémem dostupnost intaktní cévy a často jsou štěpy napínány, aby vytvořily anastomózy přes celou postiženou oblast. Chirurgická manipulace s cévním štěpem nebo jeho napínání však může vyvolávat vazospazmus, který může komplikovat průtok krve do reperfundovaných oblastí. Někdy je okluze způsobená spazmem tak závažná, že musí být proveden emergentní chirurgický výkon, aby se zabránilo infarktu myokardu.

V současnosti nejsou k dispozici účinná léčebná opatření pro vazospasmy koronárních tepen.

V některých centrech jsou používány antagonisté kalcia. Ty však mohou v důsledku svých negativně inotropních vlastností snižovat srdeční výdej a vyvolávat pooperační srdeční selhání. Pro pooperační léčbu pacientů, kteří podstupují bypass srdečních tepen by byly velmi užitečné léky zabraňující vazospazmům štěpu.

- 1 CZ 294751 B6

Popis vynálezu

Bylo prokázáno, že levosimendan je schopen zabránit vazospazmu koronárního štěpu po chirurgickém bypassu srdeční tepny.

Předkládaný vynález proto poskytuje použití (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčby nebo prevence vazospazmu koronárního štěpu u pacienta, kde řečený způsob zahrnuje podání pacientovi potřebujícímu takovou léčbu účinného množství (—)—[[4—(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitril (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Detailní popis vynálezu

Způsob vynálezu zahrnuje krok podání jedinci množství levosimendanu účinné k zabránění vazospazmu koronárního štěpu. Podání může být provedeno enterálně, například perorálně nebo rektálně, nebo parenterálně, například intravenózně, nebo transdermálně. Účinné množství levosimendanu, které má být podáno jedinci závisí na onemocnění, které má být léčeno, způsobu podání, věku, váze a onemocnění pacienta. Levosimendan je obecně podáván člověku v denní dávce od zhruba 0,1 do 20 mg, přednostně od 0,2 do 15 mg, přednostněji od 0,5 do 10 mg, podáván jednou denně nebo rozděleně do několika dávek za den v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta. Levosimendan může být podáván intravenózní infúzí rychlostí typicky od zhruba 0,01 do 10 ug/kg/min, typičtěji od zhruba 0,02 do 5 ug/kg/min. Například při použití infúze na 24 hodin je rychlost 0,05 až 0,2 ug/kg/min považována za vhodnou.

Levosimendan může být podáván pacientovi před, během, nebo po bypassové operaci. Podávání levosimendanu je přednostně zahájeno například intravenózně v infúzním rozmezí popsaném výše po dokončení koronárních bypassů po vyřazení mimotělního běhu. V infúzi levosimendanu je pokračováno přednostně během časného zotavovacího období, tj. do doby, kdy je pacient extubován, aby se zabránilo vazospazmu koronárního štěpu.

Levosimendan je formulován do dávkovačích forem vhodných pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu za použití principů známých v oboru. Je podáván jako takový, nebo přednostně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými excipientními látkami ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, kde obsah aktivní sloučeniny v preparátu je od zhruba 0,5 do 100 % na hmotnost. Zvolení vhodných složek preparátu je rutinní praxí pro osoby běžně znalé oboru. Je zřejmé, že mohou být také použity vhodné nosiče, rozpouštědla, složky tvořící gel, složky tvořící disperze, antioxidační látky, barviva, sladící látka, zvlhčující látky, složky kontrolující uvolňování a další složky normálně používané na tomto technologickém poli.

Pro perorální podávání tabletové formy zahrnují vhodné nosiče a excipientní látky například laktóz, kukuřičný škrob, magnézium stearát,kalcium fosfát a talek. Pro perorální podání kapslové formy zahrnují vhodné nosiče a excipientní látky například laktózu, kukuřičný škrob, magnézium stearát a talek. Pro perorální preparáty pro kontrolované uvolňování mohou být použity složky kontrolující uvolňování. Typické složky kontrolují uvolňování zahrnují polymery tvořící hydrofilní gel, jako jsou například hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kyselina alginová a jejich směsi; rostlinné tuky a oleje zahrnující rostlinné ztužené oleje, jako jsou například hydrogenovaný sójový olej, ztužený ricinový olej nebo olej z ricinových semínek (prodáván pod komerčním názvem Cutina HR), olej z bavlníkových semínek (prodáván pod komerčním názvem Sterotex nebo Lubritab) nebo jejich směs; estery mastných kyselin, jako jsou například triglyceridy nasycených mastných kyselin nebo jejich směsi, napřík

-2 CZ 294751 B6 lad glyceryl-tristearáty, glyceryl-tripalmitáty, glyceryl-trimyristáty, glyceryl-tribenáty (prodáván pod komerčním názvem Compritol) a esteryglyceryl palmitostearové kyseliny.

Tablety mohou být připraveny smísením aktivní složky s nosiči a excipientními látkami a stlačením práškové směsi do tablet. Kapsle mohou být připraveny smísením aktivní složky s nosiči a excipientními látkami a umístěním práškové směsi do kapslí, například do tvrdých želatinových kapslí. Tableta nebo kapsle obsahuje typicky od zhruba 0,1 do 10 mg, typičtěji od 0,2 do 5 mg levosimendanu.

Preparáty vhodné pro intravenózní podání, jako jsou například injekční nebo infůzní preparáty, obsahují sterilní izotonické roztoky levosimendanu a vehikula, přednostně vodné roztoky. Intravenózní infůzní roztok obsahuje typicky od 0,01 do 0,1 mg/ml levosimendanu.

Soli levosimendanu mohou být připraveny pomocí známých způsobů. Farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné jako aktivní léky, avšak přednostními solemi jsou soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Příklady provedení vynálezu

Experiment 1

Účinek levosimendanu k zabránění vazospazmu byl zkoumán na preparátech lidské vnitřní mamární artérie (IMA) z koronárních bypassů (8 pacientů) na třech různých úrovních vaskulárního tonu za použiti techniky izolovaných kroužků. Je známo, že IMA může podléhat spazmům během a po chirurgickém zákroku, obzvláště při nízkém perfúzním tlaku (při nebo méně než 50 mm Hg).

Kolmo na směr krevního toku bylo aplikováno izometrické napětí po dobu 45 minut v orgánové lázni obsahující oxygenovaný Krebs-Henseleitův roztok (37 °Č, pH 7,4). Velikost napětí (v mN) bylo přeměněno na kvazi-ekvivalentní tlakové hodnoty (23,46, a 92 mm Hg) podle Laplaceova zákona. Izolované kroužky IMA byly kontrahovaný pomocí noradrenalinu (1-10 uM) a při kontrakcích v ustáleném stavu byl kumulativně přidán levosimendan (0,3 a 0,6 uM).

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1. Výsledky ukazují, že levosimendan zabraňuje vazospazmům štěpu v klinicky relevantních submikromolámích koncentracích a obzvláště při klinicky nebezpečných nízkých hodnotách perfúzního tlaku.

Tabulka 1. Účinek levosimendanu na vazospazmus koronárního štěpu při různýchtransmurálních tlacích (nd = neurčeno)

Prevence (%) vazospazmu štěpu (jako % maximálně dosažitelného spazmu) při
Pacient	23 mm Hg	46 mm Hg	92 mm Hg
	0,3 uM	0,6 uM	0,3 uM	0,6 UM	0,3 uM	0,6 uM
1	46,1.	76, 9	28,6	85,7	16,6	61,6
2	nd	25,0	75, 0	100,0	0	22,0
3	27,2	45,5	13, 8	41,4	3, 9	14,9
4	37,5	62,5	8,3	27,1	8,2	34,7
5	nd	0	57,1	114, 3	9,6	26,7
6	60,0	110,0	16,2	21,6	Nd	nd
7	46,7	113,3	37, 8	78,4	Nd	nd
8	40, 0	113, 0	17,3	57,7	Nd	nd
Průměr	42,9±4,5	80,8+15,3	31,8+8,3	65,8±12,1	7,7+3,8	32,0±8,l

Farmaceutický příklad

Tvrdá želatinová kapsle velikost 3

Levosimendan 2,0 mg

Laktóza 198 mg

Farmaceutický preparát ve formě kapsle byl připraven smísením levosimendanu s laktózou a umístěním práškové směsi do tvrdé želatinové kapsle.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití (-)-[[4-(l,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-6-oxo-3-pyridazinyl)fenyl]hydrazono]propandinitrilu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léku pro léčbu nebo prevenci vazospazmu koronárního štěpu.

Konec dokumentu