PL131232B1 - Process for preparing novel derivatives of 3-chloropregnane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 3-chloropregnanu, wyka¬ zujacych cenne wlasciwosci przeciwzapalne.Nowe pochodne sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub chloroacetylowa, a Y i Z oznaczaja atom chlorowca lub atom wodoru, lecz przynajmniej je¬ den z tych podstawników ma inne znaczenie niz atom wodoru.Stwierdzono, ze te nowe pochodne pregnanu o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac na drodze re¬ akcji odpowiedniej pochodnej A1-4-3-ketopregnanu z sola chlorometylenoiminiowa.Ostatnio w chemicznej preparatyce organicznej stosuje sie w coraz wiekszym zakresie sole imi- niowe, co szczególowo przedstawiaja np. H. Bohme i H. G. Viene w swej publikacji pt: „Iminium Salts in Organie Chemistry" (Advances in Organie Chemistry: Methodes and Results, wydawca: E. C.Taylor, tom 9, czesc I, J. Wiley and Sons Inc., 1976) w rozdziale pt: „The Vilsmeier-Haack-Ar¬ nold Acylations" (strony 225—333).Cytowana publikacja swiadczy równiez przeko¬ nywujaco, ze znana jako odczynnik Vilsmeier'a sól chlorometylenoiminiowa o ogólnym wzorze 3, w którym A/—/ oznacza solotwórczy anion, np. anion chlorkowy, bromkowy, dwuchlorofosforano- wy, siarczanowy lub fluoroboranowy, mozna w najrozmaitszy sposób wykorzystac do syntezy no- 5 wych wiazan wegiel—wegiel przez wprowadzenie grupy formylowej przy reaktywnym atomie wegla.Reakcja ta znalazla tez zastosowanie w dziedzi¬ nie chemii steroidów, np. 3-enoloetery pochodnych A4-3-ketopregnanu mozna z wysoka wydajnoscia !0 formylowac w polozeniu-6 za pomoca odczynni¬ ków Vilsmeier'a; w zaleznosci od tego, jaki anion zawiera odczynnik, przebiega reakcja róznie [,,Te- trahydron 25, 1155 (1969)]. Wolne pochodne A4-3- -ketoestranu oraz pochodne A4-3-ketoandrostanu, 15 A4»6-ketoestranu lub ^d4'6-ketoandrostanu daja w wyniku tej reakcji róznie formylowane 3-chloro- steroido-dieny lub -trieny [„Tetrahydron Lett. 1965, 137; Chem. Ber. 101, 2393 (1966)]; z pochod¬ nych 5a-androstanonu-3 w energicznych warun- 20 kach reakcji otrzymuje sie odpowiednie pochodne 3-chloro-2,4-dwuformylowe (J. Chem. Soc. 1965, 788), natomiast pochodne 19-norpregnadieno-4,6- -dionu-3,20 zostaja nie tylko chlorowane i formy- lowane, ale w swym pierscieniu-A jeszcze ulegaja 25 aromatyzacji [Chem. Ber. 101, 2393 (1968)]. 131 232131 232 Podczas prób, które byly nakierowane na wy¬ twarzanie nowych pochodnych pregnanu, wyka¬ zujacych korzystne wlasciwosci, zbadano zacho¬ wanie pochodnych A1»4-3-ketopregnanu wzgledem odczynników Vilsmeier'a. Wiadomo, ze reaktyw¬ nosc AM-3-ketopochodnych, wywodzacych sie ze skondensowanych pochodnych pregnanu o orien¬ tacji przestrzennej trans(anti) trans(anti)trans, jest bardzo slaba. Te grupy keto nie tworza zadnych enoloeterów, enoloestrów, enamin, otwartych lub pierscieniowych chelatów, choc przeciez A4-3-keto- pochodne w tych reakcjach daja na ogól wysokie wydajnosci (J. Fried i J. A. Edwards: „Organie Reactions in Steroid Chemistry", wydawca No- strand Reinhold Co, 1972, strona 394).W trakcie wspomnianych prób nieoczekiwanie stwierdzono, ze podczas reakcji pochodnej A1»4-3- -ketopregnanu o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza grupe acetylowa lub chloroacetylowa, a Y i Z maja wyzej podane znaczenie, z odczynni¬ kiem Vilsmeier'a eliminuje sie slabo reaktywna 3-ketogrupe pochodnych pregnanu, powstaje wia¬ zanie Ci—Cl, i tworzy sie uklad wiazan podwój¬ nych, skladajacy sie z trzech nienasyconych wia¬ zan, którego wiazania podwójne znajduja sie w pierscieniach A i B ukladu steroidowego.Nadto, równiez nieoczekiwanie stwierdzono, ze podczas reakcji tych pochodnych A^-3-ketopreg- nanu z odczynnikiem Vilsmeier'a w srodowisku aprotonowego rozpuszczalnika organicznego i w obecnosci trzeciorzedowej zasady oprócz wymiany grupy keto na atom chloru i utworzenia 3 wia¬ zan podwójnych nie zachodza w czasteczce zadne dalsze reakcje. Selektywnosc ta jest zaskakujaca, gdyz z wyzej cytowanej literatury {„Tetrahydron Lett. 1965, 137, Chem. Ber. 101 2393 (1968)] wia¬ domo, ze w przypadku reakcji 3-ketosteroidów z odczynnikami Vilsmeier'a oprócz wymiany 3-ke- togrupy na atom chloru zachodzi w kazdym przy¬ padku jedno- lub kilkakrotne formylowanie. Po¬ za tym jest niespodziewanym to, ze równiez gru¬ pa hydroksylowa w polozeniu-11 zwiazków o ogól¬ nym wzorze 2 pozostaje niezmieniona, gdyz we¬ dlug juz cytowanej literatury fachowej [Tetra¬ hydron Letters 25, 1165 (1969)] podczas reakcji tamze traktowanej pochodnej A4-3-ketopregnanu odczynnikiem Vilsmeier'a grupa hydroksylowa w polozeniu-11 zostaje formylowana tak szybko, ze wolne 11-hydroksypochodne mozna otrzymac tyl¬ ko z bardzo niska wydajnoscia.Sposób wytwarzania nowych pochodnych A1^5- -3-chloropregnanu o ogólnym wzorze 1, w którym X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze A^^-3-ketopregna- nowa pochodna o ogólnym wzorze 2, w którym X' re oznacza grupe acetylowa lub chloroacetylowa, a Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji w srodowisku aprotonowego rozpuszczalni¬ ka iw obecnosci trzeciorzedowej zasady z sola .chlorometylenoiminiowa o ogólnym wzorze 3, w * którym Al—l oznacza solotwórczy anion, zwlasz¬ cza anion dwuchlorofosforanowy (02PC1«), a otrzy¬ many zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe acetylowa lub chloroacetylowa jako sym¬ bol X, ewentualnie hydrolizuje sie w znany spo- 65 10 15 25 30 35 40 45 50 sób do zwiazku o ogólnym wzorze 1, zawierajace¬ go atom wodoru jako symbol X.Steroidy o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza atom wodoru, stosowane jako substrat w sposobie wedlug wynalazku i na ogól bedace zwiazkami znanymi, selektywnie acyluje sie w znany sposób przy grupie hydroksylowej w polo- zeniu-21. Drugi substrat sposobu wedlug wyna¬ lazku, tj. odczynnik Vilsmeier'a o ogólnym wzo¬ rze 3, wytwarza sie celowo in situ na drodze re¬ akcji dwumetyloformamidu i tlenochlorku fosforu w bezwodnym rozpuszczalniku aprotonowym. Jako aprotonowe rozpuszczalniki wchodza w rachube nizsze chlorowcowane weglowodory, zwlaszcza dwuchlorometan i/lub chloroform, i/lub dwumety- loformamid.W praktycznej postaci wykonania sposobu we¬ dlug wynalazku korzystnie do roztworu trzecio¬ rzedowej zasady, zwlaszcza takiej, jak pirydyna i jej homologi, korzystnie jej alkilowane pochodne np. pikolina, lutydyna lub kolidyna, dodaje sie substrat o ogólnym wzorze 2, rozpuszczony w bez¬ wodnym rozpuszczalniku organicznym, celowo w takim samym rozpuszczalniku^ w którym wytwa¬ rza sie reagent o ogólnym wzorze 2, a mieszanine te w temperaturze od — 10°C do temperatury po¬ kojowej, korzystnie w temperaturze od — 10°C do 0°C, zadaje sie roztworem odczynnika yilsmeie^a, sporzadzonym w omówiony sposób. Odczynnik yilsimeie^a stosuje sie celowo w nadmiarze, na 1 mol wyjsciowego pregnanu o ogólnym wzorze 2 stosuje sie na ogól okolo 3 mole zwiazku o ogól¬ nym wzorze 3. W zaleznosci, od wprowadzonych substratów reakcja trwa od 20—30 minut do 5 go¬ dzin. Podczas trwania reakcji temperatura mie¬ szaniny reakcyjnej moze z wartosci poczatkowej wzrosnac do temperatury pokojowej.Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna roizklada sie dodatkiem zasady, np. dodatkiem wodnego roztworu wodoroweglanu potasowego.Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie, a war¬ stwe wodna ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda. Polaczone warstwy orga¬ niczne przemywa sie do odczynu obojetnego i su¬ szy, a rozpuszczalnik odparowuje sie. Powstaly produkt o wzorze 1, w którym X stanowi grupe acetylowa lub chloroacetylowa, wyodrebnia sie.Otrzymany zwiazek mozna ewentualnie droga kwasowej lub zasadowej hydrolizy przeksztalcac w odpowiedni hydroksyzwiazek (X = H). Celowo hydrolizuje sie w srodowisku rozpuszczalnika przy¬ najmniej czesciowo mieszajacego sie z woda, np. w srodowisku alkoholu lub rozpuszczalników od¬ powiednich do rozpuszczenia steroidów, zwlaszcza w srodowisku mieszaniny benzenu i alkoholu, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.W przypadku hydrolizy zasadowej jako zasade celowo stosuje sie weglan lub wodoroweglan me¬ talu alkalicznego, natomiast dla podjecia kwasnej hydrolizy stosuje sie np, kwasy nieorganiczne, ta- - kie jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas nad¬ chlorowy, albo kwasy organiczne, takie jak kwas . mrówkowy, kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, itp.131 232 6 W przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym X stanowi atom wodoru, w etapie pierwszym sposobu wedlug wynalazku, tj. podczas reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2 z od¬ czynnikiem Vilsmeier'a celowo tak dobiera sie grupe acylowa dla zabezpieczenia grupy hydroksy¬ lowej w polozeniu-21, aby jej hydrolityczne od- szczepienie mozliwe bylo do? przeprowadzenia w warunkach, które nie naruszaja podstawników Y i Z. Np. w przypadku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1, w którym Y i Z oznaczaja atomy fluoru, celowo stosuje sie jako substrat zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym Y i Z oznaczaja atomy fluoru, zas X oznacza grupe chlo- roacetylowa, i prowadzi sie hydrolize w srodowi¬ sku slabo alkalicznym, np. otrzymana 3-chloro- -21-momochloroacetoksypochodna mozna rozpuscic w mieszaninie metanolu z benzenem i hydrolizo- wac za pomoca roztworu weglanu lub wodoro¬ weglanu metalu alkalicznego. W celu wytworze¬ nia 21-hydroksysteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym Y stanowi atom bromu, a Z stanowi atom fluoru, jest natomiast bardziej celowe stosowanie jako substratu zwiazków o ogólnym wzorze 2, w którym X stanowi grupe acetylowa; otrzymany 25 w pierwszym etapie reakcji 3-chloro-21-acetoksy- steroid rozpuszcza lub dysperguje sie nastepnie np. w metanolu i hydrolizuje dodatkiem wodnego roztworu kwasu.Po zakonczeniu hydrolizy otrzymana mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce w znany sposób, inip. droga ekstrahowania otrzymanego produktu za pomoca rozpuszczalników nie mieszajacych sie z woda, przemywania do odczynu obojetnego, su¬ szenia i odparowania rozpuszczalnika.Wytworzone sposobem, wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne dzialanie glukokortykoidowe. W nizej omówionych próbach zbadano wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki: 16,17-acetamid-9a-fluoro-3-chloro-lip,16a 17a,21-czterohydroksypregnatrien-l,3,5-onu-20 (da¬ lej w skrócie zwany: 3-chloro-TCA), 16,17-acetamid 6,9a-dwufluoro-3-chloro-lip,16a,17a,21-czteróhydro- ksypregnatrien-l,3,5-onu-20 (dalej w skrócie zwany: 3-chloro-FCA) i 16,17-acetamid 6-bromo-9a-fluoro- -3-chloro-llj3,16a,17a,21-czterohydroksypre1gnatrien- -l,3,5-onu-20 (w skrócie zwany: 3-chloro-6-bromo- -TCA) i porównano z podobnymi pod wzgledem dzialania, znanymi zwiazkami: 16,17-acetamid 9a- -fluoro-lip,16a,17a,21-czterohydroksypregnadien-l,4- -dionu-3,20 (w skrócie TCA) i 16,17-acetamid 6a, 9a-dwuflaoro-lip,16a,17a,21-tetrahydropre€nadieno. -l,4-dionu-3,20 (w skrócie: FCA).Badano powinowactwo omawianych zwiazków do receptorów glukokortykoidowych watroby Szczu¬ ra [Baxter, J. D. Tomkins, G. M.: Specific cyto- plasmic glucooorticoid receptora in hepatoma tis- sue culture cells, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68, 932—937 (1971)], gdyz powinowactwo to jest prze¬ slanka dzialania glukokortykoidowego. Wedlug li¬ teratury fachowej stala pozornej dysocjacji dla TCA wynosi 10 nM ceptors and Mechanism of Action of Steroid Hor- mones; wydawca J. R. Pasaualini; Marceli Dekker, Nowy Jork, 1977, strona 343). Stala pozornej dy¬ socjacji dla 3-chloro-TCA wynosi 30 nM, dla ace-. 5 tonidu Fluockiolon'u wynosi 15 nM, zas dla 3-chlo¬ ro-FCA wynosi 25 nM, czyld zblizona wartosc.Stala pozornej dysocjacji dla 3-chloro-6-bromo- -TCA jest równa 60 nM. 10 Dla potwierdzenia wyników prób podjetych za pomoca wiazania receptorów badano na kurcze¬ tach i na szczurach takze dzialanie zwiazku TCA i 3^chloro-TCA pod wzgledem pobudzenia tyro- zyno-aminotransferazy [Diamandstone, T. I.: Assay *5 of tyrosime transaminase aktivity by cortversion of p-Hydroxyphenylpyruvate to Hydroxybenzal- dehyde, Anal. Riochem. 16 (1966), 395—401]. TCA w dawkach 0,15 ng/mg lub 0,025 jig/mg wykazuje 50*/o dzialanie pobudzajace, 3-chloro-TCA w daw¬ kach 0,05 lub 0,005 mg/100 g wykazuje podobne dzialanie.Wiadomo, ze glukokortykoidy wywoluja inwo- lucje grasicy [Greengard, O., Machovich, R.: Hy- drocortisone regulation of thymidyne kinase in thymus involutdon and hematopoietic tissues, Biochem. Biophys. Acta 286, 382—388 (1972)]. Okolo 50% regres ciezaru grasicy mozna osiagnac, zarówno za pomoca zwiazku TCA jak i za po- 30 moca zwiazku 3-chloro-TCA w przypadku kur¬ czat dla dawki 0,01 mg/100 g, a w przypadku szczurów dla dawki 0,0001 mg/100 g. 20 35 40 45 50 Dalsze badania: ' I. Ukladowe dzialanie przeciwzapalne.Tablica 1 Zahamowanie karageninowego obrzeku podeszwowego [Winter i inni: J. Pharm. Exp. Therap. 369 (1963)] 35 .60 Nazwa substancji 21-octan 3-chloro-TCA 3-chloro-TCA Dawka mg/kg doustnie 2 6 2 6 Zahamowa¬ nie, % 8,9 9,6 30,2 38,7 Tablica 2 Metoda z workiem ziarniniaka wedlug Selye [Selye, J.: Resent Progr. Horm. Res. 8, 117 (1953)] Nazwa substancji 21-octan 3-chloro-TCA 3-chloro-TCA Dawka mg/kg podskórnie 0,5 1,5 0,5 1,5 Zahamo¬ wanie, % 56,6 73,3 90,8 90,1 1131 7 Tablica 3 Metoda z ziarniniakiem z watyIWinter, C. A. i inni: J.Fharm. Exp. Therap. 141, 369 (1963)J Nazwa substancji 21-octan 3-chloro-TCA 3 Dawka mg/kg podskórnie * 0,5 1,5 0,5 1,5 Zahamo¬ wanie, % 33,0 91,0 22,0 26,0 II. Miejscowe dzialanie przeciwzapalne.Tablica 4 Metoda workowa wedlug Selye, dla badan miejscowych [Bianchetti i insi: Arzneira. Forsch. 27, 2096 (1977)].Nazwa substancji 21-actan 3-chloro-TCA l^Mam-TCA Dawka mg/worek 0,033 i 0*10 0,033 0,10 Zahamo¬ wanie, 12,4 26,3 26,0 32,3 l Tablica 5 Metada miejscowego ziarniniaka z waty [Silvestrini, B.: Arzneim. Forsch. 19, 30 (1969H Nazwa substancji 1 21-octan 3-chloro-TCA 3-chloro-TCA Dawka mg/wata 0,033 0,10 ,0,033 0,10 Zahamo¬ wanie, % 52,4 35,3 24,1 51,4 Tablica 6.Zahamowanie zapalenia uszu, wywolanego olejem kroto- nowym [Tonelli i inni: Endocrinology 77, 625 (1965)] 1 Nazwa | substancji 21-octan 3-chloro-TCA 3-chloro-TCA Dawka mg/ml 0,02 0,10 0,02 0,10 Zahamowa¬ nie, % 10,0 17,8 30,0 52,9 Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 21-octan 16,17-acetonidu 3-chloro- -9a-fluoro-lip,16a,17a,21^czterohydroks3rpregnatrien- -l,3,5-onu-20.Do mieszaniny 120 ml dwuchlorometanu i 45 ml Z32 8 dwumetyloformarnidu w temperaturze — 10®C wkrapla sie 14 ml (152,0 mmole) tlenochlorku fosforu. Mieszanine te pozostawia sie w ciagu 20 minut w temperaturze —10°C, po czym w tem- 5 peraturze ponizej 0°C nadaje sie roztworem 23,8 g (49,95 mmola) 21-octanu 16,17-acetonidu 9a-fluoro- -110,1^17«,21-czteixhydrgfa^ iru-3,20 i 0,5 ml pirydyny w 160 ml dwuchloro¬ metanu. 10 Po uplywie 20 minut mieszania otrzymany roz¬ twór rozciencza sie dalsza iloscia 200 ml dwu¬ chlorometanu, po czym wlewa sie do roztworu 60,9 g wodoroweglanu potasowego w 1200 ml wo¬ dy z lodem. Mieszanine te miesza sie w ciagu 15 30 minut, po czym warstwy od siebie oddziela sie, a warstwe wodna wytrzasa sie dwukrotnie porcjami po 200 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym zateza. 80 Surowy produkt, otrzymany jako pozostalosc, roz¬ puszcza s&e w 200 ml acetonu, a roztwór ten wkrapla sie do 2 litrów ochlodzonego w lodzie, wodnego 10*/t roztworu chlorku sodowego. Po wy¬ mieszaniu stracony produkt odsacza sie, przemywa 25 woda i suszy w temperaturze pokojowej nad pie¬ ciotlenkiem fosforu pod próznia bez dostepu swia¬ tla. Otrzymuje sie 24,2 g (97,8^/c wydajnosci teore¬ tycznej) zwiazku w postaci zólto zabarwionej sub¬ stancji o temperaturze topnienia 187—190°C z roz- 30 kladem.Po przekrystalizowaniu z acetonu i nastepnie z metanolu substancja wykazuje temperature top¬ nienia 222—228°C z rozkladem. Analiza elemen¬ tarna wykazuje: 35 Cl znaleziono: 6,65*/* 6y83*/§ Cl obliczono: 7,16tyt.Widmo w podczerwieni: 3460 (v —OH), 1755 1615 (v C*=C-:), 1055 (v 0»=O, acetonid) cm"1. 40 Przyklad II. 16,17-acetonid 3-chloro-9a-fluo- ro-ll|5,16a,17tL,21-czteix)^hy Honu-20.W mieszaninie 750 ml metanolu i 300 ml ben- 45 zenu mieszajac w atmosferze azotu rozpuszcza sie 7,42 g (14,99 mmola) 21-octanu 1647-acetonidu 3-chloro-9a-fluoiro-ll£,16a,l7a,21-czterohydroksypre- gnatrien-lA5-onu-20. Roztwór ten w temperaturze pokojowej miesza sie w ciagu 15 minut, po czym 50 zadaje roztworem 3# g (29,96 mmola) wodoro¬ weglanu potasowego w 22£ ml wody destylowa¬ nej. Mieszanine te miesza sie nadal w ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, po czym odczyn o wartosci pH = 7,5 doprowadza sie za pomoca 55 kwasu octowego do wartosci pH = 6,5, rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40%, a stala pozostalosc zadaje sie za pomoca 190 ml wody z lodem.Staly produkt odsacza sie, przemywa woda z oo lodem i w temperaturze pokojowej bez dostepu swiatla suszy nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzy¬ muje sie 6,75 g krystalicznego produktu surowego.Ten przekrystalizowuje sie z 650 ml eteru etylo¬ wego, przy czym otrzymuje sie 5 g (73,G°/t wydaj- •5 nosci teoretycznej) 16f17-^cetonidu 3-chloro-3a-lSlZtó 9 -£luox^-11^1^4^j21-czteTOhydrotoypregnatriex¥-lA 5-OTLU-20 o temperaturze topnienia 2X9—2M°C.Analiza elementarna wykazuje: Cl znaleziono: 7,,52*/», lJ9T*k Cl obliczono: 7,83*/t.Widmo w podczerwieni: 3580, 3450 (v —OH), 1715 (v -C = Q, CiHcarbonyl), 1G1B (v C=C, 1055 (v C—O—, acetamid), 1382, 1373 <5g — CK* grupy gem-CH| w acetonidzde) cm-1.Przyklad III. 21-monochlorooctan 16,17-ace- tonidu3^chloro-9a-fluoro-llp,16a,17a,21-czterohydro- ksypregnatrien-l,3,5-onu-20.Do mieszaniny 120 ml dwuchlorometanu i 21,6 ml dwumetyloformamidu w temperaturze 0°C wkrapla sie 6,72 ml (72,8 mmola) tlenochlorku fosforu. Mie¬ szanine te w temperaturze 0°C miesza sie w cia¬ gu 20 minut, po czym chlodzi sie do temperatury —10°C i w tej temperaturze zadaje kroplami roz¬ tworu 11,8 g (23,14 mmola) 21-monochlorooctanu 16,17-acetonidu 9a-fluoro-lip,16a,17a,21-czterohydro- ksypregnadieno-l,4-diónu-3,20 i 0,24 ml pirydyny w 120 ml dwuchlorometanu. Mieszanine te w cia¬ gu 50 minut utrzymuje sie w temperaturze —5°C, po czym wlewa do roztworu 29,16 g wodorowegla¬ nu sodowego w 800 ml wody. Po 30-minutowym mieszaniu stracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze pokojowej pod próz¬ nia, otrzymujac 8,45 g (66,5*/t wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 266— —268°C.Analiza elementarna wykazuje: Cl znaleziono: 12,89*/o Cl obliczono: 13,39*/».Widmo w podczerwieni: 3450 (v —OH), 1771 (v : C = O, chlorooctan), 1729 (v2- C = O, C*-kar- bonyl), 1612 (v C = C), 1378, 1360 (§s — CH,, grupy gem-CA w acetonidzie), 1053 (v C—O—, acetonid) om-1.Przyklad IV. 16,17-acetorrid 3-chloro-#e-fluo- ro-1lp,16a,17a,21-czterohydroksypregnatrien-l,3^- -oou-20.W mieszaninie 608 ml metanolu" i 240 ml ben¬ zenu mieszajac w atmosferze azotu w temperatu¬ rze pokojowej sporzadza sie zawiesine 6,35 g (11,99 mmola) 21-monochlorooctanu 1^,17-acetonidu 3-cWoro-^-fluoro-lip,16^,17a,21-cztenyhydrok«ypre- gnatrien-l,3,5-onu-29. Zawiesine te miesza sie w ciagu 20 minut, po czym zadaje roztworem 2,4 g (23,97 mmola) wodoroweglanu potasowego w 18 ml wody zdemineralizowanej droga wymiany Jonowej.Steroid ten stopniowo przechodzi do roztworu, mieszanina reakcyjna jednak jeszcze nawet po uplywie 2 godzin opalizuje. Za pomoca kwasu octowego doprowadza sie odczyn tej mieszaniny do wartosci pH = 6—6,5, a rozpuszczalnik odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze nizszej od 40°C. Stala pozostalosc miesza sie z wo¬ da, odsacza, przemywa woda, po czym suszy, otrzy¬ mujac 5,4 g surowego produktu. Przekrystalizo- wuje sie go z eteru etylowego, otrzymujac 4,05 g (75% wydajnosci teoretycznej) 16,17-acetonidu 3- nchloro-9a-fluoro-lip,16a,17a,21-czterohydroksypre- gnatrien-l,3,5^onu-20 o temperaturze topnienia 221—222°C. 10 Analiza elementarna wykazuje: Cl znaleziono: 7£4*/t Cl obliczono: 7,83%.Widmo w podczerwieni: identyczne z widmem 5 produktu otrzymanego wedlug przykladu II.Przyklad V. 21-monoctó^rooctari 16,17-aceto- nidu 3-chloro-6^^wufhKro-llpA6«47a,21-czteTo- hydroksypregnatrien-1,3,5-onu-20.Mieszanine 10 ml dwuchlorometanu i 1,13 ml 10 dwumetylolormamklu chloctei sie do temperatury —10°C i w tej temperaturze zadaje kroplami 0,48 ml <5,2 mmola) tlenochlorku fosforu. Roztwór ten w temperaturze —10°C miesza sie w ciagu 20 minut, po czym zadaje roztworem 0,9 g (1,7 15 mmola) 21^roenochtorooctanu 16,17-acetonidu ^«,9a- ^twufluoro-lip,16a,17a,21-czterohydroksypregnadie- no-l,4-dionu-3,20 i 0,02 ml pirydyny w 20 ml dwu- chloTometanu.Mieszanine pozostawia sie az do ogrzania do » temperatury pokojowej, po czym miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze 25—23^. Nastepnie mie¬ szanine te rozciencza sie za pomoca 30 ml dwu¬ chlorometanu i dodaje kroplami do roztworu 2,08 g (20/8 mmola) wodoroweglanu potasowego w 199 ml » wody.Po 26-minu*owyin mieszaniu warstwy oddziela cie, warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie porcjami po 30 ml dwuchlorometanu, warstwy organiczne laczy sie, przemywa dwukrotnie por- » cjaani po 50 ml wody, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i nastepnie saczy. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C, a otrzymana pozostalosc rozciera sie z eterem, odsacza i w temperaturze » pokojowej bez dostepu swiatla suszy pod próznia, otrzymujac 0,69 g (7&k wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 233—243°C.Analiza elementarna wykasuje: CI znaleziono: 13,4G*/*, 13,47*/» «• Cl obliczono: 12,95^/t.Przyklad VI. 16,17-acetonid 3-chloro-«,^a -dwufluoro-1ip,16a,17a,2i-czterohydroksypregna- trien-1^3,5^onu-20.W mieszaninie 90 ml benzenu i 90 ml metanolu • mieszajac w temperaturze pokojowej rozpuszcza sie 0,55 g (1,0 mmol) 21-monochlorooctanu 16,17-ace- tonidu 3K:MoTO-6,9a-dwufluoro-llp,16a,17a^l-<^tero- hydroksypregnatrien-1,3,5-onu-zD.Roztwór ten w atmosferze azotu miesza sie w 58 ciagu 15 minut, po czym zadaje roztworem t),2 g (2,0 mmole) wodoroweglanu potasowego w 1,5 ml wody odsolonej droga wymiany jonowej. Miesza¬ nina reakcyjna rozpoczyna opalizowac, ale po uplywie 15 minut ponownie staje sie klarowna. 55 Odczyn jej odpowiada wartosci pH = 7,5—8.Mieszanine te w temperaturze 28°C miesza sie w ciagu 35 minut, po czym za pomoca kwasu octowego doprowadza sie odczyn do wartosci pH = 6 i w temperaturze nieco nizszej od 40°C 60 odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymana stala pozostalosc rozciera sie z wo¬ da, odsacza, przemywa woda i bez dostepu swiatla suszy pod próznia, otrzymujac 0,41 g krystalicz- 65 nego produktu surowego. Przekrystalizowuje sie131 232 ll 12 go z eteru etylowego otrzymujac 0,37 g (18,1*1% wy¬ dajnosci teoretycznej) 16,17-acetonidu 3-chloro-6,9a- -dwufluoro-lip,16a,17a,21-czterohydroksypregna- trien-l,3,5-onu-20 o temperaturze topnienia 225— —229°C.Widmo w podczerwieni: 3510, 3420 (v —OH), 1720 (vc- C ¦= O, drfcarbonyl), 1678, 1623 (v C = C), 1052 (v C—O acetonid) cm"1.Przyklad VII. 16,17-acetonid 3-chloro-6-bro- imo-9a-fluoro-lip,16a,17a,21-czterohydroksypregna- trien-l,3,5-onu-20.Do ochlodzonej do temperatury 0°C mieszaniny 10 ml dwuchlorometanu i 3,6 ml dwumetylofor- mamidu dodaje sie kroplami 1,12 ml (12,2 mmola) tlenochlorku fosforu. Mieszanine te miesza sie w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, po czym chlodzi do temperatury —8°C i zadaje kroplami roztworu 2,22 g (4,0 mmole) 21-octanu 16,17-aceto¬ nidu 6-bromo-9a-fluoro-lip,16a,17a,21-czterohydro- ksypregnadieno-l,4-dionu-3,20 i 0,04 ml pirydyny w 20 ml dwuchlorometanu.Mieszanine te miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze od —10°C do 0°C, po czym w ciagu 4,5 godziny miesza sie w temperaturze pokojowej i wreszcie w celu zakonczenia reakcji pozostawia sie w ciagu 15 godzin w temperaturze 2—5°C.Nastepnie mieszaninie te rozciencza sie za po¬ moca 20 ml dwuchlorometanu, zadaje za pomoca 20 ml 2(P/% wodnego roztworu octanu sodowego i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut Warstwy oddziela sie, warstwe wodna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 20 ml dwuchlorome¬ tanu, warstwy organiczne laczy sie, przemywa najpierw wodnym roztworem wodoroweglanu so¬ dowego, a nastepnie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, -otrzymujac jako pozostalosc 2,95 g oleistego produktu surowego. Rozpuszcza sie go w 30 ml acetonu, roztwór wkrapla sie do wody, stracony produkt odsacza sie i suszy, otrzy¬ mujac 2,0 g (81t2P/% wydajnosci teoretycznej) 21- -octanu 16,17-acetonidu 3-chloro-6-bromu-9a-fluoro- -lip,16a,17a,21-czterohydroksypregnatrien-l,3,5-onu- -20.Z 1,14 g (1,99 mmola) tego produktu sporzadza sie zawiesine w 40 ml metanolu. Do tej zawiesiny mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje sie kroplami 10,0 ml 67Vt wodnego roztworu kwasu nadchlorowego. Zawiesine te miesza sie w ciagu 1 godziny, zadaje za pomoca 10 ml dwuchlorome¬ tanu, przy czym tworzy sie klarowny roztwór.Miesza sie go w ciagu dalszych 8 godzin, po czym dodaje sie kroplami do 100 ml l°/o wodnego roz¬ tworu wodoroweglanu sodowego.Mieszanine te ekstrahuje sie trzykrotnie porcja¬ mi po 50 ml dwuchlorometanu. Warstwy orga- 5 niczne laczy sie, przemywa najpierw 1*1% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i nastepnie woda do odczynu obojetnego, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. 10 Otrzymany jako pozostalosc, krystaliczny pro¬ dukt surowy rozciera sie z mieszanina sporzadzona w stosunku 1:5 z eteru etylowego i eteru nafto¬ wego, odsacza i suszy pod próznia. Otrzymuje sie 1,0 g (94,3*/o wydajnosci teoretycznej) 16^7-aceto- 15 inidu 3-chloro-6-bromo-9a-fluoro-lip,16al7a,21-czte- rohydroksypregnatrien-l,3-onu-20. Po przekrystali- zowaniu z eteru etylowego produkt wykazuje temperature topnienia 191—194°C.Widmo w podczerwieni: 3500 (v C2i—OH), 3440 20 (V Cu—OH), 1715 (y ^ C = O C«Hkarbonyl), 1638, 1602, 1562 (v C = C), 1382, 1375 (os — CHt, gem-CHt w acetonidzie), 1055 (v C—O—acetonid) cm-1. 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- -chloropregnanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub chlo- 30 roacetylowa, a Y i Z oznaczaja atom chlorowca lub atom wodoru, lecz przynajmniej jeden z tych podstawników ma inne znaczenie niz atom wodo¬ ru, znamienny tym, ze A1»4-3-ketopregnanowa po¬ chodna o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza 35 grupe acetylowa lub chloroacetylowa, a Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w srodowisku aprotonowego rozpuszczalnika i w obecnosci trzeciorzedowej zasady z sola chlorome- tylenoiminiowa o ogólnym wzorze 3, w którym 40 A<" oznacza solotwórczy anion, zwlaszcza anion dwuchlorofosforanowy (O2PCI2)), a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe acetylowa lub chloroacetylowa jako symbol X, ewentualnie hydrolizuje sie w znany sposób do 45 zwiazku o ogólnym wzorze 1, zawierajacego atom wodoru jako symbol X. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aprotonowy rozpuszczalnik stosuje sie nizsze chlorowane weglowodory i/lub dwumetyloforma- 50 mid. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade stosuje sie pirydyne lub jej alkilowane pochodne.m 232 CH-OX chP-o -0\p^CH3 0-u-CH, Wzór 1 HQ CH2-0X' CKU-CH3 Wzór 2 Wzór 3 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3- -chloropregnanu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru, grupe acetylowa lub chlo- 30 roacetylowa, a Y i Z oznaczaja atom chlorowca lub atom wodoru, lecz przynajmniej jeden z tych podstawników ma inne znaczenie niz atom wodo¬ ru, znamienny tym, ze A1»4-3-ketopregnanowa po¬ chodna o ogólnym wzorze 2, w którym X' oznacza 35 grupe acetylowa lub chloroacetylowa, a Y i Z maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w srodowisku aprotonowego rozpuszczalnika i w obecnosci trzeciorzedowej zasady z sola chlorome- tylenoiminiowa o ogólnym wzorze 3, w którym 40 A<" oznacza solotwórczy anion, zwlaszcza anion dwuchlorofosforanowy (O2PCI2)), a otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, zawierajacy grupe acetylowa lub chloroacetylowa jako symbol X, ewentualnie hydrolizuje sie w znany sposób do 45 zwiazku o ogólnym wzorze 1, zawierajacego atom wodoru jako symbol X.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako aprotonowy rozpuszczalnik stosuje sie nizsze chlorowane weglowodory i/lub dwumetyloforma- 50 mid.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade stosuje sie pirydyne lub jej alkilowane pochodne.m 232 CH-OX chP-o -0\p^CH3 0-u-CH, Wzór 1 HQ CH2-0X' CKU-CH3 Wzór 2 Wzór 3 PL