CS232737B2

CS232737B2 - Method of production of new delta (1,3,5)-3-chloropregnane derivatives

Info

Publication number: CS232737B2
Application number: CS827364A
Authority: CS
Inventors: Jozsef Toth; Gyoergy Hajos; Gyoergy Fekete; Laszlo Szporny; Istvan Horvath; Anna Boor; Csaba Molnar; Peter Aranyi; Aniko Naray; Sandor Goeroeg; Sandor Holly
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1981-10-15
Filing date: 1982-10-15
Publication date: 1985-02-14
Also published as: DD204096A5; PL238641A1; MX157221A; IL67000A0; DE3264070D1; EP0077541B1; JPS5899500A; AU8938082A; US4456601A; CA1202299A; HU182775B; CS736482A2; ATE13676T1; AU550441B2; PL131232B1; SU1181551A3; EP0077541A1; JPH0121840B2

Description

každý ze symbolů Y a Z znamená halogen nebo vodík, přičemž však . alespoň Jeden z těchto symbolů ' má jiný význam· ' než vodík.

Bylo „zjištěno, že tyto. · nové^; deriváty pregňanu - obecného vzorce I je možno· .'připravit reakcí příslušných derivátů Á¹'‘’-3-oxopregnanu s chlormethylenimidiovými solemi a že se tyto , sloučeniny vyznačují „ výrazným protizánětlivým'; účinkem.

IminiovýCh solí se „ v posledních letech používá v preparativní organické chemii ve stá2 le větším měřítku, jak to podrobně dokládají například H. Bohme a H. G. Viehe ve své práci „Iminium Saltz in Organic Chemistry“ [Advances in Organic Chemistry: Methodes and Results (Pokroky v organické chemii: Metody. a výsledky], redakce E. C. Taylor, sv. 9, část 1, nakladatelství J. Wiley a synové, lne. 1976] v kapitole „Vilsmeier-Haack-Arnoldovy acylace“ (str. 225 až 233).

I citované práce přesvědčivě dokazuje, že chlormethyleniminiových solí, známých jako „Vilsmeierovo činidlo“, obecného vzorce III . N==C · A cH- ^Ct í II ) kde

A^- znamená solitvorný anion, například chloridový, bromidový, dichlorfosfátový, sulfátový nebo fluorborátový anion, je možno nejrůznějším , způsobem použít k vytvoření nových vazeb C—C připojením formylové skupiny na reaktivní atom; uhlíku. Tato reak ce došla použití i v oblasti chemie steroidů; je například možno s dobrým výtěžkem formylovat 3-enolethery derivátů Á⁴-3-oxopregnanu v poloze 6 Vilsmelerovými činidly; podle toho, který anion reakční činidlo obsahuje, probíhá reakce různě (Tetrahedron 25, str, 1155 /1969/). Volné deriváty A⁴-3-oxoestranu jakož i deriváty D⁴-3-oxoandrostanu, A⁴'⁶-oxoestranu, respektive A^4,6-oxoandrostanu, skýtají při této reakci odlišně formylované 3-chlorsteroid-di-, respektive, -trleny [Tetrahedron Lett. 1965, str. 137; Chem. Ber. 101), str. 2393 /1968/); z derivátů 5ia-androstan-3-onu se za energických reakčních podmínek získají příslušné 3-chlor-2,4-diformylové deriváty (J. Chem. Soc. 1965, str. 788), kdežto deriváty 19-nonpregna-4,6-dien-3,20-dionu jsou nejen chlorovány a formylovány, nýbrž dochází u nich v kruhu A ještě i k aromatizaci (Chem. Ber. 101, str. 2393 /1968/).

V průběhu dalšího studia, které bylo zaměřeno na přípravu nových derivátů pregnanu, vykazujících výhodné vlastnosti, bylo zkoumáno chování derivátů A^M-3-ketopregnanu vůči Vilsmeierovým reakčním činidlům. Je známo, že reaktivita A^l-⁴-3-oxoderivátů, odvoditelných od anelovaných derivátů pregnanu s prostorovou orientací trans/anti/trans/anli/trans, je velmi nízká. Tato oxoskupina netvoří enolethery, enolestery, enaminy, otevřené nebo kruhové ketály, ačkoliv přece u A4-3-oxoderiválů tyto reakce obecně probíhají s dobrým výtěžkem (J. Fried a J. A. Edwards: „Organic Reactions in Steroid Chemistry“, nakl. van Nostrand Reinhold Co., 1972, str. 394).

Při zmíněném studiu bylo nyní překvapivě zjištěno, že při reakci derivátu AW-3-oxopregnanu obecného vzorce II

kde

X‘ znamená acetylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu a

Y a Z mají výše uvedený význam, s Vilsneierovým reakčním činidlem se uvedená málo reaktivní 3-oxoskupina derivátů pregnanu odstraní, vzniká vazba C3-C1 a vytváří se soustava dvojných vazeb sestávající ze tří nenasycených vazeb, jejíž dvojné vazby se nacházejí v kruzích A a B kostry steroidů.

Dále bylo — rovněž překvapivě — zjištěno, že při reakci těchto derivátů Δ^-β-οχοpregnanu s Vilsmeierovým činidlem v aprotickém organickém rozpouštědle a v přítomnosti terciární zásady neprobíhají kromě zá měny oxoskupiny za atom chloru a kromě vytvoření uvedených tří dvojných vazeb žádné další reakce·' v molekule. Tato selektivita je překvapující, neboť z výše citované literatury (Tetrahedron Letters, 1965, str. 137; Chem. Ber. 101, str. 2393 /1968/) ' je známo, že při reakci 3-oxosteroidů s Vilsmeierovými činidly dochází . kromě záměny . 3-oxoskupiny za chlor ve všech případech k jednoduché nebo několikanásobné formylaci. Dále je ' rovněž překvapující, že též hydroxylové skupina, vázaná v poloze 11 sloučenin ' · obecného vzorce II, zůstává nezměněna, neboť podle již uvedené literatury (Tetrahedron Letters 25, str. 1155 /1969/) se při reakci derivátů A4-3-oxopregnanu, kterých ' bylo při pokusech popisovaných v citované literatuře použito, s Vilsmeierovým 'činidlem formyluje hydroxylové skupina vázaná v poloze 11 tak rychle, že je možno připravit volné 11-hydroxyderiváty jen ve velmi nízkém výtěžku.

Vynález se · tedy týká způsobu výroby· derivátů A1-³'⁵-3-chlorpregnahu obecného vzorce I, kde X, Y a Z mají výše uvedený význam, kterýžto způsob se vyznačuje tím, že· se derivát A^t4-3-oxopregnanu obecného vzorce II

kde

X* .znamená' acetylovou pebo chloracetylovou skupinu a

Y a Z mají výše uvedený význam, nechá v aprotlckém rozpouštědle a v přítomnosti terciární zásady reagovat s chlorméthylen· iminiovou solí obecného vzorce III __ N=C

CH₃ ^ct

kde

A znamená solitvorný anion, zejména dichlorfosfátový anion . O2PCI2, a popřípadě se získaná sloučenina obecného vzorce I, obsahující jako substituent X acetylovou .nebo cbloracetylovou ' skupinu, hydrolyzuje ' za vzniku . sloučeniny obecného vzorce I, . obsahující jako substituent X atom vodíku......

Steroidy obecného vzorce II, . kterých ..lze použít ‘ jako výchozích . sloučenin · při způsobu podle vynálezu, je možno připravit tak, že se příslušná steroidy, obsahující jako substituent X‘ atom vodíku 4— což jsou obecně známé sloučeniny—, o . sobě známým způsobem selektivně acylují na hydroxylové skupině .. vázané v poloze 21. Druhá výchozí sloučenina při způsobu podle . vynálezu, tj. Vilsmeierovo činidlo obecného vzorce III, se· účelně připraví reakcí dimethylformamidu s . oxychloridem fosforečným v bezvodém . . aprotlckém . rozpouštědle.in sh:u. Jako aprótické rozpouštědlo přicházejí . v úvahu účelně nižší halogenované uhlovodíky, zejména dichlormethan a/ /íiebo· . chloroform.

Při . provádění; způsobu . podle'' .vynálezu . v praxi se s výhodou rozpustí. výchozí sloučenina . obecného vzorce . II v bezvúdém organickém . rozpouštědle, .. účelně. v . tomtéž, v němž se připraví i činidlo obecného vzorce III, ke vzn^;klému roztoku se přidá terciární zásada, 3 výhodou pyridin nebo některý z jeho homologů, jako jsou pikolin, lutidin nebo kolidin, a tato směs se . při teplotě v rozmezí od —10 °C . do teploty místnosti, . s výhodou v rozmezí od —10 °C do 0 °C, přidá k roztoku Vilsmeierova činidla připravenému uvedeným postupem. Vilsmeierova činidla se účelně · - použije v nadbytku; . na 1 . mol výchozího pregnanu obecného vzorce II se zpravidla s asi 3 moly sloučeniny obecného vzorce III. Reakce probíhá, podle toho, kterých výchozích látek se použije, po dobu 20 či 30 minut až 5 hodin. Teplota reakční směsi se . během reakce nechá vystoupit z počáteční hodnoty na teplotu místnosti.

Po skončení reakce se reakční směs rozloží přidáním zásady, například vodného roztoku. hydrogenuhlič.itanu draselného. Pak se organ'cká fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Spojené organické fáze se prornyjí do neutrální reakce, . načež se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý produkt obecného vzorce I, obsahující . jako substituent X acetylovou nebo chloracetylovou skupinu, se izoluje.

Z takto připravené sloučeniny je popřípadě možno připravit kyselou nebo zásaditou hydrolýzou příslušnou hydroxysloučeninu (kde X znamená vodík). Hydrolýza se účelně provádí v rozpouštědle alespoň částečně mísitelném s vodou, například v alkoholu, nebo rozpouštědle vhodném pro rozpouštění steroidů, například ve směsi benzenu s alkoholem, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu reakční . směsi. V případě zásadité hydrolýzy se jako zásady účelně použije uhličitanu nebo iiyclrogen.uhličitanu alkalického kovu, zatímco k provedení kyselé hydrolýzy jsou vhodné například minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá, popřípadě organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová apoů.

V . případě, že . se mají vyrobit sloučeniny obecného vzorce . I obsahující jako - . substituent X vodík, v prvém stupni způsobu . podle vynálezu, tj. při. reakci sloučeniny obecného vzorce II s VUsmeierovým . činidlem, .. k ochraně hydroxylové skupiny vázané v . poloze 21, se volí acylová skupina, účelně tak, že její hydrolytlcké odštěpení je možno provést . za podmínek, při nichž nedochází k napadení substituentů Y a Z. Tak například se při výrobě sloučeniny obecného vzorce I obsahující jako substituenty Y a Z atomy fluoru účelně vychází ze sloučeniny . obecného vzorce II obsahující jako substituenty Y a Z atomy fluoru a jako substituent X monochloracetylovou skupinu a hydrolýza se provede ve slabě alkalickém prostředí: například se získaný . 3-chlor-21-monochloracetoxyderivát může rozpustit ve ” směsi methanolu s benze-. nem a hydrolyzovat roztokem uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického . kovu. K přípravě 21-hydroxysteгoidó obecného vzorce I, obsahujících jako substituent . Y brom, jako subsť.tuent Z fluor, je naproti tomu účelné vyjít ze sloučenin obecného. vzorce II, obsahujících jako substituent X acetylovou skupinu: 3-chlor-21-acetoxysteroid, získaný v prvním reakčním stupni, se pak rozpustí nebo suspenduje například v methanolu a hydrolyzuje přídavkem vodného roztoku kyseliny.

Reakční směs získaná po skončení hydrolýzy se zpracuje známým způsobem, například extrakcí vzniklého produktu rozpouštědlem nemísícím se s vodou, promytím do neutrální reakce, vysušením a odpařením rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I, které lze připravit způsobem podle vynálezu, mají cennou glukokortikoidní účinnost. V dále popsaných pokusech byly jakožto sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu zkoušeny

9a-f luor-3-chlor-ll^l6a,17c,221tetr ahydroxypregna-l,3,5-trien-2D-on-16,17-acetomd (v dalším: 3-chlor-TCA),

6,9αtclШuoIЧJ-chloIrtljS16cαl7бa2lttetrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid (v dalším: 3-chlor-FCA) a

6-bгoπl-9αtflLlor-3-chkиM13,16α^r,17α,21ttetrahydroxypregnall,3,5-tiien-20-on-16,17-acetonid (v dalším: 3-chlor-6-brom-TCA) a porovnány se známými sloučeninami 9α-fluortllS,16<a_;17α,21-teirahydroxypregna-l,4-diee-3,20-dioe-·16,Γ7-acetonidem (v dalším: TCA) a

6a,9αtdifiu(^I^t-.lз,16.a,1^77,.^l-tt^t-^ahydtopregna-l,4-dien-3,2C)-dion-16,17-acetonidem (v dalším: FCA), majícími podobnou účinnost.

Byla zkoumána afinita uvedených sloučenin vůči receptorům glukokortikoldu krysích jater (J. D. Baxter, G. M. Tomkins: Specific cytoplasmic glucocorticoid receptors in hepatoma tissue culture cells, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 68, str. 932 až 937 /1971/), neboť tato afinita je předpokladem pro glukokortikoidní účinnost. Podle údajů v literatuře je zdánlivá disociační konstanta TCA 10 nmol (A. Munc a K. Leung: Receptors and Mechanism of Action of Sterold Hormones, red. J. R. Pasqualinl, vyd. Marceli Dekker, New York, 1977, str. 343). Zdánlivá disociační konstanta 3-chlor-TCA je 30, fluocinolón-acetonidu 15 a 3-chlor-FCA 25 nmol, tj. podobná hodnota. Zdánlivá disociační konstanta 3-chlor-6-rom-TCA je 60 nmol.

К dotvrzení výsledků pokusů, prováděných s vazbou na receptory, byl na kuřatech a

Další pokusy:

krysách sledován i účinek TCA a 3-chlor-TCA na indukcí tyroslnaminotransferázy (T. I. Diamandstone: Assay of tyrosine transaminase acttvity by conversion of p-hydroxyphenylpuruvate to hydroxybenzaldehyde, Anai. Biochom. 16, /1966/, str. 395 až 401). TCA projevoval v dávkách 0,15 ,ug/mg 50%ní indukující účinek. 3-chlor-ŤCA v dávkách 0,05, respektive 0,003 mg/100 g, projevoval podobný účinek.

Je známo, že glukokortikoidy způsobují involuci brzlíku (0. Greengard, R. Mechovích: Hydrocortlsone regulatlon of thymídine klnase ln thymus ínvolution and hematopolstlc tissues, Biochem. Biophys. Actá 286, Str. 382 až 388 /1972/). Aplikaci TCA jakož i 3-chlor-TCA u kuřat v dávce 0,001 mg/100 g, u krys v dávce 0,001 mg/100 g bylo možno dosáhnout 50%ního úbytku hmotnosti brzlíku.

Systemický protizánětlivý účinek

a) Inhibice edému na chodidle, vyvolaného karageninem (Winter a kol.: J. Pharm. Exp. Therap. 369 /1963/)

sloučenina	dávka		inhibice
	mg/kg p.o.		o/o
3-chlor-TCA-21-acetát	2 o		8,9 Q A
3-chlor-TCA	0 2		У 30,2
	6		38,7
b) Metoda s granulovaným váčkem podle Sellyeho (J,	Sellye:	Resent Progr. Horm. Res.
' str. 177 /(1953/)
sloučenina	dávka		inhibice
	mg/kg s.c.		%
3-chlor-TCA-21-acetát	0,5		56,6
	1,5		73,3
3-chlor-TCA-	0,5		90,8
	1,5		90,1
c) Metoda s vatovým granulomem	(C. A. Winter a	kol.: L	Pharm. Exp. Therap, 141,
str. 369 /1963/)

sloučenina	dávka mg/kg s.c.	inhibice %
3-chlor-TCA-21-acetát	0,5	33,0
	1,5	91,0
3-chlor-TCA	0,5	22,0
	1,5	26,0
Lokální protizánětlivý účinek
a) Váčková metoda podle Sellyeho pro lokální zjišťování	(Bianchetti a kol. Arznelm.
Forsch. 27, str. 2096 /1977/)
sloučenina	dávka	inhibice
	mg/váček	%
3-chlor-TCA-21-acetát	0,033	12,4
	0,10	26,3
3-chlor-TCA-	0,033	26,0
	0,10	32,3

b) Metoda lokálního vatového granulomu (B. Arzneim. Forsch. 19, str. 30 /1969/)

sloučenina	dávka mg/vata	inhibice %
3-chlor-TCA-21--icetát	0,033	52,4
	0,10	35,3
3-chlor-TCA	0,033	24,1
	0,10	51,4

c) Inhiblce zánětu ucha vyvolaného krotonovým olejem [Tonelly a kol.: Endocrinology, 77, str. 625 /1965/) '

sloučenina	dávka mg/ml	inhibice %
3-chlor-TCA-21-acetát	0,02	10,0
	0,10	17,8
3-chlor-TCA	0,02	30,0
	0,10	52,9

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Příklad 1

3-chlor-9a-fluor-lli,16«,17za21-tetrahydroxypregna-1.3,5-trien-20-on-16,17-acetomcl· -H-acetát

Ke směsi 120 ml dichlormethanu se 45 ml dimethylformamidu se při teplotě —10 °C přikape 14 ml (152,0 mmoly) oxychloridu fosforečného. Směs se ponechá stát 20 minut při teplotě —10 °C, načež se při teplotě pod 0 °C k ní přidá roztok 23,8 g (49,95 mmolu) 9a-fluor-H$, 16₍a,17a21-tetrahydroxypregnatl,4tdien-3,20tdiont16,17-acetonldt21-acetát tu a 0,5 ml pyridinu ve 200 ml dichlormethanu. Po 20 minutovém míchání se vzniklý roztok zředí dalšími· 200 ml dichlormethanu a pak se vlije do· roztoku 60,9 g hydrogenuhličitanu draselného ve 1200 ml ledové vody. Směs se míchá 30 minut, načež se vzniklé fáze od sebe oddělí a vodná fáze se dvakrát · protřepe vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a pak odpaří. Surový produkt získaný jako zbytek se rozpustí ve 200 ml acetonu a vzniklý roztok se přikape ke 2 litrům ledově chladného vodného 10:%niho roztoku chloridu sodného. Po rozmíchání · se vyloučený produkt odfiltruje, promyje vodou a při teplotě místnosti, chráněn před světlem a vysuší kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. V podobě žluté látky se získá 24,2 g (výtěžek 97,8 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 187 až 190 °C (za rozkladu). Po překrystalování nejprve z acetonu, pak z methanolu je teplota tání uvedené sloučeniny v rozmezí 222 až 228°C (za rozkladu).

Elementární analýza:

vypočteno:

Cl 7,16 %, nalezeno:

Cl 6,35 %, 6,83 %.

IC spektrum:

3460 (v-OH), \

1755 (v C = O, acetát),

Z \

1730 (v C = O, C20-kaabonyl),

1615 (v C=C ),

1055 (v C—O, acetonid) cm-¹.

P ř í k 1 a d 2

3-chlo!'t9a-fluo-lll,3,16a!,17α,211-etrahydt roxypregna-1315^-t^iie^it2^0-c^r^-^16,17-acetonid

Ve směsi 750 ml methanolu se 300 ml benzenu se za míchání v proudu dusíku rozpustí 7,42 g (14,99 mmolu) 3-chlor-9a^,-fluor-H3,16a,l 77ί,2Τΐ(^Γ31^όΓο xypre gna-l,3,5-trient20-on-16,17-acetonid-21-acetátu. Vzniklý roztok sa míchá 15 minut při teplotě místnosti, načež se k němu přidá roztok 3,0 g (29,96 mmolu) hydrogenuhličitanu draselného ve

22,5 ml destilované vody. Směs se míchá další 3 hodiny při teplotě místnosti, načež se pil (7,5) upraví kyselinou octovou na 6,5, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě pod 40 °C a tuhý zbytek se vyjme 100 ml ledové vody. Tuhý produkt se odfiltruje, promyje ledovou vodou a vysuší při teplotě místnosti, chráněn před světlem, kysličníkem fosforečným. Získá se 6,75 g krystalického surového produktu, který se překrystaluje ze 650 ml etheru, čímž se získá 5 gramů (výtěžek 73,6 % teorie) 3-chlor-9a-fluor-lie, 16α,17α,21--rtrahydroxypregna-l,3,5-trien-l0-on-16,17-acetonidu. Teplota tání získané sloučeniny je v rozmezí 229 až 231 °C.

Elementární analýza:

vypočteno:

Cl 7,83 %, nalezeno:

Cl 7,52 %, 7,97 %.

IČ spektrum:

3580, 3450 (v —OH), \

1715 (v C = O, C20-kkrbonyl), / 1618 (v C = C),

1055 (v C—O—, acetonid),

1382, 1373 (<S_s-CH3, . geminální methylové skupiny v acetonidu) cm-¹.

Příklad 3

3-cldor-9a-nuorU13',16«,17a,21-tetra]iydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid-21-m()nochlo:’acetát

Ke směsi 120 ml dichlormethanu s. 21,6 ml dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přikape 6,72 ml [72,8 mmolu) oxycliloridu fosforečného. Vzniklá směs se míchá 20 minut při teplotě 0°C, pak se ochladí na teplotu —10 C a při této teplotě se k ní přikape roztok 11,8 g (23,14 mmolu) 9a-fluor-llá,16a,17α,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-16,17-kc:ctonid-21--nonochloraceiátu a 0,24 ml pyridinu ve 120 ml dichlormethanu. Vzniklá směs se ponechá 50 minut stát při teplotě —5 °C, načež se vlije do roztoku 29,16 gramů hydrogenuhličitanu sodného v 800 ml vody. Po SOminutovém míchání se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. při teplotě místnosti, čímž se získá 8,45 g (výtěžek 66,5 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 266 až 268 °C.

Elementární analýza:

vypočteno:

Cl 13,39 . %, nalezeno:

Cl 12,89 %.

IČ spektrum:

3450 (» —OH), \

1771 (v C = O, chloracetát) / \

1729 (v—C = O, Czz-kkabonyl),

1612 (v C = C),

1378, 1360 (ó\ — CH3, geminální methylové skupiny v acetonidu),

1053 (v C—O—, acetonid) cm-1.

Příklad 4

3-chloi’-9a-fluor-llJ,16a,17a,21--etrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid

Ve směsi 600 ml methanolu se 240 ml benzenu se za míchání v proudu dusíku suspenduje při teplotě místnosti 6,35 g (11,99 mmolu 3-chlor-9a--luoo--lí316a,17a121-tetrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid-21-monochloracetátu. Vzniklá suspenze se míchá 20 minut, načež se k ní přidá roztok 2,4 gramu [23,97 mmolu) hydrogenuhličitanu draselného v 18 ml .vody deionizované výměnou lontů. Steroíd se pomalu rozpouští, , reakční směs však i po dvou hodinách ještě opalizuje. Přidáním kyseliny octové se pH směsi upraví na hodnotu v rozmezí 6 až 6,5 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C. K tuhému zbytku se přidá voda, zbytek se odfiltruje, promyje vodou a pak vysuší, čímž se získá 5,4 . g surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje z etheru, , čímž se získá 4,05 g (výtěžek 75 % teorie) 3-chlo--9a, fluor-llS,16a)17α.21--eirahydroxypregna-l,3,5-trien-20-o-n-16,17-acetonidu o teplotě tání v rozmezí 221 až 222 °C.

Elementární analýza:

vypočteno:

Cl 7,83 °/o, nalezeno:

Cl 7,64 %.

IČ spektrum:

shodné s IC spektrem produktu připraveného v příkladu 2.

Příklad 5

3-chlor-6,9a-diHuor-l.l,/,,16a,17oi,21-tetrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acet9nid-21-monochloracetát

Směs 10 ml dichlormethanu s 1,53 ml dimethylformamidu se ochladí na teplotu —10 stupňů Celsia a při této teplotě se přikape 0,48 ml (5,2 mmolu) oxychloridu fosforečného. Vzniklý roztok se míchá 20 minut při teplotě —10 °C, načež se přidá k roztoku 0,9 g (1,7 mmolu) 6r,9α-diflO9r-llS,16α,17α,21-tetrahydroxypregnall,k-dien-3,20-d-on-16,17-acetonid-21-mono9hloracetátu a 0,02 ml pyridinu ve 20 ml dichlormethanu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a pak se při 25 až 26 °C 5 hodin míchá. Poté se směs zředí 30 ml dichlormethanu a přikape k roztoku 2,08 g (20,8 mmolu) hydrogenuhličitanu draselného ve 100 ml vody. Po 20 minutovém míchání se vzniklé fáze od sebe oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 30 ml dichlormethanu, organické fáze se spojí, dvakrát promyjí vždy 50 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a pak zfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku při teplotě 30 °C a zbytek po odpaření se rozetře s etherem, odfiltruje a vysuší chráněn před světlem, za sníženého tlaku při teplotě místnosti. Získá se 0,69 g (výtěžek 74 % teorie) v záhlaví uvedené sloučeniny o teplotě tání v rozmezí 238 až 243 °C.

Elementární analýza:

vypočteno:

Cl 12,95 %, nalezeno:

Cl 13,40 %, 13,47 %.

Příklad 6

3-chlor-6,9a-difluor-ll,3,16a,17a,21-tetrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid

Ve směsi 30 ml benzenu s 80 ml methanolu se za míchání při teplotě místnosti rozpustí 0,55 g (1,0 mmol) 3-chlor-6,9a-difluor-Il3,16'al17,21-tetraaiydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-acetonid-21-mono chloracetátu. Vzniklý roztok se míchá v proudu dusíku 15 minut, načež se přidá k roztoku 0,2 gramu (2,0 mmoly) hydrogenuhličitanu draselného . v 1,5 ml vody zbavené solí výměnou iontů. Reakční směs začne opalizovat, avšak po 15 minutách se opět vyjasní. pH reakční směsi je v rozmezí 7,5 až 8. Směs se míchá 35 minut . při teplotě 28 °C, pak se její pH upraví přidáním kyseliny octové na hodnotu 6, načež se reakční směs za sníženého tlaku při teplotě nižší než 40 °C odpaří do sucha. Zbytek po odpaření se rozetře s vodou, zfiltruje, promyje vodou a vysuší, chráněn před světlem, za sníženého tlaku.

Získá se 0,41 g krystalického surového produktu, který se překrystaluje z etheru. Tím se získá 0,37 g (výtěžek 78,7% teorie) 3-chlor-6,9a-difluor-ll|Sl 6a,l 7α,2 l-teerahydroxypregna-l,3,5-tгien-20-on-t6,t7-acetonidu o teplotě tání v rozmezí 225 až 229 °C.

IČ spektrum:

3510, 3420 (v —OH), \

1720 (v C = O, 022^31+01^1), /

1678, 1623 (v C = C),

1052 (v C—Oacetonid) cm⁴.

Příklad 7

3-chloI’-6-bгom-9α-fluol’l113,16a,t7α,1tttetrahydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-16,17-a cetonid

Re sm&si iů ml dichlormethanu se 3,6 ml dimethylformamidu, ochlazené na teplotu

0^OC, se přikape 1,12 ml (12,2 mmolu) oxychloridu fosforečného. Vzniklá směs se 20 minut míchá při teplotě 0 °C, pak se ochladí na teplotu —8 °C, načež se k ní přikape roztok 2,22 g (4,0 mmoly) 6-brom-9a-fluor-113,t6α,t7α,21-tetrahydroxypregna-l,4-dien-3,10-dion^.iy-acetonid-H-acetátu a 0,04 ml pyridinu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se pak míchá hodinu při teplotě v rozmezí —10 °C až 0 °C, pak dalších 4,5 hodiny při teplotě místnosti a konečně se k dokončení reakce nechá stát 15 hodin při teplotě 2 až 5 °C. Poté se reakční směs zředí 20 ml dichlormethanu, přidá se 20 ml 20%ního vodného roztoku octanu sodného a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Vzniklé fáze se od sebe oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 20 ml dichlormtthanu, spojené organické fáze se promyjí nejprve vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak .vodou, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá 2,95 g olejovitého surového produktu, který se rozpustí ve 30 mililitrech acetonu. Vzniklý roztok se přikape do vody, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší, čímž se získají 2,0 g 3-chlor-6tbromtgatfluor-113,t6α,t7a,1t-tttrahydroxyt pregnatl,з,5-trien--!0-on-t6,t7-acetátu (výtěžek 87,3% teorie). 1,14 g (1,99 mmolu) tohoto produktu se suspenduje ve 40 ml methanolu. Ke vzniklé suspenzi se za míchání přikape při teplotě místnosti 10,0 ml 67%ního vodného roztoku kyseliny chloristé. Suspenze se hodinu míchá, načež se k ní přidá 10 ml dichlormethanu, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se pak míchá ještě 8 hodin, načež se přikape ke 100 ml l%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá směs se třikrát extrahuje vždy 50 mililitry dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí nejprve l%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak vodou do neutrální reakce, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Krystalický surový produkt, získaný jako zbytek po odpaření, se rozetře se směsí etheru s pttrolt¢htrtm (1:5), načež se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Tím se získá 1,0 g [výtěžek 94,3 ' % . teorie) 3tchlort6-brom-tα-tluor-ll_ϊa,16α,17α,21ttetrat hydroxypregna-l,3,5-trien-20-on-t.6,t7tacetOt nidu. Po překrystalování . z etheru taje v záhlaví uvedená sloučenina při teploltě v rozmezí 191 až 194 °C.

1C spektrum:

3500 (v C21—OH),

3440 (v C11—OH), \

1715 (v C = O Cžo-kaabonyl),

1638, 1602, 1562 (v C = C), 1382, 1375 (á^s —CH3, germinální methylové skupiny v acetonidu),

1055 (v C—O— acetonid) a cm⁴.

PŘEDMĚT

Claims

VYNALEZU

1. Způsob výroby derivátů Л^1Л5-3-сЫогpregnanu obecného vzorce I

CHxOX 1 ^a HO c Η&=° 41---O\_r^-C H >. _T Í^ííř|l T 1 - 1 D 1 ^J H Cl [ y (!)

kde

X znamená vodík, acetylovou skupinu nebo; chloracetylovou skupinu a každý ze symbolů Y a Z znamená halogen nebo vodík, přičemž vsak alespoň jeden z těchto substituentů má jiný význam než vodík, vyznačující se tím, že se derivát Δ^{1 л}-3-oxopregnanu obecného, vzorce II y

kde

X* Znamená acetylovou skupinu nebo chloracetylovou skupinu a

Y a Z .mají výše uvedený · význam, , nechá v aprotickém rozpouštědle reagovat v přítomnosti terciární zásady s chlormethyleniminiovou solí obecného vzorce III <<>

_____ N=C

CH₃ 'd (lil) kde

Л*-) znamená solitvorný anion, zejména dichlorfosfátový anion O2PCI2, a vzniklá sloučenina obecného. vzorce I, obsahující jako 'subsítituemt X acetylovou nebo. chloracetylovou skupinu, se popřípadě hydrolyzuje ve sloučeninu obecného· vzorce I, obsahující jako substituent X atom vodíku.
2. Způsob · podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· aprotického rozpouštědla použije chlorovaného· nižšího· uhlovodíku a/nebo· dimethylformamidu.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačují- cí se tím, že se jako* terciární zásady použije pyridinu nebo¹ alkylovaných derivátů pyridinu. .

i*