JPH0565294A - ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ１６−ステロイド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 １７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）
−ステロイドとアルキル化剤ＱＲ₄(但し式中R₄は１個又
は複数個のハロゲン原子で置換されるか又は置換されな
い炭素原子数１〜６のアルキル基、又はアルコキシ或は
フェニルアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルキ
ル基、若しくは１個又は複数個のハロゲン原子、アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ又はシアノ基で置換されるか又
は置換されないフェニル基であって、Ｑは臭素、塩素、
ヨウ素又は第４級アンモニウム基又はスルホネート基で
ある）とを反応させることを特徴とする２０−イソシア
ノ−２０−スルホニル−デルタ¹⁶−ステロイドの製造方
法。 【効果】 ２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デル
タ¹⁶−ステロイドの新規製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１７−（イソシアノ−ス
ルホニルメチレン）−ステロイドから製造される２０−
イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ¹⁶−ステロイド
及びその製造方法に関する。更に詳細には、本発明は１
７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）ステロイドと
アルキル化剤との反応によるC₁₆ 及びC₁₇ 間の不飽和結
合の同時生成の下に２０−ケト基をもつ１７−側鎖のス
テロイドへの導入による２０−イソシアノ−２０−スル
ホニル−デルタ¹⁶−ステロイドの製造に関する。

【０００２】

【従来の技術】１７−（イソシアノ−スルホニルメチレ
ン）−ステロイドの製法は“１７−（イソシアノ−スル
ホニルメチレン）−ステロイド，１７−（ホルムアミド
−スルホニルメチレン）−ステロイド及びそれらの製造
方法”という名称の下に同時出願された特願昭59-86019
号明細書中に開示され、その内容は本明細書中に引用さ
れている。

【０００３】薬理活性ステロイドの合成のための新規で
廉価な粗原料に対して近年多大の関心がもたれている。
従って莫大な量の大豆からみちびかれたステロール即ち
シトステロール及びケムペステロールの微生物学的方法
による分解にもとづく１７−オキソ−ステロイドの生成
に関する研究は膨大である。その結果として１７−オキ
ソ−ステロイドの利用は容易であるけれども薬理活性ス
テロイド合成用の理想的出発原料として廉価ではない。

【０００４】殆どすべての薬理活性ステロイドが１７−
側鎖をもつ事実にもとづき１７−オキソ−ステロイドを
原料しとてステロイドの１７−側鎖を導入する化学合成
は明かに必要である。前記の同時出願明細書において１
７−オキソ−ステロイドへの１７−（イソシアノ−スル
ホニルメチレン）−基の導入方法が記載されている。本
願明細書で、上記の同時出願明細書の方法で製造された
化合物を２０−ケト基含有の１７−側鎖をもつステロイ
ドへ転化させ、その際同時にC₁₆ 及びC₁₇ 間に不飽和結
合を導入する方法も記載する。これらの２０−ケト−デ
ルタ¹⁶−ステロイドは製薬学的活性化合物特にプロゲス
テロンステロイドを当業界の公知方法により製造するた
めに使用され得る。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は１７−（イソ
シアノ−スルホニルメチレン）−ステロイドとアルキル
化剤ＱＲ₄(但し式中R₄は１個又は複数個のハロゲン原子
で置換されるか又は置換されない炭素原子数１〜６のア
ルキル基、又はアルコキシ或はフェニルアルコキシ、炭
素原子数３〜８のシクロアルキル基、若しくは１個又は
複数個のハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、ニトロ
又はシアノ基で置換されるか又は置換されないフェニル
基であり、Ｑは臭素、塩素、ヨウ素又は第４級アンモニ
ウム基又はスルホネート基である）とを反応させること
を特徴とする２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デ
ルタ¹⁶−ステロイドの製造方法に関する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の２０−イソシアノ
−２０−スルホニル−デルタ¹⁶−ステロイドは既述の２
０−ケト−デルタ¹⁶−ステロイド製造における中間体で
ある。該後者の化合物を加水分解すれば２０−ケト−デ
ルタ¹⁶−ステロイドを得る。更に詳細には、本発明は１
７−（イソシアノ−スルホニルメチレン）−ステロイド
が一般式：

【０００７】

【化４】

【０００８】を有し、２０−イソシアノ−２０−スルホ
ニル−デルタ¹⁶−ステロイドが一般式：

【０００９】

【化５】

【００１０】（但し上式中R₁は水素原子又は炭素数１〜
４のアルキル基、好ましくはメチル基を表し、或はC₁₀
とC₁，C₅若しくはC₉との間に二重結合が存在する場合に
は存在せず、R₂は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基、好ましくはメチル基を表し、R₃は炭素原子１〜１０
のアルキル基、又は１以上のハロゲン原子、炭素原子数
１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数１〜４のアルコ
キシ基によって置換されていてもよいフェニル基又はナ
フチル基を表し、R₄は１個又は複数個の置換基を任意に
有するアルキル基を表し、環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは１個又
は複数個の二重結合を任意に有していて１個或は複数個
のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、ハロゲン原子若
しくはアルキル、アルキレン、アルコキシ又はアルコキ
シアルコキシ基で置換され或は置換されず、１個又は複
数個のエポキシ基、メチレン基、アルキレンジオキシ、
アルキレンジチオ或はアルキレンオキシチオ基でジ置換
され若しくはジ置換されない）を有する前記の方法に関
する。

【００１１】R₃がアルキル基を表す場合に適切なアルキ
ル基は炭素原子数１〜１０の直鎖状又は分枝鎖状のアル
キル基である。R₃がアリール基を表す場合に適切な基は
“ハロゲン原子、１個又は複数個のアルキル基或はアル
コキシ基で置換され若しくは置換されないフェニル基及
びナフチル基”であって好ましくはフェニル、ｐ−メト
キシフェニル又はｐ−メチルフェニル基である。

【００１２】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個又は複数個の二
重結合を有する場合に該二重結合はC₁及びC₂、C₃及び
C₄、C₄及びC₅、C₅及びC₆、C₆及びC₇、C₉及びC₁₀ 、C₉及
びC₁₁ 及び（又は）C₁₁ 及びC₁₂ の間に存在することが
好適である。該二重結合がC₄及びC₅及び（又は）C₉及び
C₁₁ の間に存在することは更に好適である。二重結合が
２個又はそれ以上の数で存在する場合には特に下記の系
即ち：C₃−C₄及びC₅−C₆、C₄−C₅及びC₆−C₇、C₁−C₂及
びC₄−C₅、C₁−C₂、C₃−C₄及びC₅−C₁₀ 並びにC₁−C₂、
C₄−C₅及びC₆−C₇の系が好適である。尚C₉及びC₁₁ 間に
も二重結合が存在することも又好適である。

【００１３】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがヒドロキシ基で置換
される場合に適切な基は３−、９−、１１−、１２−又
は１４−ヒドロキシ基であって好ましくは３−或は９−
ヒドロキシ基である。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアミノ基で
置換される場合に適切なアミノ基は好ましくは炭素原子
数１〜４の３−アルキルアミノ基、“そのアルキル基が
同じか又は異り、各アルキル基が好ましくは炭素原子数
１〜４を有する３−ジアルキルアミノ基”、又は“アミ
ノ基中のチッ素原子数がアルキル基と共に好ましくは１
〜８の環原子数を有する複素環を形成し、該環が任意に
１個の酸素原子を有する該アミノ基”である。特に好適
なものはジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジン
及びモルホリンである。

【００１４】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが酸素原子で置換され
る場合に該酸素原子がC₃、C₁₁ 又はC₁₂ に存在すること
が好適である。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがハロゲン原子で置
換される場合に適切なハロゲン原子は６−、９−又は１
１−フッ素、塩素又は臭素原子であり、好ましくは６−
又は９−フッ素原子又は塩素原子である。

【００１５】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルキル基で置換さ
れる場合に適切なアルキル基は１−、２−、６−、７−
又は１６−メチル基であって好ましくは１−、６−及び
１６−メチルである。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシ
基で置換される場合に適切なアルコキシ基は炭素原子数
１〜４の３−、９−、１１−又は１２−アルコキシ基、
好ましくは３−、９−又は１１−メトキシ基或はエトキ
シ基である。

【００１６】環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがアルコキシ−アルコ
キシ基で置換される場合に適切な基は３−又は１１−メ
トキシメトキシ、メトキシエトキシ及びテトラヒドロピ
ラニルオキシ基である。環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがジ置換さ
れる場合に適切な置換基はC₁及びC₂又はC₉及びC₁₁ に付
着するエポキシ基、或はC₁及びC₂に付着するメチレン
基、若しくは３，３−アルキレンジオキシ、３，３−ア
ルキレンジチオ又は３，３−アルキレンオキシチオ基で
ある。該アルキレン基が２〜３個の炭素原子を有するこ
とが好ましい。

【００１７】更に詳細には、本発明は既述の通りR₁及び
R₂がメチルを表す化合物であってC₉位がハロゲン、特に
フッ素或はヒドロキシ基で、C₁₁ 位がヒドロキシ又はケ
ト基で置換され、若しくはC₉−C₁₁ 間に二重結合又はエ
ポキシ基の如き当業界公知方法で既述の基に転化され得
る官能基を有しており、C₃位にケト基を有すると共にC₁
−C₂間及び（又は）C₄−C₅間に二重結合を有し、或は既
述の如きケト基及び二重結合に転化され得る官能基を有
する該化合物の製造のための前述の方法に関するもので
ある。アルキル化剤として使用され得ることが公知であ
るすべての化合物を本発明の方法で使用し得る。

【００１８】本発明方法で使用され得る適切なアルキル
化剤ＱＲ₄ はそのR₄が炭素原子数が好ましくは１〜６の
アルキル基であって１個又は複数個のハロゲン原子で置
換され又は置換されない該アルキル基、アルコキシ又は
フェニルアルコキシ基、炭素原子数３−８のシクロアル
キル基、又は１個或は複数個のハロゲン原子、アルキ
ル、アルコキシ、ニトロ或はシアノ基で置換され若しく
は置換されないフェニル基を表す該アルキル化剤であ
る。好ましいR₄はメチル、ハロメチル、特にクロロ−、
ブロモ−及びヨード−メチル、メトキシ及びベンジルオ
キシである。基Ｑは親核化合物で容易に置換される臭
素、塩素、ヨウ素、サルフェート、第４級アンモニウム
又はスルホネートである。

【００１９】アルキル化剤はメチル化剤、特にメチルハ
ロゲニド例えばヨウ化メチルであることが好適である。
他の好ましいアルキル化剤は置換されたメチルハロゲニ
ドであって該置換基がハライド例えば臭素、塩素及びヨ
ード又はアルコキシ基、例えばメトキシ或はベンジルオ
キシであるものである。１７−（イソシアノ−スルホニ
ルメチレン）−ステロイドとアルキル化剤との反応は塩
基性条件下に行われる。

【００２０】通常の場合に反応は有機溶剤中の強アルカ
リ剤の使用下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で遂行
される。使用される強アルカリ剤はアルカリ金属アルコ
レート例えばアルカリ金属ｔ−ブチレート及びアルカリ
金属エタノレート、アルカリ金属水素化物、アルカリ金
属アミン、アルカリ金属アルキル及びアルカリ金属アリ
ールであって該剤中のアルカリ金属は一般にリチウム、
ナトリウム又はカリウムであるものである。カリウムｔ
−ブトキシドが好適に使用される。

【００２１】反応は好ましくは低温例えば−２０〜−８
０℃、好ましくは−３０〜−６０℃で行われるが使用溶
剤にも依存する。反応は更に好ましくは極性有機溶剤、
例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
１，２−ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルトリ
アミド、ジオキサン、ベンゼン、トルエン又はそれらの
混合物中で遂行される。テトラヒドロフランが好適であ
る。

【００２２】不活性ガス雰囲気はチッ素又はアルゴン雰
囲気であることが好ましい。又反応は塩基添加不活性有
機溶剤中でも遂行され得る。適切な有機溶剤は塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン、ジオキサン、ビス−
（２−メトキシエチル）−エーテル、１，２−ジメチル
エタン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物であ
る。反応の第一工程及び第二工程は一容器中の反応とし
て遂行され、好ましくは加水分解も又その中で遂行され
得る溶剤を使用する。適切な使用可能塩基は金属水酸化
物、第４級アンモニウム及びホスホニウムヒドロキシド
であって好ましくは水酸化アルカリ例えば水酸化カリウ
ム及び第４級水酸化アンモニウム例えばトリエチルベン
ジルアンモニウムヒドロキシドである。アルカリアルコ
レート例えばカリウムブトキシドも又使用され得る。

【００２３】反応は０〜１００℃、好ましくは０〜３０
℃の温度で遂行され得る。屡々反応混合物へ第４級アン
モニウム又はホスホニウム塩、例えばトリメチルベンジ
ルアンモニウムハロゲニド、トリエチルベンジルアンモ
ニウムハロゲニド、テトラブチルアンモニウムハロゲニ
ド及びアルキルトリアリールホスホニウムハロゲニドの
形の触媒の添加が必要であり得る。又クラウンエーテル
例えば１５−クラウン−５−又は１８−クラウン−６も
使用可能である。

【００２４】更に相転移条件即ち相転移触媒が添加され
ている有機層と水層とから成る二相系を用いて遂行され
得る。相転移反応の一般的概説としてデムロフ等の文献
（E.V.Dhemlov and S.S. Dehmlov , Phase Transfer Ca
talysis , Weinheim Chemie , １９８０）を参照された
い。

【００２５】有機層として適切な有機溶剤は塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロベンゼン及びジクロロベンゼンで
ある。一般に水と混合され、関連化合物を溶解するすべ
ての有機溶剤が使用可能である。適切な水層はアルカリ
金属水酸化物水溶液、例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの５〜５０％水溶液であ
る。適切な相転移触媒は第４級アンモニウム塩及びホス
ホニウム塩並びにクラウンエーテル例えばベンジルトリ
アルキルアンモニウムハロゲニド、テトラアルキルアン
モニウムハロゲニド、アルキルトリアリールホスホニウ
ムハロゲニド、１５−クラウン−５及び１８−クラウン
−６である。

【００２６】２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デ
ルタ¹⁶−ステロイドの２０−ケト−デルタ¹⁶−ステロイ
ドへの加水分解は酸性水溶液使用下に有機溶媒中で行わ
れ得る。適切な有機溶剤は例えばジエチルエーテル、メ
タノール及びテトラヒドロフランである。適切な酸は強
酸例えば塩酸、硫酸及びリン酸の希釈物である。酢酸及
び義酸も又使用可能である。

【００２７】２０−イソシアノ−２０−スルホニル基が
加水分解されるのみならずステロイド骨格に結合してい
る他の基も又屡々加水分解されることが観察されてい
る。これらの基は既述の諸反応中において保護基として
作用したものであり得る。本発明はすなわち、下式の２
０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ¹⁶−ステロ
イド：

【００２８】

【化６】

【００２９】（但し式中の置換基は前定義の通りであ
る）に関連する。

【００３０】

【実施例】本発明は以下の諸例によって例示するが、例
中ＴＨＦはテトラヒドロフランを、ＤＭＥはジメトキシ
エタンを表す。諸化合物の比旋光度の測定にナトリウム
Ｄ線を用いた。

【００３１】例 １ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニル−スルホニルプレグナ−３，５，１６−トリエン
の製造 ベンゼン（４０ml）中の３−メトキシ−１７−（イソシ
アノ−ｐ−メチルフェニル−スルホニルメチレン）−ア
ンドロスタ−３，５−ジエン（９５４mg，２mmol）の溶
液に対しヨウ化メチル（0.３ml，4.８mmol）、ベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド（４０mg）及びNaOH５
０％水溶液（２０ml）を加えた。この混合物を８０℃で
１時間激しく撹拌した。有機層を分離し、食塩水で洗っ
て乾燥した。溶剤蒸発後に表記化合物を得た（９１０m
g，９３％）。m.p.１７０−１９５℃； IR（Nujol)２１８０（Ｎ＝Ｃ），１６６５，１６４０，
１６２５，１６１０（Ｃ＝Ｃ＋Ar），１３４５，１１７
０（SO₂)cm^-1； ¹ H NMR (CDCl₃)：delta 0.７−2.８（ｍ），1.０
（ｓ），2.０（２x ｓ），2.４９（ｓ），3.６０（ｓ，
３Ｈ），5.０−5.４（ｍ，２Ｈ），6.２０（ｍ，１
Ｈ），7.３２，7.５０，7.８２，7.９８（ＡＢｑ，４
Ｈ）。

【００３２】例 １ｂ プレグナ−４，１６−ジエン−３，２０−ジオンの製造 例１ａで製造された化合物（２４６mg，0.５mmol）をジ
エチルエーテル（５０ml）にとかした。１５％HCl 水溶
液（２０ml）の添加後にこの混合物を周囲温度下に激し
く撹拌した。有機層を分離し食塩水で洗い、飽和NaHCO₃
で洗って乾燥（Na₂SO₄使用）した。蒸発後に表記化合物
を得た（１３０mg，７０％）。融点（クロマトグラフィ
及び昇華の後）１８０℃。 （alpha)²⁰＋１６８゜（Ｃ1.０，CHCl₃) 〔文献：A.Wettstein , Helv. Chim. Act.２７，１８０
３（１９４４）；m.p.１８６−１８８℃，（alpha)²¹＋
１５４゜(EtOH)〕。

【００３３】例 ２ ３−メトキシ−１９−ノル−プレグナ−１，３，５（１
０），１６−テトラエン−２０−オンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン（２３１mg，0.５mmol）をＤＭＥ（３ml）に
とかした。この溶液を−４０℃にまでチッ素雰囲気下で
冷却した。カリウム−ｔ−ブトキシド（１００mg，0.８
mmol）を添加してから１０分間後にヨウ化メチル（１４
２mg，0.６mmol）を加えた。温度を徐々に（２時間）＋
１０℃に上昇した。この反応混合物をジエチルエーテル
（３０ml）及び濃塩酸水溶液（２ml）の混合物の中へ加
えてから激しく振盪した。有機層をアルミナ（活性度II
−III)上で濾過し溶剤を蒸発した後に表記化合物を得た
（１５０mg，９７％，m.p.１８０℃）。酢酸エチルから
結晶化させて表記化合物〔融点１８７℃，（alpha) ²²＋
１２２゜〕を得た。

【００３４】例 ３ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニル−スルホニル−２１−ベンゾキシ−１９−ノル−
プレグナ−１，３，５（１０），１６−テトラエンの製
造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン（２３０mg，0.５mmol）をＤＭＥ（３m
l）中にとかした。この溶液をチッ素雰囲気下で−４０
℃にまで冷却した。カリウム−ｔ−ブトキシド（１００
mg）を加えてから１０分間後にクロロメチルベンジルエ
ーテル（１００mg，0.６４mmol）を加えた。温度を徐々
に（2.５時間）＋１０℃に上昇した。この反応混合物を
飽和NaHCO₃溶液中へ注入してから塩化メチレンで抽出し
た。

【００３５】有機層を乾燥し蒸発させた。残留物を塩化
メチレンにとかしアルミナ（活性度II−III)上で濾過し
た。溶剤を蒸発させメタノールから結晶化させて表記化
合物を得た（１０５mg，３６％），m.p.１５３℃（分
解）。 IR（Nujol)：２１９０（Ｎ＝Ｃ），１６２０，１６０
５，１５８５（Ar＋Ｃ＝Ｃ），１３３０，１１５５（SO
₂)cm^-1；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７５（ｓ，３Ｈ），1.１−3.１（ｍ），2.３８
（ｓ），3.７（ｓ，３Ｈ），3.９９（ｓ，0.７Ｈ），4.
０２（ｓ，1.３Ｈ），4.５３（ｓ，２Ｈ），6.２５−6.
７５（ｍ，３Ｈ），6.９−7.４（ｍ，８Ｈ），7.６４，
7.７９（1/2 ＡＢｑ. ２Ｈ）； 分析：C₃₆H₃₉NO₄S（５８1.７８）， 計算値 Ｃ７4.３２；Ｈ6.７６；Ｎ2.４１；Ｓ5.５１； 実験値 Ｃ７3.８；Ｈ6.８；Ｎ2.３；Ｓ5.４。

【００３６】例１ａ記載と同様にして、但し周囲温度下
で、同じ反応を行った。メタノールから結晶化後の収
率：５０％。例１ｂ記載と同様にして表記化合物を３−
メトキシ−２１−ベンゾキシプレグナ−１，３，５（１
０），１６−テトラエン−２０−オンへ加水分解するこ
とができる。

【００３７】例 ４ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｔ−ブチルス
ルホニルプレグナ−３，５，１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｔ−ブチルスルホ
ニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエンを出発
原料とし例１ａ記載の方法に従って表記化合物が低収率
で得られた。

【００３８】例 ５ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−メチルスルホ
ニルプレグナ−３，５，１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−メチルスルホニル
メチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエン（２００m
g）を出発原料とし例１ａ記載の方法に従って表記化合
物を得た。収量：２１０mg。

【００３９】IR（Nujol)２１８０（Ｎ＝Ｃ），１６６
０，１６４０（Ｃ＝Ｃ），１３３０，１１６０（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７−2.７（ｍ），1.０（ｓ），1.１０（ｓ），
1.９７（ｓ），2.００（ｓ），3.０２（ｓ，３Ｈ），3.
５５（ｓ，３Ｈ），5.０−5.４（ｍ，２Ｈ），6.１−6.
３（ｍ），6.４−6.６（ｍ）。

【００４０】表記化合物を加水分解するとプレグナ−
４，１６−ジエン−３，２０−ジオン（３５％）を与え
た。

【００４１】例 ６ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｎ−デシルス
ルホニルプレグナ−３，５，１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−２０−ｎ−デシル
スルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエン
（５２７mg）を出発原料とし例１ａ記載の方法に従って
表記化合物（５２７mg）を製造した。

【００４２】IR（Neat) ２１６０（Ｎ＝Ｃ），１６５
５，１６３０（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６−3.５（ｍ），1.０（ｓ），1.１１（ｓ），
1.３（ｓ，br），1.９８（ｓ，br），3.５６（ｓ，３
Ｈ），5.０−5.３（ｍ，２Ｈ），6.０５−6.２５
（ｍ），6.３−6.５（ｍ）。

【００４３】表記化合物を加水分解するとプレグナ−
４，１６−ジエン−３，２０−ジオン（４５％）を与え
た。

【００４４】例 ７ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−ｐ−メトキシフェニ
ルスルホニルプレグナ−３，５，１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−２０−ｐ−メトキ
シフェニルスルホニルメチレン）アンドロスタ−３，５
−ジエンを出発原料とし、例１ａ記載の方法に従い、但
しベンゼンの代りにトルエンを使用して表記化合物を製
造した。収量：９２％；M.p.１６０−１８０℃（dec.)
； IR（Nujol)２１６０（Ｎ＝Ｃ），１６６０，１６３５，
１６００，１５８５（Ｃ＝Ｃ），１３３５，１１５０
（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７４−2.７７（ｍ），0.９４（ｓ），1.９２
（ｓ），3.５５（ｓ，３Ｈ），3.８８（ｓ，３Ｈ），5.
０４−5.３５（ｍ，２Ｈ），6.１３（ｍ，１Ｈ），6.９
５，7.０９，7.７８，7.９３（ＡＢｑ，４Ｈ）。

【００４５】表記化合物を加水分解するとプレグナ−
４，１６−ジエン−３，２０−ジオン（５７％）を与え
た。

【００４６】例 ８ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−ベンゾキシ−プレグナ−３，
５，１６−ジエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（９５４mg，２mmol）及びクロロメチルベンジルエー
テル（４７０mg，３mmol）を出発原料とし例１ａ記載の
方法に従って表記化合物を製造した。得られた生成物を
アルミナ（活性度II−III)上で濾過して純化した。−２
０℃でメタノールから結晶化させると６４５mg（５４
％）の表記化合物を得た。m.p.９０−１１５℃（分
解）。

【００４７】IR（Nujol)２１５０（Ｎ＝Ｃ），１６５
０，１６２５，１５９０（Ｃ＝Ｃ），１３２５，１１４
０（SO₂)，１０９０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）； NMR (CDCl₃) delta 0.６７−2.７７（ｍ），0.７６（ｓ），0.９８
（ｓ），2.３７（ｓ），3.５３（ｓ，３Ｈ），3.７７，
3.９４，4.０２，4.１９（ｑ．２Ｈ），5.５４（ｓ，２
Ｈ），5.０３−5.３０（ｍ，２Ｈ），6.２９−6.４７
（ｍ，１Ｈ），6.９８−7.４７（ｍ，７Ｈ），7.７６，
7.８３（1/2 ＡＢ，２Ｈ）。

【００４８】例 ８ｂ ２１−ベンゾキシ−プレグナ−４，１６−ジエン−３，
２０−ジオンの製造 例８ａで製造された化合物（４４８mg）を塩化メチレン
（１５ml）及びジエチルエーテル（４５ml）中で半時間
０℃において加水分解した。７５％の表記化合物を含有
する粗製品２１０mgを得た。

【００４９】IR（Nujol)１６７０（Ｃ＝Ｏ），１６２
０，１５９０（Ｃ＝Ｃ），１１１０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７０−2.９０（ｍ），0.９７（ｓ），1.２２
（ｓ），4.３３（ｓ，２Ｈ），4.５７（ｓ，２Ｈ），5.
７０（ｓ，１Ｈ），6.６２−6.８２（ｍ，１Ｈ），7.１
９（ｓ，５Ｈ）。

【００５０】例 ９ａ ２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフェニルスルホニ
ル−プレグナ−１，４，１６−トリエン−３−オンの製
造 １７−イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチ
レン）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン（４
６２mg，１mmol）を出発原料とし、例１ａ記載の方法に
従って表記化合物を製造した。 収量：４５０mg（９５％），m.p.１６０−１７５℃（分
解）； IR（Nujol)２１４０（Ｎ＝Ｃ），１６６０（Ｃ＝Ｏ），
１６２０，１５９５，（Ｃ＝Ｃ），１３２５，１１５０
（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７０−3.２７（ｍ），0.９２（ｓ），1.０１
（ｓ），1.２３（ｓ），1.９１（ｓ），2.４２（ｓ），
6.０５，6.０８，6.２６，6.２９（２xd，２Ｈ），6.９
２，7.０９（ｄ，１Ｈ），7.２８，7.４０，7.７３，7.
８６（ＡＢ，４Ｈ）。

【００５１】例 ９ｂ プレグナ−１，４，１６−トリエン−３，２０−ジオン
の製造 例９ａで製造された化合物（４５０mg）を塩化メチレン
（１５ml）及びジエチルエーテル（３０ml）中で２分間
２０℃において加水分解した。得られた生成物をアルミ
ナ上の濾過によって純化した。収量２３５mg（７５
％）。メタノールから結晶化すると表記化合物製品を与
えた。

【００５２】m.p.２００−２０４℃（分解）； (alpha)²² ＋１３４（CHCl₃,ｃ1.００）； IR（Nujol)１６８０（Ｃ＝Ｏ），１６３０，１６１０，
１５９０（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.５３−2.８６（ｍ），0.９８（ｓ），1.２９
（ｓ），2.２７（ｓ），6.０４，6.０７，6.２４，6.２
７（２xd，２Ｈ），6.５５−6.７７（ｍ，１Ｈ），6.９
５−7.１１（ｄ，１Ｈ）。

【００５３】例 １０ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−ｐ−メチルフェニル
スルホニル−プレグナ−３，５，９（１１），１６−テ
トラエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５，９
（１１）−トリエン（４７６mg，１mmol）を出発原料と
し例８ａ記載の方法に従って表記化合物を製造した。収
量：４６０mg（９４％）； IR（Nujol)２１４０（Ｎ＝Ｃ），１６５５，１６３０，
１５９５（Ｃ＝Ｃ），１３２０，１１５０cm^-1(SO₂) ；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６０−2.８８（ｍ），0.７３（ｓ），0.９６
（ｓ），1.１７（ｓ），1.９８（ｓ），2.４８（ｓ），
3.５８（ｓ，３Ｈ），5.０７−5.６３（ｍ，３Ｈ），6.
０９−6.３９（ｍ，１Ｈ），7.２７，7.４１，7.７６，
7.９０（ＡＢ，４Ｈ）。

【００５４】例 １０ｂ プレグナ−４，９（１１），１６−トリエン−３，２０
−ジオンの製造 例１０ａで製造された化合物（２４５mg，0.５mmol）を
塩化メチレン（１０ml）及びジエチルエーテル（４０m
l）の混合物中で加水分解することにより表記化合物を
製造した。反応化合物を塩酸（２０ml）と共に０℃で1.
５時間撹拌した。収量：７５％の表記化合物を含有する
粗製品１２５mg，m.p.１９０−１９５℃（メタノールか
ら２回結晶化させた後）。

【００５５】(alpha)²⁰ ＋２２５（CHCl₃,ｃ1.００）。 IR（Nujol)１６６５（Ｃ＝Ｏ），１６２０，１５９５
（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７５−3.１２（ｍ），0.９０（ｓ），1.３９
（ｓ），2.３１（ｓ），5.４２−5.６８（ｍ，１Ｈ），
5.７７（ｓ，１Ｈ），6.６３−6.８７（ｍ，１Ｈ）。

【００５６】例 １１ａ ２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフェニルスルホニ
ル−２１−ベンゾキシ−プレグナ−１，４，１６−トリ
エン−３−オンの製造 １７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメ
チレン）−アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン
（４６２mg，１mmol）を出発原料とし例８ａ記載の方法
に従って表記化合物を製造した。収量は表記化合物とク
ロロメチルベンジルエーテルとの（１：１）混合物（６
２５mg）であった。

【００５７】¹H NMR (CDCl₃) delta 0.５７−3.００（ｍ），0.８０（ｓ），1.０１
（ｓ），1.１９（ｓ），2.３８（ｓ），3.６９−4.２６
（ｍ，２Ｈ），4.５３（ｓ，２Ｈ），5.９２−6.５１
（ｍ，３Ｈ），6.８０−7.５１（ｍ，８Ｈ），7.７０−
7.８４（ＡＢ，２Ｈ）。

【００５８】例 １１ｂ ２１−ベンゾキシ−プレグナ−１，４，１６−トリエン
−３，２０−ジオンの製造 例１１ａで得られた反応混合物を出発原料とし例９ｂ記
載の方法に従って表記化合物を製造した。メタノールか
ら結晶化（−２０℃）させると１９５mg（４７％）の表
記化合物を与えた。

【００５９】m.p.１９３−１９８℃（分解）； IR（Nujol)１６６０（Ｃ＝Ｏ），１６２５，１６０５，
１５８５（Ｃ＝Ｃ），１１１０（Ｃ−Ｏ−Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６２−2.９３（ｍ），1.００（ｓ），1.２７
（ｓ），4.３５（ｓ，２Ｈ），4.５９（ｓ，２Ｈ），6.
０５，6.０９，6.２７，6.３１（２xd，２Ｈ），6.６２
−6.７９（ｍ，１Ｈ），6.９５，7.１２（ｄ，１Ｈ），
7.２８（ｓ，５Ｈ）。

【００６０】例 １２ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−クロロ−プレグナ−３，５，
９（１１），１６−テトラエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５，９
（１１）−トリエン（４７６mg，1.００mmol）及びトリ
エチル−ベンジルアンモニウムクロリド（２０mg）を塩
化メチレン（１０ml）にとかした。２時間２５℃で水酸
化ナトリウム溶液（５ml，５０％）と共に撹拌した後に
有機層を分離しNa₂SO₄上で乾燥し、次にアルミナ（活性
度II−III)上で濾過した。溶剤を蒸発させると表記化合
物（３６８mg，７０％）を与えた。

【００６１】IR（Nujol)１１５０（Ｎ＝Ｃ），１６６
０，１６３５，１６００（Ｃ＝Ｃ），１３４０，１１５
５（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.４４−2.９０（ｍ），0.５７（ｓ），0.９８
（ｓ），1.１３（ｓ），3.５６（ｓ，３Ｈ），3.７９−
4.３５（ｓ＋ｍ，２Ｈ），5.０５−5.６２（ｍ，２
Ｈ），6.０８−6.６０（ｍ，１Ｈ），7.２９，7.４４，
7.７７，7.９２（ＡＢ，４Ｈ）。

【００６２】例 １２ｂ ２１−クロロ−プレグナ−４，９（１１），１６−トリ
エン−３，２０−ジオンの製造 例１２ａの反応混合物を出発原料とし例１０ｂ記載の方
法に従って表記化合物を製造した。６５％の表記化合物
を含有する混合物の収量は１４５mgであった。

【００６３】IR（Nujol)１６７０（Ｃ＝Ｏ），１６２
０，１５９５（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６２−3.０９（ｍ），0.９０（ｓ），1.３６
（ｓ），4.３８（ｓ，２Ｈ），5.２２−5.８８（ｍ，２
Ｈ），6.７４−6.９２（ｍ，１Ｈ）。

【００６４】例 １３ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−メチル−プレグナ−３，５，
１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（９５４mg，２mmol）及びヨウ化エチル（4.９mmol）
を出発原料とし例８ａ記載の方法に従って表記化合物を
製造した。収量：９００mg（８９％）：m.p.１３５−１
５０℃； IR（Nujol)２１７０（Ｎ＝Ｃ），１６６０，１６３５，
１６０５（Ｃ＝Ｃ），１３４０，１１６０，（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.４５−2.７４（ｍ），0.６０（ｓ），0.９７
（ｓ），2.４６（ｓ），3.４７（ｓ，３Ｈ），4.８８−
5.２７（ｍ，２Ｈ），5.８２−6.０１，6.２０−6.３９
（２xm，１Ｈ），7.０８，7.２４，7.５８，7.７４（Ａ
Ｂ，４Ｈ）。

【００６５】例 １３ｂ ２１−メチル−プレグナ−４，１６−ジエン−３，２０
−ジオンの製造 例１０ｂ記載の方法に従い例１３ａで製造された化合物
（２５３mg，0.５mmol）の加水分解によって表記化合物
を製造した。７５％の製品を含む混合物の収量：１４０
mg。

【００６６】IR（Nujol)１６６５（Ｃ＝Ｏ），１６１
５，１５９０（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.５０−3.０５（ｍ），1.００（ｓ），1.１２
（ｔ），5.６６（ｓ，１Ｈ），6.５０−6.７４（ｍ，１
Ｈ）。

【００６７】例 １４ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−クロロ−１９−ノル−プレグ
ナ−１，３，５（１０），１６−テトラエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）エストラ−１，３，５（１０）
−トリエン（４６１mg，１mmol）を出発原料とし例１２
記載の方法に従って表記化合物を製造した。収量：５１
０mg； IR（Nujol)２１６０（Ｎ＝Ｃ）； ¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６−3.２（ｍ），0.６５（ｓ），1.０１
（ｓ），1.５１（ｓ），2.４８（ｓ），3.７７（ｓ，３
Ｈ），3.９−4.２（ｍ，２Ｈ），6.０５−6.２５（ｍ，
0.５Ｈ），6.４５−6.８５（ｍ，0.５Ｈ），7.０−7.６
（ｍ），7.８１，7.９４（1/2 ＡＢ，２Ｈ）。

【００６８】例 １４ｂ ３−メトキシ−２１−クロロ−１９−ノル−プレグナ−
１，３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オンの
製造 塩化メチレン（7.５ml）及びジエチルエーテル（２０m
l）の混合物中の例１４ａの反応混合物（５１０mg）の
加水分解により表記化合物を製造した。反応混合物を塩
酸（１０ml，３６％）と共に２０℃で１０分間撹拌し
た。クロマトグラフィ（ジエチルエーテル，アルミナ活
性度II−III)により１００mg（２９％）の表記化合物が
得られた。m.p.１３４−１４１℃（ジエチルエーテルか
ら結晶化）； IR（Nujol)１６８０（Ｃ＝Ｏ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７５−3.２５（ｍ），0.９２（ｓ），3.７２
（ｓ，３Ｈ），4.３３（ｓ，２Ｈ），6.５−6.９（ｍ，
３Ｈ），7.０−7.３（ｍ，１Ｈ）。

【００６９】Exact mass３４4.１５４（計算値３４4.１
５３）。

【００７０】例 １５ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−クロロ−プレグナ−３，５，
１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−イソシアノ−ｐ−メチルフェニル
スルホニル−メチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（４７７mg，１mmol）を出発原料とし例１２ａの方法
に従って表記化合物を製造した。収量：４７０mg； IR（Nujol)２１６０（Ｎ＝Ｃ），１６５５，１６３０，
１５９５（Ｃ＝Ｃ），１３４０−１１５５（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.５−2.７（ｍ），0.６５（ｓ），0.９５
（ｓ），1.０２（ｓ），2.４５（ｓ），3.５２（ｓ，３
Ｈ），3.７５−4.３５（ｍ，２Ｈ），5.０−5.３５
（ｍ，２Ｈ），6.０−6.２５（ｍ，0.４Ｈ），6.３−6.
６（ｍ，0.６Ｈ），7.２９，7.４２，7.７４，7.８８
（ＡＢ，４Ｈ）。

【００７１】例 １５ｂ ２１−クロロ−プレグナ−４，１６−ジエン−３，２０
−ジオンの製造 塩化メチレン（５ml）とジエチルエーテル（２５ml）と
の混合物中の例１５ａで製造された化合物の加水分解に
より表記化合物を製造した。この混合物を塩酸（２ml，
３８％）と共に５分間激しく撹拌した。反応終了後にク
ロマトグラフィ（塩化メチレン、アルミナ活性度II−II
I)を行い表記化合物（５５mg，１５％）を得た。

【００７２】IR（Nujol)１６７５（Ｃ＝Ｏ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７−2.７（ｍ），0.８９（ｓ），1.２１
（ｓ），4.３４（ｓ，２Ｈ），5.７３（ｓ，１Ｈ），6.
６５−6.９０（ｍ，１Ｈ），Exact mass：３４6.１６９
（calcd.３４6.１７０）。

【００７３】例 １６ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−ブロモ−１９−ノル−プレグ
ナ−１，３，５（１０），１６−テトラエンの製造 ジブロモメタン（５ml）溶液中の３−メトキシ−１７−
（イソシアノ−ｐ−メチルフェニルスルホニルメチレ
ン）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン（４６
１mg，１mmol）を出発原料とし例１２ａ記載の方法に従
って表記化合物を製造した。 収量：４７５mg； IR（Nujol)２１６０（Ｎ＝Ｃ），１３４０，１１６０
（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６−3.２（ｍ），0.６９（ｓ），0.９７
（ｓ），1.０７（ｓ），2.４６（ｓ），3.７−4.２
（ｍ，５Ｈ），3.７３（ｓ），3.９０（ｓ），6.０５−
6.２５（ｍ，0.２Ｈ），6.４−6.９（ｍ，2.２Ｈ），7.
０８（ｓ，１Ｈ），7.２８，7.４２，7.７９，7.９３
（ＡＢ，４Ｈ）。

【００７４】例 １７ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−ｐ−メチルフェニル
スルホニル−２１−ブロモ−プレグナ−３，５，１６−
トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（４７７mg，１mmol）を出発原料しと例１２ａ記載の
方法に従って表記化合物を製造した。粗製品にメタノー
ル（２０ml）を添加した超音波処理浴中で超音波処理し
た。固形物を吸引して除き、乾燥した（製品Ａ，２４７
mg）。母液を蒸発させて第２製品（製品Ｂ，１９０mg）
を得た。ＮＭＲにもとづき上記両製品は表記化合物の２
つの立体異性体であるようであった。

【００７５】IR（Nujol)２１５０（Ｎ＝Ｃ），１６５
５，１６３０，１６００（Ｃ＝Ｃ），１３３５，１１５
０（SO₂)；¹ H NMR (CDCl₃)製品Ａ， delta 0.５−2.７（ｍ），0.６５（ｓ），0.９５
（ｓ），2.４４（ｓ），3.５１（ｓ，３Ｈ），3.８６
（ｓ，２Ｈ），5.０−5.３５（ｍ，２Ｈ），6.３−6.６
（ｍ，１Ｈ），7.２７，7.４１，7.７３，7.８８（ＡＢ
ｑ，４Ｈ）；¹ H NMR (CDCl₃)製品Ｂ， delta 0.５−2.７（ｍ），0.９７（ｓ），1.０４
（ｓ），2.４３（ｓ），3.４−4.５（ｍ，５Ｈ），3.５
２（ｓ），3.６８（ｓ），3.８０（ｓ），3.９８
（ｓ），4.１３（ｓ），4.４０（ｓ），5.０−5.３５
（ｍ，２Ｈ），９−6.２（ｍ，１Ｈ），7.２９，7.４
３，7.７３，7.８８（ＡＢｑ，４Ｈ）。

【００７６】例 １７ｂ ２１−ブロモ−プレグナ−４，１６−ジエン−３，２０
−ジオンの製造 例１７ａで製造された製品の加水分解により表記化合物
を得た。シュウ化水素酸（６ml，４８％）を用い０℃で
1.５時間かけて加水分解を行った。反応混合物をNaHCO₃
で中和し塩化メチレンで抽出した。乾燥及び真空蒸発の
後に油状物が得られた。塩化メチレンを用いるアルミナ
上のクロマトグラフィにより９０mg（２３％）の表記化
合物を得た。m.p.１４１−１４３（from diethylethe
r)； IR（Nujol)１６６０（Ｃ＝Ｏ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.７−2.７（ｍ），0.９８（ｓ），1.２１
（ｓ），4.１０（ｓ，２Ｈ），5.７３（ｓ，１Ｈ），6.
６５−6.９０（ｍ，１Ｈ）。

【００７７】例 １８ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−メトキシ−プレグナ−３，
５，１６−トリエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−アンドロスタ−３，５−ジエ
ン（４７７mg，１mmol）及びクロロメチルメチルエーテ
ル（0.２ml）を出発原料とし例８ａ記載の方法に従って
表記化合物を製造した。収量３８５mg； IR（Nujol)２１６０（Ｎ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.５−3.０（ｍ），0.７９（ｓ），1.００
（ｓ），1.０４（ｓ），2.４５（ｓ），3.３９（ｓ，３
Ｈ），3.５６（ｓ，３Ｈ），3.９５（ｓ，２Ｈ），5.０
５−5.４０（ｍ，２Ｈ），6.０５−6.３０（ｍ，0.３
Ｈ），6.３５−6.６０（ｍ，0.７Ｈ），7.３０，7.４
５，7.８０，7.９５（ＡＢ，４Ｈ）。

【００７８】例 １８ｂ ２１−メトキシ−プレグナ−４，１６−ジエン−３，２
０−ジオンの製造 例１８ａの反応混合物の有機相を塩酸（7.５ml，２５
％）で加水分解した。塩化メチレンを用いるアルミナ
（活性度II−III)上のクロマトグラフィを行って表記化
合物（１３０mg，３８％）を得た。

【００７９】IR（Nujol)１６８５（ｓｈ），１６６５
（Ｃ＝Ｏ），１６１５（Ｃ＝Ｃ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６−2.８（ｍ），0.９７（ｓ），1.２１
（ｓ），3.４０（ｓ，３Ｈ），4.２８（ｓ，２Ｈ），5.
７２（ｓ，１Ｈ），6.６５−6.８５（ｍ，１Ｈ）。Exac
t mass３４2.２１８（計算値３４2.２１９）。

【００８０】例 １９ａ ３−メトキシ−２０−イソシアノ−２０−ｐ−メチルフ
ェニルスルホニル−２１−メトキシ−１９−ノル−プレ
グナ−１，３，５（１０），１６−テトラエンの製造 ３−メトキシ−１７−（イソシアノ−ｐ−メチルフェニ
ルスルホニルメチレン）−エストラ−１，３，５（１
０）−トリエン（４６１mg，１mmol）及びクロロメチル
エーテルを出発原料とて例８ａ記載の方法に従って表記
化合物を製造した。収量：３５５mg（褐色油状物）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.６−3.１（ｍ），0.７３（ｓ），0.９７
（ｓ），2.４２（ｓ），3.３５，3.３８（２xs，３
Ｈ），3.７０（ｓ，３Ｈ），3.９７（ｓ，２Ｈ），6.０
−6.９（ｍ，３Ｈ），7.０−7.５（ｍ，２Ｈ），7.８
０，7.９３（1/2 ＡＢ，２Ｈ）。

【００８１】例 １９ｂ ３，２１−ジメトキシ−１９−ノル−プレグナ−１，
３，５（１０），１６−テトラエン−２０−オンの製造 例１９ａの反応製品をジエチルエーテル（４０ml）及び
塩化メチレン（５ml）にとかし塩酸（５ml，３８％）と
共に激しく撹拌した。反応終了後にジクロロメタンを用
いるアルミナ（活性度II−III)上のクロマトグラフィを
行って表記化合物（５０mg，１５％）を得た。m.p.９５
−１００℃（ジエチルエーテルから結晶化）； IR（Nujol)１６７５（Ｃ＝Ｏ）；¹ H NMR (CDCl₃) delta 0.８−3.２（ｍ），0.９５（ｓ），3.４２（ｓ，
３Ｈ），3.７５（ｓ，３Ｈ），4.３０（ｓ，２Ｈ），6.
５−6.９（ｍ，３Ｈ），7.１３（ｓ，１Ｈ）。

【００８２】Exact mass３４0.２０４（計算値３４0.２
０４）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アドリアーン マリヌス フアン レエオ セン オランダ国 9951 ゲーデー フローニン ヘンウインスム ビンネンシンヘル ８

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 １７−（イソシアノ−スルホニルメチレ
   ン）−ステロイドとアルキル化剤ＱＲ₄(但し式中R₄は１
   個又は複数個のハロゲン原子で置換されるか又は置換さ
   れない炭素原子数１〜６のアルキル基、又はアルコキシ
   或はフェニルアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロア
   ルキル基、若しくは１個又は複数個のハロゲン原子、ア
   ルキル、アルコキシ、ニトロ又はシアノ基で置換される
   か又は置換されないフェニル基であって、Ｑは臭素、塩
   素、ヨウ素又は第４級アンモニウム基又はスルホネート
   基である）とを反応させることを特徴とする２０−イソ
   シアノ−２０−スルホニル−デルタ¹⁶−ステロイドの製
   造方法。
2. 【請求項２】 イソシアノ化合物とアルキル化剤との反
   応を塩基性条件下で遂行する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 不活性有機溶剤中で金属水酸化物、金属
   アルコレート又は第４級アンモニウム或はホスホニウム
   ヒドロキシドを使用して反応を遂行する請求項２記載の
   方法。
4. 【請求項４】 第４級アンモニウム塩又はホスホニウム
   塩或はクラウンエーテルの形で触媒を反応混合物へ添加
   する請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 相転移条件下で反応を遂行する請求項２
   記載の方法。
6. 【請求項６】 R₄がメチル、ハロメチル、特にクロロ
   −、ブロモ−又はヨード−メチル、或はベンゾイルオキ
   シである請求項１から請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 １７−（イソシアノ−スルホニルメチレ
   ン）−ステロイドが一般式： 【化１】 を有し、２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ
   ¹⁶−ステロイドが一般式： 【化２】 （但し式中R₁は水素原子又はメチル基を表し、C₁₀ と
   C₁、C₅或はC₉との間に二重結合が存在する場合にはR₁は
   存在せず、R₂は水素原子又はメチル基を表し、R₃は炭素
   原子数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロゲン原
   子、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数
   １〜４のアルコキシ基によって置換されていてもよいフ
   ェニル基又はナフチル基を表し、R₄は１個又は複数個の
   置換基を任意に有するアルキル基を表し、環Ａ、Ｂ、Ｃ
   及びＤは１個又は複数個の二重結合を任意に有していて
   １個又は複数個のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
   ハロゲン原子或はアルキル、アルキレン、アルコキシ若
   しくはアルコキシアルコキシ基で置換され又は置換され
   ず、そして１個或は複数個のエポキシ基、メチレン基、
   アルキレンジオキシ又はアルキレンジチオ若しくはアル
   キレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換されない）
   を有する請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個又は複数個の
   二重結合を有し、これらの二重結合がC₁とC₂、C₃とC₄、
   C₄とC₅、C₅とC₆、C₆とC₇、C₉とC₁₁ 及び（又は）C₁₁ と
   C₁₂ との間に存在する請求項７記載の方法。
9. 【請求項９】 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが１個又は複数個の
   ３−、９−、１１−、１２−或は１４−ヒドロキシ基に
   より、及び（又は）C₃、C₁₁ 或はC₁₂ の酸素原子によ
   り、及び（又は）１個或は複数個の６−、９−又は１１
   −フッ素、塩素或は臭素原子により、及び（又は）１−
   或は６−メチル基により、及び（又は）炭素原子数１〜
   ４の３−、９−或は１１−アルコキシ基により、及び
   （又は）３−若しくは１１−アルコキシアルコキシ基に
   より置換されている請求項７または請求項８記載の方
   法。
10. 【請求項１０】 環Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤがC₁とC₂又はC₉と
    C₁₁ においてエポキシ基により、及び（又は）C₁とC₂と
    に付着するメチレン基により、及び（又は）３，３−ア
    ルキレンジオキシ、３，３−アルキレンジチオ或は３，
    ３−アルキレンオキシチオ基によりジ置換されている請
    求項７から請求項９のいずれか１項記載の方法。
11. 【請求項１１】 一般式： 【化３】 （但し式中R₁は水素原子又はメチル基を表し、C₁₀ と
    C₁、C₅或はC₉との間に二重結合が存在する場合にはR₁は
    存在せず、R₂は水素原子又はメチル基を表し、R₃は炭素
    原子数１〜１０のアルキル基、又は１以上のハロゲン原
    子、炭素原子数１〜４のアルキル基もしくは炭素原子数
    １〜４のアルコキシ基によって置換されていてもよいフ
    ェニル基又はナフチル基を表し、R₄は１個又は複数個の
    置換基を任意に有するアルキル基を表し、環Ａ、Ｂ、Ｃ
    及びＤは１個又は複数個の二重結合を任意に有していて
    １個又は複数個のヒドロキシ基、アミノ基、酸素原子、
    ハロゲン原子或はアルキル、アルキレン、アルコキシ若
    しくはアルコキシアルコキシ基で置換され又は置換され
    ず、そして１個或は複数個のエポキシ基、メチレン基、
    アルキレンジオキシ又はアルキレンジチオ若しくはアル
    キレンオキシチオ基でジ置換され又はジ置換されない）
    を有する２０−イソシアノ−２０−スルホニル−デルタ
    ¹⁶−ステロイド。