JPS6159320B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、ステロイドカルボン酸ラクトン、殊
に式 で表わされる３−オキソ−17α−ブレグナ−４・
６−ジエン−21・17−カルボン酸ラクトン（カン
レノン）の製法に関するものである。

この化合物は公知のアルドステロン−拮抗剤で
ある。また、17−ヒドロキシ−21−カルボン酸お
よびその塩も同じ抗アルドステロン作用をもち、
同様にアルドステロン−拮抗剤として使われる。

式（）のカンレノンの製法としては、文献お
よび特許明細書に多くの方法が提案されている。
例えば、J.Am.Chem.Soc、79、4808および米国
特許第2705712号明細書には、次の製法が記載さ
れている。この製法を工程的に次のように行うこ
とができる（方法Ａ）。

式（）のカンレノンを作る前記の方法は収率
が不十分であるために現在では時代遅れと見做す
べきである。改良方法は米国特許第3738983号お
よび第3270008号明細書に記載されており、次の
工程で行う（方法Ｂ）。

さらに、ドイツ特許公開第2237143号明細書に
は次の工程によるスピロノラクトンと命名される
化合物、すなわち７α−アセチルチオ−３−オキ
ソ−17α−プレグ−４−エン−21・17−カルボラ
クトンの製法が記載されている（方法Ｃ）。

この方法の変形はドイツ特許公開第2248834号
明細書（方法Ｄ）そしてさらに別の変形はドイツ
特許公開第2248835号明細書（方法Ｅ）に記載さ
れている。

さらに、ドイツ特許公開第2251476号明細書に
は他の変形が記載されている。これによれば、前
記の式（）の化合物に相当する３−オキソ−
４・６−ジエン誘導体から出発し、これにチオ酢
酸を付加し、得られた相当する３−オキソ−７α
−アセチルチオ−４−エン誘導体（これは17β−
ヒドロキシ−17α−プロピオンアルデヒドアセタ
ール側鎖をそのまま保持している）を酸性溶液中
で酸化してスピロノラクトンとなすのである。こ
の原料中の17−位置の置換基を保持したまま６・
７−２重結合にチオ酢酸が付加するのは意外であ
ると上記特許明細書に記載されている。その理由
は、酸性媒質中でチオ酢酸は次のように環化をも
たらすものと当然期待されるからである。

しかし、この方法を実験的に再検討した結果、
原料として使う前記の17β−ヒドロキシ−17α−
プロピオンアルデヒドアセタール側鎖をもつ３−
オキソ−４・６−ジエンは全く認められずそして
上記ドイツ特許公開第2251476号明細書記載の方
法によつても製造できないことが判つた。すなわ
ち、前記ドイツ特許公開第2237143号および第
2248834号明細書（ドイツ特許公開第251476号明
細書４頁に引用されている）に記載の方法によつ
て得た17β−ヒドロキシ−17α−プロピオンアル
デヒドアセタール側鎖をもつ３−オキソ−４−エ
ンをクロラニルで脱水（米国特許第3137690号明
細書に記載の方法によつて行う。これはドイツ特
許公開第2251476号明細書４頁および実験例12頁
にも引用されている）したが、相当する４・６−
ジエンが生成せずに前記工程図によつて生成する
環状誘導体の４・６−ジエンが生成した。この場
合に、アセチルチオ基の代りに溶媒として使つた
アルコールから導かれたエーテル基が存在するこ
とがある。従つて、ドイツ特許公開第2251476号
明細書に記載の方法は実施できない。

式（）のカンレノンを製造する前記の方法は
いずれも操作技術の観点から不満足である。初め
に発表された方法Ａでは実施技術上あまり適さな
い反応、例えば第２段階における長時間にわたる
２酸化炭素処理および第３段階における接触水素
処理を必要としている。さらに、その収率は極め
て僅かである。

方法Ｂでは後処理操作によつて収率は使用した
デヒドロ−エピ−アンドロステロンに関して約20
重量％である。なお、このデヒドローエピーアン
ドロステロンは工程第１段階に記載の17α−エチ
ニル−アンドロスト−５−エン−３β・17β−ジ
オールの製造用原料として使われるものである。

方法(C)〜(E)では、当該特許明細書の実験例によ
る収率は使用したデヒドロ−エピ−アンドロステ
ロンに関して10〜23％の範囲にある。

本発明者は、収率が今迄の収率よりも高くそし
て操作技術の観点においても今迄よりも簡単かつ
適切であり、さらに再現性のある式（）の化合
物の製法を見出した。

本発明方法は、３β・17−ジヒドロキシ−17α
−プレグナン−５−エン−21−アルデヒドのアセ
タールを塩基性ないし中性の媒質中で２重結合え
の臭素付加に適する臭素化剤で処理し、こうして
得た５・６−ジブロモ化合物を塩基性ないし中性
の条件の下で６価クロム化合物で酸化し、得られ
た生成物から臭化水素を脱離し、そしてこうして
得た生成物を、所望ならば前以つて酸で処理した
後に酸性溶液中で６価クロム化合物で処理する。

上記原料の５・６−２重結合に臭素を付加する
には、２重結合に臭素を一般に付加することので
きる臭素化剤を使つて行うことができる。この場
合に、反応を塩基性ないし中性の媒質中で行うよ
うにする。従つてこの付加反応をそれ自体公知の
方法によつて、例えば不活性溶媒例えばエチレン
クロライドやクロロホルムのようなハロゲン化さ
れた炭化水素やジメチルホルムアミドのようなジ
低級アルキル−低級アルカン酸アミドの中で、所
望ならば有機または無機塩基のような緩衝剤の存
在の下で臭素を使うかまたは過剰に使つた有機窒
素塩基例えばピリジンまたはそのＣ−メチル同族
体例えばピコリンまたは殊にコリジンのような第
３有機芳香族塩基の中で臭素に使つて行うことが
できる。臭素はこれら窒素塩基と共に中間的にパ
ーブロマイドまたはこの塩基のハロゲン化水素酸
塩のパーブロマイド、例えば臭化水素酸塩のパー
ブロマイドを形成する。このようなパーブロマイ
ドも本発明による臭素化反応に有利に使うことが
できる。殊にピリジンハイドロブロマイドパーブ
ロマイドを使う。なお、２重結合の臭素化に要す
る理論量より僅かに過剰な量で臭素を使うのが有
利である。

上記窒素塩基または他の塩基のパーブロマイド
のほかに、エーテル例えば殊にジオキサンのよう
な環式エーテルの臭素付加生成物を有利に使うこ
ともできる。この場合にも先ず挙げたような第３
芳香族塩基を加えるのが有利である。

これらパーブロマイドまたは臭素付加物を不活
性有機溶媒例えば先に挙げた溶媒、さらにエーテ
ル、炭化水素、アルコール例えば殊に低級脂肪族
の１価または２価アルコール例えばメタノール、
エタノール、ｎ−ブタノールまたはエチレングリ
コールの中で反応させる。

上記臭素化合物のほかに他の臭素付加錯体例え
ばテトラメチルアンモニウムブロマイドの臭素付
加錯体も使うことができる。

なお、ピリジンハイドロブロマイドパーブロマ
イドを使うのが非常に有利であつて、これをピリ
ジン溶液中で室温、低温または高温例えば−10〜
＋100℃、好ましくは０〜＋20℃で反応させる。

こうして得た５・６−ジブロモ付加生成物を６
価クロム化合物例えば３酸化クロムまたはクロム
酸で酸化するには塩基性ないし中性の媒質中で行
うべきである。所望ならば、この酸化反応では、
上記の臭素化反応で使つた塩基例えばピリジンを
十分な量で加えて中和点を超えすぎないようにす
るか、または前段階で得た臭素化反応混合物をピ
リジンクロム酸溶液と混合する。この反応操作を
約−10〜＋30℃で行うのが有利である。

こうして得たクロム酸酸化反応生成物から臭化
水素を脱離するには同じくそれ自体公知の方法に
よつて行うことができる。例えばリチウム塩殊に
ハロゲン化リチウム主として臭化リチウムのよう
な無機塩基性剤をアルカリ金属やアルカリ土類金
属の塩基性塩例えばリチウム、ナトリウム、カル
シウムまたはマグネシウムの炭酸塩または塩基性
炭酸塩の存在の下で使う。この方法では溶媒とし
て有利には低級脂肪族カルボン酸のジアルキルア
ミド殊にジメチルホルムアミドのようなジ低級ア
ルキル誘導体を０〜約180℃、有利には80〜150℃
で使う。この臭化水素脱離反応に、先に挙げたよ
うな芳香族性の窒素含有塩基殊にピリジンまたは
コリジンを使うこともできる。

こうして臭化水素を脱離すれば、反応生成物と
して、17α−プロピオン酸アルデヒド−アセター
ル側鎖をもつ４・６−ジエン−３−オン誘導体が
生成する。この生成物を６価クロム化合物で酸性
溶液殊に無機酸酸性溶液中で酸化することにより
式の対応するラクトン、すなわちカンレノンを
一挙に得ることができる。この場合に、アルデヒ
ドアセタール基が同時に脱アセタール化されて、
そのプロピオンアルデヒド側鎖と17β−水酸基と
から環式半アセタールを生成する閉環反応および
この半アセタールから相当するラクトンを生成す
る酸化反応が起る。上記の酸化を３酸化クロムを
使つた酸性溶液殊に硫酸、塩酸またはりん酸ある
いは低級カルボン酸例えばぎ酸、酢酸、プロピオ
ン酸、酪酸または吉草酸のような炭素原子１〜７
個をものアルカンカルボン酸またはこれらの酸の
混合物中で行うことができる。所望ならば、この
酸に水を加えることもできる。さらに、この酸化
をケトンやエーテル例えばアセトン、ジオキサン
またはテトラヒドロフランのような有機溶媒中
で、これに水を加えてまたは加えないで行うこと
もできる。

なお、この酸化反応の前に、上記の酸の１つで
前処理（こうすれば、初めて上記の環式半アセタ
ールが生成する）しそして次に上記条件の下で酸
化するのが有利である。

原料として使うアセタールは任意の脂肪族、脂
環式、芳香脂肪族または脂肪−脂環式のアルコー
ル、主としてＣ−原子１〜７個をもつ低級アルカ
ノールまたはＣ−原子１〜７個をもつ低級アルカ
ンジオールから導かれたものである。殊に３β・
17β−ジヒドロキシ−17α−プレグナン−５−エ
ン−21−アルデヒドのエチレングリコールアセタ
ールを原料として使う。

次に本発明方法を、カンレノン（３−オキソ−
17α−プレグナン−４・６−ジエン−21・17−カ
ルボラクトン）の製造を例にして次の工程図によ
つて説明することができる。この工程図には原料
（1′）に基ずいた理論収量に対する収率も併記し
てある。明らかなように、原料（′）に関する
カンレノンの全収量は理論の61％である。

従来の方法例えば前記ドイツ特許公開明細書記
載の方法と比較するには、デヒドロ−エピ−アン
ドロステンからの（′）の製造、すなわちデヒ
ドロ−エピ−アンドロステロンをリチウムの存在
下でクロロプロピオンアルデヒド−アセタール例
えばエチレンアセタールと反応させるそれら特許
明細書で採用されている（′）の製造を含めね
ばならない。この工程は理論の約60％の収率で進
む。全収量をデヒドロ−エピ−アンドロステロン
に関して重量％に換算すれば、本発明方法による
カンレンの製造では例えば後記実施例２および３
によつて製造した場合に収率は約43重量％であ
る。

従つて、化合物（′）をデヒドロ−エピ−ア
ンドロステロンからLiの存在下でクロロプロピオ
ンアルデヒド−エチレンアセタールの付加によつ
て製造する限り、そしてこの場合に次に記載する
新らしい方法を採用する場合には、本発明方法は
所望の最終生成物をなお一層高い収率で与えるこ
とができる。すなわち、本発明者は、デヒドロ−
エピ−アンドロステロンをリチウムの存在下でク
ロロプロピオンアルデヒドアセタールと反応させ
た場合に、この反応に引続いて反応生成物をそれ
自体公知の方法により水蒸気処理すれば、多量の
デヒドロ−エピ−アンドロステロンを回収できる
ことを見出した。デヒドロ−エピ−アンドロステ
ロンと反応生成物例えば17α−（3′−エチレンジ
オキシ−プロピル）−アンドロスト−５−エン−
３β・17−ジオールとは、通常の精製操作例えば
クロマトグラフイ（例えば酸化アルミニウム）お
よび（または）結晶化によつて水蒸気中で蒸発し
ない成分からそれぞれ互いに容易に分離すること
ができる。出発材料を得る点に関する本発明の前
記改良によつて、本明細書の後記例４でも説明す
るとおり、カンレノンの収量を、出発材料の回収
の結果例えばデヒドロ−エピ−アンドロステロン
の回収の結果反応したデヒドロ−エピ−アンドロ
ステンの50重量％に、またカンレノンの回収の結
果反応したデヒドロ−エピ−アンドロステンの52
重量％に増やすことができる。

本発明方法の特に優れた有利な点は、出発材料
と臭素化剤との反応工程、それらの酸化工程およ
び脱臭化水素工程において、４・６−ジエン−３
−オン中間生成物が例えば簡単な結晶化によつて
容易に精製できる単位化合物として形成される点
にもある。これに対して式（）による４・６−
ジエン−３−オン工程を経由する前記の方法(C)〜
(E)では、生成物が常に21a−炭素原子でのエピマ
ーであるアルコキシ化合物の混合物であるため
に、前記構成の純粋な組成物を得ることは難かし
い。その結果、最終工程の精製すなわち、カンレ
ノンの精製は他の事柄に比べて極めて退屈で複雑
になる。これに対して本発明方法の最終工程では
前記品質の生成物が得られる。その最終工程は通
常簡単な精製例えば結晶化であり、完全に純粋な
生成物が得られる。

さらに、本発明方法は前記方法(B)すなわち米国
特許第3738983号および第3270008号明細書記載の
方法に比較して、先じ述べた収率に関する利点の
ほかに、操作段階が少くて技術的に簡単であるこ
とに利点がある。

式（）のカンレノンは、所望ならば、これを
それ自体公知の方法によつて、例えば水酸化カリ
ウムや水酸化ナトリウムのような金属水酸化物で
水溶液またはアルコール溶液中で処理して、相当
する17β−ヒドロキシ−21−カルボン酸の塩殊に
金属塩に変えることができる。

次に実施例によつて本発明をさらに具体的に説
明する。

例 １ デヒドロ−エピ−アンドロステロン20ｇを無水
テトラヒドロフラン500mlに溶かす。これに小片
に切つたリチウム線5.2ｇを加える。次に氷浴で
０℃に冷却しそしてN₂ガス中でかきまぜながら
無水テトラヒドロフラン50mlに溶かしたβ−クロ
ロプロピオンアルデヒド−エチレンアセタール38
ｇの溶液を15分間で滴加する。この際、反応温度
が10℃以上に上昇しないように強冷（氷・食塩混
合物を使う）する。これをさらに０℃2.5時間そ
して室温で夜通しかきまぜる（窒素ガス中で行
う）。次に余分のリチウム片を分離して反応溶液
を氷水に注ぎ入れる。これを酢酸エステルで抽出
しそしてNaClの飽和水溶液で中性になるまで洗
う。有機相をNa₂SO₄で乾かしそして蒸発し、析
出した粗生成物を活性度の中性Al₂O₃の300ｇ
でろ過する。この際、石油エーテルとトルエンと
の１：１の混合物３を使つて未反応の反応剤お
よび非ステロイド性不純物を前以つて溶離する。
次に溶離剤としてCH₂Cl₂を使えば17α−（3′−エ
チレンジオキシ−プロピル）−アンドロスト−５
−エン−３β・17β−ジオール19.9ｇが得られ
る。このものはアセトン・石油エーテル混合物か
ら結晶化の後に181〜182℃で融解する。収量16.4
ｇ（理論の60.6％）。IR：3600、3450cm^-1
（CH₂Cl₂）。NMR：0.87、ｓ、CH₃（18）；
1.02、ｓ、CH₃（19）；3.50、ｍ、CH(3)；3.92、
ｍ、−OCH₂CH₂O−；4.91、ｔ、Ｊ＝４、CH
（3′）；5.34、ｍ、CH(6)（CDCl₃）。

例 ２ 17α−（3′−エチレンジオキシ−プロピル）−ア
ンドロスト−５−エン−３β・17β−ジオール６
ｇをピリジン60ml中に固体のピリジンハイドロブ
ロマイドパーブロマイド5.4ｇと０℃で混合す
る。非水性条件下で０℃で３時間かきまぜる。反
応開始から１時間後に、H₂06mlに溶かしたCrO₃
の4.5ｇを氷冷したピリジン45mlにかきまぜなが
ら滴加し、この際フラスコ内の温度が10℃以上に
上昇しないように滴加速度を調整する。こうして
生成したピリジンクロメート溶液を、これと平行
に進行する臭素化反応の終るまで０℃でかきまぜ
る。次にこのピリジンクロメート溶液を上記臭素
化反応溶液に注ぎ入れて、さらに０℃で３時間そ
して室温で夜通しかきまぜる。これを多量の
CHCl₃で希釈し、NaClの飽和水溶液で４回、水
で10回そして再びNaClの飽和水溶液で４回洗
う。この有機相をNa₂SO₄で乾かしそして真空中
で乾くまで蒸発する。

こうして析出した粗製の酸化生成物を、これか
ら残余のピリジンを共沸的に除去するために、ト
ルエンに溶かして真空蒸発する操作を繰返し行
う。これを無水ジメチルホルムアミド108mlに溶
かし、LiBrおよびLi₂CO₃の各10.8ｇづつを加え
そしてN₂ガス中でかきまぜながら15分間で100℃
に加熱しそしてこの温度でさらに１時間15分放置
する。その後で放冷し、酢酸エステルで希釈し、
水で10回そして飽和食塩水で１回洗う。有機相を
Na₂SO₄で乾かし、真空中で蒸発し、その蒸発残
分を中性Al₂O₃（活性度）100ｇでろ過する。
これを先ずトルエン500mlで非極性の不純物を溶
離する。次に酢酸エステルで溶離したものは17β
−ヒドロキシ−17α−（3′−エチレンジオキシ−
プロピル）−アンドロスタ−４・６−ジエン−３
−オン4.56ｇから成る。このものはアセトン・石
油エーテル混合物から１回再結晶の後に132℃で
融解する。再結晶後の収量は4.44ｇ（理論の74.7
％）である。

IR：3570、3450、1655、1620、1582cm^-1
（CH₂Cl₂）。UV：287（19700）（C₂H₅OH溶液）。
NMR：0.95、ｓ、CH₃（18）；1.10、ｓ、CH₃
（19）；約3.95、ｍ、−OCH₂CH₂O−；4.89、ｔ、
Ｊ＝４、CH（3′）；5.65、ｓ、CH(4)；6.08、ｓ
（2H）、CH(6)＋CH(7)（CDCl₃）。〔α〕_D＝−６゜
（1.04、CHCl₃）。

例 ３ 17β−ヒドロキシ−17α−（3′−エチレンジオ
キシ−プロピル）−アンドロスタ−４・６−ジエ
ン−３−オン１ｇを1NのH₂SO₄水溶液１mlと共
にアセトン90ml中でかきまぜながら還流の下で45
分間煮沸する。これを０℃に冷却し、8Nの
H₂SO₄中の8NのCrO₃溶液７mlをかきまぜながら
15分間で滴加しそして０℃でさらに10分間放置す
る。これにメタノール10mlを加え、酢酸エステル
で希釈しそして酢酸ナトリウムおよび食塩の飽和
水溶液でそれぞれ４回洗う。有機相をNa₂SO₄で
乾かしてから蒸発し、得られた粗生成物を活性度
の中性Al₂O₃上でろ過しそしてCH₂Cl₂で溶離す
る。こうして３−オキソ−17α−プレグナ−４・
６−ジエン−21・17−カルボラクトン840mgが溶
離される。これはアセトン・石油エーテル混合物
から結晶として取り出した後に152〜153℃で融解
する。収量720mg（理論の81.8％）。IR：1770、
1658、1620、1585cm^-1（CH₂Cl₂）。UV：283
（24000）（C₂H₅OH溶液）。NMR：1.00、ｓ、CH
（18）；1.11、ｓ、CH₃（19）；5.67、ｓ、CH
(4)；6.08、ｓ（2H）、CH(6)＋CH(7)（CDCl₃）。

例 ４ デヒドロ−エピ−アンドロステロン20ｇを無水
テトラヒドロフラン500mlに溶かす。これに小片
に切つたリチウム線5.2ｇを加える。次に氷浴で
０℃に冷却しそしてN₂ガス中でかきまぜながら
無水テトラヒドロフラン50mlに溶かしたβ−クロ
ロプロピオンアルデヒド−エチレンアセタール38
ｇの溶液を15分間で滴加する。この際、反応温度
が10℃以上に上昇しないように強冷（氷・食塩混
合物を使う）する。これをさらに０℃で2.5時間
そして室温で夜通しかきまぜる（窒素ガス中で行
う）。次に余分のリチウム片を分離して氷水に注
ぎ入れそして余分の反応体および分解生成物を水
蒸気蒸留によつて除く。水蒸気蒸留されない残分
を塩化メチレンで抽出する。この塩化メチレン相
をNaClの飽和水溶液で中性になるまで洗い、
NaSO₄で乾かしそして真空中で蒸発する。こうし
て析出した粗生成物を粘性度の中性Al₂O₃の
600ｇ上でろ過する。先ず塩化メチレン１づつ
で４区劃を溶離する。次にこのカラムを塩化メチ
レンと酢酸エステルとの４：１の混合物で６区劃
（いずれも１）を溶離する。３番目の区劃を蒸
発すれば未反応の粗製デヒドロ−エピ−アンドロ
ステロン3.2ｇが得られ、これをアセトン−石油
エーテル混合物から再結晶すれば純物質2.65ｇが
回収される。区劃４〜10から17α−（３−エチレ
ンジオキシ−プロピル）−アンドロスト−５−エ
ン−３β・17β−ジオール20.1ｇが生成する。こ
れは塩化メチレン・石油エーテル混合物から結晶
化した後に181〜182℃で融解する。収量は17ｇ
（回収原料を考離して理論の74％）である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３β・17−ジヒドロキシ−17α−プレグナン
   −５−エン−21−アルデヒドのアセタールを塩基
   性ないし中性の媒質中で２重結合への臭素付加に
   適する臭素化剤で処理し、こうして得た５・６−
   ジブロモ化合物を塩基性ないし中性の条件の下で
   ６価クロム化合物で酸化し、得られた生成物から
   臭化水素を脱離し、そしてこうして得た生成物
   を、所望ならば前以つて酸で処理した後に酸性溶
   液中で６価クロム化合物で処理することを含んで
   なる式（）で表わされるカンレノンの製法。 ２ 原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級脂
   肪族アルカノールから導かれたアセタールを使う
   特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級ア
   ルカンジオールから導かれたアセタールを使う特
   許請求の範囲１項に記載の方法。 ４ 原料として、３β・17β−ジヒドロキシ−17
   α−プレグナン−５−エン−21−アルデヒドのエ
   チレングリコールアセタールを使う特許請求の範
   囲第１項に記載の方法。 ５ 臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基中で臭
   素を使う特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
   記載の方法。 ６ 臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基の過臭
   素化物またはそのハロゲン化水素酸塩、あるいは
   エーテルの臭素付加生成物を使う特許請求の範囲
   第１〜４項のいずれかに記載の方法。 ７ 塩素化された低級脂肪族炭化水素、エーテ
   ル、ケトン、ジ低級アルキル−低級アルカン酸ア
   ミドの中で所望ならば有機または無機塩基のよう
   な緩衝剤の存在の下でまたは第３有機芳香族塩基
   の中で臭素化する特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ８ ピリジン臭化水素酸塩過臭素化物をピリジン
   中で使う特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに
   記載の方法。 ９ 低温または室温で反応させる特許請求の範囲
   第１〜８項のいずれかに記載の方法。 １０ ０〜＋20℃で臭素化する特許請求の範囲第
   ８項又は第９項記載の方法。 １１ ５・６−ジブロモ−付加生成物を３酸化ク
   ロムでまたは芳香族第３窒素塩基中でクロム酸で
   酸化する特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか
   に記載の方法。 １２ 臭素化において使つた塩基中で、酸化する
   特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １３ −10〜約＋30℃で酸化する特許請求の範囲
   第１１項又は１２項記載の方法。 １４ 塩基としてピリジンを使う特許請求の範囲
   第１２項または第１３項に記載の方法。 １５ クロム酸酸化生成物を無機塩基性剤で処理
   して臭化水素を脱離する特許請求の範囲第１〜１
   ３項のいずれかに記載の方法。 １６ ハロゲン化リチウムをアルカリ金属または
   アルカリ土類金属の塩基性塩の存在下で使う特許
   請求の範囲第１５項記載の方法。 １７ 臭化リチウムを炭酸リチウムの存在下で使
   う特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 低級脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド
   の中で臭化水素を脱離する特許請求の範囲第１６
   項または第１７項記載の方法。 １９ ジメチルホルムアミドを使う特許請求の範
   囲第１８項記載の方法。 ２０ 80〜150℃で反応させる特許請求の範囲第
   １７〜１９項のいずれかに記載の方法。 ２１ 窒素含有芳香族塩基を使つて臭化水素を脱
   離する特許請求の範囲第１〜１３項のいずれかに
   記載の方法。 ２２ 17−プロピオンアルデヒド−アセタール側
   鎖をもつ４・６−ジエン−３−オン誘導体を６価
   クロム化合物で無機酸溶液中で処理する特許請求
   の範囲第１〜２１項のいずれかに記載の方法。 ２３ 硫酸中で、所望ならばアセトンの存在下で
   ３酸化クロムで酸化する特許請求の範囲第２２項
   記載の方法。 ２４ 炭素原子１〜７個をもつ低級カルボン酸中
   で３酸化クロムで酸化する特許請求の範囲第２２
   項記載の方法。 ２５ 酸性溶液中で６価クロム化合物で処理する
   前に、前項２３又は２４に記載の酸の１つで前処
   理する特許請求の範囲第２３又は第２４項に記載
   の方法。 ２６ 無機酸で前処理する特許請求の範囲第２５
   項に記載の方法。