JPS6056998A - ステロイド−カルボン酸ラクトンの製法 - Google Patents
ステロイド−カルボン酸ラクトンの製法Info
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- JPS6056998A JPS6056998A JP16662584A JP16662584A JPS6056998A JP S6056998 A JPS6056998 A JP S6056998A JP 16662584 A JP16662584 A JP 16662584A JP 16662584 A JP16662584 A JP 16662584A JP S6056998 A JPS6056998 A JP S6056998A
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- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ステ四イドカルボン酸ラクトン、殊に式
（この式でＲ１はα−アシルチオ基であってＲ２は水素
原子である） で表わされる３−オキソ−１７α−プレグナン−４−エ
ン−２１，１７−カルボン市ラクトンの製法に関するも
のである。上記アシルチオ基は殊に低級アシルチオ基、
主としてアセチルチオ基である。
原子である） で表わされる３−オキソ−１７α−プレグナン−４−エ
ン−２１，１７−カルボン市ラクトンの製法に関するも
のである。上記アシルチオ基は殊に低級アシルチオ基、
主としてアセチルチオ基である。
これら化合物は公知のアルドステロン−拮抗剤、例えば
スピルノラクトン〔式（１）におけるＲ４がアセチルチ
オ基である化合物であって、アルダクトンＡの商品名で
販売はれている〕である。
スピルノラクトン〔式（１）におけるＲ４がアセチルチ
オ基である化合物であって、アルダクトンＡの商品名で
販売はれている〕である。
式（１）の化合物の製法として唸、文献および特許明細
ＩＩＫ多くの方法が提案されている。例えば、Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、 ｐ ７９ 、４８０８および米
国特許第２７０５７１２号明細書には、式（１）におけ
るＲ１とＲ２とが両方で６ 、’７− ｃ−ｃ結合を表
わす化合物の製法が記載されている。この製法を１稈的
に次のように行うことができる（方法Ａ）。
ＩＩＫ多くの方法が提案されている。例えば、Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、 ｐ ７９ 、４８０８および米
国特許第２７０５７１２号明細書には、式（１）におけ
るＲ１とＲ２とが両方で６ 、’７− ｃ−ｃ結合を表
わす化合物の製法が記載されている。この製法を１稈的
に次のように行うことができる（方法Ａ）。
辺、千余白
Ｒがアシルチオ基殊にアセチルチオ基である相当する化
合物は、上記式（至）の化合物を例えばドイツ特許第１
１２１６１０号明細書に記載の方法によってチオカルボ
ン酸殊にチオ酢酸と反応させることによシ作られる。
合物は、上記式（至）の化合物を例えばドイツ特許第１
１２１６１０号明細書に記載の方法によってチオカルボ
ン酸殊にチオ酢酸と反応させることによシ作られる。
式（ト）の４，６−ジエン化合物を作る前記の方法は収
率が不十分であるために現在では時代遅れと見做すべき
である。改良方法は米国府許第３７３８９８３号および
第３２７０００８号明細書に記載されておシ、次の工程
で行う（方法Ｂ）。
率が不十分であるために現在では時代遅れと見做すべき
である。改良方法は米国府許第３７３８９８３号および
第３２７０００８号明細書に記載されておシ、次の工程
で行う（方法Ｂ）。
以下余白
さらに、ドイツ特許公開第２２３７１４３号明細書には
次の工程によるスピロノラクトンの製法が記載されてい
る（方法Ｃ）。
次の工程によるスピロノラクトンの製法が記載されてい
る（方法Ｃ）。
以下余白
この方法の変形はドイツ特許公開第２２４８８３４号明
細書（方法Ｄ）そしてさらに別の変形はドイツ特許公開
第２２４８８３５号明細書（方法Ｅ）に記載されている
。
細書（方法Ｄ）そしてさらに別の変形はドイツ特許公開
第２２４８８３５号明細書（方法Ｅ）に記載されている
。
さらに、ドイツ特許公開第２２５１．４７６号明細１に
は他の変形が記載されている。これによれば、前記の式
（Ｖ）の化合物ｔこ相当する３−オキソ−４，６−ジエ
ン訪導体から出発し、これにチオ酢酸を付加し、得られ
た相当する３−オキソ−７α−アセチルチオ−４−エン
訪導体（これは１７β−ヒドロキシ−］］７α−プロピ
オンアルデヒドアセタール側をそのまま保持している）
を酸性溶液中で酸化してスピロノラクトンとなすのであ
る。
は他の変形が記載されている。これによれば、前記の式
（Ｖ）の化合物ｔこ相当する３−オキソ−４，６−ジエ
ン訪導体から出発し、これにチオ酢酸を付加し、得られ
た相当する３−オキソ−７α−アセチルチオ−４−エン
訪導体（これは１７β−ヒドロキシ−］］７α−プロピ
オンアルデヒドアセタール側をそのまま保持している）
を酸性溶液中で酸化してスピロノラクトンとなすのであ
る。
この原料中の１７−位置の置換基を保持したｔま６．７
−２重結合にチオ酢酸が付加するのは意外であると上記
特許明細書に記載されている。その理由は、酸性媒質中
でチオ酢酸は次のように環化をもたらすものと当然期待
されるからである。
−２重結合にチオ酢酸が付加するのは意外であると上記
特許明細書に記載されている。その理由は、酸性媒質中
でチオ酢酸は次のように環化をもたらすものと当然期待
されるからである。
以下余白
しかし、この方法を実験的に再検討した結果、原料とし
て使う前記の１７β−ヒドロキシ−１７αゾロピオンア
ルデヒドアセクール側鎖をもつ３−オキシー４，６−ジ
エンは全く認められずそして上記ドイツ特許公開第２２
５１４７６号明［記載の方法によりても製造できないこ
とが判った。
て使う前記の１７β−ヒドロキシ−１７αゾロピオンア
ルデヒドアセクール側鎖をもつ３−オキシー４，６−ジ
エンは全く認められずそして上記ドイツ特許公開第２２
５１４７６号明［記載の方法によりても製造できないこ
とが判った。
すなわち、前記ドイツ特許公開第２２３７１４３号およ
び第２２４８８３４号明細書（ドイツ特許公開第２５１
４７６号明細書４Ｒに引用されている）に記載の方法に
よって得た１７β−ヒドロキシ−】７α−プロピオンア
ルダヒトアセタール側鎖をもつ３−オキソ−４−′：ｒ
−ンをクロラニルで脱水（米国特許第３１３７６９０号
明細書に記載の方法によって行う。これ社ドイツ特許公
開第２２５１４７６号明細書４頁および実験例１２頁に
も引用されている）したが、和尚する４、６−ジエンが
生成せずに前記工程図によって生成する環状銹導体の４
，６−ジエンが生成した。この場合に、アセチルチオ基
の代シに溶媒として使ったアルコールから導かれたエー
テル基が存在することがある。従って、ドイツ特許公開
第２２５１４７６号明細書に記載の方法は実施できない
“６式（りのカルぎン酸ラクトンを製造する前記の方法
株いずれも操作技術の観点から不満足である。
び第２２４８８３４号明細書（ドイツ特許公開第２５１
４７６号明細書４Ｒに引用されている）に記載の方法に
よって得た１７β−ヒドロキシ−】７α−プロピオンア
ルダヒトアセタール側鎖をもつ３−オキソ−４−′：ｒ
−ンをクロラニルで脱水（米国特許第３１３７６９０号
明細書に記載の方法によって行う。これ社ドイツ特許公
開第２２５１４７６号明細書４頁および実験例１２頁に
も引用されている）したが、和尚する４、６−ジエンが
生成せずに前記工程図によって生成する環状銹導体の４
，６−ジエンが生成した。この場合に、アセチルチオ基
の代シに溶媒として使ったアルコールから導かれたエー
テル基が存在することがある。従って、ドイツ特許公開
第２２５１４７６号明細書に記載の方法は実施できない
“６式（りのカルぎン酸ラクトンを製造する前記の方法
株いずれも操作技術の観点から不満足である。
初めに発表された方法人でれ実施技術上あｔシ適さない
反応、例えば第２段階における長時間にわたる２酸化炭
素処理および第３段階における接触水素処理を必要とし
ている。さらに、その収率は極めて僅かである。
反応、例えば第２段階における長時間にわたる２酸化炭
素処理および第３段階における接触水素処理を必要とし
ている。さらに、その収率は極めて僅かである。
方法Ｂでは後処理操作によりて収率は使用したデヒドロ
−エビ−アンドロステロンに関して約２０爪鄭チである
。なお、仁のデヒＶローエビーアンドロステロンは工程
第１段階に記載の１７α−エチニル−アンドロス）−５
−ｚｙ−３β。
−エビ−アンドロステロンに関して約２０爪鄭チである
。なお、仁のデヒＶローエビーアンドロステロンは工程
第１段階に記載の１７α−エチニル−アンドロス）−５
−ｚｙ−３β。
１７β−ジオールの製造用原料として使われるものであ
る。
る。
方法（Ｑ〜（＋３では、当該特許明細書の実験例による
収率は使用したデヒドロ−エビ−アンドロステロンに関
してｌＯ〜２３チの範囲にある。
収率は使用したデヒドロ−エビ−アンドロステロンに関
してｌＯ〜２３チの範囲にある。
本発明者は、収率が今迄の収率よシも高くそして操作技
術の観点においても今迄よシも簡単かつ適切であり、さ
ら忙再現性のある式（１）の化合物の製法を見出した。
術の観点においても今迄よシも簡単かつ適切であり、さ
ら忙再現性のある式（１）の化合物の製法を見出した。
本発明方法は、３β、１７−シヒドロキシー１７α−グ
レダナンー５−エンー２１−アルデヒドのアセタールを
塩基性ないし中性の媒質中で２重結合えの臭素付加に適
する臭素化剤で処理し、こうして得た５、６−ジブロモ
化合物を塩基性ないし中性の争件の下で６価クロム化合
物で酸化し、得られた生成物から臭化水素を脱離し、そ
してこうして得た生成物を、 ゛ ′ −７α−アシル
チオ基に相当するチ゛オカル号ζン酸で予め処理した後
、酸性条瞬溶液中６価クロム化合物で処理することを含
んでなる。
レダナンー５−エンー２１−アルデヒドのアセタールを
塩基性ないし中性の媒質中で２重結合えの臭素付加に適
する臭素化剤で処理し、こうして得た５、６−ジブロモ
化合物を塩基性ないし中性の争件の下で６価クロム化合
物で酸化し、得られた生成物から臭化水素を脱離し、そ
してこうして得た生成物を、 ゛ ′ −７α−アシル
チオ基に相当するチ゛オカル号ζン酸で予め処理した後
、酸性条瞬溶液中６価クロム化合物で処理することを含
んでなる。
上記原料の５．６−２重結合ＶＣ臭素全付加するには、
２重結倉に臭素を一般に付加することのできる臭素化剤
を使って行うことができる。この場合に、反応全塩基性
かいし中性の媒質中で行うようにする。従ってこの付加
反応をそれ自体公知の方法によって、例えば不活性溶媒
例えばエチレンクロライドやクロロホルムのようなハロ
ゲン化された炭化水素やジメチルホルムアミドのような
ジ低級アルキル−低級アルカン酸アきドの中で、所望な
らば有機または無機塩基のような緩衝剤の存在の下で臭
素を使うかまたは過剰に使った有機窒素塩基例えばピリ
ジンまたはそのＣ−メチル同族体例えばピコリンまたは
殊にコリジンのような第３有機芳香族塩基の中で臭素を
使って行うことができる。臭素はこれら窒素塩基と共に
中間的に／４’−ブロマイドまたはこの塩基のハロゲン
化水素酸塩のノや一ブロマイド、例えば臭化水素酸塩の
ノや一ブロマイドを形成する。このよりなノダーブロマ
イドも本発明による臭素化反応に有利に使うことができ
る。殊にピリジンバイトロブ四マイトノ臂−プロマイド
を使う。なお、２重結合の臭素化に要する理論１よシ僅
かに過剰な量で臭素を使うのが有機窒素塩基または他の
塩基のパーブロマイドのケ１かに、エーテル例えは殊に
ジオキサンのような環式エーテルの臭素付加生成物を有
利に使うこともできる。この場合にも先に挙げたような
第３芳香族塩基を加えるのが有利である。
２重結倉に臭素を一般に付加することのできる臭素化剤
を使って行うことができる。この場合に、反応全塩基性
かいし中性の媒質中で行うようにする。従ってこの付加
反応をそれ自体公知の方法によって、例えば不活性溶媒
例えばエチレンクロライドやクロロホルムのようなハロ
ゲン化された炭化水素やジメチルホルムアミドのような
ジ低級アルキル−低級アルカン酸アきドの中で、所望な
らば有機または無機塩基のような緩衝剤の存在の下で臭
素を使うかまたは過剰に使った有機窒素塩基例えばピリ
ジンまたはそのＣ−メチル同族体例えばピコリンまたは
殊にコリジンのような第３有機芳香族塩基の中で臭素を
使って行うことができる。臭素はこれら窒素塩基と共に
中間的に／４’−ブロマイドまたはこの塩基のハロゲン
化水素酸塩のノや一ブロマイド、例えば臭化水素酸塩の
ノや一ブロマイドを形成する。このよりなノダーブロマ
イドも本発明による臭素化反応に有利に使うことができ
る。殊にピリジンバイトロブ四マイトノ臂−プロマイド
を使う。なお、２重結合の臭素化に要する理論１よシ僅
かに過剰な量で臭素を使うのが有機窒素塩基または他の
塩基のパーブロマイドのケ１かに、エーテル例えは殊に
ジオキサンのような環式エーテルの臭素付加生成物を有
利に使うこともできる。この場合にも先に挙げたような
第３芳香族塩基を加えるのが有利である。
これらツヤ−ブロマイドまたは臭素刊加物を不活性有機
溶媒例え杖先に挙げた溶媒、さらにエーテル、炭化水素
、アルコール例えば殊に低級脂肪族の１価または２価ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ルまたはエチレングリコールの中で反応させる。
溶媒例え杖先に挙げた溶媒、さらにエーテル、炭化水素
、アルコール例えば殊に低級脂肪族の１価または２価ア
ルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ルまたはエチレングリコールの中で反応させる。
上記臭素化合物のほかに他の臭素付加錯体例えはテトラ
メチルアンモニウムブ皇マイトの臭素付加錯体も使うこ
とができる。
メチルアンモニウムブ皇マイトの臭素付加錯体も使うこ
とができる。
なお、ピリジンハイドｄプロマイトノや一ブロマイドを
使うのが非常に有利でおって、これをピリジン溶液中で
室温、低温または高温例えは−１０〜＋１００℃、好ま
しくは０〜＋２０℃で反応させる。
使うのが非常に有利でおって、これをピリジン溶液中で
室温、低温または高温例えは−１０〜＋１００℃、好ま
しくは０〜＋２０℃で反応させる。
こうして得た５、６−ジブロモ付加生成物を６１ｉ１１
ｉクロム化合物例えば３酸化クロムまたはクロム酸で酸
化するには塩基性ないし中性の媒質中で行うべきである
。所望ならば、この酸化反応では、上記の臭素化反応で
使った塩基例えはピリジンを十分な量で加えて中和点を
超えすぎないようにするか、または前段階で得た臭素化
反応混合物をピリジンクロム酸溶液と混合する。この反
応操作を約−１０〜＋３０℃で行うのが有利である。
ｉクロム化合物例えば３酸化クロムまたはクロム酸で酸
化するには塩基性ないし中性の媒質中で行うべきである
。所望ならば、この酸化反応では、上記の臭素化反応で
使った塩基例えはピリジンを十分な量で加えて中和点を
超えすぎないようにするか、または前段階で得た臭素化
反応混合物をピリジンクロム酸溶液と混合する。この反
応操作を約−１０〜＋３０℃で行うのが有利である。
こうして得たクロム酸酸化反応生成物から臭化水素を脱
離するには同じくそれ自体公知の方法によって行うこと
ができる。例えはリチウム塩殊にハロゲン化すチウム主
として臭化リチウムのような無機塩基性剤をアルカリ金
鍼やアルカリ土類金九の塩基性塩例えばリチウム、ナト
リウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩または
塩基性炭酸塩の存在の下で使う。この方法では溶媒とし
て有利には低級脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド殊
にジメチルホルムアミドのようなジ低級アルキル誘導体
を０〜約１８０℃、有利には８０〜１５０℃で使う。こ
の臭化水素脱離反応に、先に挙げたような芳香族性の窒
素含有塩基殊にピリジンまたはコリジンを使うこともで
きる。
離するには同じくそれ自体公知の方法によって行うこと
ができる。例えはリチウム塩殊にハロゲン化すチウム主
として臭化リチウムのような無機塩基性剤をアルカリ金
鍼やアルカリ土類金九の塩基性塩例えばリチウム、ナト
リウム、カルシウムまたはマグネシウムの炭酸塩または
塩基性炭酸塩の存在の下で使う。この方法では溶媒とし
て有利には低級脂肪族カルボン酸のジアルキルアミド殊
にジメチルホルムアミドのようなジ低級アルキル誘導体
を０〜約１８０℃、有利には８０〜１５０℃で使う。こ
の臭化水素脱離反応に、先に挙げたような芳香族性の窒
素含有塩基殊にピリジンまたはコリジンを使うこともで
きる。
こうして臭化水素を脱離すれは、反応生成物として、】
７α−グロピオン酸アルデヒドーアセタール側鎖をもつ
４，６−ジエ／−３−オン銹導体が生成する。
７α−グロピオン酸アルデヒドーアセタール側鎖をもつ
４，６−ジエ／−３−オン銹導体が生成する。
第二の場合には、臭化水素の脱離によりて得られた４、
６−ジエン誘導体にチオアルカン酸をそれ自体公知の方
法によって、すなわち式（１）におけるＲ４と８２とか
さらに６＋７−Ｃ’Ｃ結合を表わす化合物に対して知ら
れている方法によって付加し、以下に示す如くそして次
にまたはこの付加と同時に酸性溶液中で６価クロム化合
物で処理するのである・ この４．６−ジエン誘導・体へのチオカルボン酸の付加
反応全上記の意味でのそれ自体公知の方法によって、例
えば当該ステロイドを溶奴なしで過剰のチオカルがン酸
で熱時に処理するようにして行うことができる。しかし
、この４，６−ステロイドジエンを極性溶媒殊にアルコ
ール、主として炭素原子１〜７個をもつ低級アルカノー
ル中で、ｙｙｒ望ならば水を加えて、チオカルビン酸約
１．５〜３゛５モルと反応させると、よシ高い収率が達
せらｈる。最高収率は０〜約１２０℃、例えば上記アに
コール例、ｆＭメｆｉノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツール、ブタノールまたはペンタノール
の沸点で水の不在の下で反応させる場合に達せられる。
６−ジエン誘導体にチオアルカン酸をそれ自体公知の方
法によって、すなわち式（１）におけるＲ４と８２とか
さらに６＋７−Ｃ’Ｃ結合を表わす化合物に対して知ら
れている方法によって付加し、以下に示す如くそして次
にまたはこの付加と同時に酸性溶液中で６価クロム化合
物で処理するのである・ この４．６−ジエン誘導・体へのチオカルボン酸の付加
反応全上記の意味でのそれ自体公知の方法によって、例
えば当該ステロイドを溶奴なしで過剰のチオカルがン酸
で熱時に処理するようにして行うことができる。しかし
、この４，６−ステロイドジエンを極性溶媒殊にアルコ
ール、主として炭素原子１〜７個をもつ低級アルカノー
ル中で、ｙｙｒ望ならば水を加えて、チオカルビン酸約
１．５〜３゛５モルと反応させると、よシ高い収率が達
せらｈる。最高収率は０〜約１２０℃、例えば上記アに
コール例、ｆＭメｆｉノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツール、ブタノールまたはペンタノール
の沸点で水の不在の下で反応させる場合に達せられる。
その温度が５０〜１００’Ｃでおるのが最も好ましい。
この方法によって所望の７α−アシルチオ誘導体が、そ
の７β−異性体を有意に生成することなく、非常に高い
収率で得られる。チオカルボン酸としては、殊にＣ−原
子１〜７個をもつ低級チオアルカン酸、例えはチオ酢酸
、チオプロピオン酸またはチオ吉草酸を使う。
の７β−異性体を有意に生成することなく、非常に高い
収率で得られる。チオカルボン酸としては、殊にＣ−原
子１〜７個をもつ低級チオアルカン酸、例えはチオ酢酸
、チオプロピオン酸またはチオ吉草酸を使う。
原料として使うアセタールは任意の脂肪族、脂環式、芳
香脂肪族または脂肪−脂環式のアルコール、主としてＣ
−ｌｉｐ子１〜７個をもつ低級アルカノールまたはＣ−
原子１〜７個をもつ低級アルカンジオールから専かれた
ものである。殊に３β。
香脂肪族または脂肪−脂環式のアルコール、主としてＣ
−ｌｉｐ子１〜７個をもつ低級アルカノールまたはＣ−
原子１〜７個をもつ低級アルカンジオールから専かれた
ものである。殊に３β。
１７β−ジヒドロキシ−１フα−グレグナン−５−エン
−２１−アルデしドのエチレンクリコールアセタールを
原料として使う・ 得られた７α−アシルチオ誘導体を、酸性溶液中、特に
鉱酸溶液中６価クロム化合物で処理する。
−２１−アルデしドのエチレンクリコールアセタールを
原料として使う・ 得られた７α−アシルチオ誘導体を、酸性溶液中、特に
鉱酸溶液中６価クロム化合物で処理する。
このような処理中、アルデヒド−アセタール基は同時に
脱アセタール化され、しかる後環状へミーアセタールを
得るための１７β−ヒドロキシ基によるプロピオンアル
デヒド側鎖の環化並びに対応するラクトン基を得るだめ
のその酸化が生起する。
脱アセタール化され、しかる後環状へミーアセタールを
得るための１７β−ヒドロキシ基によるプロピオンアル
デヒド側鎖の環化並びに対応するラクトン基を得るだめ
のその酸化が生起する。
酸化社、酸性溶液中、特に塩酸又は一種のリン酸中、又
は１〜７個の炭素原子を有するアルカンカルがン酸の如
き低級カルボン酸、例えばギ酸、酢酸又はゾロピオン酸
又は酪酸もしくは吉昂酸の一種中、又はこれらの醒の混
合物中で、更に水の添加と共にもしくは添加なし・で三
酸化クロムを用いて行うことができる。酸化は又、ケト
ンもしく祉エーテルの如き有機溶剤、例えばアセトン、
ソオキサンもしくはテトラヒドロフラン中、水の徐加と
共にもしぐは添加なしで行うこともできる。
は１〜７個の炭素原子を有するアルカンカルがン酸の如
き低級カルボン酸、例えばギ酸、酢酸又はゾロピオン酸
又は酪酸もしくは吉昂酸の一種中、又はこれらの醒の混
合物中で、更に水の添加と共にもしくは添加なし・で三
酸化クロムを用いて行うことができる。酸化は又、ケト
ンもしく祉エーテルの如き有機溶剤、例えばアセトン、
ソオキサンもしくはテトラヒドロフラン中、水の徐加と
共にもしぐは添加なしで行うこともできる。
環状へミーアセタールを最初に得る場合、酸化前に揚げ
た酸の一種を用いて予め処理し、次いで第二の工程にお
いて丁度述べた条件のもとて酸化を行うことが有利であ
る。
た酸の一種を用いて予め処理し、次いで第二の工程にお
いて丁度述べた条件のもとて酸化を行うことが有利であ
る。
次に本発明方法を、スピロノラクトンの製造を例にして
次の工程図によって説明することができる。この工程図
には原料（１’）に基すいた理論収量に対する収率も併
記しである。明らかなように、原料（Ｉりに関するスピ
ロノラクトン■′の全収量は理論の４７％である。
次の工程図によって説明することができる。この工程図
には原料（１’）に基すいた理論収量に対する収率も併
記しである。明らかなように、原料（Ｉりに関するスピ
ロノラクトン■′の全収量は理論の４７％である。
以下余白
従来の方法例えば前記ドイツ特許公開明細書記載の方法
と比較するには、デヒドロ−エビ−アンドロステロンか
らの（Ｉりの製造、すなわちデヒドロ−エビ−アンドロ
ステロンをリチウムの存在下でクロロプロピオンアルデ
ヒド−アセクール例えばエチレンアセタールと反応させ
るそれら特許明細１て採用されている（■つの製造を含
めねばならない。この工程は理論の約６０チの収率で進
む。
と比較するには、デヒドロ−エビ−アンドロステロンか
らの（Ｉりの製造、すなわちデヒドロ−エビ−アンドロ
ステロンをリチウムの存在下でクロロプロピオンアルデ
ヒド−アセクール例えばエチレンアセタールと反応させ
るそれら特許明細１て採用されている（■つの製造を含
めねばならない。この工程は理論の約６０チの収率で進
む。
全収量をデヒドロ−エビ−アンドロステロンに関して重
量％に換算すれば、本発明方法によるスピロノラクトン
の製造では例えば後記実施例２および７におけるように
収率は約４１重最多である。
量％に換算すれば、本発明方法によるスピロノラクトン
の製造では例えば後記実施例２および７におけるように
収率は約４１重最多である。
これに反して、先に述べたように、前記の方法（Ｃ）〜
（ト）による収率は、デヒドロ−エビ−アンドロステロ
ンＫＩＥｔ、てスピロノラクトン約１０〜２３重Ｍ％で
ある。
（ト）による収率は、デヒドロ−エビ−アンドロステロ
ンＫＩＥｔ、てスピロノラクトン約１０〜２３重Ｍ％で
ある。
従って、仕合物（１’）をデヒドロ−エビ−アンドロス
テロンからＬｌの存在下でクロロゾロビオンアルデヒド
ーエチレンア七タールの伺加によって製造する限り、そ
してこの場合に次に記載する新らしい方法（これは本発
明方法の的殊な実施形式として本発明の範囲に包含され
る）を採用する場合には、本発明方法は所望の最終生成
物をなお一層高い収率で与えることができる。すなわち
、本発明者は、デヒドロ−エビ−アンドロステロンをリ
チウムの存在下でクロロプロピオンアルデヒドアセター
ルと反応させた場合に、この反応に引続いて反応生成物
をそれ自体公知の方法により水恭気処理すれば、多量の
デヒドロ−エビ−アンドロステロンを回収できることを
見出した。デヒドロ−エビ−アンドロステロンと反応生
成物例えば１７α−（３／−エチレンジオキシ−プロビ
ル）−アンドロスト−５−エン−３β、１７−ジオール
とは、通常の精製操作例えばクロマトグラフィ（例えば
酸化アルミニウム）および（または）結晶化によって水
蒸気中で蒸発しない成分からそれぞれ互いに容易に分離
することができる。出発拐料をイ則る点に関する本発明
の前記改良によって、水門細別の後記例５でも説明する
とおり、例えばスピロノラクトンの収量を、出発材制の
回収の結果例えばデヒドロ−エビ−アンドロステロンの
回収の結果反応したデヒドロ−エビ−アンドロステンの
５０重量％に増やすことができる。
テロンからＬｌの存在下でクロロゾロビオンアルデヒド
ーエチレンア七タールの伺加によって製造する限り、そ
してこの場合に次に記載する新らしい方法（これは本発
明方法の的殊な実施形式として本発明の範囲に包含され
る）を採用する場合には、本発明方法は所望の最終生成
物をなお一層高い収率で与えることができる。すなわち
、本発明者は、デヒドロ−エビ−アンドロステロンをリ
チウムの存在下でクロロプロピオンアルデヒドアセター
ルと反応させた場合に、この反応に引続いて反応生成物
をそれ自体公知の方法により水恭気処理すれば、多量の
デヒドロ−エビ−アンドロステロンを回収できることを
見出した。デヒドロ−エビ−アンドロステロンと反応生
成物例えば１７α−（３／−エチレンジオキシ−プロビ
ル）−アンドロスト−５−エン−３β、１７−ジオール
とは、通常の精製操作例えばクロマトグラフィ（例えば
酸化アルミニウム）および（または）結晶化によって水
蒸気中で蒸発しない成分からそれぞれ互いに容易に分離
することができる。出発拐料をイ則る点に関する本発明
の前記改良によって、水門細別の後記例５でも説明する
とおり、例えばスピロノラクトンの収量を、出発材制の
回収の結果例えばデヒドロ−エビ−アンドロステロンの
回収の結果反応したデヒドロ−エビ−アンドロステンの
５０重量％に増やすことができる。
本発明方法の特に優れた有利な点は、出発材料と臭素化
剤との反応工程、それらの酸化工程および脱臭化水素工
程において、４．６−シエンー３−オン中間生成物が例
えば簡嵐な結晶化によって容易に精製できる単位化合物
として形成される点にもある。これに対して式（匍によ
る４、６−レニン−３−オン工程を経由する前記の方法
（０〜の）では、生成物が常に２１ａ−炭素原子でのエ
ピマーであるアルコキシ化合物の混合物であるために、
前記構成の純粋な組成物を得ることは難かしい。
剤との反応工程、それらの酸化工程および脱臭化水素工
程において、４．６−シエンー３−オン中間生成物が例
えば簡嵐な結晶化によって容易に精製できる単位化合物
として形成される点にもある。これに対して式（匍によ
る４、６−レニン−３−オン工程を経由する前記の方法
（０〜の）では、生成物が常に２１ａ−炭素原子でのエ
ピマーであるアルコキシ化合物の混合物であるために、
前記構成の純粋な組成物を得ることは難かしい。
その結果、最終工程の精製例えばスピロノラクトンの精
製は他の事柄に比べて極めて退屈で複雑になる。これに
対して本発明方法の最終工程では前記品質の生成物が得
られる。その最終工程は通常簡革な精製例えば結晶化で
あシ、完全に純粋な生成物が得られる。
製は他の事柄に比べて極めて退屈で複雑になる。これに
対して本発明方法の最終工程では前記品質の生成物が得
られる。その最終工程は通常簡革な精製例えば結晶化で
あシ、完全に純粋な生成物が得られる。
さらに、本発明方法は前記方法（Ｂ）すなわち米国特許
第３７３８９８３号および第３２７０００８号明細書記
載の方法に比較して、先に述べた収率に関する利点のほ
かに、操作段階が少くて技術的に簡単であることに利点
がある。
第３７３８９８３号および第３２７０００８号明細書記
載の方法に比較して、先に述べた収率に関する利点のほ
かに、操作段階が少くて技術的に簡単であることに利点
がある。
本発明は、任意の中間段階で得られる化合物から出発し
て残シの工程段階を行うかまたはその工程段階を行うか
またはその工程を任意段階で中断するか、または原料を
その反応の場で生成させるような実施形式にも係わるも
のである。さらに、本発明は、デヒドロ−エビ−アンド
ロステロンをリチウムの存在下でクロロプロピオンアル
デヒドアセタールと反応させて原料を鯛造しそしてこの
反応の後で反応混合物を予じめ水蒸気処理した後に未反
応のデヒドロ−エビ−アンドロステロンを回収すること
から成る前記の特殊な実施形式にも係わるものである。
て残シの工程段階を行うかまたはその工程段階を行うか
またはその工程を任意段階で中断するか、または原料を
その反応の場で生成させるような実施形式にも係わるも
のである。さらに、本発明は、デヒドロ−エビ−アンド
ロステロンをリチウムの存在下でクロロプロピオンアル
デヒドアセタールと反応させて原料を鯛造しそしてこの
反応の後で反応混合物を予じめ水蒸気処理した後に未反
応のデヒドロ−エビ−アンドロステロンを回収すること
から成る前記の特殊な実施形式にも係わるものである。
次に実施例によって本発明をさらに具体的に説明する。
例１
デヒドロ−エビ−アンドロステロン２０５”ｔ［水テト
ラヒドロフラン５ｏｏＩＲ１に溶かす。こｔＬＫ小片に
切ったリチウム＠５．２１を加える。次に水浴で０℃に
冷却しモしてＮ２ガス中でかきまぜながら無水テトラヒ
ドロンラン５０Ｒ１に溶がＬ７’ｃβ−クロログロビオ
ンアルデヒドーエチレンアセタール３８Ｉの溶液を１５
分間で流加する°。この際、反応温度が１０℃以上に上
昇しないように強冷（氷・食塩混合物を使う）する。こ
れをさらに０℃で２．５時間そして室温で夜通しがきま
ぜる（窒素がス中で行う）。次に余分のリチウム片を分
離して反応溶液を氷水に注ぎ入れる。これを酢酸エステ
ルで抽出しそしてＮａＣ２の飽和水溶液で中性になるま
て洗う。有機相をＮａ２５ｏ４で乾かしそして蒸発し、
析出した粗生成物を活性度■の中性ＡＬ２０３の３００
ＩＩでろ過する。この際、石油エーテルとトルエンとの
１：１の渭合物３１を使って未反応の反応剤および非ス
テロイド性不純物を前以って溶離する。次に溶離剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２を使、ｔば１７α−（３′−エチレンジ
オキシーグロピル、）−アンドロストー５−エン−３β
、１７β−ジオール１９．９Ｆが得られる。このものは
アセトン・石油エーテル混合物から結晶化の後に１８１
〜１８２℃で融解する。収量１６．４．９（理論の６０
．６％）。ＩＲ：３６００．３４５０ｃｒｎ−’（ＣＨ
２Ｃｌ２）。
ラヒドロフラン５ｏｏＩＲ１に溶かす。こｔＬＫ小片に
切ったリチウム＠５．２１を加える。次に水浴で０℃に
冷却しモしてＮ２ガス中でかきまぜながら無水テトラヒ
ドロンラン５０Ｒ１に溶がＬ７’ｃβ−クロログロビオ
ンアルデヒドーエチレンアセタール３８Ｉの溶液を１５
分間で流加する°。この際、反応温度が１０℃以上に上
昇しないように強冷（氷・食塩混合物を使う）する。こ
れをさらに０℃で２．５時間そして室温で夜通しがきま
ぜる（窒素がス中で行う）。次に余分のリチウム片を分
離して反応溶液を氷水に注ぎ入れる。これを酢酸エステ
ルで抽出しそしてＮａＣ２の飽和水溶液で中性になるま
て洗う。有機相をＮａ２５ｏ４で乾かしそして蒸発し、
析出した粗生成物を活性度■の中性ＡＬ２０３の３００
ＩＩでろ過する。この際、石油エーテルとトルエンとの
１：１の渭合物３１を使って未反応の反応剤および非ス
テロイド性不純物を前以って溶離する。次に溶離剤とし
てＣＨ２Ｃｌ２を使、ｔば１７α−（３′−エチレンジ
オキシーグロピル、）−アンドロストー５−エン−３β
、１７β−ジオール１９．９Ｆが得られる。このものは
アセトン・石油エーテル混合物から結晶化の後に１８１
〜１８２℃で融解する。収量１６．４．９（理論の６０
．６％）。ＩＲ：３６００．３４５０ｃｒｎ−’（ＣＨ
２Ｃｌ２）。
ＮＭＲ＝０．８７．１１．Ｃｌｌ３α峰； １．０２１
ｍ 、ＣＨ５Ｑｌ ：３．５００ｍ −ＣＨ（３） ：
３．９２０ｍ 、−０ＣＨ２ＣＨ２０−＊４．９１
、 ｔ 、 Ｊ＝４ 、 ＣＨ（３’） ： ５．３４
、 ｍ 、 ＣＨ（６）（ＣＤＣｌ２）。
ｍ 、ＣＨ５Ｑｌ ：３．５００ｍ −ＣＨ（３） ：
３．９２０ｍ 、−０ＣＨ２ＣＨ２０−＊４．９１
、 ｔ 、 Ｊ＝４ 、 ＣＨ（３’） ： ５．３４
、 ｍ 、 ＣＨ（６）（ＣＤＣｌ２）。
例２
１７α−（３′−エチレンジオキシーグロビル）−アン
ドロストー５−エン−３β、１７β−ジオール６ＩＩを
ピリジン６０ｍＡ’中に固体のピリジンハイドロブロマ
イドパーブロマイド５．４１と０℃で混合する。非水性
条件下で０℃で３時間かきまぜる。反応開始から１時間
後に、Ｎ２０６ ｍｌに溶かしたＣｒｙ、の４，５ｇを
氷冷したピリジン４５ｍ１にかきまぜながら流加し、こ
の際フラスコ内の温度が１０℃以上に上昇しないように
流加速度を調整する。こうして生成したピリジンクロメ
ート溶液を、これと平行に進行する簀素化反応の終るま
で０℃でかき１ぜる。次にこのピリジンクロメート溶液
を上記臭素化反応溶液に注ぎ入れて、ぢらに０℃で３時
間そして室温で夜通しかきまぜる。これを多量のＣＨＣ
ｌ、で希釈し、ＮａＣｔの飽和水溶液で４回、水で１０
回そして再びＮａＣ６の飽和水溶液で４回洗う。この有
機相をＮａ２５ｏ４で乾かしそして真空中で乾くまで蒸
発する。
ドロストー５−エン−３β、１７β−ジオール６ＩＩを
ピリジン６０ｍＡ’中に固体のピリジンハイドロブロマ
イドパーブロマイド５．４１と０℃で混合する。非水性
条件下で０℃で３時間かきまぜる。反応開始から１時間
後に、Ｎ２０６ ｍｌに溶かしたＣｒｙ、の４，５ｇを
氷冷したピリジン４５ｍ１にかきまぜながら流加し、こ
の際フラスコ内の温度が１０℃以上に上昇しないように
流加速度を調整する。こうして生成したピリジンクロメ
ート溶液を、これと平行に進行する簀素化反応の終るま
で０℃でかき１ぜる。次にこのピリジンクロメート溶液
を上記臭素化反応溶液に注ぎ入れて、ぢらに０℃で３時
間そして室温で夜通しかきまぜる。これを多量のＣＨＣ
ｌ、で希釈し、ＮａＣｔの飽和水溶液で４回、水で１０
回そして再びＮａＣ６の飽和水溶液で４回洗う。この有
機相をＮａ２５ｏ４で乾かしそして真空中で乾くまで蒸
発する。
こうして析出した粗製の酸化生成物を、これから残余の
ビリシンを共沸的に除去するために、トルエンに溶かし
て真空蒸発する操作を繰返し行う。
ビリシンを共沸的に除去するために、トルエンに溶かし
て真空蒸発する操作を繰返し行う。
これを無水ジメチルホルムアミド１０８ＷＬ／に溶かし
、Ｌｉ ＢｒおよびＬｉ２Ｃｏ３の各ｉｏ、ｓｇづつを
加えそしてＮ２がス中でかきまぜながら１５分間で１０
０℃に加熱しそしてこの温度でさらに１時間１５分放置
する。その後で放冷し、酢酸エステルで希釈し、水で１
０回そして飽和食塩水で１回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ
４で乾かし、真空中で蒸発し、その蒸発残分を中性ｈｔ
２ｏ、 （活性度Ｉｔ ） １０ （１でろ過する。こ
れを先ずトルエン５００１ｎｌで非極性の不純物を溶離
する。次に酢酸エステルで溶離エチレンジオキシーゾロ
ビル）−アンドロスタ−４，６−レニン−３−オン４．
５６Ｉ！から成る。このものはアセトン・石油エーテル
混合物から１回再結晶の後に１３２℃で融解する。再結
晶後の収量は４．４４．９（理論の７４．７チ）である
。
、Ｌｉ ＢｒおよびＬｉ２Ｃｏ３の各ｉｏ、ｓｇづつを
加えそしてＮ２がス中でかきまぜながら１５分間で１０
０℃に加熱しそしてこの温度でさらに１時間１５分放置
する。その後で放冷し、酢酸エステルで希釈し、水で１
０回そして飽和食塩水で１回洗う。有機相をＮａ２ＳＯ
４で乾かし、真空中で蒸発し、その蒸発残分を中性ｈｔ
２ｏ、 （活性度Ｉｔ ） １０ （１でろ過する。こ
れを先ずトルエン５００１ｎｌで非極性の不純物を溶離
する。次に酢酸エステルで溶離エチレンジオキシーゾロ
ビル）−アンドロスタ−４，６−レニン−３−オン４．
５６Ｉ！から成る。このものはアセトン・石油エーテル
混合物から１回再結晶の後に１３２℃で融解する。再結
晶後の収量は４．４４．９（理論の７４．７チ）である
。
ＩＲ：３５７０．３４５０．１６５５．１６２０゜１５
８２ ｃｒｎ−’ （ＣＨ２Ｃｌ２）。ＵＶ ： ２８
７ （１９７００）（Ｃ２Ｈ５０Ｈ溶液）。ＮＭＲ：
０．９５９ｍ 、 ＣＨｓ Ｑ→： １．１０ 。
８２ ｃｒｎ−’ （ＣＨ２Ｃｌ２）。ＵＶ ： ２８
７ （１９７００）（Ｃ２Ｈ５０Ｈ溶液）。ＮＭＲ：
０．９５９ｍ 、 ＣＨｓ Ｑ→： １．１０ 。
ｓ 、ＣＨ５Ｑ旧約３．９５ 、 ｍ 、 −０ＣＨ２
ＣＨ２０−： ４．８９ 。
ＣＨ２０−： ４．８９ 。
ｔ 、Ｊ ＝４ 、Ｃｔ（（３’） ： ５．６５１ｍ
、ＣＨ（４） ； ６．０８ 。
、ＣＨ（４） ； ６．０８ 。
＠（２Ｈ） 、 Ｃ）Ｉ（６）＋ Ｃ１（（７） （Ｃ
ＤＣｌ２）。〔α’３．＝−６゜（１，ｏ ４ 、 ｃ
ｍｃｔ、 ）。
ＤＣｌ２）。〔α’３．＝−６゜（１，ｏ ４ 、 ｃ
ｍｃｔ、 ）。
例３
１７−−ヒドロキシー１７α−（３′−エチレンジオキ
シ−ゾロピル）−ア°ンドロスター４．６−ジニンー３
−オン５ｇを室温でメタノール５０ｍＡ’に溶かす。こ
れに水７．５ｄおよびチオ酢酸２．５ ｍｌを加えて室
温で３時間かきまぜる。これをＮａＨＣＯ３の２Ｎの氷
冷した水溶液に注ぎ入れ、酢酸エステルで抽出しそして
Ｎａ ＣＬの飽和水溶液で中性になるまで洗う。乾かし
くＮａ２ｓｏ４）そして真空中で蒸発すれば、７α−ア
セチルチオ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３′−エ
チレンジオキシ−プロビル−アンドロスト−４−エン−
３−オン５．８６９が得られる。［：ＩＲ：３４５０（
巾広い・）、１６Ｂ５゜１６７０ 、１６２０．＝（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）。ＮＭＲ： ０．９２ 。
シ−ゾロピル）−ア°ンドロスター４．６−ジニンー３
−オン５ｇを室温でメタノール５０ｍＡ’に溶かす。こ
れに水７．５ｄおよびチオ酢酸２．５ ｍｌを加えて室
温で３時間かきまぜる。これをＮａＨＣＯ３の２Ｎの氷
冷した水溶液に注ぎ入れ、酢酸エステルで抽出しそして
Ｎａ ＣＬの飽和水溶液で中性になるまで洗う。乾かし
くＮａ２ｓｏ４）そして真空中で蒸発すれば、７α−ア
セチルチオ−１７β−ヒドロキシ−１７α−（３′−エ
チレンジオキシ−プロビル−アンドロスト−４−エン−
３−オン５．８６９が得られる。［：ＩＲ：３４５０（
巾広い・）、１６Ｂ５゜１６７０ 、１６２０．＝（Ｃ
Ｈ２Ｃ１２）。ＮＭＲ： ０．９２ 。
ｓ 、ＣＨ５α＄； １．２２ 、＠、ＣＨｓＱＩ：
２．３３ 、ｓ −８ＣＯＣＨ５： ３．９４ 、 ｍ
、 ＣＨ（７）＋−０ＣＨ２ＣＨ２０−；４．９１
。
２．３３ 、ｓ −８ＣＯＣＨ５： ３．９４ 、 ｍ
、 ＣＨ（７）＋−０ＣＨ２ＣＨ２０−；４．９１
。
ｔ 、 Ｊ＝４ 、ＣＨ（３’） ：５．６８ 、 ｂ
ａ 、 ＣＨ（４）（ＣＤＣｌ２））。
ａ 、 ＣＨ（４）（ＣＤＣｌ２））。
このものをそのまま処理する。この粗生成物５．８６１
をアセトン２００ＷＬｔに溶かしそして０℃に冷却する
。これに８ＮのＨ２ＳＯ４に溶かした８ＮのＣｒ Ｏ５
溶液１０ａｇを温度が１０℃を超えないようにかきまぜ
ながら滴加する。次に室温で４５分間かきまぜる。さら
に上記のｃｒｏ３溶液５ｄを室温で滴加して室温でさら
に１時間かきまぜる。これにメタノール１０ｄを加えて
さらに１０分間かきまぜてから酢酸エステルで希釈する
。酢酸エステル相を酢酸す） ＩＪウムおよび食塩の飽
和水溶液でそれぞれ３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾かしそ
して真空中で乾くまで蒸発する。こうして結晶性の粗生
成物５．５ｇが得られる。これをメタノールから一１０
℃で結晶化した後に複融点１３５℃および２０２℃をも
つスピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ
−１７α−グレダナンー４−エン−２１゜１７−カル？
ラクトン）２．７ｓｙ（例３の生成物に基すいた理論の
５１チ）が得られる。工Ｒ：１７７０．１６７０〜１７
００（広巾）、１６２０．−１（ｃａ２Ｃｔ２）。ＵＶ
： ２４０ （１９４００） （Ｃ２Ｈ５０Ｈ溶液）
。ＮＭＲ： ０．９７ 、ｓ 、 ＣＨＵＭ ： １．
２０ 、ｓ 。
をアセトン２００ＷＬｔに溶かしそして０℃に冷却する
。これに８ＮのＨ２ＳＯ４に溶かした８ＮのＣｒ Ｏ５
溶液１０ａｇを温度が１０℃を超えないようにかきまぜ
ながら滴加する。次に室温で４５分間かきまぜる。さら
に上記のｃｒｏ３溶液５ｄを室温で滴加して室温でさら
に１時間かきまぜる。これにメタノール１０ｄを加えて
さらに１０分間かきまぜてから酢酸エステルで希釈する
。酢酸エステル相を酢酸す） ＩＪウムおよび食塩の飽
和水溶液でそれぞれ３回洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾かしそ
して真空中で乾くまで蒸発する。こうして結晶性の粗生
成物５．５ｇが得られる。これをメタノールから一１０
℃で結晶化した後に複融点１３５℃および２０２℃をも
つスピロノラクトン（７α−アセチルチオ−３−オキソ
−１７α−グレダナンー４−エン−２１゜１７−カル？
ラクトン）２．７ｓｙ（例３の生成物に基すいた理論の
５１チ）が得られる。工Ｒ：１７７０．１６７０〜１７
００（広巾）、１６２０．−１（ｃａ２Ｃｔ２）。ＵＶ
： ２４０ （１９４００） （Ｃ２Ｈ５０Ｈ溶液）
。ＮＭＲ： ０．９７ 、ｓ 、 ＣＨＵＭ ： １．
２０ 、ｓ 。
ＣＨ，（６）： ２．３１ 、 ｓ 、 ８ＣＯＣＨ３
； ２．８４ 、８本シグナル、Ｊ６．６＝１５ 、
Ｊ６．、＝４ 、 Ｊ４．６＝２ 、 ＣＨ（６β）：
３．９７１ｍ 、ＣＨ（７） ： ５．６８− ｄ
、Ｊ ＝２ 、ＣＩ（４）（ＣＤＣｌ２）。
； ２．８４ 、８本シグナル、Ｊ６．６＝１５ 、
Ｊ６．、＝４ 、 Ｊ４．６＝２ 、 ＣＨ（６β）：
３．９７１ｍ 、ＣＨ（７） ： ５．６８− ｄ
、Ｊ ＝２ 、ＣＩ（４）（ＣＤＣｌ２）。
例４
１７β−ヒドロキシ−１７α−（３′−エチレンジオキ
シ−プロピル）−アンドロスタ−４，６−レニン−３−
オンｉ、ｓｏ９を沸騰メタノール５．１ｄに溶かす。こ
の沸騰溶液にチオ酢酸ｌｄを５分間で滴加しそしてさら
に３０分間煮沸する。これを冷却し、酢酸エステルで希
釈しそしてＮａ ＨＣＯｓの水溶液で洗ってからＮａＣ
１の水溶液で中性点になるまで洗う。その有機相をＮａ
２ＳＯ４で乾かしてから真空中で蒸発する。こうして粗
生成物２．０９１が得られる。これをアセトン８０ｄに
溶かし、０℃で８Ｎ硫酸中の８Ｎ Ｃｒｙｓ溶液４プを
かきまぜながら加える。これを室温で１時間かきまぜ、
さらに上記Ｃｒ Ｏ５溶液２ｄを加えてさらに１時間か
きまぜる。次に酢酸エステル中に採取し、酢酸ナトリウ
ムおよびＮａＣ４の飽和水溶液でそれぞれ３回洗い、Ｎ
ａ２５ｏ４で乾かしそして真空中で乾くまで蒸発する。
シ−プロピル）−アンドロスタ−４，６−レニン−３−
オンｉ、ｓｏ９を沸騰メタノール５．１ｄに溶かす。こ
の沸騰溶液にチオ酢酸ｌｄを５分間で滴加しそしてさら
に３０分間煮沸する。これを冷却し、酢酸エステルで希
釈しそしてＮａ ＨＣＯｓの水溶液で洗ってからＮａＣ
１の水溶液で中性点になるまで洗う。その有機相をＮａ
２ＳＯ４で乾かしてから真空中で蒸発する。こうして粗
生成物２．０９１が得られる。これをアセトン８０ｄに
溶かし、０℃で８Ｎ硫酸中の８Ｎ Ｃｒｙｓ溶液４プを
かきまぜながら加える。これを室温で１時間かきまぜ、
さらに上記Ｃｒ Ｏ５溶液２ｄを加えてさらに１時間か
きまぜる。次に酢酸エステル中に採取し、酢酸ナトリウ
ムおよびＮａＣ４の飽和水溶液でそれぞれ３回洗い、Ｎ
ａ２５ｏ４で乾かしそして真空中で乾くまで蒸発する。
こうしてスピロノラクトン１，８τｐが得られる。ＣＨ
２Ｃｌ２ ・メタノール混合物から１回再結晶すれば、
純粋な化合物１．２５７Ｆが得られる。
２Ｃｌ２ ・メタノール混合物から１回再結晶すれば、
純粋な化合物１．２５７Ｆが得られる。
（物理的データは例３に記載のものと同じである）。
例５
デヒドロ−エピ−アンドロステロン２０Ｊｉ’をｍ水テ
トラヒドロフラン５００ゴに溶かす。これに小片に切っ
たリチウム線５．２１１を加える。次に氷浴で０℃に冷
却しそしてＮ２ガス中でかきまぜながら無水テトラヒド
ロンラン５０１ｄに溶かしたβ−クロロプロ♂オンアル
デヒドーエチレンアセタール３８．９の溶液を１５分間
で滴加する。この際、反応温度が１０℃以上に上昇しな
いように強冷（氷・食塩混合物を使う）する。これをさ
らに０℃で２．５時間そして室温で夜通しがきまぜる（
窒素ガス中で行う）。次に余分のリチウム片を分離して
氷水に注ぎ入れそして余分の反応体および分解生成物を
水蒸気蒸留によって除く。水蒸気蒸留されない残分を塩
化メチレンで抽出する。この環化メチレン相をＮａＣｔ
の飽和水溶液で中性になるまで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾
がしそして真空中で蒸発する。こうして析出した粗生成
物を活性度Ｈの中性Ａｔ２０３の６００ｇ上でろ過する
。先ず塩化メチレンｌｌづつで４区劃を溶離する。次に
このカラムを塩化メチレンと酢酸エステルとの４：１の
混合物で６区劃（いずれもＩＡ’）を溶離する。３番目
の区劃を蒸発すれば未反応の粗製デヒドロ−エビ−アン
ドロステロン３．２Ｉ！がイ（Ｉられ、これをアセトン
−石油エーテル混合物から再結晶すれば純物質２．６５
ｇが回収される。区劃４〜１０から１７α−（３−エチ
レンジオキシ−ゾロヒル）−アンドロスト−５−エン−
３β、１７β−ジオール２０．１．９が生成する。これ
は塩化メチレン・石油エーテル混合物から結晶化した後
に１８１〜１８２℃で融解する。収量は１７Ｉ！（回収
原料を考慮して理論の７４チ）である。
トラヒドロフラン５００ゴに溶かす。これに小片に切っ
たリチウム線５．２１１を加える。次に氷浴で０℃に冷
却しそしてＮ２ガス中でかきまぜながら無水テトラヒド
ロンラン５０１ｄに溶かしたβ−クロロプロ♂オンアル
デヒドーエチレンアセタール３８．９の溶液を１５分間
で滴加する。この際、反応温度が１０℃以上に上昇しな
いように強冷（氷・食塩混合物を使う）する。これをさ
らに０℃で２．５時間そして室温で夜通しがきまぜる（
窒素ガス中で行う）。次に余分のリチウム片を分離して
氷水に注ぎ入れそして余分の反応体および分解生成物を
水蒸気蒸留によって除く。水蒸気蒸留されない残分を塩
化メチレンで抽出する。この環化メチレン相をＮａＣｔ
の飽和水溶液で中性になるまで洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾
がしそして真空中で蒸発する。こうして析出した粗生成
物を活性度Ｈの中性Ａｔ２０３の６００ｇ上でろ過する
。先ず塩化メチレンｌｌづつで４区劃を溶離する。次に
このカラムを塩化メチレンと酢酸エステルとの４：１の
混合物で６区劃（いずれもＩＡ’）を溶離する。３番目
の区劃を蒸発すれば未反応の粗製デヒドロ−エビ−アン
ドロステロン３．２Ｉ！がイ（Ｉられ、これをアセトン
−石油エーテル混合物から再結晶すれば純物質２．６５
ｇが回収される。区劃４〜１０から１７α−（３−エチ
レンジオキシ−ゾロヒル）−アンドロスト−５−エン−
３β、１７β−ジオール２０．１．９が生成する。これ
は塩化メチレン・石油エーテル混合物から結晶化した後
に１８１〜１８２℃で融解する。収量は１７Ｉ！（回収
原料を考慮して理論の７４チ）である。
特許ム源救人
チハ゛・力イｑ”−、アクチェンケパヒノし査フト弁理
士西舘和之 ｆ理士内田幸男 弁理士山口昭之
士西舘和之 ｆ理士内田幸男 弁理士山口昭之
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 工３次式夏： （式中、Ｒはα−アシルチオ基であり、Ｒ２は水素原子
である） で表わされる化合物の製造方法であって、３β。 １７−シヒドロキシー１７α−グレダナンー５−エンー
２１−アルデヒド、のアセタールを塩基性ないし中性の
媒質中で２重結合への臭素付加に適する臭素化剤で処理
し、こうして得た５、６−ジブロモ化合物を塩基性ない
し中性の条件の下で６価クロム化合物で酸化し、得られ
た生成物を、７α−アシルチオ基に相当するチオカルゼ
ン酸で予め処理した後、酸性溶液中６価クロム化合物で
処理することを含んでなる、前記方法。 ２、アシルチオ基Ｒ１として炭素原子１〜７個をもつ低
級チオアルカブ酸から導かれた基をもつ化合物を製造す
る特許請求の範囲２１項記載の方法。 ３、アシルチオ基Ｒ４としてアセチルチオ基をもつ化合
物を製造する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級脂肪族ア
ルカノールから導かれたアセタールを使用する特許請求
の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法。 ５、原料として、炭素原子１〜７個をもつ低級アルカン
ジオールから導かれたアセタールを使特許請求の範囲１
〜３項のいずれかに記載の方法。 ６、原料として、３β、１７β−ジヒドロキシ−１７α
−グレダナンー５−エンー２１−アルデヒドのエチレン
グリコールアセタールを使う特許請求の範囲第１〜３項
のいずれかに記載の方法。 ７．臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基中で臭素を使
う特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法・ ８、臭素化剤として、芳香族第３窒素塩基の過臭素化物
またはそのハログ／化水素酸塩、あるいはエーテルの臭
素付加生成物を使う特許請求の範囲第１〜６項のいずれ
かに記載の方法。 ９、塩素化された低級脂肪族炭化水素、エーテル、ケト
ン、ジ低級アルキル−低級アルカン酸アミドの中で所望
ならば有ＩａｔたＬ無機塩基のような緩衝剤の存在の下
でまたは第３有機芳香族塩基の中で臭素化する特ＦｆＮ
ｈ求の範囲第８項記載の方法。 ｉｏ、ピリモノ臭化水素酸塩過臭素化物をピリジン中で
使う特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方法
。 １１、低温または室温で反応させる特許請求の範囲第１
〜１０項のいずれかに記載の方法。 １２、（１〜＋２０℃で臭素化する特許請求の範囲第１
０項又は第１１項記載の方法。 １３．５，６−シグロモー伺加生成物を３酸化クロムで
または芳香族第３窒素塩基中でクロム酸で酸化する特許
請求の範囲第１〜１２項のいずれかに記載の方法。 １４、臭素化において使った塩基中で、酸化する特許請
求の範囲第１３頂記載の方法。 １５、−１０〜約＋３０℃で酸化する特許請求の範囲第
１３項又は１４項記載の方法。 １６、塩基としてピリジンを使う特許請求の範囲第１４
項または第１５項に記載の方法。 １７、クロム酸酸化生成物を無機塩基性剤で処理して臭
化水素を脱離する特許請求の範囲第１〜１５項のいずれ
かに記載の方法。 １８、ハロゲン化リチウムをアルカリ金Ｆ％またはアル
カリ土類金属の塩基性塩の存在下で使う特許請求の範囲
第１７項記載の方法。 １９、臭化リチウムを炭酸リチウムの存在下で使う特許
請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、低級脂肪族カルボン酸のジアルキルアミドの中で
臭化水素を脱離する特許請求の範囲第１８項第１９項記
載の方法。 ２１、ジメチルホルムアミドを使う特許請求の範囲第２
０項記載の方法。 ２２．８０〜１５０℃で反応させる特許請求の範囲第１
９〜２１項のいずれかに記載め方法。 ２３、窒素含有芳香族塩基を使って臭化水素を脱離する
特許請求の範囲第１〜１５項のいずれかに記載の方法。 Ｕ１式（１）におけるＲ４とＲ２とがその両方で６゜７
−Ｃ−Ｃ結合を表わす化合物からＲ１がアシルチオ基で
あってＲ２が水素原子である式（１）の化合物を製造す
るための公知の方法によって、１７α−プロピオンアル
デヒド−アセタール側鎖をもつ４゜６−レニン−３−オ
ン誘導体をチオカルがン酸で処理する特許請求の範囲第
１〜２３項のいずれかに記載の方法。 ２５、炭素原子１〜７個をもつ低級アルカノール中で０
〜１２０℃でチオカル？ン酸約１．５〜３．５モルを使
って処理する特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２６、無水アルコール中で５０〜１０ （ｌ Ｃで操作
する特許請求の範囲第２４項記載の方法。 ２７、炭素原子１〜７個をもつ低級チオカルボン酸と反
応させる特許請求の範囲第２４〜２６項のいずれかに記
載の方法０ 列、チオ酢酸と反応させる特許請求の範囲第２７項記載
の方法。 ２９、前項２４〜２８に記載のいずれかの方法によＶ得
られた化合物を、鉱酸溶液中６価クロムの化合物で処理
する特許請求の範囲第２４〜２８項のいずれかに記載の
方法。 ３０、前記酸化を、アセトンの添加と共に又は添加せず
、硫酸溶液中６価クロムを用いて行う特Ｈ゛ｆ請求の範
囲第２９項記載の方法。 ３１、前記２４〜２８のいずれかの方法によ１４１られ
た化合物の酸化を、炭素原子１〜７個を廟する低級カル
ボン酸中三酸化クロムで行う、特許請求の範囲第２４〜
２８項のいずれかに記載の方法。 ｖ、１′余白
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH7696/75 | 1975-06-13 | ||
| CH769675A CH612953A5 (en) | 1975-06-13 | 1975-06-13 | Process for the preparation of steroid carbolactones |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6056998A true JPS6056998A (ja) | 1985-04-02 |
| JPS6357438B2 JPS6357438B2 (ja) | 1988-11-11 |
Family
ID=4329149
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6824976A Granted JPS52256A (en) | 1975-06-13 | 1976-06-12 | Production of steroidd carboxylic acid lactone |
| JP16662584A Granted JPS6056998A (ja) | 1975-06-13 | 1984-08-10 | ステロイド−カルボン酸ラクトンの製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6824976A Granted JPS52256A (en) | 1975-06-13 | 1976-06-12 | Production of steroidd carboxylic acid lactone |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS52256A (ja) |
| AT (1) | AT356299B (ja) |
| BE (1) | BE842870A (ja) |
| CA (1) | CA1065849A (ja) |
| CH (2) | CH612953A5 (ja) |
| DE (1) | DE2625723A1 (ja) |
| DK (1) | DK142992C (ja) |
| FR (1) | FR2313934A1 (ja) |
| GB (1) | GB1548259A (ja) |
| MX (1) | MX3537E (ja) |
| NL (1) | NL7606350A (ja) |
| SE (1) | SE416951B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3330084A1 (de) * | 1983-08-17 | 1985-03-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JPS6095799A (ja) * | 1983-10-31 | 1985-05-29 | Nec Corp | プログラマブル・リ−ド・オンリ−・メモリ |
| US8334375B2 (en) | 2009-04-10 | 2012-12-18 | Evestra, Inc. | Methods for the preparation of drospirenone |
| CN101731164B (zh) * | 2009-11-12 | 2012-06-27 | 中国水产科学研究院渔业机械仪器研究所 | 封闭流水式养殖网箱 |
| CN108047299B (zh) * | 2017-12-29 | 2021-11-09 | 广西万德药业有限公司 | 坎利酮重要中间体的制备方法 |
| CN113528607B (zh) * | 2021-08-08 | 2023-07-11 | 浙江神洲药业有限公司 | 一种化学-酶法制备螺内酯的方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1250818B (de) * | 1963-10-01 | 1967-09-28 | G. D. Searle & Co., Chicago, 111. (V. St. A.) | Verfahren zur Herstellung von 3-Oxozl4.Asteroiden |
| US3682894A (en) * | 1970-02-24 | 1972-08-08 | Searle & Co | Process for preparing 3-oxo-delta4,6-steroids |
| DE2248834A1 (de) * | 1972-10-05 | 1974-04-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-acetylthio-17beta-hydroxy4-androsten-17 alpha-yl)-propionsaeuregamma -lacton |
| DE2251476A1 (de) * | 1972-10-20 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von beta(3-keto-7 alpha-thioacyl-17 beta-hydroxy4-androsten-17 alpha -yl)-propionsaeuregamma -lactonen |
-
1975
- 1975-06-13 CH CH769675A patent/CH612953A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
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- 1976-06-11 FR FR7617760A patent/FR2313934A1/fr active Granted
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- 1976-06-11 CA CA254,684A patent/CA1065849A/en not_active Expired
- 1976-06-11 MX MX30176U patent/MX3537E/es unknown
- 1976-06-11 BE BE167857A patent/BE842870A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1976-06-11 GB GB2430576A patent/GB1548259A/en not_active Expired
- 1976-06-12 JP JP6824976A patent/JPS52256A/ja active Granted
-
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-
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- 1984-08-10 JP JP16662584A patent/JPS6056998A/ja active Granted
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