JP5626616B2 - ドロスピレノンの調製方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ステロイドの合成方法に係り、特に、ドロスピレノンの工業スケールでの調製方法に関する。
下記の式（Ｉ）に記載の化合物は、ドロスピレノンとして公知の、６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンなる化学名を有するものである。
この化合物は、プロゲステロン活性と、抗電解質コルチコイド活性と、抗アンドロゲン活性とを有する合成ステロイドである；これらの特性のおかげで、ドロスピレノンは、経口投与用の避妊作用を有する医薬組成物の調製に使用されてきた。
ドロスピレノンの調製について、文献に数多くの方法が知られているが、例えば、特許文献１に記載の方法では、３β，７α，１５α−トリヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンから出発して、中間体である５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを経由するものである。
特許文献１で述べるように、この中間体は、その後、試薬として及び反応溶媒として、テトラクロロメタンを用いる反応により、７α−クロロ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイロキシ−５β−アンドロスタン−１７β−オンに変換される。比較的大容量でこのような高い毒性を有する溶媒を使用することは、この方法の望ましくない面の一つである。
特許文献１に開示の方法において、中間体である７α−クロロ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンから、複数のステップを経て、中間体である１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールに到達し、ここから、熱条件下で、ピリジン／水／無水クロム酸の混合物を用いて酸化することにより、最終産物であるドロスピレノンが得られる。このステップは、公知の方法において、さらなる欠点となる：無水クロム酸は、法的に使用が制限される公知の発ガン物質であって、使用及びこれらの産物の廃棄に注意が必要であり、実用的に使用に適さないものとしている。
特許文献２は、ドロスピレノンのその他の調製方法について開示しており、１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールから出発して、酸化剤としてルテニウム塩を用いた２つの異なる相において、ドロスピレノンが製造される；この文献に記載の例において、クロマトグラフィーによる純度が９３％である粗ドロスピレノンが得られ、その後、クロマトグラフィーにより純度が向上される。
ここで、注目すべきことに、ステロイドの工業バッチでの組織だったクロマトグラフィー精製が可能な技術であることであるが、しかしながら、専用の装置と、作業環境を必要とし、従って、かなりの実務上及び経済上に関与するものとなる。
欧州特許第００７５１８９号明細書 欧州特許第９１８７９１Ｂ１号明細書 米国特許第６，１２１，４６５号明細書
従って、先行技術における上述の方法の欠点を示すことなく、高い純度でドロスピレノンを調製し得る方法について、要求されている。
本願出願人は、医薬組成物の調製への使用に適した、高い純度でドロスピレノンを取得し得る方法を開発し、この方法は、毒性及び発癌性を有する試薬を使用することに関連する上記の欠点を克服し、高い最終純度で取得するように、粗ドロスピレノンのクロマトグラフィーによる精製に関する要求を克服するものである。
従って、本発明の主題は、ドロスピレノンの調製方法であって、有機溶媒中で、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、式（ＶＩＩＩ）に示す、１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを、適当な酸化剤で酸化する工程を有する。この酸化は、その後、酸化反応を行う同様の反応器にプロトン酸を直接添加し、式（Ｉ）のドロスピレノンを得るものである。
本発明のさらなる主題は、上述の工程で得られたドロスピレノンであり、また、活性本体として上述の方法で得たドロスピレノンと、キャリアとを有する医薬組成物である。
本発明の特徴及び利点について、以下に詳細に記載する。
本発明における方法の酸化の基質、つまり、１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールは、市販の製品から、当業者公知の方法により取得され得る。好ましくは、この製品は、以下のステップを有する方法に従って、５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンから得られる：
ａ）式（ＩＩＩ）に示す７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを得るように、式（ＩＩ）の化合物を、メシルクロライドと反応して、単離されない対応するメシレートを得て、且つこれから、リチウムブロマイドを添加して式（ＩＩＩ）の化合物を得ることにより、式（ＩＩ）に示す５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンの７α位を臭素化するステップ：
ここで、ＰＶは、ピバロイル基、つまり、トリメチルアセチル基を示す；
ｂ）ステップａ）に由来する式（ＩＩＩ）に示す７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンについて、エポキシ環を開環し、臭素を除去して、式（ＩＶ）に示す５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンを得るステップ：
ｃ）ステップｂ）に由来する式（ＩＶ）に示す５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンのピバロイル基を加水分解して、式（Ｖ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンを得るステップ：
ここで、ＰＶは、上記の通りのものである：
ｄ）ステップｃ）に由来する式（Ｖ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンのΔ６位の二重結合をメチル化して、式（ＶＩ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オンを得るステップ；
ｅ）ステップｄ）に由来する式（ＶＩ）で示す３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オンを、プロパルギルアルコールと反応して、式（ＶＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを得るステップ；
ｆ）ステップｅ）に由来する式（ＶＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを水素化して、式（ＶＩＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを得るステップ；である。
式（ＩＩ）に示す、出発物質である５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンは、特許文献１に記載の３β−ヒドロキシ−５−アンドロステン−１７−オンから、順に得られてもよい。
ステップａ）における臭素化反応は、室温で、上記の出発物質に、メシルクロライド及びピリジンを添加して、対応するメシレートを形成した後、水に溶解したリチウムブロマイドを添加して、温度を７０〜７５℃とすることにより、好ましく実行される。
ステップａ）からｆ）の一連のステップは、一般的に利用され当業者に公知の方法に従って、実行されてもよい。
本発明において、用語「適当な酸化剤」とは、アルカリ及びアルカリ土類金属のハイポハライド（ｈｙｐｏｈａｌｉｄｅ）からなる群から選択される製品を意味し、好ましくは、カルシウムハイポクロライト及びナトリウムハイポクロライド、ヨウ素、ＣｕＣｌ存在下の酸素、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）で市販のＫＨＳＯ５で示されるペルオキシモノサルフェートカリウム、及び１，３，５−トリクロロ−２，４，６−トリアジントリオンが挙げられる。
本発明における方法に使用され得る、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの誘導体は、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル、及び４−（ベンゾイルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルから例えば選択される。
上記の酸化反応用の有機溶媒としては、アセトン、メチルｔ−ブチルエーテル及びテトラヒドロフランなどのエーテル、酢酸エチルなどのエステル、トルエンなどの炭化水素、並びに塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、並びにこれらの混合物を使用し得る。
上記の酸化反応及び続く脱水反応は、例えば、０〜４０℃の温度、好ましくは、２０〜２５℃の温度で、実行され得る。
好ましい反応条件としては、上記の酸化が、２０〜２５℃の温度で、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下、有機溶媒として塩化メチレン／テトラヒドロフランの混合物を用いて、好ましくは８．５／１の比率で、カルシウムハイポクロライトとで行われるものが挙げられる。
この酸化反応の終期において、酸化反応が行われている有機溶液に、直接プロトン酸を添加する。代替的に、酸化反応が行われる有機溶液は、半固形の残渣が得られその後適当な有機溶媒で再溶解されるまで、希釈され、このようにして得た溶液にプロトン酸が添加される。
上記のプロトン酸は、濃塩酸、希塩酸、及びｐ−トルエン硫酸からなる群から例えば選択され、好ましくは、使用されるプロトン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物である。
本発明における上述の方法で得られる粗ドロスピレノンは、高い純度を有しており、これは、９６．５％であって、この純度は、酸化反応に由来するこの粗生成物を、精製方法に付して、９９．５％よりも高い純度のドロスピレノンを得ることによって、増加され得る。
このような純度でドロスピレノンを得るためには、クロマトグラフ法は不要であるが、ゲルを介した濾過、及び脱色炭（ｄｅｃｏｌｏｕｒｉｓｉｎｇ ｃａｒｂｏｎ）で十分であり、その後、溶媒から、その濾過物を結晶化する。これらの濾過と結晶化の２つのステップは、１回以上繰り返してもよい。
本発明に従って用いられる上記のゲルは、好ましくは、シリカゲルであり、上記の結晶化の溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトン、ジメチルアセタミド、及びジメチルフォルムアミド、並びにこれらの混合物からなる群から選択されたものであってもよく、好ましい結晶化溶媒は、酢酸イソプロピルである。
本発明の特に好ましい実施例によれば、本発明の精製方法は、以下のステップを有する：つまり、
ｉ）適当な有機溶媒、並びにこれにシリカゲル及び脱色炭を有するものに粗ドロスピレノンを溶解し、このようにして得た溶液を濾過するステップと；
ｉｉ）ステップｉ）に由来する溶液を蒸留し、第２の有機溶媒にこの蒸留物を再溶解するステップと；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）に由来する溶液を蒸留し、上記の第２の有機溶媒にこの蒸留物を再溶解するステップと；
ｉｖ）ステップｉｉｉ）に由来する溶液から、純ドロスピレノンを結晶化するステップと；
ｖ）濾過、適当な有機溶媒を用いた、フィルター上での少なくとも１回の洗浄、及びその後、大気圧未満の圧力での乾燥により、純ドロスピレノンを回収するステップと；
ｖｉ）必要であれば、ステップｖ）に由来するドロスピレノンから出発して、ステップｉ）からステップｖ）の各ステップを繰り返すステップと；
を有する。
ステップｉ）で用いるシリカゲル及び脱色炭の量は、精製されるべき粗ドロスピレノンの重量に対して、５重量％未満であることが好ましい。
ステップｉｉ）及びステップｉｉｉ）の蒸留ステップは、３５〜４５℃の温度、及び大気圧未満の圧力で、好ましく実行される。
ステップｉｖ）において、この結晶化は、０〜５℃の温度において、６０〜１８０分の時間で、実行される。
ステップｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）及びｖ）で用いられる有機溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトン、ジメチルアセタミド、ジメチルフォルムアミド、及びメチルｔ−ブチルエーテル、並びにこれらの混合物からなる群から例えば選択される。
好ましくは、ステップｉ）の有機溶媒は、塩化メチレンであり、ステップｉｉ）の有機溶媒は、酢酸イソプロピルであり、ステップｖ）において、２回の洗浄が行われ、そのうち、一回目は、酢酸イソプロピルで行われ、２回目は、エチルエーテルで行われる。
上述のドロスピレノンを調製するための本発明の方法は、ドロスピレノンの合成に有用な、中間体である７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを調製することを可能とする一方で、特許文献１で開示の方法で使用される、テトラクロロメタンなどの有害な溶媒及び試薬の使用を回避し得る点で、有利であると証明されている。さらに、メシル化された中間体の形成を経由してこの臭素化された中間体の調製を介することで、このメシル化物は、単離されず直接臭素化されることから、追加のステップが必要ない。
上記の酸化ステップにおいて、発癌性の試薬の使用が回避されるとともに、発癌性の試薬が必要なく、これらのことは、特許文献１に開示の無水クロム酸を用いた酸化反応と同様の有用性を有する。
最後に、上述の精製方法により、クロマトグラフ法を用いることなく、粗生成物中に存在する逆ラクトン画分（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｌａｃｔｏｎｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ）、及び特許文献３においてＺＫ３５０９６と同定されるものが、完全に消失することを可能とする。この精製方法は、本発明における方法に従って調製されるドロスピレノンの精製だけでなく、その他の方法で得られる生成物、及び不純物として逆ラクトン（ｉｎｖｅｒｔｅｄ ｌａｃｔｏｎ）を有するものの精製においても、適用可能であり、且つ有用である。
本発明を限定することを意図することなく、以下に例を示す。
（例１）
（７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンの調製−ステップａ）
６７．５ｇの５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを、２Ｌのフラスコ中で、窒素存在下で、２０５ｍＬのピリジンに溶解する。
１７．５ｍＬのメシルクロライドを、滴下漏斗から添加し、２０／２５℃の温度を保持する。
この混合物を、１時間、２０℃で攪拌し、濃橙色の懸濁液を得る。
この反応の進行を、ＴＬＣでチェックする。この反応を完了すると、５４ｍＬの水に溶解した８３．２ｇのリチウムブロマイドを添加し、７０／７５℃の温度とする。３時間後、水に溶解した８ｇのリチウムブロマイド、及び５０ｍＬのピリジンを添加する。
この反応の終期（ＴＬＣでチェック済み）において、６０℃の温度とし、７００ｍＬの水を添加する；これを、１５／２０℃に冷却し、この温度で、１時間、攪拌下で保持する。
得た固形物を濾過し、５００ｍＬの水で洗浄する。
得た固形物を、減圧下、４５℃で、２４時間、乾燥し、６９．５ｇの表題の化合物を得る。
このようにして産物を得た後、クロマトグラフィーで精製し、１Ｈ−ＮＭＲ、及び質量分光分析を行い、以下の結果を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．９２（１８−Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）；１．０４（１９−Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）；１．０８−１．１６（ｍ，１Ｈ）；１．１６（ｔ−Ｂｕｔ，ｓ，９Ｈ）；１．１８−１．２８（ｍ，１Ｈ）；１．３６−１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．６２−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．７２−１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９６（ｍ，３Ｈ）；２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ）；３．４６（６−Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７３（７−Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；４．７６−４．８４（３−Ｈ，ｍ，１Ｈ）
電子衝撃質量分析法：ｍ／ｚ［３７６］及び［３７８］＝Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３−ＣＯＯＨ；［２９７］及び［２９９］＝Ｍ＋−Ｃ（ＣＨ３）３−ＣＯＯＨ−Ｂｒ
（例２）
（５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンの調製−ステップｂ）
１Ｌのフラスコに、９１ｍＬのＴＨＦ（テトラヒドロフラン）に懸濁した２７ｇの粉末状の亜鉛を、窒素下で供給する。
その後、例１で調製した、６７．５ｇの７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを２７７ｍＬのＴＨＦに溶解した溶液を、添加し；１９．９ｍＬの氷酢酸を、滴下で緩徐に添加し、添加中、６０℃未満の温度に保持する。この反応混合物を、３時間、５９／６０℃で、攪拌下で保持する。
この反応の終期において（ＴＬＣでチェック済み）、及び５０℃に冷却した後、上記の亜鉛をｄｉｃａｌｉｔｅを用いて濾過し、このフィルターを、２００ｍＬのＴＨＦで洗浄する。
濾過した溶液を、６０ｍＬのトリエチルアミンを用いて、ｐＨ９とする。
この溶液を、減圧下、５０℃で濃縮し、約１８０ｇの半固形の産物を得、これを、５％の酢酸−水溶液５００ｍＬに溶解する（ｐＨ４で沈殿物）。
これを、１０／１５℃で、１時間、攪拌下で保持し、その固形物を濾過し、５００ｍＬの水で洗浄し、その後、５０℃で、減圧下、１２時間、乾燥し、５７ｇの粗生成物を得る。
この粗生成物を、１１５ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル及び１１４ｍＬの酢酸エチルの混合物中で、１時間、還流する（部分溶解）。
これを、０／５℃で１時間冷却し、その固形物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、６０℃で、減圧下、１時間乾燥する。
４４．６ｇの表題の化合物を得る。
クロマトグラフィーにより精製したこのサンプルから得た分析データは、特許文献１に開示のものに対応する。
（例３）
（３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンの調製−ステップｃ）
例２で調製した４３ｇの５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンと、４３０ｍＬのＴＨＦと、２１５ｍＬのメタノールと、１２．９ｇの水酸化カリウムとを、窒素下、２０℃で、２Ｌのフラスコに供給する。この懸濁液を、２０℃で３時間、攪拌する。
この反応の終期において（ＴＬＣでチェック済み）、この反応混合物を、２Ｌの水に注入し、２０％の硫酸（約２５ｍＬ）でｐＨを７とし、その後、この懸濁液を、０／５℃で、１時間、攪拌する。その固形物を濾過し、水で洗浄し、５０℃で、減圧下、１２時間乾燥し、３０．６ｇの表題の化合物を得る。
クロマトグラフィーにより精製したこのサンプルから得た分析データは、特許文献１に開示のものに対応する。
（例４）
（３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オンの調製−ステップｄ）
例３で調製した２９ｇの３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンを、４１０ｍＬのＴＨＦとともに、２０℃で、窒素下、２Ｌのフラスコに供給する。
０．６ｇの酢酸銅（ＩＩ）水和物を添加し、この混合物を、溶液が澄明（緑色）となるまで、攪拌しながら保持する。
３７．９ｇの微粉状の亜鉛を添加し、１５分間攪拌した後、１．７ｍＬの酢酸をさらに添加する。
この混合物を、２０℃で３０分間、さらに攪拌し、その後、５０℃に加温し；３２．３ｍＬのメチレンブロマイドを添加し、これを、２時間、還流する。
この反応の終期において（ＴＬＣでチェック済み）、２０℃に冷却し、４５０ｍＬの水中に２６．８ｍＬの酢酸を有するものからなる混合物を、冷却しながら、緩徐に添加する。
この混合物を、ｄｉｃａｌｉｔｅを用いて濾過し、６００ｍＬのトルエンで洗浄する。
各相を分離し、水相を、２００ｍＬのトルエンで抽出する。合わせた有機相を、３５０ｍＬの水で洗浄する。
その有機相を、硫酸ナトリウム上で乾固し、濾過し、固形物が得られるまで、６０℃、減圧下で濃縮する。
その固形物を、ヘプタン／酢酸エチルの３／１の混合物５０ｍＬに溶解し、濾過し、その後、４５℃、減圧下で、１２時間乾燥し、２５．５ｇの表題の化合物を得る。
クロマトグラフィーにより精製したこのサンプルから得た分析データは、特許文献１に開示のものに対応する。
（例５）
（１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールの調製−ステップｅ）
例４で調製した２４ｇの３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オンを、４８０ｍＬのＴＨＦとともに、２０℃、窒素下で、１Ｌのフラスコに供給する。
この混合物を、０／５℃に冷却し、７２ｇのメシル酸カリウムを添加する（黄色の懸濁液）。
０／５℃の温度に保持しながら、９０ｍＬのＴＨＦで希釈した４８ｍＬのプロパルギルアルコールを緩徐に添加する（濃橙色の溶液）。
この溶液の密度が攪拌し得ないものとなった場合には、１５０ｍＬのＴＨＦをさらに添加する。この溶液を、０／５℃、１２時間、攪拌下で保持する。
この反応の終期において（ＴＬＣでチェック済み）、非常に濃厚な懸濁液を、２Ｌの氷水に注入する（橙色の固形沈殿物）。
得た固形物を、１．５Ｌの酢酸イソプロピルで抽出する。
得た有機相を、硫酸ナトリウム上で乾固し、濾過し、５０℃、減圧下で濃縮し、固形物を得る。
その固形物をヘプタンから濾過し、減圧下、４５℃で１２時間乾燥し、２７．１ｇの表題の化合物を得る。
クロマトグラフィーにより精製したこのサンプルから得た分析データは、特許文献１に開示のものに対応する。
（例６）
（１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールの調製−ステップｆ）
例５で調製した２５．１ｇの１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールと、７５０ｍＬのＴＨＦ、３７５ｍＬのメタノール及び１．５ｍＬのピリジンを有する混合物９３０ｍＬとの溶液を、オートクレーブに供給する。
５ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒を添加し、大気圧下（２０／２５℃）、２時間、水素化を行う。
この反応の終期において（ＴＬＣでチェック済み）、懸濁液を、ｄｉｃａｌｉｔｅで濾過し、その後、このフィルターを塩化メチレンで洗浄する。
その生成物を、５０℃、減圧下で濃縮し、３２ｇの表題の化合物を得る。
この表題の化合物の粗生成物は、２つの、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグン−２１，１７−カルボラクトールの少量を含有した。それにもかかわらず、これを、さらなる精製を行うことなく、次の反応に有利に使用した。
クロマトグラフィーにより精製した表題の生成物のサンプルについて、１Ｈ−ＮＭＲ分析を行ったところ、以下の結果を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）０．８４（１８−Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）；０．８８（１９−Ｍｅ，ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｓ，−ＯＨ）；２．３２−２．４０（ｍ，−ＯＨ）；２．６（ｓ，−ＯＨ）；３．３８−３．４０（ｍ，−ＯＨ）；３．６４−３．７６（−ＣＨ２ＯＨ，ｍ，２Ｈ）；４．０（３−Ｈ，ｍ，１Ｈ）
水酸基のプロトンに由来するシグナルは、重水素化により、同定した。
さらなる反応に使用した粗反応生成物は、以下のシグナルを示した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．５０（１７−Ｏ−ＣＨＯＨ−２１，ｔ，１Ｈ）；５．５８（１７−Ｏ−ＣＨＯＨ−２１，ｔ，１Ｈ）
（例７）
（６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）の調製−酸化）
例６で調製した５０ｇの１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオール、８５０ｍＬの塩化メチレン、及び１００ｍＬのＴＨＦを反応器に供給し、２０℃の温度で攪拌する。
７５ｇの重炭酸ナトリウムを７５０ｍＬの水に溶解して調製した溶液を、上記の通り得た有機溶液に添加する。
２０℃で激しく攪拌してこの二相性の溶液を保持しながら、１．２ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）、及び３５ｇのカルシウムハイポクロライトを一部に添加し、ＴＬＣにより、酸化反応の進行状態をモニタリングする。
この二相性の溶液を濾過し、２つの相に分離させ、有機相を、重硫酸ナトリウム一水和物水溶液で最初に洗浄し、その後、水で洗浄する。
上記の有機相を、半固形の残渣が得られるまで、吸引下、４０℃で濃縮し、その後、５６０ｍＬのＴＨＦで溶解する；このようにして得た溶液に、４．９ｇのｐ−トルエンスルフォン酸一水和物を添加し、ＴＬＣでドロスピレノンの形成をモニタリングしつつ、２０℃で、１時間、攪拌しながら保持する。
この反応が完了した後、生成物を、１０％の重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、８００ｍＬのイソプロピル酢酸で抽出する。その有機相を水で洗浄し、４０℃、吸引下で濃縮する。
その残渣を、イソプロピル酢酸で溶解し、その後、４０℃、吸引下で再度濃縮し、０／５℃で、再度イソプロピル酢酸で溶解し、懸濁液を得る。
この懸濁液を濾過し、得た固形物をエチルエーテルで洗浄し、４０℃、吸引下で乾燥することにより、３１．３ｇの粗ドロスピレノンを得、これを、その後、反応器に供給し、１５０ｍＬの塩化メチレン、２ｇの脱色炭、及び１．４５ｇのシリカゲルを添加する。この懸濁液を、その後濾過し、４０℃、吸引下で蒸留することで、少量に濃縮する。
得た残渣を、イソプロピル酢酸で溶解し、４０℃、吸引下で蒸留することで、少量に濃縮し、２５ｍＬのイソプロピル酢酸で再度溶解し、３０℃で１５分間、攪拌しながら保持した後、０／２℃で２時間保持する。
濾過した後、得た固形物を、最初にイソプロピル酢酸で洗浄し、その後、エチルエーテルで洗浄する。一定の重量となるまで、４０℃、吸引下で乾燥した後、２８．９ｇのドロスピレノンを得る。その分析データは、上記の文献に開示のものと対応する。
（例８）
（６β，７β，１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）の調製−酸化）
例６で調製した１２ｇの１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオール、１７０ｍＬの塩化メチレン、及び２０ｍＬのＴＨＦを反応器に供給する。この混合物を、均一な溶液が得られるまで、２０℃で攪拌する。
１５ｇの重炭酸ナトリウムを１５０ｍＬの水に溶解して調製した溶液を、上記の通り得た有機溶液に添加する。
２０℃で激しく攪拌してこの二相性の溶液を保持しながら、０．５４ｇの２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル（ＴＥＭＰＯ）、及び８．６ｇのカルシウムハイポクロライトを一部に添加し、ＴＬＣにより、酸化反応の進行状態をモニタリングする。
この酸化反応が完了した後、この二相性の溶液を濾過し、２つの相を分離させる。その有機相に、１．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を添加する。
この混合物を、２０℃で約３時間、攪拌しながら保持する一方、この反応をＴＬＣでモニタリングする。
この反応が完了した際、１％の重炭酸ナトリウム水溶液を用いて、中和を行う。
例７に述べたように、この反応は進行し、最終的に、６．５ｇのドロスピレノンを得、その分析データは、上記の文献、及び例７の生成物で得たものに対応する。

Claims (23)

  1. ドロスピレノンの調製方法であって、
    式（ＶＩＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル、又は４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル及び４−（ベンゾイルオキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルからなる群から選択される２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの誘導体の存在下、有機溶媒中で、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のハイポハライド、ヨウ素、ＣｕＣｌ存在下の酸素、ペルオキシモノサルフェートカリウム並びに１，３，５−トリクロロ−２，４，６−トリアジントリオンからなる群から選択される酸化剤を用いて、酸化するステップであって、該酸化するステップの後に、該酸化するステップを行う同じ容器にプロトン酸を直接添加して、式（Ｉ）のドロスピレノン

    を得るステップを有することを特徴とする方法。
  2. 前記の式（ＶＩＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールは、下記のステップ：
    ａ）式（ＩＩ）に示す化合物を、メシルクロライドと反応して、単離されない対応するメシレートを得て、且つこれから、リチウムブロマイドを添加して式（ＩＩＩ）に示す化合物を得ることにより、式（ＩＩ）に示す５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンの７α位を臭素化して、式（ＩＩＩ）に示す７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オン

    を得るステップであって、ＰＶは、ピバロイル基、つまり、トリメチルアセチル基である、ステップと；
    ｂ）ステップａ）に由来する式（ＩＩＩ）に示す７α−ブロモ−５，６β−エポキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンのエポキシ環を開環し、臭素を除去して、式（ＩＶ）に示す５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オン

    を得るステップと；
    ｃ）ステップｂ）に由来する式（ＩＶ）に示す５−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンのピバロイルオキシ基を加水分解し、式（Ｖ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オン

    を得るステップであって、ＰＶは、上記で定義した通りのものである、ステップと；
    ｄ）ステップｃ）に由来する式（Ｖ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−５β−アンドロスト−６−エン−１７−オンのΔ６位の二重結合をメチル化して、式（ＶＩ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オン

    を得るステップと；
    ｅ）ステップｄ）に由来する式（ＶＩ）に示す３β，５−ジヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスト−１７−オンとプロパルギルアルコールとを反応させて、式（ＶＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオール

    を得るステップと；
    ｆ）ステップｅ）に由来する式（ＶＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオールを水素化して、式（ＶＩＩＩ）に示す１７α−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β−アンドロスタン−３β，５，１７β−トリオール

    を得るステップと；
    に従って、式（ＩＩ）に示す５，６β−エポキシ−７β−ヒドロキシ−１５β，１６β−メチレン−３β−ピバロイルオキシ−５β−アンドロスタン−１７−オンを出発物質として調製されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 前記酸化剤は、ナトリウムハイポクロライド及びカルシウムハイポクロライトからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 前記有機溶媒は、エーテル、エステル、炭化水素、及びハロゲン化炭化水素並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  5. 前記有機溶媒は、アセトン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン、及びテトラヒドロフラン、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  6. 前記酸化は、０〜４０℃の温度で実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  7. 前記酸化は、触媒量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、及び重炭酸ナトリウム水溶液の存在下、２０〜２５℃の温度で、有機溶媒として塩化メチレン／テトラヒドロフランの混合物を用いて、カルシウムハイポクロライトとで実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  8. 前記の塩化メチレン／テトラヒドロフランの混合物は、８．５／１の比率で使用されることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 前記プロトン酸は、濃塩酸、希塩酸、及びｐ−トルエン硫酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  10. 前記プロトン酸は、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 前記のプロトン酸の添加は、０〜４０℃の温度で実行されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  12. 前記のプロトン酸の添加は、２０〜２５℃の温度で実行されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 前記プロトン酸は、前記の酸化反応が実行される有機溶液に直接添加されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  14. 前記プロトン酸は、前記の酸化反応が実行される有機溶液の蒸留に由来する半固形残渣を適当な有機溶媒に溶解することで得られる溶液に添加されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  15. 前記のステップａ）における臭素化は、上記の出発化合物に、メシルクロライド及びピリジンを添加して対応するメシレートを形成させ、その後、水に溶解したリチウムブロマイドを添加し、７０〜７５℃の温度とすることで、実行されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  16. ゲル濾過、及び濾過物の結晶化を有する手順によって粗ドロスピレノンを精製するステップをさらに有する、請求項１に記載の方法であって、
    前記手順は、１回以上、可能に繰り返されることを特徴とする方法。
  17. 前記の精製するステップは：
    ｉ）適当な有機溶媒並びに、シリカゲル及び脱色炭をさらに含有するものに、粗ドロスピレノンを溶解し、得た溶液を濾過するステップと；
    ｉｉ）ステップｉ）に由来する溶液を蒸留し、蒸留物を第２の有機溶媒中で再溶解するステップと；
    ｉｉｉ）ステップｉｉ）に由来する溶液を蒸留し、蒸留物を前記の第２の有機溶媒中で再溶解するステップと；
    ｉｖ）ステップｉｉｉ）に由来する溶液から、純ドロスピレノンを結晶化するステップと；
    ｖ）濾過し、フィルターを適当な有機溶媒で少なくとも１回以上洗浄し、大気圧以下の圧力で乾燥することにより、純ドロスピレノンを回収するステップと；
    ｖｉ）ステップｖ）に由来するドロスピレノンから出発して、任意で、ステップｉ）乃至ｖ）のステップを繰り返すステップと；
    を有することを特徴とする請求項１６に記載の方法。
  18. 前記の用いられるシリカゲル及び脱色炭の量は、精製される粗ドロスピレノンの重量に対して、５重量％未満であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  19. ステップｉｉ）及びｉｉｉ）における蒸留温度は、３５〜４５℃であることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  20. 前記のステップｉｉ）及びｉｉｉ）の蒸留は、大気圧未満の圧力で実行されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  21. 前記のステップｉｖ）の結晶化は、６０〜１８０分の時間の間、０〜５℃の温度で実行されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  22. 前記のステップｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）及びｖ）の有機溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレン、アセトン、ジメチルアセタミド、及びジメチルフォルムアミド、並びにこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  23. 前記のステップｉ）の有機溶媒は、塩化メチレンであり、
    前記のステップｉｉ）の有機溶媒は、イソプロピル酢酸であり、
    前記ステップｖ）において、２つの洗浄は、第１に、イソプロピル酢酸を用いて行われ、第２に、エチルエーテルを用いて行われることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
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