ITMI20120146A1 - Processo per la preparazione di composti policiclici insaturi dotati di attivita' farmacologica - Google Patents

Processo per la preparazione di composti policiclici insaturi dotati di attivita' farmacologica Download PDF

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ITMI20120146A1
ITMI20120146A1 IT000146A ITMI20120146A ITMI20120146A1 IT MI20120146 A1 ITMI20120146 A1 IT MI20120146A1 IT 000146 A IT000146 A IT 000146A IT MI20120146 A ITMI20120146 A IT MI20120146A IT MI20120146 A1 ITMI20120146 A1 IT MI20120146A1
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tetramethylpiperidine
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Roberto Lenna
Andrea Vanossi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI COMPOSTI POLICICLICI INSATURI DOTATI DI ATTIVITÀ FARMACOLOGICA
Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce ad un processo per la sintesi di molecole policicliche con almeno una insaturazione dotate di attività farmacologica.
STATO DELL’ARTE
Il composto di formula 1 sotto riportata, il cui nome chimico à ̈ 6β,7β;15β,16βdimetilene-3-osso-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolattone, à ̈ comunemente detto drospirenone, anche abbreviato come DRSP (abbreviazione usata nel resto del testo):
1
Si tratta di uno steroide sintetico con attività progestogenica, antimineralocorticoide e antiandrogenica; grazie a queste sue caratteristiche il drospirenone à ̈ utilizzato da tempo per preparare composizioni farmaceutiche ad azione contraccettiva per la somministrazione orale.
Sono noti in letteratura molti processi per la preparazione di drospirenone. Il brevetto Europeo EP 75189 B1 descrive un processo che, attraverso vari passaggi a partire da 3β,7α,15α-triidrossÎ ̄-5-androsten-17-one, giunge all'intermedio 17a-(3-idrossipropil)-β; 15β, 16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5, 17β-triolo da cui si ottiene il prodotto finale drospirenone per ossidazione a caldo con la miscela piridina/acqua/anidride cromica (reattivo di Collins). Quest’ultimo passaggio costituisce il principale svantaggio del processo: infatti, l’anidride cromica, come tutti i composti di Cr(VI), à ̈ un cancerogeno accertato, il cui uso à ̈ sottoposto a restrizioni legislative tali che le precauzioni richieste durante l’uso e Io smaltimento di questi prodotti li rendono praticamente inutilizzabili. Inoltre, la formazione di drospirenone in presenza di anidride cromica genera una serie di impurezze che riducono la resa della reazione, come à ̈ stato messo in evidenza nel brevetto EP 918791 B1.
II processo del brevetto EP 918791 B1, che evita l’uso dell’anidride cromica impiegando come ossidanti sali di rutenio, prevede che il drospirenone venga purificato per cromatografia al pari di EP 75189 B1. La purezza del drospirenone grezzo ottenuto con il processo descritto in EP 918791 B1 à ̈ del 93%, ben lontana da un valore accettabile per un prodotto farmaceutico. Il metodo di EP 918791 B1 richiede quindi la purificazione tramite cromatografia del prodotto grezzo a valle del processo di produzione. La purificazione a livello industriale tramite cromatografia di un prodotto che ha un mercato di migliaia di kg/anno à ̈ però un impegno notevolissimo: sono necessari un impianto dedicato con l’impiego di tonnellate di gel di silice che devono poi essere smaltiti e migliaia di metri cubi di solvente, con un enorme impegno economico di allestimento e logistico di gestione di tale impianto.
Il problema di cui sopra viene superato dal processo descritto nel brevetto EP 1828222 B1, a nome della Richiedente. Secondo il processo di questo brevetto, il drospirenone grezzo viene ottenuto dall'intermedio 17a-(3-idrossipropil)-6β,7β; 15β, 16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5, 17β- impiegando come ossidante un ipoclorito di un metallo alcalino o alcalino terroso (per esempio ipoclorito di calcio) in presenza, come catalizzatore, del radicale 2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile (noto nel settore come TEMPO) o suoi derivati, e un acido (per es., acido paratoluenesolfonico) come disidratante; il drospirenone ottenuto per questa via preparativa viene portato a qualità farmaceutica per cristallizzazione.
Il processo di EP 1828222 B1 risolve già molti dei problemi della tecnica nota precedente, ma richiede ancora l’impiego di un acido, in particolare il paratoluenesolfonico, nella fase finale della sintesi.
L’uso dell'acido paratoluenesolfonico à ̈ da evitare a causa della sua potenziale capacità di originare esteri solfonici notoriamente genotossici. Inoltre à ̈ noto, per esempio da Tetrahedron Lettera 27(45), 5463-5466, 1986, che il drospirenone à ̈ instabile agli acidi: l’anello lattonico in posizione 17,21 e l’anello a tre in posizione 6,7 non sono stabili in presenza di acidi, reagendo a dare impurezze che vanno quindi eliminate; ciò complica il processo complessivo di produzione del drospirenone e ne riduce le rese.
È quindi uno scopo della presente invenzione di fornire un processo migliorato per la produzione di drospirenone.
In particolare, scopo della presente invenzione à ̈ di fornire un processo che evita la necessità dell’impiego di metalli tossici o carcinogenici nella reazione di ossidazione del 17a-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β- , così come la necessità dell'impiego di acidi nella reazione di disidratazione che forma il drospirenone, consentendo così un aumento di resa e purezza del prodotto finale.
Sommario dell’invenzione
Questi scopi sono ottenuti con la presente invenzione con un processo che comprende i seguenti passaggi:
a) ossidazione del composto 17α-(3-idrossipropil-6β,7β;15β,16β-dimetilen -5β-androstan-3β,5,17β-triolo con un agente ossidante in presenza di quantità catalitiche di radicale 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile o un suo derivato;
b) rimozione per distillazione del solvente dalla miscela di reazione, con ottenimento di un prodotto oleoso;
c) aggiunta a detto prodotto oleoso di una miscela di acqua e una base organica e riscaldamento della miscela così ottenuta ad una temperatura compresa tra 35 e 90 °C, a formare drospirenone (1).
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Il composto di partenza del processo dell’invenzione à ̈ 17a-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17β-triolo, indicato nel seguito anche semplicemente come triolo. Questo composto può essere preparato secondo qualunque metodo noto; preferibilmente, detto composto à ̈ preparato secondo il procedimento descritto nel brevetto EP 1828222 B1 o secondo un procedimento simile.
Il composto di partenza à ̈ poi ossidato secondo la procedura descritta nel brevetto EP 1828222 B1, con un adatto agente ossidante in presenza di quantità catalitiche del radicale 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile o un suo derivato. L’ossidazione del triolo potrebbe anche essere realizzata secondo la procedura descritta nella domanda di brevetto Italiana MI2011A991383 a nome della Richiedente, depositata il 25 luglio 2011, e i cui contenuti sono stati resi pubblici tramite pubblicazione di un riassunto esteso della domanda stessa al seguente indirizzo internet:
http://www.chemogroup.com/EN/news/Drospirenone979.pdf
La procedura di ossidazione di EP 1828222 B1 Ã ̈ comunque preferita, e la descrizione che segue fa riferimento al metodo di detto brevetto.
Con “adatto agente ossidante†si intende un composto scelto tra gli ipoalogenuri di metalli alcalini o alcalino-terrosi, iodio, ossigeno in presenza di CuCI, perossimonosolfato di potassio (KHSO5) noto commercialmente come Oxone®, e 1,3,5-tricloro-2,4,6-triazinatrione; gli agenti ossidanti preferiti sono ipoclorito di calcio o di sodio. L’agente ossidante à ̈ impiegato in una quantità, misurata in equivalenti, almeno uguale a 3 volte il numero di moli del triolo da ossidare, e preferibilmente pari ad almeno 3,3 volte le moli di detto triolo.
Il catalizzatore impiegato à ̈ il radicale 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, noto come TEMPO, o suoi derivati, come il radicale 4-idrossi-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-metossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-benzilossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-acetammido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-ammino-2, 2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-carbossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-ciano-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile e il radicale 4-osso-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile.
Il catalizzatore à ̈ preferibilmente impiegato in una quantità molare compresa tra circa il 5 e il 15% delle moli del triolo da ossidare; gli inventori hanno osservato che con quantità molari inferiori al 5% la reazione avviene solo con rese limitate, mentre quantità molari superiori al 15% non portano ad aumenti di resa e quindi costituirebbero uno spreco di catalizzatore.
La reazione à ̈ condotta in un solvente organico scelto tra acetone, eteri come metilterbutiletere e tetraidrofurano, esteri come per esempio acetato di etile, idrocarburi come per esempio toluene, idrocaburi alogenati come cloruro di metilene e loro miscele, ad una temperatura compresa tra 0 e 40 °C, preferibilmente tra 10 e 30 °C.
Condizioni di reazione preferite per la reazione di ossidazione sono l’impiego di ipoclorito di calcio in una miscela cloruro di metilene/tetraìdrofurano (preferibilmente in un rapporto in volume di almeno 10/1) come solvente, ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C, in presenza di radicale TEMPO tra circa il 10% e il 14% molare (rispetto al triolo) e in presenza di una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio.
La miscela ottenuta alla fine della reazione di ossidazione à ̈ sottoposta ai trattamenti usuali per il recupero di un composto organico da una miscela organica, come lavaggi con soluzioni a base acqua e filtrazioni, ed infine a distillazione per rimuovere il solvente.
Alla fine della distillazione, viene ottenuto un prodotto oleoso che non viene purificato ulteriormente, e a cui viene aggiunta una miscela acqua/base organica. Basi che possono essere impiegate sono la piridina, trietilammina, una collidina (una qualunque delle possibili trimetilpiridine), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene e loro derivati. La base preferita à ̈ piridina. La piridina à ̈ un reagente/solvente comunemente impiegato nell’industria e ha un basso costo, à ̈ stabile nel tempo e non pone particolari problemi di impiego, e la miscela acqua/piridina può essere recuperata alla fine della reazione tramite semplice distillazione e reimpiegata in cicli di produzione successivi.
Il rapporto in volume tra acqua e la base può variare tra circa 5:1 e 1 :4. Nel caso della piridina, per esempio, à ̈ possibile impiegare la miscela azeotropica, che presenta un rapporto in volume acqua/piridina pari a 0,74. Gli inventori hanno osservato che non à ̈ necessario che l’acqua impiegata dia purificata o distillata.
La temperatura di reazione può variare generalmente tra 35 e 90 °C, in funzione della base impiegata e del suo rapporto in volume con l’acqua: le miscele acqua/base preparate con le basi sopra citate hanno temperature di ebollizione che variano in funzione della composizione effettiva, e la temperatura massima della reazione deve essere inferiore alla temperatura di ebollizione della specifica miscela acqua/base impiegata.
La reazione si completa in un tempo compreso tra 1 e 20 ore, e non necessita di essere condotta sotto atmosfera inerte.
Il drospirenone grezzo prodotto col processo descritto ha un grado di purezza HPLC superiore a 98,5%; purificazioni ulteriori del prodotto, volte ad ottenere lo stesso in grado farmaceutico, possono essere realizzate secondo le comuni tecniche note agli esperti del settore, come ricristallizzazione e cromatografia.
Grazie all’impiego di una miscela di reagenti che non presentano problemi di pericolosità, sicurezza e infiammabilità, la reazione può essere condotta in un impianto di tipo semplice, realizzato senza speciali vincoli di sicurezza, e che non richiede particolari sistemi di riscaldamento o raffreddamento. Alla fine della reazione non si hanno residui contenenti metalli pesanti o altri scarti pericolosi.
L’invenzione sarà illustrata ulteriormente tramite gli esempi che seguono. Lo strumento HPLC usato negli esempi à ̈ un Agilent modello 1200, e il metodo analitico à ̈ quello descritto in Ph Eur.
ESEMPIO 1
28 g di 17a-(3-idrossipropil)-6β,7β;15β,16β-dimetilen-5β-androstan-3β,5,17βtriolo vengono sciolti nel recipiente di reazione a 35 °C in 56 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono 712 mi di diclorometano, 420 ml di soluzione acquosa di sodio bicarbonato al 10% in peso e sotto agitazione si raffredda la miscela bifasica così ottenuta a 10 °C.
Sotto agitazione, si aggiungono in dosaggi successivi il catalizzatore TEMPO e ipoclorito di calcio come agente ossidante, lasciando reagire la miscela per 1 ora dopo ogni aggiunta e controllando il grado di avanzamento della reazione con cromatografia a strato sottile (TLC) alla fine di ogni periodo. In particolare, nel primo dosaggio sono aggiunti 700 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 11,2 g di ipoclorito di calcio.
Si agita portando la temperatura a 28-30 °C. Il controllo TLC dopo 1 h mostra una reazione parziale. Mantenendo sotto agitazione alla temperatura di 28-30 °C, si effettua un secondo dosaggio di 500 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 11,2 g di ipoclorito di calcio. Si lascia proseguire la reazione e dopo un’ora si osserva ancora una reazione incompleta con TLC. Sempre sotto agitazione a 28-30 °C, si effettua un terzo dosaggio di 140 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 4,2 g di ipoclorito di calcio. Dopo un’ora il controllo con TLC conferma che la reazione completa, non essendo rilevabile il triolo di partenza.
Si aggiungono 110 mi di diclorometano alla miscela di reazione che viene filtrata su farina di diatomee. Si lava il filtro con ulteriori 100 mi di diclorometano.
Le fasi acquosa e organica vengono separate, e quest’ultima viene lavata in successione con 520 mi di soluzione acquosa di NaHSO4al 2% in peso e con 520 mi di soluzione acquosa di sodio cloruro al 4% in peso. Il pH della fase acquosa finale risulta 7.
La fase organica viene agitata per alcuni minuti con 1 ,2 g di carbone decolorante e con 1 ,2 g di farina di diatomee. Si filtra la sospensione lavando il filtro con 60 mi di diclorometano.
La fase organica viene distillata fino ad ottenere un residuo semisolidooleoso che non viene rimosso dal recipiente di reazione. Nel medesimo recipiente si aggiungono 280 mi di acqua e 280 mi di piridina. Sotto agitazione, si scalda ad una temperatura compresa di 45-50 °C per 16 h. Alla fine, un controllo TLC conferma che la reazione à ̈ completa, si osserva una macchia unitaria con Rf corrispondente al DRSP (controllato con una macchia di prodotto puro nella stessa TLC).
Si distillano 310 mi di miscela piridina-acqua a pressione ridotta (T vapori di distillazione = 24-25 °C). Si aggiungono 460 mi di acqua e si prosegue la distillazione, rimuovendo ulteriori 50 mi di solvente. Si aggiungono 75 mi di isopropile acetato e si agita raffreddando con bagno di acqua-ghiaccio, osservando nel pallone di distillazione la formazione di un solido, che viene filtrato ed essiccato a pressione ridotta.
Si ottengono 12,3 g di drospirenone con purezza HPLC del 98,7%. Dalla concentrazione della fase organica si ottengono ulteriori 6,1 g di drospirenone, con una resa totale di prodotto recuperato, riferita ai triolo di partenza, pari al 70%.
ESEMPIO 2
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 1, impiegando 1 g del triolo di partenza; reagenti e solventi vengono usati nelle stesse proporzioni rispetto al triolo dell’Esempio 1 .
Alla fine della fase di ossidazione si aggiungono, nel medesimo recipiente, 10 mi di acqua e 20 mi di piridina, e la miscela viene scaldata sotto agitazione ad una temperatura compresa tra 58 e 62 °C per 7 ore. Alla fine di questo periodo, il controllo TLC conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone).
Si distilla la miscela di reazione a pressione ridotta ottenendo 1023 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 685 mg di drospirenone con purezza HPLC del 94,7 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, risulta essere del 73%.
ESEMPIO 3
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 2, aggiungendo in questo caso, alla fine della reazione di ossidazione, 10 mi di acqua e 15 mi di piridina. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 1027 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 684 mg di drospirenone con purezza HPLC del 92,2 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 73%.
ESEMPIO 4
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 2, aggiungendo in questo caso, alla fine della reazione di ossidazione, 10 mi di acqua e 10 mi di piridina. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 1005 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 679 mg di drospirenone con purezza HPLC del 92,0 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 72%.
ESEMPIO 5
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 2, aggiungendo in questo caso, alla fine della reazione di ossidazione, 10 mi di acqua e 5 mi di piridina. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 995 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 652 mg di drospirenone con purezza HPLC del 92,0 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 69%.
ESEMPIO 6
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 2, aggiungendo in questo caso, alla fine della reazione di ossidazione, 10 mi dì acqua e 2,5 mi di piridina, mantenendo la miscela sotto riscaldamento in questo caso per 15 ore. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 1012 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 579 mg di drospirenone con purezza HPLC del 90,0 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 61%.
ESEMPIO 7
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 2, aggiungendo in questo caso, alla fine della reazione di ossidazione, 10 mi di acqua e 10 mi di piridina, mantenendo in questo caso la miscela sotto riscaldamento ad una temperatura compresa tra 38 e 42 °C per 20 ore. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 895 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 329 mg di drospirenone con purezza HPLC del 95,0 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 35%.
ESEMPIO 8
Viene ripetuta la procedura dell’Esempio 7, riscaldando in questo caso la miscela ad una temperatura compresa tra 78 e 82 °C per 15 ore. Dopo il controllo TLC, che conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone), la miscela di reazione à ̈ distillata a pressione ridotta ottenendo 1002 mg di prodotto grezzo che, titolati in HPLC, contengono 652 mg di drospirenone con purezza HPLC del 88,0 %.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 69%.
ESEMPIO 9 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell'Esempio 2.
Alla fine, al prodotto di ossidazione vengono aggiunti solo 20 mi di piridina (senza acqua). La miscela à ̈ riscaldata sotto agitazione per 18 ore ad una temperatura compresa tra 48 e 52 °C.
Al controllo TLC, la reazione risulta largamente incompleta: la TLC mostra due macchie principali, quella preponderante corrispondente al triolo iniziale e quella minoritaria a drospirenone.
Si distilla il solvente recuperando 1027 mg di residuo che presenta lo stesso profilo TLC del controllo precedente.
ESEMPIO 10 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 1, impiegando 500 mg di triolo iniziale; reagenti e solventi vengono usati nelle stesse proporzioni rispetto al triolo dell’Esempio 1.
Alla fine della fase di ossidazione, nel pallone di reazione si aggiungono 5 mi di etanolo, 50 mg di sodio metilato (CH3ONa), e la miscela viene mantenuta sotto agitazione per 1 h ad una temperatura compresa tra 38 e 42 °C. Alla fine di questo periodo, il controllo TLC conferma che la reazione à ̈ completa (macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone). Si corregge il pH della soluzione di reazione a = 6 con acido acetico, quindi si distilla il solvente a pressione ridotta.
Si riprende il residuo con 5 mi di acqua e 5 mi di diclorometano. La fase organica viene concentrata a secco a pressione ridotta.
Il prodotto ottenuto (395 mg), ricontrollato in TLC, mostra più di una macchia. Il contenuto in drospirenone nel campione, determinato con analisi HPLC con un campione di riferimento, risulta essere pari al 36% in peso con purezza del 59%.
La resa di reazione, calcolata rispetto al triolo iniziale, Ã ̈ del 30%.
ESEMPIO 11
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 1, preparando una miscela iniziale con 28 g di triolo disciolti in 60 ml di tetraidrofurano a 35 °C, a cui vengono aggiunti 710 mi di diclorometano e 420 mi di una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio al 10%, ottenendo una miscela bifasica che, sotto agitazione, viene raffreddata a 10 °C.
L’aggiunta di ipoclorito di calcio e TEMPO viene effettuata in tre dosaggi successivi, come descritto nell’Esempio 1, sotto agitazione e mantenenedo la miscela reagente ad una temperatura di 28-30 °C; nel primo dosaggio si aggiungono 700 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 11,2 g di ipoclorito di calcio (risultato al controllo TLC dopo 1 ora: reazione parziale), nel secondo dosaggio si aggiungono 510 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 11,4 g di ipoclorito di calcio (risultato al controllo TLC dopo 1 ora: reazione parziale), e nel terzo dosaggio si aggiungono 130 mg di TEMPO e, dopo alcuni minuti, 4,0 g di ipoclorito di calcio; dopo un’ora da quest’ultimo dosaggio di agente ossidante e catalizzatore, la reazione risulta completa, non essendo rilevabile triolo di partenza al controllo con TLC.
Si aggiungono 120 mi di diclorometano alla miscela di reazione che viene filtrata su farina di diatomee. Si lava il filtro con ulteriori 100 mi di diclorometano.
Si separano le fasi e la fase organica viene lavata in successione con 520 mi di soluzione acquosa di NaHS04al 2% in peso e poi con 520 mi di soluzione acquosa di sodio cloruro al 4% in peso. Il pH della fase acquosa finale risulta 7.
La fase organica viene agitata per alcuni minuti con 1,2 g di carbone decolorante e con 1,5 g di farina di diatomee. Si filtra la sospensione lavando il filtro con 60 mi di diclorometano.
La fase organica viene distillata sommariamente fino ad ottenere un residuo semisolido-oleoso. Nel pallone di distillazione si aggiungono 280 mi di acqua e 140 mi di piridina. Sotto agitazione, la miscela à ̈ scaldata ad una temperatura compresa tra 58 e 62 °C per 20 h. Alla fine di questo periodo, un controllo TLC conferma che la reazione à ̈ completa: si osserva una macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone. Si distillano 200 mi di miscela acqua/piridina a pressione ridotta (temperatura dei vapori di distillazione = 24-25 °C).
Si aggiungono 200 mi di acqua, si raffredda a 20-25 °C e si estrae con 300 mi di diclorometano. Dopo lavaggio con acqua, la fase organica viene filtrata e trattata con carbone decolorante (1,2 g), farina di diatomee (1,2 g), sodio solfato (4,8 g) e filtrata di nuovo. Si distilla il solvente eliminando la piridina residua tramite distillazione con metilisobitilchetone.
Il residuo, cristallizzato da isopropile acetato, fornisce 14,5 g di drospirenone (peso costante dopo essicamento a 50 °C e pressione ridotta) che analizzato mostra purezza HPLC del 98,9%.
Dalle acque madri, per ulteriore cristallizzazione si recuperano altri 4,36 g di drospirenone.
Il residuo delle cristallizzazioni, controllato in TLC, evidenzia presenza di drospirenone. Dopo cromatografia si recuperano ulteriori 1,4 g di drospirenone, per una resa totale di prodotto recuperato, riferita al triolo iniziale, pari al 78%.
ESEMPIO 12
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 1, impiegando 500 mg di triolo iniziale; reagenti e solventi vengono usati nelle stesse proporzioni rispetto al triolo dell’Esempio 1.
Alla fine della fase di ossidazione, nel pallone di reazione vengono aggiunti 5 mi di acqua e 15 mi di piridina, e la miscela viene scaldata per 15 h sotto agitazione ad una temperatura compresa tra 48 e 52 °C. Dopo questo periodo, il controllo TLC conferma che la reazione à ̈ completa, mostrando una macchia unitaria con Rf corrispondente al drospirenone.
La miscela di reazione viene distillata a pressione ridotta ottenendo 502 mg di prodotto grezzo che, analizzato in HPLC, si conferma essere drospirenone con purezza del 92% (λ= 254 nm, segnale della piridina non integrato).
Il contenuto in drospirenone nel campione, determinato sempre con analisi HPLC contro campione di riferimento, risulta essere del 66% (in peso).
La resa di reazione, riferita al triolo iniziale, risulta essere del 70%.
ESEMPIO 13 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 12.
Alla fine della fase di ossidazione, nel pallone di reazione vengono aggiunti 20 mi di acqua; si forma una sospensione. La miscela viene scaldata per 16 h sotto agitazione ad una temperatura compresa tra 48 e 52 °C.
Dopo questo periodo, il controllo TLC rivela che la reazione à ̈ fortemente incompleta: la TLC mostra due macchie, con quella minoritaria, appena rilevabile, che corrisponde a drospirenone (tracce).
ESEMPIO 14
10 g di 17a-(3-idrossipropil)-6p,7P;15p,16P-dimetilen-5p-androstan-3p,5,17ptriolo vengono sospesi a 25 °C in 240 mi di diclorometano con 500 mg di una soluzione acquosa di NH2OH (50% in peso) e 800 mg di TEMPO.
La miscela à ̈ fatta reagire per 4 ore, mantenendola ad una pressione di 6 bar (ottenuta caricando ossigeno puro nel reattore) e ad una temperatura di 80 °C.
11 controllo TLC mostra che la reazione à ̈ completa: il triolo di partenza non à ̈ rilevabile e la TLC mostra due macchie principali, una delle quali corrispondente al drospirenone.
La miscela di reazione à ̈ filtrata su farina di diatomee.
La fase organica à ̈ lavata, in successione, con 200 mi di una soluzione acuosa di NaHS04al 2% in peso e poi con una soluzione acquosa di NaCI al 4% in peso.
La fase organica viene mantenuta sotto agitazione per alcuni minuti con 1 ,0 g di carbone decolorante e con 1 ,0 g di farina di diatomee. La sospensione viene filtrata, e il filtro lavato con 60 mi di diclorometano.
La fase organica viene distillata fino all'ottenimento di un residuo semisolidooleoso. Nel pallone di distillazione, vengono aggiunti 100 mi di acqua e 100 mi di piridina. Sotto agitazione, la miscela viene riscaldata a 45-50 °C per 16 ore. Alla fine di questo periodo, un controllo TLC che la reazione à ̈ completa: si ottiene una macchia unica, con Rf corrispondente al drospirenone (verifica con una macchia di prodotto puro sulla stessa TLC).
90 mi di acqua/piridina vengono rimossi per distillazione a pressione ridotta. Si aggiungono 150 mi di acqua, la miscela à ̈ raffreddata a 20-25 °C, ed estratta con 300 mi di diclorometano. Dopo risciacquo con acqua, la fase organica viene filtrata e di seguito trattata con 1,0 g di carbone decolorante, 1,0 g di farina di diatomee, 2,5 g di solfato di sodio (Na2S04) e poi filtrata nuovamente. La piridina residua viene eliminata per distillazione con metilisobutilchetone.
Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 4,9 g di drospirenone (controllo con TLC con una macchia di puro drospirenone come riferimento).
ESEMPIO 15 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 2; reagenti e solventi vengono usati nelle stesse proporzioni rispetto al triolo dell’Esempio 1.
Alla fine delia fase di ossidazione, e dopo distillazione, nel recipiente di reazione si aggiungono 100 mg di KOH.
Agitando si scalda ad una temperatura compresa tra 58 e 62 °C per 16 h. Al controllo TLC non si osserva la formazione di drospirenone. A conferma del risultato della TLC, la miscela di reazione viene analizzata con HPLC, dando come risultato un titolo HPLC in drospirenone pari a 1,0%.
ESEMPIO 16 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 15.
Alla fine della fase di ossidazione, e dopo distillazione, nel recipiente di reazione si aggiungono 10 mi di 1,8-diazabicicloundec-7-ene (DBU).
Agitando si scalda ad una temperatura compresa tra 58 e 62 °C per 16 h. AI controllo TLC si osserva una reazione parziale, con macchia preponderante non corrispondente a drospirenone e con Rf = 0. La soluzione organica viene titolata con HPLC ottenedo una resa molare di reazione del 34%.
ESEMPIO 17 (COMPARATIVO)
Viene ripetuta la reazione di ossidazione dell’Esempio 15.
Alla fine della fase di ossidazione, e dopo distillazione, nel recipiente di reazione si aggiungono 10 mi di di trietilammina (TEA).
Agitando si scalda ad una temperatura compresa tra 58 e 62 °C per 16 h. Al controllo TLC non si osserva la formazione di drospirenone. A conferma del risultato della TLC, la miscela di reazione viene analizzata con HPLC, dando come risultato un titolo HPLC in drospirenone pari a 2,1%.

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di drospirenone che comprende i seguenti passaggi: a) ossidazione del composto 17a-(3-idrossipropil)-6p,7P; 15β, 16p-dimetilen-5pandrostan-3p,5,17p-triolo con un agente ossidante in presenza dì quantità catalitiche di radicale 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-l-ossile o un suo derivato; b) rimozione per distillazione del solvente dalla miscela di reazione, con ottenimento di un prodotto oleoso; c) aggiunta a detto prodotto oleoso di una miscela di acqua e una base organica e riscaldamento della miscela così ottenuta ad una temperatura compresa tra 35 e 90 °C, a formare drospirenone.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui i passaggi a), b) e c) avvengono in un singolo recipiente di reazione, senza isolamento e purificazione dei composti intermedi.
  3. 3. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l’agente ossidante à ̈ scelto tra ipoalogenuri di metalli alcalini o alcalino-terrosi, iodio, ossigeno in presenza di CuCI, perossimonosolfato di potassio (KHS05) e I.S.S-tricloro^Ae-triazinatrione.
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 3, in cui detto agente ossidante à ̈ scelto tra ipoclorito di calcio e ipoclorito di sodio.
  5. 5. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui l’agente ossidante à ̈ impiegato in una quantità, misurata in equivalenti, almeno uguale a 3 volte il numero di moli del triolo da ossidare.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui l’agente ossidante à ̈ impiegato in una quantità, misurata in equivalenti, pari ad almeno 3,3 volte le moli di detto triolo.
  7. 7. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il catalizzatore di ossidazione impiegato à ̈ scelto tra il radicale 2,2, 6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-idrossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-metossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-benzilossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-acetammido-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-ammino-2,2,6,6 tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-carbossi-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile, il radicale 4-ciano-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile e il radicale 4-osso-2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile.
  8. 8. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il catalizzatore di ossidazione à ̈ impiegato in una quantità molare compresa tra circa il 5 e il 15% delle moli dei triolo da ossidare.
  9. 9. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la reazione di ossidazione del passaggio a) Ã ̈ condotta in un solvente organico scelto tra acetone, eteri, esteri, idrocarburi, idrocaburi alogenati e loro miscele, ad una temperatura compresa tra 0 e 40 °C.
  10. 10. Processo secondo la rivendicazione 9, in cui detto passaggio di ossidazione a) Ã ̈ condotto con ipoclorito di calcio come agente ossidante, una miscela cloruro di metilene/tetraidrofurano come solvente, ad una temperatura compresa tra 20 e 30 °C, in presenza di radicale 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ossile come catalizzatore e in presenza di una soluzione acquosa di bicarbonato di sodio.
  11. 11 . Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui la base impiegata in miscela con acqua nel passaggio di disidratazione c) à ̈ scelta tra piridina, trietilammina, una collidina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene e 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene e loro derivati, e il rapporto in volume tra l'acqua e la base à ̈ compreso tra circa 5:1 e 1 :4.
  12. 12. Processo secondo la rivendicazione 11 , in cui detta base à ̈ piridina.
  13. 13. Processo secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui il passaggio di disidratazione c) dura tra 1 e 20 ore.
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