ITMI20071479A1 - Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo - Google Patents
Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI20071479A1 ITMI20071479A1 IT001479A ITMI20071479A ITMI20071479A1 IT MI20071479 A1 ITMI20071479 A1 IT MI20071479A1 IT 001479 A IT001479 A IT 001479A IT MI20071479 A ITMI20071479 A IT MI20071479A IT MI20071479 A1 ITMI20071479 A1 IT MI20071479A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- formula
- process according
- solvent
- reaction
- carried out
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 44
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 2-methoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 5
- NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N nandrolone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NPAGDVCDWIYMMC-IZPLOLCNSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxolane Chemical compound CC1CCOC1 LJPCNSSTRWGCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 1,9-dibromononane Chemical compound BrCCCCCCCCCBr WGAXVZXBFBHLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N sodium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [Na+].CCC(C)(C)[O-] CGRKYEALWSRNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- FSTKSTMFMLANPA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromononane Chemical compound CCCCCCCCC(Br)Br FSTKSTMFMLANPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROUUECTKRZFHF-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,5-pentafluoropentan-1-ol Chemical compound OCCCC(F)(F)C(F)(F)F QROUUECTKRZFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRVGMDZPRZPDM-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC(F)(F)C(F)(F)F MFRVGMDZPRZPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJACWRNPJLOEF-UHFFFAOYSA-N 9-bromononoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCCCCCBr ZJJACWRNPJLOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 150000001844 chromium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011915 stereoselective alkylation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
- C07J1/0077—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
“Processo per la preparazione di 7<x-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17p-diolo“
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei processi per la sintesi di steroidi, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala industriale di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil) nonil] estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo, precursore di steroidi ad attività ormonale, in particolare di Fulvestrant.
STATO DELL'ARTE
Lo steroide di formula sotto riportata, il cui nome chimico è 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolo
è un prodotto noto in letteratura essendo descritto, con la relativa sintesi, nei brevetti EP 0 138 504 B1 e DE 42 18 743 A1 e nella domanda WO 2005/077968.
I prodotti di partenza per la preparazione di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil) nonil] estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo sono rispettivamente 17p-acetilossiestra-4,6-dien-3-one per EP 0 138 504 e 17p-acetilossi-3-metossiestra-1,3,5(10)-trien-6-one per DE 42 18743. In entrambe le vie di sintesi il punto critico è l’introduzione di un idoneo sostituente alchilico in posizione 7 che, ulteriormente trasformato, originerà la catena nel prodotto oggetto di questa invenzione.
In DE 42 18 743 il 17p-acetilossi-3-metossiestra-1,3,5(10)-trien-6-one deve essere trasformato nel corrispondente 17p-acetilossi-3-metossi-6-(fenilsulfonil)estra-1,3,5(10),6-tetraene prima di essere alchilato con 9-(t-butildimetilsililossi)non-l-ino con resa di alchilazione del 43% dopo cromatografia su colonna.
Nessuna indicazione è fornita sul rapporto α/β della miscela ottenuta. In EP 0 138 504 l’alchilazione avviene per addizione in posizione 7 del reattivo di Grignard ottenuto da 9-t-butildimetilsililossi-nonil bromuro. In questo caso l'indicazione sul rapporto α/β della miscela ottenuta è fornito da WO 02/32922 A1 in cui, nella descrizione generale, si accredita la sintesi descritta nel brevetto US 4,659,516, corrispondente di EP 0 138504, di un rapporto α/β uguale a 1.9:1.
Da notare come nella stessa domanda WO 02/32922 si dichiari come migliorativo l'ottenimento di un prodotto di alchilazione in cui il rapporto α/β è uguale a 2.5:1.
Secondo quanto riportato sempre in WO 02/32922 è possibile proseguire nella sintesi fino a Fulvestrant grezzo lavorando con la miscela α/β per poi eliminare l'indesiderato prodotto 7β per semplice cristallizzazione.
Anche accettando per buona questa conclusione resta il fatto che una percentuale di circa il 30% del prodotto finito, l'isomero β, è prodotto perso e non recuperabile in alcun modo.
F.' quindi evidente il vantaggio ottenibile da un processo che minimizzi la formazione dell’isomero β indesiderato.
Nella domanda Internazionale N. WO 2005/077968 il prodotto di partenza impiegato è 3,17β^ϊκΐΓθ55ΐβ5ίΓ3-1,3,5(10)-ίΓΪ6ηβ, che viene protetto nelle posizioni 3 e 17 come tetraidropiranil etere prima di essere ossidrilato in posizione 6 a dare 6-κΐΓ055ί-3,17βdi(tetraidropiranilossi)estra-1 ,3,5(10)-triene con una reazione nota in letteratura, descritta in Synthesis Dicembre 1995, pagine 1493-1495. Tale reazione, oltre ad essere notevolmente complessa, richiede poi una successiva ossidazione che trasformi l'ossidrile in posizione 6 in un gruppo carbonilico. La funzione del gruppo carbonilico in posizione 6 è infatti quella di indirizzare l'alchilazione nell'adiacente posizione 7 in modo stereospecifico, ovvero a.
Il reattivo impiegato in Synthesis Dicembre 1995, pagine 1493-1495 è una soluzione acquosa di sodio ipoclorito con resa 73% mentre il reattivo impiegato in WO 2005/077968 è piridinio clorocromato con resa del 51%.
Il piridinio clorocromato è un derivato del Cromo VI, composto notoriamente cancerogeno la cui applicabilità industriale appare problematica dal punto di vista ecologico e normativo.
La resa di reazione da 3, ^-di(tetraidropiranilossi)-estra-1 ,3,5(10)triene a S.ITp-dKtetraidropiranilossO-e-chetoestra-IASÌIOJ-triene è del 43% secondo il processo descritto in WO 2005/077968 e del 64% secondo il processo descritto in Synthesis Dicembre 1995, pagine 1493-1495. Nessuna indicazione è fornita da Synthesis sull'alchilazione successiva in posizione 7 e sulla decarbonilazione in 6.
In WO 2005/077968 l’ottenimento di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo è descritto attraverso due ulteriori reazioni con resa complessiva del 34%.
Nella domanda Internazionale N. WO 2006/015081 si rivendica come inventivo un processo per l'ottenimento di intermedi utilizzabili per la sintesi di Fulvestrant con un rapporto tra i 7-alchil epimeri a e β tale che 7α/7β = 12.1:1. Si tratta di un miglioramento rispetto a quanto descritto in WO 02/32922 ma restano comunque il problema dell'isomero β, prodotto perso non recuperabile e da eliminare, e la necessità di aromatizzare il substrato dopo la prima alchilazione (step f da intermedio 9341 a intermedio 9342).
E' quindi tuttora sentita l’esigenza di mettere a punto un processo per l’ottenimento di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-ίπβη-3,17β^ΐοΙο di elevata purezza che minimizzi gli svantaggi evidenziati nelle sintesi descritte neN’arte nota.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
La Richiedente ha ora messo a punto un nuovo processo che consente la preparazione su scala industriale del prodotto 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopenti!)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3, 17p-dioio ad elevata purezza e con un’alchilazione altamente stereoselettiva in posizione 7a, superando gli svantaggi dell'arte nota, ad esempio minimizzando il ricorso a purificazioni cromatografiche, eliminando l’uso di composti di Cromo VI ed usando come prodotto di partenza uno steroide già aromatico nel primo anello.
In particolare, la qualità dell'intermedio 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo, ottenibile con il nuovo processo dell’invenzione, è tale permettere l'ottenimento di Fulvestrant di qualità farmaceutica.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di 7oc-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo di formula (I)
comprendente i seguenti stadi:
a) protezione dei gruppi ossidrilici del 3,17p-diidrossi-estra-1 ,3,5(10)tetraen-6-one di formula (II) con 2-metossipropene, per ottenere il derivato protetto di formula (III):
b) alchilazione stereospecifica in posizione 7oc del composto di formula (III) con dibromononano, in un adatto solvente in presenza di una base, per ottenere il derivato alchilato di formula (IV):
c) decarbonilazione nella posizione 6 0 deprotezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17 del derivato di formula (IV), per ottenere il composto di formula (V):
in cui R è 2-metossipropile e X è CH2se viene effettuata la decarbonilazione nella posizione 6, oppure R è H e X è C=0 se viene effettuata l'idrolisi dei gruppi ossidrile;
d) reazione del composto di formula (V) con adatti sali di S-alchilisotiouronio per ottenere il composto di formula (VI)
in cui R ed X sono definiti come sopra;
e) deprotezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17 oppure decarbonilazione nella posizione 6 sul composto di formula (VI), per ottenere il prodotto desiderato di formula (I)
(VI) (I)
in cui R ed X sono definiti come sopra.
Gli intermedi nel suddetto processo, aventi formula generale (IV), (V) e (VI), ed il composto di formula
costituiscono ulteriore oggetto dell'invenzione.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso del prodotto di formula (I) ottenibile con il suddetto processo come intermedio per la preparazione di steroidi ad attività ormonale, in particolare di Fulvestrant.
Caratteristiche e vantaggi del presente processo saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il prodotto di partenza 3,17p-diidrossi-estra-1,3,5(10)tetraen-6-one di formula (II) sopra riportata, può essere ad esempio ottenuto per ossidazione di 19-nortestosterone, uno steroide di disponibilità commerciale che, trattato secondo quanto descritto in Steroids 66 (2001) 117-126 con flusso di ossigeno puro a 120°C in dimetilformammide in presenza di potassio acetato anidro, produce il prodotto di formula (II). Tale reazione sul 19-nortestosterone è preferibilmente condotta in dimetilformammide pura, anche se può essere usato come solvente un solvente scelto tra dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidina, dimetilformammide, e loro miscele.
Allo stesso modo, la temperatura di reazione, preferibilmente superiore a 100°C, può essere compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente di reazione o della miscela solvente.
La reazione è inoltre condotta in presenza di una base, scelta ad esempio tra i sali di metalli alcalini con acidi deboli o alcoli, preferibilmente potassio acetato anidro; e in presenza di ossigeno, introdotto neH’ambiente di reazione come flusso di aria o, preferibilmente come gas puro da bombola a pressione compresa tra 1 e 25 bar.
Il prodotto di partenza di formula (II) viene sottoposto nel processo dell’invenzione a protezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17 con 2-metossipropene, ad esempio secondo la procedura nota neH’arte e descritta in "Greene's Protective Groups in Organici Synthesis" 4<a>Ed. Wiley, pagina 77.
La protezione con 2-metossipropene secondo l’invenzione presenta i vantaggi di una resa quantitativa, basso costo del reattivo protettore e semplicità di ottenimento di quest’ultimo; e costituisce perciò un miglioramento rispetto a quanto riportato ad esempio in Steroids 66 (2001) 117-126, in cui la protezione è effettuata con t-butildimetisililcloruro.
La presente reazione di protezione è preferibilmente condotta con 2-metossipropene in presenza di POCI3come catalizzatore, mentre il solvente di reazione è preferibilmente un solvente privo di gruppi ossidrili, scelto ad esempio nel gruppo consistente di toluene, xilene, metilene cloruro, etere etilico, dimetossietano, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, 3-metil tetraidrofurano, e loro miscele, preferibilmente metilene cloruro. La temperatura di reazione è ad esempio compresa tra 0 e 40°C, preferibilmente tra 20 e 40°C.
L'alchilazione allo stadio b) del presente processo avviene in modo altamente stereospecifico 7a trattando il prodotto di formula (III) con 1,9-dibromononano come agente alchilante, in un adatto solvente e presenza di una base. Per “adatto solvente" si intende qualsiasi solvente non alchilabile resistente alle condizioni di reazione, cioè un solvente non pratico, scelto ad esempio tra dimetossietano, toluene, etere etilico, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, 3-metil tetraidrofurano, e loro miscele. Solvente preferito è il toluene.
La base impiegata per l'alchilazione è ad esempio scelta nel gruppo consistente di potassio t-amilato, sodio t-amilato, potassio t-butilato, sodio t-butilato, potassio metilato, sodio metilato, litiodiisopropilammina (LDA), sodio ammide, sodio idruro e potassio idrossido in dimetilsolfossido, esametildisilazano sale di Litio o Potassio. Preferibilmente, la base impiegata è potassio t-butilato.
La reazione di alchilazione allo stadio b) è ad esempio condotta a temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente impiegato o della miscela di solventi; preferibilmente, la reazione è condotta alla temperatura di ebollizione del solvente o della miscela di solventi.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita del presente processo, lo stadio b) di alchilazione è condotto in presenza di piccole quantità di potassio ioduro, che favoriscono la reazione.
Il prodotto alchilato di formula (IV) è ottenuto con rese di circa l’80% e purezza elevata. Una eventuale purificazione del prodotto alchilato, prima di essere sottoposto allo stadio successivo, può essere effettuata mediante una semplice purificazione cromatografica su gel di silice. L’introduzione della catena fluorurata può avvenire secondo il presente processo usando sali di S-alchilisotiouronio sul prodotto alchilato di formula (IV), preventivamente sottoposto a decarbonilazione nella posizione 6 oppure ad idrolisi con deprotezione dei gruppi ossidrili nelle posizioni 3 e 17, per ottenere il prodotto di formula (V) sopra riportata. Dopo l'introduzione della catena fluorurata, allo stadio e) del presente processo il prodotto di formula (VI) viene sottoposto a decarbonilazione in posizione 6 oppure ad idrolisi con deprotezione dei gruppi ossidrili nelle posizioni 3 e 17 a seconda che allo stadio c) sia stata condotta l'idrolisi con deprotezione dei gruppi ossidrili in 3 e 17 oppure la decarbonilazione in 6 rispettivamente.
La reazione di decarbonilazione in posizione 6, che può essere condotta allo stadio c) oppure allo stadio e) del presente processo, è preferibilmente condotta a temperatura compresa tra 0 e 40°C mediante reazione del prodotto di formula (IV) o di formula (VI) rispettivamente, con trietilsilano in metilene cloruro in presenza di borotrifluoruro eterato.
Quando la decarbonilazione è condotta allo stadio c) del presente processo, al termine della suddetta reazione con trietilsilano in metilene cloruro, il prodotto può eventualmente essere ritrattato per ovviare ad una idrolisi anche parziale dei gruppi protettivi, senza isolamento ma direttamente in soluzione anidra di metilene cloruro, con POCI3e 2-metossipropene, prima di essere sottoposto allo stadio successivo d) di introduzione della catena fluorurata.
Si è comunque sorprendentemente verificato che la reazione di decarbonilazione allo stadio c) avviene anche sul prodotto parzialmente 0 totalmente deprotetto, con risultati altrettanto buoni.
Tale stadio d) viene condotto con l'impiego di adatti sali di S-alchilisotiouronio, prodotti che possono essere preparati secondo le indicazioni generali riportate in Vogel "Chimica organica" 2a Ed. Casa Editrice Ambrosiana. Il reattivo preferibilmente usato allo stadio d) del presente processo è acido carbaimmidotioico 4, 4, 5,5,5-pentafluoropentil estere mesilato, avente la seguente formula:
in presenza di sodio idrossido e acqua.
Tale reazione allo stadio d) del presente processo è condotta a temperatura compresa tra 55 e 75°C, in un solvente non alchilabile e miscibile con acqua, ad esempio in acetonitrile, in presenza di una base, ad esempio di trietilammina.
La deprotezione dei gruppi ossidrili nelle posizioni 3 e 17 può essere condotta allo stadio c) oppure allo stadio e) del presente processo, ed è preferibilmente condotta ad una temperatura compresa tra 5 e 40°C, mediante trattamento del prodotto di formula (IV) o di formula (VI) rispettivamente, con soluzioni acquose di un sale acido o di un acido pratico, aventi pH inferiore o uguale a 4; la reazione è preferibilmente condotta in ambiente bifasico soluzione acquosa acida / metilene cloruro.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita del presente processo, le reazioni agli stadi a), b), c) e la reazione di decarbonilazione allo stadio e) sono condotte in atmosfera inerte di Argon o Azoto. Inoltre, preferibilmente, tali reazioni sono effettuate in condizioni tali da minimizzare la presenza di acqua neH’ambiente di reazione.
E' inoltre nello scopo dell'invenzione l'uso del prodotto di formula (I) 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diolo, ottenuto con il suddetto processo, per la preparazione di steroidi ad attività progestinica, in particolare di 7oc-[9-(4,4,5,5,5 pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-triene-3, 17β-άϊοΙο (Fulvestrant).
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione del composto di formula (111) - Stadio a)
10 g di 19-nortestosterone (Nandrolone) vengono caricati in autoclave con 100 mi di dimetilformammide e 5,4 g di potassio acetato anidro a temperatura ambiente.
Si porta la pressione dell’autoclave a 8 bar con ossigeno puro quindi si porta la temperatura a 120°C per 12 ore.
Al termine della reazione, verificato mediante TLC con eptano/acetone 1/1, si versa la soluzione di reazione in 200 mi di acqua, si tratta con carbone e si estrae il prodotto con etile acetato.
La fase organica, lavata con acqua e seccata su sodio solfato, fornisce, dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, 4,8 g di prodotto, che risulta essere il 3,17p-diidrossiestra-1,3,5(10)-trien-6-one di formula (II) sopra riportata, e di qualità idonea al proseguimento della sintesi. Sul prodotto così ottenuto, purificato per via cromatografica a scopo analitico (gel di silice, eptano/etil acetato), sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
Massa per impatto elettronico: [M<+>]= 286
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0,80 (s, 3H, 13-CH3); 3,76 (t J=8 Hz, 1H, 17-H); 7,04 (dd J=8Hz, J= 3Hz, 2-H); 7,30 (d J= 8Hz, 2H); 7,50 (d J=2Hz, 1 H) protoni aromatici
30 g del prodotto ottenuto come sopra vengono sospesi in 300 mi di metilene cloruro. Si aggiungono 110 mi di 2-metossipropene e 0,05 mi di POCI3e si porta a riflusso (T= 35°C) per circa 4 ore.
Al termine della reazione, verificata mediante TLC con eptano/acetone 1/1, si aggiungono 10 mi di trietilammina e si scarica il tutto in 1 I di acqua-ghiaccio-Na2C03. Si estrae il prodotto con metilene cloruro.
La fase organica, basificata con piridina e lavata con acqua, viene evaporata a pressione ridotta.
Si ottengono, dopo filtrazione da eptano ed essiccamento a pressione ridotta, 34 g del prodotto del titolo.
Il prodotto così ottenuto, dopo purificazione cromatografica a scopo analitico, è stato sottoposto ad analisi<1>H-NMR ottenendo il seguente risultato:
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0,78 (s, 3H, 13-metile); 1,30 (d, 6H, 17-protezione); 1,45 (d, 6H, 3-protezione); 3,20 (s, 3H, CH3O- 17-protezione); 3,40 (s, 3H, CH30- 3-protezione); 3,70 (t, J= 5Hz,1H, H17); 7,25 (dd, J=8Hz, 3Hz, 1H, H2); 7,29 (d J= 8Hz, 1H, HO; 7,72 (d J= 3Hz, 1H, H4)
ESEMPIO 2
Preparazione del composto di formula (IV) - Stadio b)
18 g del prodotto di formula (III) preparato secondo quanto descritto nell’Esempio 1, vengono sciolti in 300 mi di toluene anidro a 20/25°C. Alla soluzione ottenuta si aggiungono 5,7 g di potassio tert-butilato e si scalda a 50°C per 1 ora.
Si riporta la temperatura a 10°C, si aggiungono 0,7 g di potassio ioduro e 34 mi di dibromononano.
Si riporta a 100°C e si mantiene a questa temperatura per circa tre ore con aggiunte di potassio tert-butilato.
A fine reazione, verificata mediante TLC con eptano /acetone 1/1, si versa in acqua e si estrae il prodotto con etile acetato.
La fase organica, evaporata a pressione ridotta, fornisce 60 g di prodotto semisolido che viene purificato per via cromatografica (gel di silice toluene/acetone).
Dopo evaporazione delle frazioni contenenti il prodotto di formula (IV) si ottengono 12 g di tale prodotto.
ESEMPIO 3
Preparazione del composto di formula (V) in cui R è 2-metossipropile e X è CH? - Stadio c) di decarbonilazione nella posizione 6
7,5 g di prodotto di formula (IV) preparato come descritto sopra nell’Esempio 2, vengono sospesi a 0°C in 250 mi di metilene cloruro anidro.
Si aggiungono 58 mi di trietilsilano Et3SiH e 74 mi di BF3Et20 e si lascia in agitazione per circa 4 ore lasciando salire lentamente la temperatura a 20/25°C.
Al termine della reazione, verificato mediante TLC con toluene/acetone 8/2, si versa in 1 I di acqua/NaHC03e si estrae con metilene cloruro. La fase organica viene lavata con acqua, seccata su sodio solfato ed evaporata a pressione ridotta.
Si ottengono, dopo filtrazione da eptano ed essiccamento a pressione ridotta, 7 g del prodotto del titolo, di qualità idonea al proseguimento della sintesi.
Il prodotto così ottenuto, dopo purificazione cromatografica a scopo analitico, è stato sottoposto ad analisi<1>H-NMR ottenendo il seguente risultato:
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3); δ (ppm) 0,82 (s, 3H. 13-metile); 1,36 (s, 6 H, 17-protezione); 1,50 (s, 6H, 3-protezione); 3,25 (s, 3H, MeO- 17-protezione); 3,42 (m, 2H, -CH2-Br); 3,44 (s, 3H, MeO- 17-protezione); 3,75 (t J= 8Hz, 1H, H17); 6,80 (d J=2Hz, 1H, H4); 6,93 (dd J= 2 e 8Hz, 1H, H2); 7,18 (d J=8Hz, 1H, Hi)
ESEMPIO 4
Preparazione del composto di formula (VI) in cui R è 2-metossipropile e X è CH? - Stadio d)
9 g di prodotto di formula (V) in cui R è 2-metossipropile e X è CH2preparato come descritto sopra nell’Esempio 3, vengono sospesi nella miscela solvente acetonitrile/trietilammina 150/1,5 mi.
Si aggiungono quindi 5,8 g di acido carbaimmidotioico 4, 4, 5,5,5-pentafluoropentil estere mesilato preparato come descritto più avanti nell’Esempio 7, sciolto in 20 mi di acqua e 3,5 g di NaOH sempre come soluzione acquosa.
Si porta la sospensione a 70°C per circa 3 ore.
Al termine della reazione, verificata mediante TLC con eptano/etile acetato 9/1, si versa in 100 mi di acqua e si estrae con toluene/piridina. Dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta si ottengono 11 g del prodotto del titolo, risultato all’analisi TLC come utilizzabile per la reazione successiva.
Durante l’evaporazione del solvente e tutte le fasi di work-up si utilizza piridina per impedire l'idrolisi dei gruppi protettivi nelle posizioni 3 e 17. ESEMPIO 5
Preparazione del composto di formula (I) - Stadio e) di idrolisi con deprotezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17
Il prodotto di formula (VI) in cui in cui R è 2-metossipropile e X è CH2ottenuto come descritto sopra nell’Esempio 4, viene sciolto nel sistema bifase metilene cloruro/acqua 400/200 mi.
Si aggiungono 8,5 g di NaHS04'H20 e si agita a riflusso per 3 ore.
Al termine della reazione, verificato mediante TLC con toluene/acetone 8/2, si neutralizza con soluzione acquosa di NaHC03e si estrae il prodotto con metilene cloruro.
La fase organica viene evaporata a pressione ridotta.
Il prodotto così ottenuto, dopo purificazione cromatografica su gel di silice usando come eluente toluene/acetone 9/1, ed essiccamento a pressione ridotta, fornisce 4,8 g del prodotto del titolo.
Su un campione di questo prodotto sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
Massa per impatto elettronico: [M<+>] = 590
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0,80 (s, 3H, 13 -CH3); 0, 9-3,0 (∑m, protoni alitatici); 2,52 (t, J= 8 Hz, 2H, -CH2SCH2-) e 2,62 (t, J= 8 Hz, 2H, -CH2SCH2-); 3,78 (m, 1H, H17); 4,82 (s, 1H, -OH fenolo); 6,58 (d, J= 1 Hz, 1H, H4); 6,68 (dd, J= 8 Hz, J= 1 Hz, 1H, H2); 7,20 (d, J= 8 Hz, 1H, H1) ESEMPIO 6
Preparazione di Fulvestrant
4,5 g del prodotto di formula (I) ottenuto come descritto sopra nell’Esempio 5, vengono sciolti in 60 mi di metilene cloruro a 0/5°C. Si aggiungono a porzioni 1,3 g di acido m-cloroperbenzoico in circa 2 ore di reazione.
A fine reazione, verificata mediante TLC con toluene/acetone 7/3, si versa in una soluzione acqua/Na2S03/NaHC0311/15 g/30 g e si agita a temperatura ambiente per circa 15 minuti.
Si estrae con metilene cloruro da cui, dopo evaporazione del solvente, si ottengono 4 g di solido quasi bianco.
Il solido viene cromatografato su gel di silice usando come eluente la miscela eptano/acetone 7/3, e cristallizzato con etile acetato almeno due volte.
Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 2,35 g di Fulvestrant le cui analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, forniscono risultati concordi con quanto riportato in letteratura ed il profilo cromatografico HPLC riportato in Figura 1, in cui le impurezze evidenziate hanno area % minore dello 0,030%.
ESEMPIO 7
Preparazione dell’acido carbaimmidotioico 4.4.5.5.5-pentafluoropentil estere mesilato
Si sciolgono 20 g di pentafluoropentanolo e 21 mi di trietilammina in 400 mi di metilene cloruro a temperatura ambiente e in atmosfera inerte.
Si raffredda a 0/5°C, si aggiungono 9,7 mi di mesil cloruro e si agita con bagno freddo per circa 2 ore.
Al termine della reazione, verificato mediante TLC con toluene/etile acetato 7/3, si aggiungono 100 mi di acqua e si estrae con 200 mi di metilene cloruro.
Si evapora il solvente a pressione ridotta ottenendo 27 g di 4, 4, 5,5,5-pentafluoropentanolo mesilato come prodotto oleoso, che viene usato tal quale.
19 g di questo prodotto vengono sciolti in 100 mi di isopropanolo, si aggiungono 5,7 g di tiourea e si riflussa per circa 10 ore in atmosfera inerte.
Si elimina il solvente a pressione ridotta e si cristallizzano 25 g di acido carbammidotioico 4,4,5,5,5-pentafluoropentil estere mesilato prima da tetraidrofurano (65 mi) con lavaggio del cristallizzato con etere isopropilico e poi da acetonitrile (70 mi).
Dopo essiccamento a pressione ridotta si ottengono 17 g del prodotto del titolo, che mostra il seguente spettro NMR.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 1,85 (m, 2H, -CH2-); 2,37 (m, 2H, -CH2-); 2,40 (s, 3H, -CH3); 3,22 (t J= 8Hz, 2H, -CH2-); 9,15 (s, 4H, protoni su eteroatomo)
ESEMPIO 8
Preparazione del prodotto di formula (I) a partire dal prodotto di formula (IV) - Stadi da c) in cui si effettua la deprotezione dei gruppi ossidrile in 3 e 17 ad e) in cui si effettua la decarbonilazione in 6
26 g dei prodotto di formula (IV) preparato come descritto nell’Esempio 2, vengono sciolti a temperatura ambiente in 400 mi di metilene cloruro e 200 mi di acqua.
Si aggiungono 17 g di NaHSO/^O e si agita per 3 ore a 35°C.
Al termine della reazione, verificato mediante TLC con toluene /acetone 8/2, si neutralizza con 15 g di NaHC03e si estrae con metilene cloruro. Si anidrifica con sodio solfato, si elimina il solvente a pressione ridotta e si tratta il residuo con eptano.
Si filtra e si secca a 40°C a pressione ridotta per 8 ore ottenendo 20 g del prodotto di formula (V) in cui X è C=0 e R è H, di qualità idonea al proseguimento della sintesi. Su un campione di questo prodotto, purificato a scopo analitico, sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR ottenendo i seguenti risultati:
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0,76 (s, 3H, 13 -CH3); 3,38 (t, J= 6 Hz, 2H, -CH2-Br); 3,75 (t, J= 6 Hz, 1H, H17); 5,5 (segnale allargato, 1H, -OH17); 7,02 (dd, J= 8 Hz, J= 1 Hz, 1H, H2); 7,27 (d, J= 8 Hz, 1H, Hi); 7,52 (d, J= 1 Hz, 1H, H4).
Lo spettro di massa, ottenuto per impatto elettronico, ha mostrato [M<+>] = 492 ed [M<+>] - catena 7α = 286.
Questo prodotto viene fatto reagire con procedura analoga a quella descritta sopra nell’Esempio 4, ottenendo 24 g del prodotto di formula (VI) in cui X è C=0 e R è H, risultato all’analisi TLC come utilizzabile direttamente per la reazione successiva.
Su un campione di questo prodotto, purificato a scopo analitico, sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR ottenendo i seguenti risultati:
<1>H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ (ppm) 0,82 (s, 3H, 13 -CH3); 3,77 (t, J= 8 Hz, 1H, H17); 7,05 (dd, J= 8 Hz, J= 1 Hz, 1H, H2); 7,27 (d, J= 8 Hz, 1H, Hi); 7,55 (d, J= 1 Hz, 1H, H4).
Lo spettro di massa del prodotto, ottenuto per impatto elettronico, ha mostrato [M<+>] = 604 ed [M<+>] - catena 7a = 286.
Questo prodotto viene quindi fatto reagire con procedura analoga a quella descritta sopra nell'Esempio 3, ottenendo 18,1 g del prodotto di formula (I), purificabile come descritto negli esempi precedenti.
Claims (27)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo di formula (I)comprendente i seguenti stadi: a) protezione dei gruppi ossidrilici del 3,17p-diidrossi-estra-1,3,5(10)tetraen-6-one di formula (II) con 2-metossipropene, per ottenere il derivato protetto di formula (III):b) alchilazione stereospecifica in posizione 7a del composto di formula (III) con 1,9-dibromononano, in un adatto solvente in presenza di una base, per ottenere il derivato alchilato di formula (IV):c) decarbonilazione nella posizione 6 o deprotezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17 del derivato di formula (IV), per ottenere il composto di formula (V):in cui R è 2-metossipropile e X è CH2se viene effettuata la decarbonilazione nella posizione 6, oppure R è H e X è C=0 se viene effettuata l'idrolisi dei gruppi ossidrile; d) reazione del composto di formula (V) con adatti sali di S-alchilisotiouronio per ottenere il composto di formula (VI)in cui R ed X sono definiti come sopra; e) deprotezione dei gruppi ossidrile nelle posizioni 3 e 17 oppure decarbonilazione nella posizione 6 sul composto di formula (VI), per ottenere il prodotto desiderato di formula (I)in cui R ed X sono definiti come sopra.
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto prodotto di formula (II) è ottenuto per ossidazione di 19-nortestosterone con flusso di aria o di ossigeno puro, in un adatto solvente e in presenza di una base scelta tra i sali di metalli alcalini con acidi deboli o alcoli, ad una temperatura di reazione compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui detto solvente è scelto nel gruppo consistente di dimetilsolfossido, solfolano, N-metilpirrolidina, dimetilformammide, e loro miscele.
- 4. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui detta temperatura di reazione è superiore a 100°C.
- 5. Processo secondo la rivendicazione 2, in cui detta ossidazione è condotta a 120°C in dimetilformammide in presenza di potassio acetato anidro.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui la reazione di protezione allo stadio a) è condotta con 2-metossipropene in presenza di POCI3come catalizzatore, in un solvente privo di gruppi ossidrili, a temperatura compresa tra 0 e 40°C.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui detto solvente è scelto nel gruppo consistente di toluene, xilene, metilene cloruro, etere etilico, dimetossietano, tetraidrofurano, 2-metil tetraidrofurano, 3-metil tetraidrofurano, e loro miscele.
- 8. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui detto solvente è metilene cloruro.
- 9. Processo secondo la rivendicazione 6, in cui la temperatura di reazione è compresa tra 20 e 40°C.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui allo stadio b) di alchilazione detto solvente è un solvente scelto tra dimetossietano, toluene, etere etilico, tetraidrofurano, e loro miscele.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 10, in cui detto solvente è toluene.
- 12. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui allo stadio b) di alchilazione detta base è scelta nel gruppo consistente di potassio tamilato, sodio t-amilato, potassio t-butilato, sodio t-butilato, potassio metilato, sodio metilato, litiodiisopropilammina (LDA), sodio ammide, sodio idruro e potassio idrossido in dimetilsolfossido, e esametildisilazano sale di Litio o Potassio.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui detta base è potassio t-butilato.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta alchilazione allo stadio b) è condotta a temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente impiegato o della miscela di solventi.
- 15. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta alchilazione allo stadio b) è condotta alla temperatura di ebollizione del solvente o della miscela di solventi.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui lo stadio b) di alchilazione è condotto in presenza di potassio ioduro in quantità pari a circa il 5% in peso rispetto al composto di formula (III).
- 17. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta reazione di decarbonilazione in posizione 6 allo stadio c) oppure allo stadio e), è condotta a temperatura compresa tra 0 e 40°C mediante reazione del prodotto di formula (IV) o di formula (VI) rispettivamente, con trietilsilano in metilene cloruro in presenza di borotrifluoruro eterato.
- 18. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto sale di S- alchilisotiouronio allo stadio d) è acido carbaimmidotioico 4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil estere mesilato, in presenza di sodio idrossido e acqua.
- 19. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detto stadio d) è condotto a temperatura compresa tra 55 e 75°C, in un solvente non alchilabile e miscibile con acqua in presenza di una base.
- 20. Processo secondo la rivendicazione 19, in cui detto solvente è acetonitrile e detta base è trietilammina.
- 21. Processo secondo la rivendicazione 1, in cui detta reazione di deprotezione dei gruppi ossidrili nelle posizioni 3 e 17 allo stadio c) oppure allo stadio e), è condotta ad una temperatura compresa tra 5 e 40°C, mediante trattamento del prodotto di formula (IV) o di formula (VI) rispettivamente, con soluzioni acquose di un sale acido o di un acido pratico, aventi pH inferiore o uguale a 4.
- 22. Processo secondo la rivendicazione 21, in cui detta reazione è condotta in ambiente bifasico soluzione acquosa acida / metilene cloruro.
- 23. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui le reazioni agli stadi a), b), c) e la reazione di decarbonilazione allo stadio e) sono condotte in atmosfera inerte di Argon o Azoto.
- 24. Processo secondo la rivendicazione 1 , in cui le reazioni agli stadi a), b), c) e la reazione di decarbonilazione allo stadio e) sono condotte in condizioni tali da minimizzare la presenza di acqua neH’ambiente di reazione.
- 25. Prodotti di formula generale (IV), (V) e (VI), e prodotto di formula come intermedi nel processo come definito nelle rivendicazioni 1-24.
- 26. Uso del prodotto di formula (I) ottenibile con il processo come definito nelle rivendicazioni 1-24, per la preparazione di uno steroide ad attività progestinica.
- 27. Uso secondo la rivendicazione 26, in cui detto steroide è Fulvestrant.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001479A ITMI20071479A1 (it) | 2007-07-23 | 2007-07-23 | Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo |
EP08786343.7A EP2183267B1 (en) | 2007-07-23 | 2008-07-23 | Process for preparing 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorothiopentyl) nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3,17-beta-diol |
PCT/EP2008/059651 WO2009013310A2 (en) | 2007-07-23 | 2008-07-23 | Process for preparing 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorothiopentyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-triene-3,17-beta-diol |
ES08786343.7T ES2523679T3 (es) | 2007-07-23 | 2008-07-23 | Proceso para preparar 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001479A ITMI20071479A1 (it) | 2007-07-23 | 2007-07-23 | Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITMI20071479A1 true ITMI20071479A1 (it) | 2009-01-24 |
Family
ID=40281892
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT001479A ITMI20071479A1 (it) | 2007-07-23 | 2007-07-23 | Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2183267B1 (it) |
ES (1) | ES2523679T3 (it) |
IT (1) | ITMI20071479A1 (it) |
WO (1) | WO2009013310A2 (it) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102617684B (zh) * | 2011-01-31 | 2014-07-16 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种化合物及其制备方法 |
CA2884806A1 (en) | 2012-10-22 | 2014-05-01 | Intas Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of fulvestrant |
CN103788164A (zh) * | 2012-10-31 | 2014-05-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氟维司群的制备方法 |
CN104447447B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-02-22 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一个新的化合物及其制备方法和消除方法 |
CN110128497A (zh) * | 2018-02-09 | 2019-08-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种氟维司群制备方法 |
CN111377997A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 氟维司群相关物质的制备方法 |
CN111377996A (zh) * | 2018-12-29 | 2020-07-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种氟维司群有关物质的合成方法 |
IT202100008066A1 (it) | 2021-03-31 | 2022-10-01 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7α,17β)-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO |
IT202100012062A1 (it) | 2021-05-11 | 2022-11-11 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI ACIDO B-[(7α,17β)-17-IDROSSI-7-[9-[(4,4,5,5,5-PENTAFLUOROPENTIL)SULFINIL]NONIL]ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-IL]-BORONICO E INTERMEDI DEL PROCESSO |
FR3128712A1 (fr) | 2021-10-29 | 2023-05-05 | Industriale Chimica S.R.L. | Procédé de préparation d'acide B-[(7α,17β)-17-hydroxy-7-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoro¬pentyl)sulfinyl]nonyl]œstra-1,3,5(10)-trién-3-yl]-boronique et intermédiaires dudit procédé |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE527131C2 (sv) * | 2004-02-13 | 2005-12-27 | Innoventus Project Ab | Steroider för cancerbehandling |
EP1771462B1 (en) * | 2004-07-27 | 2010-09-29 | Sicor Inc. | A process for the preparation of 7-alpha-alkylated 19-norsteroids |
-
2007
- 2007-07-23 IT IT001479A patent/ITMI20071479A1/it unknown
-
2008
- 2008-07-23 ES ES08786343.7T patent/ES2523679T3/es active Active
- 2008-07-23 EP EP08786343.7A patent/EP2183267B1/en active Active
- 2008-07-23 WO PCT/EP2008/059651 patent/WO2009013310A2/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2183267B1 (en) | 2014-08-20 |
ES2523679T3 (es) | 2014-11-28 |
WO2009013310A3 (en) | 2009-07-30 |
EP2183267A2 (en) | 2010-05-12 |
WO2009013310A2 (en) | 2009-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ITMI20071479A1 (it) | Processo per la preparazione di 7alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diolo | |
US10000524B2 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
CN104066744B (zh) | 用于制备17‑取代的甾体的方法 | |
AU746559B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
HUE031809T2 (en) | Process for the preparation of estetrol intermediates | |
BRPI0619428B1 (pt) | processo para a síntese de 17a-cianometil-17ß-hidroxiestra-4,9-dieno-3-ona | |
JPS5841900A (ja) | ケトアンドロステン類 | |
EP3445370B1 (en) | Methods for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof | |
EP2909224B1 (en) | An improved process for the preparation of fulvestrant | |
GB2028824A (en) | 17-alkylthio (and arylthio) androsteno (17 ,16 -b)benzoopyran-3-ones and (16 ,17 -b) naphthopyran-3-ones | |
CN112812147A (zh) | 一种醋酸阿比特龙的合成方法及其中间体 | |
ITRM20000266A1 (it) | Procedimento migliorato per la preparazione di (e,z) 3-(2-amminoetossimmino)-androstano-6, 17-dione e di suoi analoghi. | |
US4684636A (en) | Antiandrogenic sulfonylsteroidopyrazoles and processes for preparation method of use and compositions thereof | |
Marwah et al. | Steroidal allylic fluorination using diethylaminosulfur trifluoride: A convenient method for the synthesis of 3β-acetoxy-7α-and 7β-fluoroandrost-5-en-17-one | |
WO1991018918A1 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 10β-H-STEROIDEN | |
Durán et al. | Synthesis of 6-thia analogs of the natural neurosteroid allopregnanolone | |
IT202000021316A1 (it) | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3α,5α)-3-IDROSSI-3-METIL-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) | |
CA1205463A (en) | Androstene-17-dithioketals | |
DE4218743A1 (de) | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren | |
ITMI20060835A1 (it) | Processo per la preparazione 7a-9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)-nonil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17b-diolo | |
AU2002300302B2 (en) | Stereoselective synthesis of 24-hydroxylated compounds useful for the preparation of aminosterols, vitamin D analogs, and other compounds | |
EP1196427B1 (de) | C-19-halogensubstituierte, 5-substituierte oder 6,10-carbozyklisch-kondensierte steroide der androst-9(11)-en-reihe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung | |
ES2209441T3 (es) | Procedimiento para la preparacio de 4,4-dimetil-5a-colesta-8,14,24-trien-3b-ol y productos intermedios en el procedimiento (i). | |
Polman et al. | Preparation of antiandrogenic 17-hydroxy-3, 6-cyclo-4-nor-3, 5-seco-6β-androstan-3-one by deoxygenation of the corresponding 5-hydroxy derivatives | |
IT202100019631A1 (it) | Metodo per produrre estetrolo e i suoi intermedi |