ITMI20060835A1 - Processo per la preparazione 7a-9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)-nonil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17b-diolo - Google Patents
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Description
Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
“Processo per la preparazione di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(1 0)-trien-3, 17β^ϊοΙο”
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei processi per la sintesi di steroidi, ed in particolare ad un processo per la preparazione su scala
particolare di Fulvestrant.
STATO DELL'ARTE
Lo steroide di formula (I) sotto riportata, il cui nome chimico è
è un prodotto noto in letteratura, descritto insieme alla relativa sintesi, nel brevetto Europeo N. 0 138 504, nella domanda di brevetto Tedesca N.
DE 42 18 743, e nella domanda di brevetto Internazionale N. WO 2005/077968.
I prodotti di partenza per la preparazione del 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil) nonil] estra-1 ,3,5(10)-trien-3,17p-diolo in EP 0 138 504 e in DE 42 18 743 sono rispettivamente 17p-acetilossiestra-4,6-dien-3-one e 17p-acetilossi-3-metossiestra-1 ,3,5(1 0)-trien-6-one.
In entrambe le vie di sintesi il punto critico è l’introduzione di un idoneo sostituente alchilico in posizione 7 che, ulteriormente trasformato, origina la catena fluorotioalchilica nel prodotto di formula (I) sopra riportata. In DE 42 18 743 il prodotto di partenza 17p-acetilossi-3-metossiestra-1,3,5(10)-trien-6-one deve essere trasformato nel corrispondente 17βacetilossi-3-metossi-6-(fenilsulfonil)estra-1 ,3,5(1 0),6-tetraene prima di essere alchilato con 9-(t-butildimetilsililossi)non-1 -ino con resa di alchilazione del 43% dopo cromatografia su colonna. Nessuna indicazione è fornita sul rapporto α/β della miscela ottenuta.
In EP 0 138 504 l’alchilazione avviene per addizione in posizione 7 del reattivo di Grignard ottenuto dal 9-t-butildimetilsililossi-nonil bromuro. In questo caso l'indicazione sul rapporto α/β della miscela ottenuta è fornito nella domanda di brevetto Internazionale N. WO 02/32922 in cui, nella descrizione generale, si accredita la sintesi descritta nel brevetto Statunitense N. US 4,659,516, corrispondente di EP 0 138 504, come capace di dare un rapporto α/β uguale a 1 .9:1.
Da notare come in WO 02/32922 si dichiari come migliorativo l'ottenimento di un prodotto di alchilazione in cui il rapporto α/β uguale a 2.5:1.
Secondo quanto riportato sempre in WO 02/32922 è possìbile proseguire nella sintesi fino ad ottenere il Fulvestrant grezzo lavorando con la miscela α/β per poi eliminare il prodotto 7β indesiderato per semplice cristallizzazione. Anche accettando questa conclusione resta il fatto che una percentuale pari a circa il 30% del prodotto finito, risomero β, è prodotto perso e non recuperabile in alcun modo.
Viste le caratteristiche di purezza richieste attualmente per i prodotti farmaceutici sarebbe necessaria una purificazione cromatografica preliminare alle cristallizzazioni, per eliminare la parte predominante di prodotto indesiderato.
Sono quindi evidenti i vantaggi connessi con l’avere a disposizione un processo che minimizzi la formazione dell'isomero β indesiderato.
Il prodotto di partenza impiegato in WO 2005/077968 è il 3, 17βdiidrossiestra-1,3,5(10)-triene, che viene protetto in posizione 3 e 17 come tetraidropiranil etere prima di essere ossidrilato in posizione 6 a dare il con una reazione nota in letteratura, descritta in Synthesis December 1995, 1493-1495. Tale reazione è tuttavia di notevole complessità.
Il reattivo impiegato in Synthesis December 1995, 1493-1495 è una soluzione acquosa di sodio ipoclorito, mentre il reattivo usato in WO 2005/077968 è piridinio clorocromato; la resa della reazione di ossidazione nei due casi è rispettivamente del 73% e del 51%. Va notato che, a fronte di una resa relativamente elevata, il primo processo utilizza come ossidante piridinio clorocromato, un derivato del Cromo VI, notoriamente cancerogeno, la cui applicabilità industriale appare problematica dal punto di vista ecologico e normativo.
La resa di reazione da
è del 43% secondo il processo descritto in WO 2005/077968, e del 64% secondo il processo descritto in Synthesis December 1995, 1493-1495; in quest’ultimo articolo nessuna indicazione è fornita sull’alchilazione successiva in posizione 7 e sulla decarbonilazione in posizione 6.
attraverso due ulteriori reazioni con resa complessiva del 34%.
Essendo tutte le reazioni descritte largamente incomplete, il ricorso a purificazioni cromatografiche è inevitabile quasi ad ogni passaggio.
E’ quindi sentita l’esigenza di mettere a punto un processo per l’ottenimento di un idoneo 6-cheto steroide da alchilare opportunamente che, oltre ad evitare l’impiego di Cromo VI, richieda per la sua preparazione un numero ridotto di passaggi sintetici senza necessità di purificazioni cromatografiche ad ogni passaggio. Evidenti sarebbero i vantaggi in termini di resa e di semplicità di applicazione industriale di un tale processo rispetto all’arte nota sopra descritta.
Nella domanda Internazionale N. WO 2006/015081 si rivendica come inventivo un processo per l’ottenimento di intermedi utilizzabili per la sintesi di Fulvestrant con un rapporto tra i 7-alchil epimeri a e β tale che 7α/7β = 12,1/1 , ossia tale che l’epimero β è presente nel prodotto finale in quantità compresa tra il 7 e l’8%.
Si tratta di un miglioramento rispetto a quanto descritto in WO 02/32922 ma resta il fatto che l’isomero β è comunque prodotto perso e non recuperabile in alcun modo, e il problema della sua eliminazione permane.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha ora messo a punto un nuovo processo che consente la preparazione su scala industriale del
p o, superando gli svantaggi dell’arte nota, cioè minimizzando il ricorso a purificazioni cromatografiche, eliminando l’uso di composti di Cromo VI ed ottenendo una alchilazione stereoselettiva in posizione 7a con recupero pressoché quantitativo del prodotto non reagito.
Con il presente processo si evitano sia la perdita di prodotto dovuto alla formazione dell’isomero 7β sia la perdita di prodotto ed il lavoro necessario all’eliminazione di detto isomero.
Rappresenta pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di pentafluortiopentil)nonil]estra-
comprendente i seguenti stadi:
a) ossidazione del 19-nortestosterone di formula (II) ed eventuale protezione in posizione 3, per ottenere il composto di formula (III)
in cui R è scelto tra H e gruppi alchilici lineari o ramificati con da 1 a 6 atomi di carbonio,
b) protezione dei gruppi ossidrilici liberi del composto di formula (III) proveniente dallo stadio a), con diidropirano in ambiente acido, per
ottenere il corrispondente derivato protetto di formula (IV):
in cui R è definito come sopra, mentre R’ è un gruppo tetraidropiranile quando R è H, e R’ è uguale ad R quando R è un gruppo alchilico definito come sopra,
c) alchilazione stereospecifica in posizione 7oc del composto di formula (IV) proveniente dallo stadio b) con un agente alchilante di formula:
jn cuj γ è un adatto gruppo uscente, in un solvente aprotico in presenza di una base, seguito dalla deprotezione dei gruppi ossidrilici protetti come tetraidropiraniletere, per ottenere il 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil] derivato di formula (V)
in cui R’ è definito come sopra,
d) decarbonilazione in posizione 6 del derivato di formula (V) proveniente dallo stadio c), ed eventuale deprotezione del gruppo ossidrilico in posizione 3 quando R’ è un gruppo alchilico definito come sopra, per ottenere il composto di formula (I):
in cui R’ è definito come sopra.
Ulteriore oggetto dell’invenzione è l’uso del prodotto di formula (I) ottenibile con il suddetto processo come intermedio per la preparazione di steroidi ad attività ormonale, in particolare di Fulvestrant.
Caratteristiche e vantaggi del presente processo saranno illustrati in dettaglio nella seguente descrizione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
Il prodotto di partenza nel processo dell’invenzione è il 19-nortestosterone, steroide disponibile in commercio, di formula (II) sopra riportata. Tale prodotto di partenza è sottoposto allo stadio a) del processo ad ossidazione per ottenere il 6-cheto derivato di formula (III) operando preferibilmente con flusso di ossigeno puro o flusso di aria in un solvente ad alto punto di ebollizione, preferibilmente maggiore di 100°C, in presenza di una base, a temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente impiegato.
Solventi preferiti per tale reazione sono scelti tra dimetilformammide, dimetilsolfossido, sulfolano, N-metilpirrolidina e loro miscele; mentre tra le basi, preferiti sono i sali di metalli alcalini con acidi deboli e con alcoli, e più preferiti l’acetato di sodio o di potassio anidri.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, tale reazione di ossidazione allo stadio a) è condotta con flusso di ossigeno puro, con dimetilformammide come solvente, alla temperatura di 120°C e in presenza di potassio acetato anidro come base.
Il prodotto di questa reazione, avente formula (III) in cui R è H, ossia il 3,17p-diidrossi-estra-1,3,5(10)tetraen-6-one, può essere eventualmente protetto in posizione 3 per trattamento con basi, preferibilmente Sodio o Potassio carbonato, e con un agente alchilante del tipo R-X in cui R è un gruppo alchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio, preferibilmente metile, ed X è un alogeno, preferibilmente Iodio o Bromo, ottenendo un composto di formula (III) in cui R è un gruppo alchilico definito come sopra, ossia un 3-alchilossi-17p-idrossi-estra-1 ,3,5(10)tetraen-6-one.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita dell’invenzione, tale reazione di protezione è condotta con ioduro di metile in presenza di Potassio carbonato.
Allo stadio b) successivo, il gruppo idrossilico libero in posizione 17 viene protetto mediante reazione con diidropirano. Se libero, anche il gruppo idrossilico in posizione 3 viene protetto a questo stadio, analogamente a quello in posizione 17, come tetraidropiraniletere.
Rispetto a quanto riportato in Steroids 66 (2001) 117-126, in cui la protezione è effettuata con t-butildimetisililcloruro, la protezione come tetraidropiraniletere secondo l’invenzione, mostra notevoli vantaggi, legati alla resa quasi quantitativa, al basso costo del diidropirano ed alla sua semplicità di impiego.
La presente reazione di protezione con diidropirano può essere condotta ad esempio usando come acido un acido scelto nel gruppo consistente di acido paratoluensolfonico (PTS), acido canforsolfonico, acido picrico, acido solforico, acido cloridrico, resine acide come le resine solfoniche, piridinio paratoluensolfonato (PPTS), sali acidi di basi deboli come piridinio bromuro e piridinio cloruro. Preferito è l’acido picrico.
La reazione è preferibilmente condotta in un solvente scelto tra metilene cloruro, acetonitrile, toluene, tetraidrofurano, xilene, dimetossietano, etere etilico, eptano, e loro miscele; più preferibilmente la reazione è condotta in toluene.
La temperatura di reazione è compresa ad esempio tra 20 e 85°C, e preferibilmente è compresa tra 75 e 85°C nel caso in cui il punto di ebollizione del solvente di reazione sia maggiore di 85°C.
Secondo forme di realizzazione particolarmente preferite dell’invenzione, lo stadio b) di protezione con diidropirano viene condotto a temperatura ambiente in cloruro di metilene con acido paratoluensolfonico, oppure tra 75 e 85°C in toluene con acido picrico.
Allo stadio c) del presente processo l’alchilazione avviene in modo stereospecifico in posizione 7a trattando il prodotto di formula (IV) proveniente dallo stadio b) con un adatto agente alchilante di formula:
in cui Y è un adatto gruppo uscente.
Tale agente alchilante è scelto ad esempio tra 9-bromononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, 9-iodononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, 9-clorononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere e 9-mesilossinonil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, in presenza di una base, scelta ad esempio tra potassio e sodio tert-amilato, potassio e sodio tert-butilato, potassio e sodio metilato, litiodiisopropilammina (LDA), sodio ammide, sodio e potassio idruro, sodio e potassio idrossido.
Agente alchilante preferito è il 9-bromononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, mentre la base preferita è il Sodio t-amilato.
Il solvente di reazione nella reazione di alchilazione allo stadio c) è scelto tra i solventi non alchilabili resistenti alle condizioni di reazione, ossia tra i solventi aprotici; preferibilmente, il solvente di reazione è scelto nel gruppo consistente di dimetossietano, toluene, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, etere etilico, e loro miscele; più preferibilmente, il solvente è toluene.
La reazione di alchilazione è preferibilmente condotta ad una temperatura uguale alla temperatura di ebollizione del solvente.
La resa di reazione è di circa il 50% per quanto riguarda il prodotto di alchilazione mentre il prodotto non alchilato viene recuperato per circa il 90% attraverso una purificazione cromatografica su gel di silice.
Nelle condizioni del presente processo, si è rivelato inesistente il problema della doppia alchilazione 7α 7β, messo in evidenza sopra per i processi dell’arte nota.
Successivamente all’alchilazione, un trattamento con acidi può essere ad esempio adatto a deproteggere i gruppi idrossilici protetti come tetraidropiranil eteri in posizione 17, ed eventualmente anche in posizione 3 se R’ è un gruppo tetraidropiranil etere.
Per “trattamento con acidi” si intende secondo l’invenzione l'aggiunta di una soluzione acquosa di un acido scelto nel gruppo consistente di acido cloridrico, acido solforico, acido bromidrico, ed acido paratoluensolfonico. Preferibilmente, l’acido impiegato è acido cloridrico in soluzione acquosa. Tale trattamento con acidi è tipicamente condotto in presenza di un solvente pratico, ad esempio metanolo, eventualmente in miscela con altro solvente, ad esempio con tetraidrofurano.
Il composto di formula (V) così ottenuto viene quindi sottoposto allo stadio d) di decarbonilazione in posizione 6, ad esempio per reazione con trietilsilano in metilene cloruro in presenza di borotrifluoruro eterato ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di ebollizione del metilene cloruro, seguito dall’eventuale deprotezione del gruppo idrossile in posizione 3 quando R’ è un gruppo alchilico C1-C6.
Tale deprotezione allo stadio d) si può facilmente realizzare impiegando metodi comunemente usati e ben noti alle persone esperte del ramo. Un elenco di metodi di deprotezione adatti è riportato ad esempio da Green T.W. et al. in " Protective gmups in Organic Synthesis ”, 3a Ed., Wiley Interscience.
Tutte le reazioni agli stadi da a) a d) del presente processo sono preferibilmente condotte in condizioni tali da minimizzare la presenza di acqua neH’ambiente di reazione, con gli stadi da b) a d) realizzati in atmosfera inerte di Argon o Azoto.
E’ compreso negli scopi dell’invenzione l’uso del 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(1 0)-trien-3,17p-diolo (I) ottenuto con il suddetto processo per la preparazione di steroidi ad attività progestinica, ed in particolare di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]estra-1 -3-5(1 0)-triene-3,17p-diolo, noto comunemente con il nome Fulvestrant ed avente la seguente formula:
I seguenti esempi sono riportati a scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Preparazione di 3-metossi-176-idrossi-estra-1 ,3,5(1 0)-trien-6-one
50 g di nortestosterone vengono sciolti in 750 mi di dimetilformammide a 20/25°C. Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 27 g di potassio acetato anidro e si scalda a 120°C, sotto agitazione.
Attraverso la soluzione calda viene insufflato ossigeno anidro per almeno 4 ore fino a scomparsa del prodotto di partenza, monitorata mediante TLC. La soluzione scura ottenuta viene raffreddata a 20/25°C e si aggiungono a porzioni 150 g di potassio carbonato, seguiti da 87 mi di metil ioduro.
Si lascia in agitazione la soluzione a 20/25°C per almeno16 ore fino a scomparsa del prodotto di partenza, monitorata tramite TLC, quindi si versa la miscela di reazione in 1 I di acqua addizionata con NaCI, e si estrae il prodotto con isopropil acetato.
La fase organica, lavata con acqua e seccata su sodio solfato fornisce, dopo evaporazione del solvente a pressione ridotta, 48 g di prodotto del titolo, di qualità idonea al proseguimento della sintesi senza dover effettuare alcuna purificazione.
Sul prodotto così ottenuto, purificato per via cromatografica al solo scopo analitico (gel di silice, eptano/etil acetato), sono state eseguite analisi spettroscopiche e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
ESEMPIO 2
Preparazione di 3-metossi-17B-(2-tetraidropiranilossi)estra-1 ,3.5(10)-trien-6-one
preparato come descritto sopra nell’Esempio 1 , vengono sciolti in 800 mi di toluene.
Si aggiungono 0,8 g di sospensione acquosa di acido picrico, e si porta a riflusso la soluzione distillando l'azeotropo acqua-toluene.
Si raffredda a 80°C e si aggiungono 130 mi di diidropirano mantenendo a questa temperatura per almeno 2 ore, fino a fine reazione, il cui progresso è monitorato mediante TLC.
Si raffredda a 20/25°C, si neutralizza l’acido picrico con 40 mi dii trietilammina e si filtra la soluzione attraverso un sottile strato di silice. Si elimina il solvente a pressione ridotta ottenendo 47 g di prodotto del titolo di qualità idonea al proseguimento della sintesi, senza dover effettuare alcuna purificazione.
Sul prodotto così ottenuto, un olio che solidifica nel tempo, dopo purificazione cromatografica a scopo analitico, sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
Massa per impatto elettronico: [M+]= 384
ESEMPIO 3
Preparazione di 6-cheto-3-metossi-7a-f9-(4.4.5.5.5-pentafluortiopentil) nonillestra-1 .3.5(10)-trien-17B-olo
7,7 g di 3-metossi-17p-(2-tetraidropiranilossi)estra-1 ,3,5(10)-trien-6-one preparato secondo quanto descritto nell’Esempio 2, vengono sciolti in 50 mi di toluene anidro a 20/25°C.
Alla soluzione così ottenuta si aggiungono 100 mi di soluzione 1M di Sodio t-amilato in toluene e si mantiene per 1 ora sotto agitazione in atmosfera inerte di Argon. Nell’arco di 1 ora si aggiunge una soluzione ottenuta sciogliendo 10 g di 9-bromononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere in 25 mi di toluene anidro. Si porta a 100/105°C e si mantiene in agitazione a questa temperatura per almeno 24 ore con periodiche aggiunte di soluzione di Sodio t-amilato fino a fine reazione, monitorata tramite TLC.
A reazione terminata si raffredda a 20/25°C, e si aggiungono 100 mi di acqua e 150 mi di toluene, agitando vigorosamente. Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica, e la si secca su sodio solfato.
Per evaporazione della fase organica si ottengono 16 g di olio viscoso che, all’analisi TLC, si rivela privo del prodotto di partenza. Tale olio viscoso è ripreso con 200 mi di miscela 1 :1 di THF:metanolo, si porta la soluzione a 35/40°C e si aggiungono 5 mi di HCI 37% e 5 mi di acqua. Si agita a questa temperatura per almeno 8 ore fino a fine reazione, monitorata tramite TLC.
A reazione terminata si raffredda a 20/25°C e si aggiungono 200 mi di soluzione acquosa satura di sodio bicarbonato, agitando vigorosamente. Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica e la si secca su sodio solfato.
Dopo evaporazione della fase organica si ottengono 14 g di olio viscoso che viene purificato per cromatografia (gel di silice - metilene cloruro). Si riuniscono le frazioni omogenee per contenuto che, per evaporazione del solvente, forniscono 2,7 g di 3-metossi-17p-idrossi-estra-1 ,3,5(10) trien-6-one e 6,2 g del prodotto del titolo.
Il quantitativo di 3-metossi-17p-idrossi-estra-1,3,5(10)-trien-6-one recuperato dalla cromatografia è di qualità idonea ad essere riutilizzato come prodotto di partenza per la sintesi descritta sopra nell’Esempio 2. Sul prodotto del titolo così ottenuto sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
Massa per impatto elettronico: [M<+>] 618
ESEMPIO 4
Preparazione di 7α-ί9-(4Α 5. 5.5-pentafluortiopentil)noninestra-1 .3,5(10)-trien-3.178-diolo
5 g di 6-cheto-3-metossi-7a-[9-(414,5,515-pentafluortiopentil) nonil]estra-1 ,3,5(10)-trien-1 7β-οΙο preparato come descritto sopra nell’Esempio 3 vengono sciolti in 400 mi di metilene cloruro a 20/25°C.
Si aggiungono 85 mi di trietilsilano e si raffredda la soluzione a 0/5°C in atmosfera inerte di Argon.
Mantenendo il raffreddamento si aggiungono, sotto agitazione ed in atmosfera inerte, 180 mi di boro trifluoruro eterato. Da fine aggiunta si agita per almeno 12 ore a 20/25°C fino a fine reazione, il cui progredire è monitorato tramite TLC.
A reazione terminata si neutralizza la miscela di reazione con una soluzione acquosa satura fredda di potassio carbonato, si aggiungono 500 mi di acqua e 500 mi di etere etilico agitando vigorosamente. Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica e si secca su sodio solfato. Dopo evaporazione della fase organica si ottiene un olio viscoso che all’analisi TLC risulta privo del prodotto di partenza.
Si riprende l'olio viscoso con 400 mi di toluene, si porta all’ebollizione aggiungendo a porzioni una soluzione circa 1 ,7 M di diisobutilalluminio idruro in toluene, seguendo il progredire della reazione fino al termine tramite TLC.
A reazione terminata si raffredda a 0/5°C e si neutralizza con una soluzione 1 M di acido solforico. Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica e la si secca su Sodio solfato. Per evaporazione della fase organica si ottengono 3,4 g del prodotto del titolo.
Sul prodotto così ottenuto, purificato per via cromatografica al solo scopo analitico, sono state eseguite analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, ottenendo i seguenti risultati:
Massa per impatto elettronico: [M<+>] = 604
ESEMPIO 5
Preparazione di Fulvestrant
3 g di 7a-[9-(4, 4,5,5, 5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 , 3,5(10)-trien3,17β-ο1ίοΙο preparato come descritto sopra nell’Esempio 4, vengono sciolti in 300 mi di etile acetato a 20/25°C.
Si aggiungono 2 mi di acido acetico e acqua ossigenata a porzioni da 0,01 moli, controllando l’avanzamento della reazione ogni 12 ore tramite TLC.
A fine reazione si raffredda a 0/5°C e mantenendo il raffreddamento si aggiunge, sotto agitazione, una soluzione acquosa al 5% di Sodio solfito fino a distruzione dell’eccesso di acqua ossigenata, verificato mediante test negativo dei perossidi con carta amido-iodurata.
Si neutralizza la miscela di reazione con una soluzione acquosa fredda all'1% di Sodio idrossido, si aggiungono 200 mi di acqua e 50 mi di etile acetato agitando vigorosamente. Si separano le fasi, si lava con acqua la fase organica e la si secca su Sodio solfato.
Dopo evaporazione della fase organica si ottiene un solido che, cristallizzato da etile acetato, risulta essere Fulvestant puro (2,5 g) le cui analisi spettroscopiche<1>H-NMR e di massa, forniscono risultati concordi con quanto riportato in letteratura.
Claims (26)
- RIVENDICAZIONI 1. Un processo per la preparazione di 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil]estra-1 ,3,5(1 0)-trien-3,17P-diolo di formula (I)comprendente i seguenti stadi: a) ossidazione del 19-nortestosterone di formula (II) ed eventuale protezione in posizione 3, per ottenere il composto di formula (III)in cui R è scelto tra H e gruppi alchilici lineari o ramificati con da 1 a 6 atomi di carbonio, b) protezione dei gruppi ossidrilici liberi del composto di formula (III) proveniente dallo stadio a), con diidropirano in ambiente acido, per ottenere il corrispondente derivato protetto di formula (IV):in cui R è definito come sopra, mentre R’ è un gruppo tetraidropiranile quando R è H, e R’ è uguale ad R quando R è un gruppo alchilico definito come sopra, c) alchilazione stereospecifica in posizione la del composto di formula (IV) proveniente dallo stadio b) con un agente alchilante di formula : in cui Y è un adatto gruppo uscente, in un solvente aprotico in presenza di una base, seguito dalla deprotezione dei gruppi ossidrilici protetti come tetraidropiraniletere, per ottenere il 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)nonil] derivato di formula (V) in cui R’ è definito come sopra d) decarbonilazione in posizione 6 del derivato di formula (V) proveniente dallo stadio c), ed eventuale deprotezione del gruppo ossidrilico in posizione 3 quando R’ è un gruppo alchilico definito come sopra, per ottenere il composto di formula (I):in cui R’ è definito come sopra.
- 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta ossidazione allo stadio a) è condotta con flusso di ossigeno puro o flusso di aria in un solvente ad alto punto di ebollizione, in presenza di una base, a temperatura compresa tra 50°C e la temperatura di ebollizione del solvente.
- 3. Il processo secondo la rivendicazione 2, in cui detto solvente è scelto nel gruppo consistente di dimetilformammide, dimetilsolfossido, sulfolano, N-metilpirrolidina, e loro miscele.
- 4. If processo secondo la rivendicazione 2, in cui detta base è scelta tra i sali di metalli alcalini con acidi deboli e con alcoli.
- 5. Il processo secondo la rivendicazione 4, in cui detta base è scelta tra acetato di Sodio e di Potassio anidri.
- 6. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta ossidazione allo stadio a) è condotta con flusso di ossigeno puro, con dimetilformammide come solvente, alla temperatura di 120°C e in presenza di acetato di Potassio anidro come base.
- 7. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta protezione in posizione 3 è condotta per trattamento con una base ed un agente alchilante R-X in cui R è un gruppo alchilico con da 1 a 6 atomi di carbonio ed X è un alogeno.
- 8. Il processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta base è scelta tra Sodio e Potassio carbonato.
- 9. Il processo secondo la rivendicazione 7, in cui in detto agente alchilante R è metile e X è scelto tra Bromo e Iodio.
- 10. Il processo secondo la rivendicazione 7, in cui detta protezione in posizione 3 è condotta usando ioduro di metile come agente alchilante e Potassio carbonato come base.
- 11. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta protezione allo stadio b) è condotta in un solvente scelto tra metilene cloruro, acetonitrile, toluene, tetraidrofurano, xilene, dimetossietano, etere etilico, eptano, e loro miscele.
- 12. Il processo secondo la rivendicazione 11 , in cui detto solvente è toluene.
- 13. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta protezione allo stadio b) è condotta in ambiente acido per aggiunta di un acido scelto nel gruppo consistente di acido paratoluensolfonico, acido canforsolfonico, acido picrico, acido solforico, acido cloridrico, resine acide come le resine solfoniche, piridinio paratoluensolfonato, sali acidi di basi deboli come piridinio bromuro e piridinio cloruro.
- 14. Il processo secondo la rivendicazione 13, in cui detto acido è acido picrico.
- 15. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta protezione allo stadio b) è condotta a temperatura ambiente in cloruro di metilene con acido paratoluensolfonico.
- 16. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta protezione allo stadio b) è condotta in toluene con acido picrico, a temperatura compresa tra 75 e 85°C.
- 17. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detto agente alchilante allo stadio c) è scelto tra 9-bromononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, 9-iodononil-4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere, 9-clorononil4,4,5,5,5-pentafluoropentil tioetere e 9-mesilossinonil-4,4,3,3,3-pentafluoropentil tioetere.
- 18. Il processo secondo la rivendicazione 17, in cui detto agente alchilante è 9-bromononil-4,4,3,3,3-pentafluoropentil tioetere.
- 19. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta base allo stadio c) è scelta tra potassio t-amilato, sodio t-amilato, potassio t-butilato, sodio t-butilato, potassio metilato, sodio metilato, litiodiisopropilammina, sodio ammide, sodio idruro, potassio idruro, sodio idrossido e potassio idrossido.
- 20. Il processo secondo la rivendicazione 19, in cui detta base è sodio tamilato.
- 21. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detto solvente aprotico allo stadio c) è scelto nel gruppo consistente di dimetossietano, toluene, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, etere etilico, e loro miscele.
- 22. Il processo secondo la rivendicazione 21 , in cui detto solvente è toluene.
- 23. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta deprotezione allo stadio c) è effettuata mediante trattamento con acidi, con una soluzione acquosa di un acido scelto nel gruppo consistente di acido cloridrico, acido solforico, acido bromidrico, ed acido paratoluensolfonico.
- 24. Il processo secondo la rivendicazione 23, in cui detta soluzione acquosa di un acido è una soluzione acquosa di acido cloridrico. 2δ.
- Il processo secondo la rivendicazione 23, in cui detto trattamento con acidi è condotto in presenza di metanolo, eventualmente in miscela con tetraidrofurano.
- 26. Il processo secondo la rivendicazione 1 , in cui detta decarbonilazione allo stadio d) è condotta con trietilsilano in metilene cloruro ad una temperatura compresa tra 0°C e la temperatura di ebollizione del metilene cloruro in presenza di borotrifluoruro eterato. 27.di formula (I) ottenuto con il processo come definito nelle rivendicazioni 1-26, per la preparazione di steroidi ad attività progestinica.(BRA/pd)
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