SA01220570B1 - طرق ومركبات وسطية لتحضير 7- انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant - Google Patents
طرق ومركبات وسطية لتحضير 7- انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant Download PDFInfo
- Publication number
- SA01220570B1 SA01220570B1 SA01220570A SA01220570A SA01220570B1 SA 01220570 B1 SA01220570 B1 SA 01220570B1 SA 01220570 A SA01220570 A SA 01220570A SA 01220570 A SA01220570 A SA 01220570A SA 01220570 B1 SA01220570 B1 SA 01220570B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- formula
- denotes
- group
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 18
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 title description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 7
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 4
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 acid anhydride acetic anhydride Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 2
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004763 sulfides Chemical group 0.000 claims description 2
- DLYSKUNJNFDUJU-UHFFFAOYSA-N OO.OI(=O)=O Chemical class OO.OI(=O)=O DLYSKUNJNFDUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 claims 1
- 101710162453 Replication factor A Proteins 0.000 claims 1
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical group Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N mexiletine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])COC1=C(C)C=CC=C1C NFEIBWMZVIVJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100406385 Caenorhabditis elegans ola-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YTZIISLVLINEJT-UHFFFAOYSA-N disodium dihypochlorite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]Cl.[O-]Cl YTZIISLVLINEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QHLAXAJIDUDSSA-UHFFFAOYSA-N magnesium;zinc Chemical compound [Mg+2].[Zn+2] QHLAXAJIDUDSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
الملخص: طريقة لتحضير مركب وسيط intermediate compound للصيغة (٢)حيث X كما تم تعريفها في المواصفات ، وندل R1 علي هالو ألكيل haloalkyl، ألكيل alkyl، ألكينيل alkenyl، ألكيل حلقيcycloalkyl ، كربوكسي ألكيل carboxyalkyl ، ألكوكسي كربونيل ألكيل alkoxycarbonylalkyl، آريل ryl أو آريل ألكيل arylalkyl ، وتدل r5 ، r4 ، r3 ، R2 على مجموعات عضوية كما تم تعريفها في المواصفات ، وتشمل تلك الطريقة على تعطير aromatisation مركب للصيغة (٣)حيث X ، n ، R3 ، R2 ، R1 و r5 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (٢) ، وتدل R4 على مجموعة r4 أو مجموعة تمهيدية precursor group لها، ويمكن بعد ذلك، إذا كان ضروريا أو مرغوبا ، إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين التاليتين :(١) إزالة أي مجموعات R واقية للهيدروكسي hydroxy protecting group ، (٢) تحويل مجموعة تمهيدية R4 إلى مجموعة R4 ، أو حيثما تدل R4 على مجموعة R4 ، وتحويلها إلى مجموعة مختلفة ٠ المركبات الناتجة هي مواد وسيطة مفيدة ، مثلا ، في تحضير الفولفسترانت fulvestrant . ويحمي هذا الإختراع أيضا موادوسيطة جديدة .
Description
Y _ -_ طرق ومركبات وسطية لتحضير 7١-انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant الوصف الكامل خلفية الإختراع : يتعلق الإختراع بطرق جديدة مفيدة في تحضير مركبات صيدلية مثل الفولفسترانت fulvestrant ؛ وبمواد وسيطة intermediates جديدة للإستخدام في الطريقة٠ تصف براءة الإختراع الأمريكية رقم 117 ؛ مجموعة من مشتقات © سيترويدية steriod ؛ لها فاعلية مضادة لتوليد الإستروجين antioestrogenic activity . الفولفسترانت )780 ,182 (Wakeling AE.
J ( Faslodex, 719238, ICI Steriod Biochemistry 1990c; 37-771-5 مجلسة علم الغدد الصماء ١١١ ¢ VAY endocrinnology / آر ٠١ = ١7 وواكيلنج إيه٠ ئي٠ وآخرون ؛ مجلة كيمياء السيترويد الحيوية (VEY - VE) : 7 ١84 steroid biochemistry هو مثال نوعي لذلك المشتق السيترويدي steroid derivatives وهو الأول في فئة جديدة من مضادات نقية قوية مضادة لتوليد الإستروجين «potent pure antioestrigens تخلو تماماً من الفعالية الشبيهة بالإستروجين المشاركة الجزئية ؛ المصاحبة لمضادات توليد الإستروجين المتوفرة حالياً (ia التاموكسيفين tamoxifen وقد أظهر الفولفسترانت fulvestrant فعالية بالفعل في تجربة الطور 7 في النساء DU ١ تطور لديهم سرطان الثدي بعد العلاج بالتاموكسيفين Jtamoxifen therapy هاويل وآخرون « لانسيت ¢ ٠ ( ٠١-١19: 740 ¢ Y440 للفولفسترانت آلية عمل جديدة ¢ توصف بالمنظم النتزيلي downregualtor لمتقبل الإستروجين astrogen receptor ؛ مع دليل واضح على الفاعلية المضادة للورم anti-tumour في حالات سرطان الثدي breast «dail cancer Y. الإسم الكيميائي للفولفسترانت هو —0c0 oct) ]-Lall—V خماسي فلورو بنتيل سلفينيل ) نونيل ] - إسترا - 1 9 © 0 )٠١( - ثلاثي ين ؛ IY ١١ بيتا - ثشائي ول « 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulphinyl) nonyl]- estra-1,3,5 (10) —triene-3,17 alpha-diol, وتمثله الصيغة )١(
y — — Meg : 8 الكري ; CF.CF, _~_ "8 مم )0( وفي براءة الإختراع الأمريكية رقم 3 مر BY oq ءًً العمود ًٌ وما يليه 6 لوصف طريقة عامة لتحضير مركبات مشابهة لنوع الفولفسترانت ٠ fulvestrant ويوصف ملخص © للطريقة العامة كما يمكن إستخدامها لتحضير الفولفسترانت في خطة التفاعل ٠ ١ توصسف Lad طريقة في باولر جي٠ ( مخترع مشارك في براءة الإختراع الأمريكية رقم £104,007( ¢ السيترويدات VY (1441) steriods 49 ¢ وهي طريقة مشابهة لتلك الموضحة في خطة التفاعل voll الوصف العام للإختراع : Ve وجد مقدمو الطلب؛ بصفة خاصة؛ طرقاً محسنة لهذه المركبات ٠ وفقاً لهذا الإختراع ؛ تقدم طريقة لتحضير مركب وسيط للصيغة (Y) : 4ج RS R3 : حم (CH,), RO Sr (Y) حيث حدل X على «SO, «SOS ف NR” « PO)R® « NO)R® «NR? « CSNR® ١ CONR® ١ NR’SO, « COO- ٠ « موعت NR'TC(NRHNR® « CO J SO,NR® « NR'CONR® « NRCS « حيث تدل 18 على الهيدروجين hydrogen أو ألكيل 1-6 alkyl C وتدل R’ على الهيدروجين أو ألكيل 1-6 0 وتدل R® على سيانو ccyano الهيدروجين أو نيترو Nitro ؛ وتدل 1 على عدد صحيح من ؟ إلى ١4 ؛ "٠ وتدل R على الهيدروجين أو مجموعة واقية للهيدروكسي hydroxy protecting group ؛ علا١
_— ¢ — وتدل RY على هالى halo alkyl Cro JSF « ألكيل م.-:© « ألكينيل Copp ؛ ألكيل حلقي Coup « كربوكسي ألكيل مدر carboxy alkyl ؛ ألكوكسي Crip كربونيل Ciao JST alkoxy carbonyl alkyl آريل ( مثل فينيل ) « آريل ألكيل of ) C110) arylalkyl ثنائي ( ألكيل م.,© ) أو هيدروكسي ؛ ٠ وتدل 183 على الهيدروجين ؛ ألكيل .© « ألكينيل Cop ألكاينيل Cop ؛ وتدل 187 على هيدروكسي ء ألكانونيل 0,.:0 أكسي ؛ كربوكسي ألكانويل Crip أكسي أو آرويل أكسي aroyloxy ( مثل بنزويل أكسي (benzoyloxy « وتدل R® على ألكيل Cre ؛ وتشتمل تلك الطريقة على تعطير 270108115811017 مركب للصيغة )7( : مج RS Ro R2 (CHI SR ١ 0 0( حيث 5X cn « RP 182 (R! 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل RY على مجموعة 187 أو مجموعة تمهيدية لها ؛ ويمكن بعد ذلك ؛ إذا كان ضرورياً أو مرغوباً ؛ إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين التاليتين : )١( Yo إزالة أي مجموعات R الواقية للهيدروكسي ؛ (VY) تحويل مجموعة تمهيدية R* 016011175017 Zroup إلى مجموعة R* ؛ أو حيثما Jo 7 على مجموعة RY ؛ تحويلها إلى مجموعة مختلفة ٠ وبالتحديد ؛ تدل RY على مجموعة "!017 ؛ حيث تدل RO على مجموعة واقية ؛ Nia مجموعة واقية للهيدروكسي مثل أسيل أكسي «acyloxy وبالتحديد أسيتيل أكسي acetyloxy Y وفي هذه الحالة ؛ تجرى إزالة المجموعة الواقية بإستخدام طرق تقليدية مثل تلك الموصوفة في "المجموعات الواقية في الإصطناع العضوي organic synthesis ' « الطبعة الثانية ؛ بواسطة جرين وآخرون ؛ المنشور بواسطة جون وايلي وأولاده ٠ وفي إزالة الوقاية بالتحديد ¢ Sta بالتحليل «hydrolysis Sal ويفضل التحليل المائي القلوي ذا
م alkaline hydrolysis « بواسطة قاعدة مثل هيدروكسي فلز قلوي alkali metal hydroxide ينتج مركب الصيغة (Y) ؛ حيث تدل RY على هدروكسي ٠ ويمكن إجراء تعطير مركب الصيغة (7) بواسطة طرق تقليدية متعددة ؛ Jia تلك الموصوفة في " السيترويدات VY )١1484( " steriods = 599 " السيترويدات (V49¢€)" ١ 177-67١ © وفي تجسيد مفضل بصفة خاصة ؛ يجرى التفاعل بإستخدام ملح نحاس مثل بروميد النحاسيك ٠ والأفضل إجراء التفاعل في وجود عامل مؤسيل acylating agent مثل أنهيدريد الخليك acid anhydride ؛ إلى محلول من مركب الصيغة )¥( في مذيب عضوي مثل الأسيتونيتريل cacetonitrile في درجات حرارة معتدلة Mie من صفر - fo أم تقريباً ومن الملائم عند 7١ م تقريباً ٠ ومن المناسب إضافة ملح ؛ بالتحديد هاليد فلز قلوي ٠ ع10ل2ط Jie alkalide metal بروميد الليثيوم cJithium bromide في نفس الوقت من أجل المساعدة في تذويب solubilisation ملح النحاس وبذلك يقل مقدار المذيب المطلوب ٠ ووجد أن إستخدام عامل مؤستل acetylating مثل أنهيدريد الخليك في خطوة التعطير يقي الفينول phenol موضعياً ويمنع تكون شوائب مهلجنة halogenated « ١ وبالتحديد شوائب ؟- هالو ؛ مثل شوائب مهلجنة ؛ وبالتحديد شوائب ~Y هالو 2-1810؛ Jie شوائب 7- برومو 2-bromo للصيغة (أ) : م | RS R? Br H re RI! )1( ويمكن أن يكون ذلك نتيجة لحقيقة إنتاج مجموعات أسيتيل أكسي Ya acetyloxy ٠ من مجموعات هيدروكسي في المادة الوسيطة Se ٠ ؛ وجدت الشائبة :13 - 2 بإستخدام الطريقة المنشورة السابقة للفولفسترانت : الم" Ho 8" _~_ CF,CF, Yvo¥X
ووجد أنه من الصعب للغاية إزالة هذه الشائبة بواسطة التبلر crystalisation في تنقية الفولفسترانتت٠ وبإستخدام أنهيدريد الخليك في العملية ؛ يمكن بدرجة كبيرة تجنب تكون هذا المنتج٠ وبالإضافة إلى ذلك ؛ وبإستخدام عامل مؤستل acetylating في التفاعل ¢ يكون © منتج تفاعل التعطير هو مركب للصيغة (7) ؛ حيث تدل R على أسيتيل ٠ ومن الأنسب إزالته في خطوة إختيارية )١( ؛ يمكن ؛ حيثما تدل !1 Lad على مجموعة أسيل مثل أسيتيل ؛ جمعها مع الخطوة (7) في تفاعل واحد ٠ وفي تجسيد مفضل آخر يضاف الشيويوريا thiourea بعد تفاعل التعطير لترسيب فضالة النحاس من خليط التفاعل قبل خطوة إزالة الأستلة .deacetylation IK وهكذا ؛ في تجسيد Al ¢ يقدم لإخترا حََ طريقة لتحضير مركب للصيغة 9 ١ ( : rs OH - R2 (CH —R' HO 9( حيث X ؛ 8 > ١183 eR? CRY 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (Y) ؛ بتفاعل مركب للصيغة ) Y¢ ( : OR%® قم RS R2 ال (CHa) yo 0 (V¢) حيث X ؛ 8+ RP CR? CR! 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل 1829 على الهيدروجين أو مجموعة protecting group Ads وبالتحديد مجموعة أسيتيل ؛ مع ملح نحاس في وجود أنهيدريد خليك acetic anhydride ؛ تم إجراء التحليل المائي ٠ 1701017518 لمجموعات الأسيتيل أكسي acetyloxy المتكونة هكذا ٠ عل
VY —_ — مركب معين للصيغة ) ( ¢ يمكن تحضيره بواسطة طريقة الإختراع هو مادة وسيطة تستخدم في تحضير الفولفسترانت للصيغة ) \ ( ٠ مثل ذلك المركب هو مركب للصيغة ( ؟ أ ١) mes _~_CF.CF, § ~~ HO 7 : (-أ) مركبات الصيغة (7) هي مواد وسيطة جديدة وتشكل جابناً آخر للإختراع؛ ومن المناسب تحضير هذه المركبات بتفاعل مركب للصيغة ) ¢ ( : Re : RS 3ج oF 0 5( ٠ حيث 82 ؛ ١183 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ و RY كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة )7( + مع مركب للصيغة 0 : z= (CHa Rt )¢( حيث X on 18 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة (7) ؛ وتدل Z على مجموعة VAS المجموعات 7 التاركة المناسبة هي مجموعات تقليدية Jie الهالو halo ؛ الميسيلات mesylate والتوسيلات tosylate ولكن في تجسيد مفضل بصفة خاصة ؛ تدل Z على alla فلزي metal halide للصيغة ٠ R'"-M حيث تدل M على أيون فلزي metal ion وتدل RY على ذرة هالوجين ٠ ويفضل إنتقاء M من المغنسيوم magnesium « الزنك ezine الألومينيوم ٠ والتيتانيوم titanium ؛ وذرة 1/1 فلزية مفضلة هي المغنسيوم٠ دلا
A —_ _ ويفضل إنتقاء R' من chlorine iS « البروم bromine واليود ٠ iodine هالو RY مفضل هو البروم٠ وهكذا ؛ في تجسيد مفضل ؛ مركب الصيغة )0( هو كاف فلزي عضوي وبالتحديد هو كاشف جرينارد ٠ ويتم تعزيز تفاعل الإقتران بين الكاشف الفلزي العضوي organometal © +0عع68:(*) ومركب للصيغة )£( بإضافة ملح نحاسوز cuprous salt ؛ مثل هاليد أو سيانيد cyanide ( حيث يفضل أن يكون الملح هو كلوريد ) ؛ معقد إختيارياً ¢ مع ربيطة تحتوي على الكبريت sulphur أو الفوسفور phosphorus ؛ مذابة كلها في Cada مناسب ٠ وفي تجسيد محدد ؛ وجد أن مقادير حفزية فقط من ملح النحاسوز581 cuprous ؛ Sia أقل من ٠١ر١ مول مكافئ ؛ ضروية ٠ مذيب مناسب هو إثير ؛ ويفضل رباعي ٠ هيدرو فيوران «tetrahydrofuran وبإستخدام هذا التفاعل ؛ تبين وجود رجحان كبير للشكل الأيزومري isomeric المفضل لمركب الصيغة (©) ٠ وبالتحديد ؛ يمكن وجود الرابطة المشار إليها بواسطة نجمة في النسخة التالية من الصيغة () في توجيهين كيميائيين مجساميين sterochemical لينتج الشكلان ألفا وبيتا من المنتج؛ هح R2 (Chan ~x_ RI Vo - 0 )*( وقد وجد ؛ بالتحديد في حالة الفولفسترانت ؛ أن الشكل ألفا مفضل ٠ وينتج عن الطريقة المنشورة من قبل لهذا المركب خليط من الشكلين ألفا / بيتا بنسبة 5ر١ : ١ تقريباً ؛ بينما يمكن بإستخدام مركب فلزي عضوي للصيغة )0( كما وصف أعلاه ؛ نسب أعلى من ve الشكل ألفا المفضل ؛ مثلاً بنسبة ألفا / بيتا در : ٠ ١ وحيثما يكون مركب الصيغة )0( هو ca SS فلزي عضوي organometgal reagent « من الملائم تكوينه بإضافة الفلز العنصري JM هاليد الألكيل للصيغة )1( RI ~(CHy), XL 1 )0(
حيث 8 ؛ ل18 و X كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة )١( ؛ و LS R' تم تعريفها أعلاه بالنسبة للصيغة )0( ؛ في مذيب مناسب ؛ مثل رباعي هيدرو فيوران أو إثير:616٠ مركبات الصيغة )©( حيث تدل 7 على مجموعة تاركة leaving group ومركبات الصيغة ) ( هي إما مركبات معروفة ) أنظر مثلاً ¢ براءة الإختراع الدولية رقم NYE ° /¥ مثال ؛ ج) أو يمكن تحضيرها من مركبات معروفة بواسطة طرق تقليدية ٠ التفاعل بين مركبات الصيغة )£( و )0( هو طريقة جديدة ويشكل جانبا sal للإختراع ؛ وبصفة خاصة في المركبات )¥( « (©) « )£( » (2) و )1( أعلاء Jase اج على مجموعة هالو ألكيل haloalkyl وبالتحديد مجموعة للصيغة ٠ —(CH,)3CF,CF;3 أمثلة R? المناسبة هي الهيدروجين أو ألكيل ,© ؛ ولكن يفضل الهيدروجين ٠ ٠١ ويفضل أن تدل 183 على الهيدروجين ٠ مثال معين لمجوعة “18 تاركة هو هيدروكسي hydroxy أو الكانويل أكسي alkanoyloxy ؛ Jie أسيتوكسي acetoxy + وبالتحديد في هذه المركبات ؛ تدل RY على هيدروكسي وتدل RY على أسيتوكسي ٠ ومن المناسب أن تدل 18 على مجموعة ألكيل ,© وبالتحديد ميثيل ٠ yo وفي هذه المركبات أيضاً ؛ يفضل أن تدل 8 على 4 ٠ مجموعات X المفضلة هي 5 ؛ 50 ٠ ولأغراض هذا الإختراع رغم ذلك ؛ مجموعة X مفضلة بصفة خاصة هي «S مركبات الصيغة (Y) هي مشتقات سيترويدية علاجية therapeutic steroid derivatives ؛ أو مواد وسيطة تستخدم في تحضير تلك المركبات ٠ وبالتحديد ¢ يمكن ٠٠ أكسدة مركبات الصيغة (7) حيث تدل X على 8 ؛ وبصفة خاصة بإستخدام عوامل مؤكسدة مثل فوق أكسيد الهيدروجين أو فوق اليودات ؛ لتحويل المجموعة X إلى مجموعة SO ؛ وتعريفها بعد ذلك لتنقية أخرى حسب الضرورة ٠ ويمكن الحصول على المنتجات على هيئة مركبات طليقة ؛ أملاحها وإستراتها المقبولة صيدلياً أو أي مركبات تذاوب ممكنة لأي منها ٠ وتشكل الطرق والمواد الوسيطة للإختراع وسيلة إقتصادية جديدة لتحضير مشتقات Yo سيترويدية steroid derivatives معينة ؛ تتضمن الفولفسترانت ٠ fulvestrant وتتلخص هذه الوسيلة لتحضير الفلولفسترانت ؛ بصورة مناسبة في خطة التفاعل VERY
— . \ — طريقة خطة التفاعل ١ لها العيوب التالية بالمقارنة بطريقة خطة التفاعل ؟ : -١ توجد ١ خطوات من الوسيط " ثنائي إينون " ٠ dienone YY توجد وسائط بلورية بين المادة All) والمنتج النهائي ٠ ولذلك؛. يصعب إجراء العزل والتتقية بين الخطوات ٠ © ©- الإنتاجية منخفضة - مما يتطلب نسبة وزنية من ١١ من ثنائي إيئون تقريباً لإنتاج ١ من الفولفسترانت ٠ ؛- خطوة إضافة السلسلة الجانبية إلى الموضع 7 في سيترويد ثنائي الإينون dienone 10 مرغوبة للموضع Wl المفضل بالمقارنة بالموضع بيتا غير المطلوب بنسبة قر ١: ١ تقدم طريقة خطة التفاعل Vo مزايا عديدة بالمقارنة بطريقة das التفاعل ٠ ١ -١ توجد ؛ خطوات فقط من وسيط ثنائي الإينون +dienone intermediate 7- رغم أنه في حالة الفولفسترانت ؛ لا يمكن تبلر crystalisation أي من المواد الوسيطة ¢ مما يصعب العزل والتنقية ؛ يمكن إجراء التفاعل بالكامل في محلول حتى الحصول على المنتج النهائي الذي يمكن تبلره من المحلول ٠ 40 +- تتحسن الإنتاجية بدرجة كبيرة - مما يتطلب نسبة وزئية 7 من ثنائي الإينون تقريباً لإنتاج ١ من الفولفسترانت ٠ ؛- تتحسن نسبة ألفا / بيتا إلى حوالي ٠ ١ Ye يزل الشكل بيتا غير المرغوب من الفولفسترانت بعد خطوة الأكسدة كخطوة نهائية قبل الثتقية بواسطة «lal sale)
أ وفي تجسيد معين ¢ تستخدم طريقة الإختراع لإنتاج مركب للصيغة (TY) كما تم تعريفه أعلاه Jeli مركب للصيغة (A) كما تم تعريفه أدناه ؛ وإزالة المجموعة الواقية ٠ 12 protecting group ومن المناسب في هذه الحالة أن Jas “اي على الأسيتيل وأن تزال بالتحليل المائي alkali hydolysiscs si +
وهكذا ؛ في جانب Al ¢ يقدم الإختراع طريقة لتحضير الفولفسترانت ؛ تشتمل على YO إقتران مركب للصيغة PV) هذ
— \ \ — OR12 Me A200 (v) حيث تدل 182 على مجموعة واقية ؛ مع مركب للصيغة (V+) ؛ CF,CF, رطب 8 Loa : )0( حيث L Ju على de gana تاركة ¢ وإجراء الخطوات الثلاث التالية للمنتج المتكون : )١( تعطير atmatisation الحلقة — ٠ A (7) إزالة المجموعة الواقية !18 + (Y) أكسدة السلفيد sulphide إلى السلفوكسيد sulphoxide لتكوين Ye الفولفسترانت ٠ وبصفة خاصة ¢ تدل L على مجموعة تاركة 7 كما تم تعريفها أعلاه بالنسبة للصيغة ) م( ٠ المجموعات الواقية “18 المفضلة هي مجموعات الأسيل مثل الأسيتيل ٠ كما وصف أعلاه ؛ من المناسب إجراء تعطير الحلقة - A في وجود عامل مؤستل ٠ مثل أنهيدريد الخليك ٠ ويعمل ذلك على وقاية حلقة الفينول موضعياً ؛ ويقدم أيضاً إنتاج وسيط الصيغة )3( ؛ OR? 0 Me S ~~ CF.LCF; ا 5« RO )4( حيث تدل R على أسيتيل و “18 كما تم تعريفها أعلاه ٠ ثم يمكن إزالة المجموعة R في ٠ نفس الوقت مع المجموعة “18 في الخطوة (7) وبخاصة عندما تدل الأخيرة على أسيتيل ٠ علا
Y — \ — ويمكن أيضاً إجراء خطوة الأكسدة بواسطة القارئ المتخشصص وفقاً لأساليب معروفة ٠ ويجب مراعاة seal في إختيار الكواشسف ragents والظطروف المستخدمة لتجنب تكون السلفون ٠50101006 ويمكن إستخدام أي عامل معروف في الصناعة لأكسدة الكبريتيد إلى السلفوكسيد « Via ؛ فوق أكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide « حمض © فوقي ( مثل حمض فوق يودات أو *- كلورو فوق أكسي البنزويك أو فوق أكسي الخليك ) ٠ الأكسجين الغازي في وجود البلاتين أو هالوجينات halogens ومصادر هالوجين موجب Fa تحت كلوريت الصوديوم sodium hyprochlorite وأملاح السيريوم £ serium IV ٠ وتجرى الأكسدة بصفة عامة تحت ظروف معتدلة بقدر الإمكان من أجل خفض إحتمال حدوث الأكسدة الزائدة ٠ وفي طريقة مفضلة؛ يستخدم ٠ر7 مول مكافئ من فوق أكسيد ٠ الهيدروجين ٠ جانب خاص آخر للإختراع هو طريقة لتحضير مركب للصيغة (A) ؛ 0712 Me AE 8 ~~ CF:CF, 0 (A) حيث تدل 182 على مجموعة واقية ؛ تشتمل على إقتران مركب للصيغة (V) ؛ OR12 oH Ve 0 v) حيث تدل “18 على مجموعة واقية ؛ مع مركب للصيغة )٠١( : Lo § ~~ CF,CF, )+"( “٠ حيث تدل ,1 على مجموعة تاركة مناسبة؛ كما وصف أعلاه٠ cally مركب الصيغة )٠١( هو مركب الصيغة )١١( : ‘voy
y — \ — R1-M >< TN S ~~ CF,C Fs (M) حيث تدل M على ذرة فلزية وتدل RM على ذرة هالو ٠ ومن المناسب إجراء التفاعل كما وصف أعلاه بالنسبة للتفاعل بين مركبات الصيغة )£( و )0( ٠ وهكذا ؛ يفضل إنتقاء M © من المغنسيوم ؛ الزنك ؛ الألومينيوم aluminium والتيتانيوم titanium ذرة فلزية مفضلة M هي المغنسيوم ٠ ويفضل إنتقاء RY من الكلور ؛ البروم واليود ٠ هالو RY مفضل هو البروم ٠ ويفضل أن يكون الكاشف الفلزي العضوي organometal reagent هو كاشضف جريجنارد 611808170 ٠ ويتعزز تفاعل الإقتران بين الكاشف الفلزي العضوي للصيغة )١١( ومركب الصيغة ٠ )3( فإضافة ملح نحاسوز cuprous ¢ مثل هاليد أو سيانيد cyanide ( حيث يفضل أن يكون الملح هو كلوريد ) ؛ معقد إختياريا بواسطة ربيطة تحتوي على الكبريت أو الفسوفور ؛ مذابة كلها في مذيب مناسب ٠ وقد وجد أن المقادير الحفزية فقط من ملح النحاسوز ضرورية٠ مذيب مناسب هو إثير ؛ ويفضل رباعي هيدرو فيوران +tetrahydrofuran Yo ومن المناسب تكون الكاشف الفلزي العضوي ١١( ( بإضافة فلز عنصري M إلى هاليد الألكيل alkylhalide للصيغة (VY) S CF CF, تامس م سه ا 00 YS حيث SLSR تعريفها أعلاه ؛ في مذيب مناسب ؛ مثل رباعي هيدرو فيوران أو الإثير ٠ ويقدم الإختراع أيضاً طريقة لتحضير الفولفسترانت ؛ أو ملح أو إستر منه مقبول صيدلياً ٠ أو هيدرات أي منها ؛ تشمل على : ( أ ) إقتران مركب للصيغة )3( كما تم تعريفه أعلاه ؛ مع مركب للصيغة )١١( كما تم تعريفه أعلاه ؛ بإضافة ملح نحاسوز ؛ مذابة كلها في مذيب مناسب لتكوين منتج الصيغة (A) Yo ‘
02 Me "© en, 0 )*( (ب) تعطير aromatisation الحلقة — ٠ A (ج) إزالة المجموعة الواقية 18 ؛ و ° )2( أكسدة مجموعة الكبريتيد 5010106 إلى السلفوكسيد sulphoxide لتكوين الفلولفسترانت +fulvestrant ويتضمن تجسيد معين آخر تعطيراً وإزالة للأستلة لإنتاج مركبات فولفسترانت وسيطة؛ وبالتحديد ؛ يشتمل على طريقة لتحضير مركب للصيغة ١3( أ) : OH Me | HO (Chas SSTNcr er, ٠١( Ve أ) بتفاعل مركب للصيغة ( 1١4 ) : 02 e CF, احرج بح ده p= 0 ٠( أ) حيث تدل RY على الهيدروجين أو مجموعة واقية ؛ بالتحديد مجموعة أسيتيل ٠ مع ملح ٠ نحاس في وجود أنهيدريد خليك ؛ ثم إجراء التحليل المائي لمجموعات الأسيتيل أكسي acetyloxy المتكونة هكذا ٠ الوصف التفصيلي : يتم توضيح الإختراع بواسطة الأمثلة التالية غير المقيدة ؛ حيث تظهر الرموز مثل PHS EAS في iba التفاعل ١ لاحقا ؛
— مج أ _ مثال ١ تحضير بادئ جريجنارد Grignard Initiator يشير المصطلحان الحجم النسبي relative volume والوزن النسبي relative weight إلى وزن البروميد ٠
° يضاف البروميد LY ( bromide + مول مكافئ ) إلى برادة المغنسيوم ( YoVe مول مكافئ ) ورباعي هيدرو فيوران YY) tetrahydrofuran حجم نسبي ) ثم يضاف اليود ( ٠٠ر١ وزن نسبي ) لبدء التفاعل ٠ يخفف الخليط بواسطة مزيد من رباعي هيدرو فيوران ( 5/ار؟ حجم نسبي ) وترفع درجة الحرارة إلى £0 م تقريبا ٠ يضاف المزيد من البروميد ) «OA مول مكافئ ( على عدة دفعات ٠ يبرد الخليط ؛ ويسمح بترويق الفائض من
٠ المغنسيوم ويصفق محلول بادئ كاشف جريجنارد JA Grignard reagent الإستخدام في المرحلة التالية ٠ Y Jus تحضير الفلولفسترانت Fulvestrant EAS Yo يشير المصطلح الحجم النسبي إلى وزن ثنائي الإينون vdeinon إلى محلول من بادئ كاشف جريجنارد ) 6٠ر١ مول مكافئ تقريباً ( جرى الإحتفاظ به في جو من النيتروجين ؛ تضاف برادة المغنسيوم ( 9١ر7 مول مكافئ ) ورباعي هيدرو فيوران AE) حجم نسبي ) ويسخن الخليط إلى 46 م تقريبا ٠ يا البروميد Ly ) ر ٠ مول مكافئ ( el التفاعل ¢ ثم يخفف الخليط بواسطة رباعي هيدرو فيوران YY )tetrahydofuran ٠٠ حجم نسبي ) ويضاف مزيد من البروميد bromide ) 4 در ١ مول مكافئ ) على عدة دفعات ؛ مع الإحتفاظ بدرجة الحرارة عند £0 Lua يبرد الخ لخليط ويسمح بترويق الفاتض من المغنسيوم ٠ ولبدء دفعات لاحقة من كاشف جرينارد يحتجز ١١7 96 من المحلول ويصفق AY 96 الباقية من المحلول للإستخدام في المرحلة التالية ؛ Yo ِ ما محلول من كاشف جريجنارد ) © ١ Bi مول مكافئ ( في رباعي هيدرو فيوران بواسطة مزيد من رباعي هيدرو فيوران ) ١ر١ حجم نسبي ) ويبرد إلى - 4م ٠ دا
١١ - - يضاف كلوريد النحاسيك YA )cuprous chloride +5 + مول مكافئ ) ٠ متبوعاً بمحلول من ثنائي الإينون dienone ( ١٠ر١ مول مكافئ ) في رباعي هيدرو فيوران ( /ار؛ حجم نسبي ) ٠ يخمد التفاعل بواسطة محلول من حمض الخليك ( 7ر؛ مول مكافئ ) في رباعي هيدرو فيوران pan VV) نسبي ) ويدفاً الخليط إلى ١7م ؛ ثم يخفف بالماء ( 0 ١رلا حجم نسبي ) ٠ يُزال رباعي هيدرو فيوران بالتقطير ويستخرج المنتج ؛ بعد إضافة مزيد من الماء ( ٠ر؟ حجم نسبي ) ؛ إلى الأيزوهكسان ( ٠ره pan نسبي ) ٠ يفصل الطور العضوي ويُغسل بواسطة YO % وزن / حجم من كلوريد البوتاسيوم المائي ( 3ر؛ حجم نسبي ) ٠ محلول الفولفسترانت EAS الناتج هكذا مناسب للإستخدام مباشرة في المرحلة التالية ٠ إنتاجية الفولفسترانت EAS في النطاق 0 - 90 96 ٠ ٠ مثال ٠ pas الفولفسترانت Fulvestrant PHS يشير المصطلح حجم نسبي إلى وزن الفولفسترانت ٠ EAS يُقطر الأيزو هكسان isohexane من محلول الفولفسترانت EAS ( إعتبارياً مرا مول مكافئ ) ويستبدل به الأسيتونيتريل aaa ؟ر٠ ( acetonitrile نسبي ) + يضاف Vo محلول من بروميد النحاسيك YF) مول مكافئ) ؛ بروميد الليثيوم lithium bromide ( ٠75 مول مكافئ ) وأنهيدريد الخليك ( ١١ر١ مول مكافئ ) في الأسيتو نيتريل Yor) مول مكافئ ) خلال ¥ ساعات تقريباً ؛ مع الحفاظ على درجة الحرارة عند 20م Lj يضاف جزء AT من أنهيدريد الخليك AO ( acetic anhyride + مول مكافئ ) وبعد ؛ ساعات ؛ يسكب المحلول إلى خليط من الثيويوريا thiourea ( 4لار؟ مول مكافئ ) ؛ ٠ الطولوين ( Yor حجم نسبي ) والماء ( ٠ره حجم نسبي ) مبرد إلى تحت ١٠م ٠ يعدل الرقم الهيدروجيني pH للخليط إلى ؟ تقريباً بإضافة هيدروجين فوسفات ثنائي البوتاسيوم dipotassium hydrogen phosphate ( ١٠ر7 مول مكافئ ) ويُزال معقد النحاس المترسب بالترشيح ٠ يُغسل قرص الترشيح بالطولوين toluene ( ٠ر؛ حجم نسبي ) ويُغسل محلول الطولوين المحتوي على أسيستيل الفولفسترانت Fulvestrant acetyl PAS Yo ؟ مرات بواسطة محلول كلوريد الصوديوم ٠١ % وزن / حجم Yor) حجم نسبي ) في 30 م تقريباً ٠ يُزال الطولوين بالتقطير ويستبدل به الميثانول To) حجم نسبي ) ٠ يضاف محلول هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide 97؛ 5 وزن / وزن ( لاا
١١7 - - YA مول مكافئ ) ويحتفظ بالخليط عند ١م لمدة © ساعات ٠ عند نهاية التحليل المائي « يستخرج المحلول الميثانولي المائي aqueous methanolic solution so ؟ مرات بواسطة الأيزوهكسان YL) حجم نسبي ) ويعادل بواسطة حمض الخليك Y FV) مول مكافئ ١) يُزال الميثانول بالتقطير وتقسم البقية بين الماء VT) حجم نسبي ) وخلات © الإيثيل Eye) حجم نسبي ) ٠ يُركز الطور العضوي بالتقطير ليقدم الفولفسترانت Fulvestrant PHS كمحلول © 96 وزن / وزن تقريباً في خلات الإيثيل وهو مناسب للإستخدام مباشرة في المرحلة التالية ٠ إنتاجية الفولفسترانت PHS في النطاق Ao - Av % « Ju ¢ ٠ تحضير الفولفسترانت Fulvestrant يشير المصطلح حجم نسبي إلى وزن الفولفسترانت Fulvestrant PHS . يخفف محلول الفولفسترانت PHS ( أعتبارياً ١٠ر١ مول مكافئ ) في خلات الإيثيل acetate الاطاه بواسطتها )0 ¥ حجم نسبي ) ٠ يضاف حمض الخليك ( 00ر76 مول مكافئ ؛ متبوعاً بفوق أكسيد الهيدروجين المائي VY % وزن / حجم ( 0٠ر7 مول مكافئ ) ٠ ويحرك الخليط في YF م Asad ساعات ٠ يضاف جزء آخر من خلات الإيثيل Ye) حجم نسبي ) ويجرى التخلص من فوق أكسيد الهيدروجين hydrogen peroxide الزائد بواسطة محلول من كبريتيت الصوديوم sodium sulphite ( ٠٠ر١ مول مكافئ ) في الماء Yo) حجم نسبي ) ٠ يعادل الخليط بواسطة هيدروكسيد الصوديوم المائي aqueous sodium hydroxide المخفف ( ١7”ر+ مول مكافئ ) ويفصل الطور الععضوي ويُغسل Ye بالماء ( ٠ر7 حجم نسبي ) ٠ يخفف محلول خلات الإيثيل ويُركز بالتقطير ( إلى حوالي Y 0 حجم نسبي ) ؛ ثم يبرد إلى ١٠م مع التبزير لتعزيز التبلر ٠ تفصل المادة الصلبة بالترشيح وتغسل بواسطة خلات الإيثيل ethyl acetate الباردة ( ٠ر١ حجم نسبي ) ٠ تجرى عمليات crystalisation ks أخرى من خلات JAY) ( در حجم نسبي تقريياً ( لتحقيق النقاوة المطلوبة ٠ الإنتاجية الشاملة للفولفسترانت من AB الأينون dienone Yo حوالي ٠ 9 ٠١٠ دلا
(1) التقامل is 3 H 0 uae “ويم HO AAA ASS OH
I
. | عقي 0 ا ا 0 7 ْ«
Br دمص حاب 051 Me, tert-Bu عي 0 سمي 05 Me, tert-Bu : OAc 70/3 ratio about 1.9 1 > Me: 0 عر050 ال م
HO حي 05 عقي 70 رس CF CF, 050, Me
HO
HN S CF,CF phe و ارحب 7 ال م الاي 0
HO و07 اص قلا -
A
HO SSNS SS OF CF فولفسترين سس نقي فولفستريسن خام 07لا
- ١ — ) 7 ( خطة التفامل
M DAC pres Br a SSN 5 ~~ CF,CF, 0 ٍ Dienone بروميد8]017106 ثنائيٍ اينون في | Grignard, CuCl, -34°C e 0 ار 5 الم 05 تح EAS 70/8 ratio about 2.5 1 . OH 1. CuBr, LiBr, Ac,0
M
HO 5 رس CF. CF,
PHS
OH
Me . | H,0, 9
HO NNT م5 CF CF; فولفستثرين خسام فولفسترين > تجا
Claims (1)
- ولا عنصر_ lal -١ ١ طريقة لتحضير مركب وسيط intermediate compound للصيغة (Y) مج دج Rs 8ج ب ووأ 0 RO ~ Rtأ¥ حيث دل # على SOS يوي وى كعتن POR® «NOOR .NR'C(NR®)NR® (NR'CO كنسى. (CONR® (NR’SO, -وم. ¢SONR® (NR’CONR® (NR'CS © أو «CO حيث تدل R® على الهيدروجينhydrogen 1 أو ألكيل Cpg ؛ وتدل RT على الهيدروجين أو ألكيل ,© وتدل "18 على ccyano sil 7 الهيدروجين أو نيترو 0100 ¢VE عدد صحيح من ؟ إلى Jen وتدل Ahydroxyl protecting على الهيدروجين أو مجموعة 5 48 للهيدروكسي R وتدل q ؛ group ٠١Cao ؛ ألكيل حلقي Copp ؛ ألكيل .© ء ألكينيل Cro على هالو ألكيل RY وتدل ١ 00 كربونيل ألكيل Cio وجرن ألكوكسي carboxy alkyl كربوكسي ألكيل ¢ YY ( C 1-6 أو —( ) ألكيل ( C 1-10) aryl alkyl فينيل ( ‘ آريل ألكيل Jia ) Sal YY ؛ shud \R أو هيدروكسي؛ Cre وتدل 182 على الهيدروجين؛ الكيل vo Cpe أو ألكاينيل alkenyl ألكينيل ىو « Crip وتدل 83 على الهيدروجين ¢ ألكيل > 5 talkynyl VV كربوكسي ‘ alkanoyloxy وتدل 8 على هيدروكسي ‘ ألكانونيل 01-0 أكسي YA Jie Jaroyloxy أو آرويل أكسي carboxy alkanoyloxy أكسي Cy ألكانويل 14 ¢ (benzoyloxy Sl disin Yoندع(Cro وتدل 7 على ألكيل ١ : )©( مركب للصيغة aromatisation وتشتمل تلك الطريقة على تعطير YY هع RS Ro R2 (CH) > R! 0 vy (7) Y¢ RY ؛ وتدل (Y) كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة 187 5X en « RP 82 (Ram YO لها في وجود عامل مؤسيل Precursor group على مجموعة 187 أو مجموعة تمهيدية 74 ويمكن بعد ذلك ؛ إذا كان ضرورياً أو مرغوباً ؛ إجراء واحدة أو أكثر من الخطوتين ١ 7" : التاليتين YA hydroxy إزالة أي مجموعات 1# الواقية للهيدروكسمي -)١( YA ¢ protecting groups ٠١ على مجموعة RY أو حيثما تدل (R* إلى مجموعة RY تحويل مجموعة تمهيدية —(Y) ١ ؛ وتحويلها إلى مجموعة مختلفة. 18 TY ١ ؟- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ١؛ حيث أن العامل المؤسيل acylating agent هو.acid anhydride أنهيدريد الخليك Y ١ *- طريقة طبقاً لعنصر الحماية Cum) أن العامل المؤسيل هو عامل مؤسئل.acetylating agent Y OR" على مجموعة RY طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة. حيث تدل —¢ ١ " حيث أن "ل18 هي de gene هيدروكسي واقية ‘hydroxy protecting group دلا١ #- طريقة طبقاً لعنصر الحماية of حيث RY تدل على مجموعة and يمكن إزالتها ¥ بواسطة التحليل المائي القلوي .alkaline hydrolysis ١ +- طريقة طبقاً لعنصر الحماية of حيث تدل كل من 18و "18 على أسيتيل acetyl Y ويتم of ja) خطوتين إختياريتين )١( و las (Y) في خطوة إزالة أسيلة deacylation y واحدة. ١ 7- طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يُجرى تعطير aromatisation Y مركب الصيغة )7( في وجود أنهيدريد الخليك acetic anhydride لإنتاج مركب " الصيغة (7) Cus تدل R على أسيتيل acetyl ١ + طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة حيث يُجرى التعطير بإستخدام ملح ¥ نحاس .copper salt ١ 4- طريقة طبقاً لعنصر الحماية oA حيث أن ملح النحاس هو بروميد نحاسوز CUPHC.bromide ¥ -٠١ ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية A أو 4؛ حيث يُجرى تفاعل التعطير في وجود ملح فلز ¥ قلوي metal salt للفكلة. -١١ ١ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية من JA ١٠؛ حيث يُستخدم ثيويوريا thiourea " لترسيب فضالة النحاس بعد إجراء التعطير. -١١ ١ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يُحضر مركب الصيغة (©) Y بواسطة تفاعل مركب الصيغة (4).اي 7 _ مم8 RS - وج 3 0 ¢ 5 حيث تكون R* ‘ R3 ¢ R? و R’ كما ثم تعريفها بعنصر الحماية ١ ؛ مع 1 مركب الصيغة 0 ٠ (CH), 81 ايح ولو ناج ل A )°( 4 حيث تكون Xen و18 كما تم تعريفها بعنصر الحماية ١ ؛ وتدل Z على مجموعة ٠ ثاركة leaving group -١“ ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية VY حيث في مركب الصيغة )0( تدل 7 على هاليد " فلز metal halide للصيغة RM - M حيث تدل M على أيون فلز metal ion وتدل + !لي على ذرة هالوجين halogen -١4 ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية OF حيث M JS على مغنسيوم. -١# ١ طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية من ١١ إلى VE حيث يُجرى تفاعل الإقتران 7 في وجود مقدار حفاز catalytic من ملح نحاسوز salt 000010115. -١١ ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية 0 حيث أن ملح النحاسوز هو كلوريد نحاسوز.cuprous chlorideX تدل oY) طريقة طبقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث في مركب الصيغة VY) .50 هذا إلى مجموعة oxidised على 5؛ وبعد ذلك يؤكسد " حيث تجرى الأكسدة بإستخدام فوق أكسيد OY طريقة طبقاً لعنصر الحماية VA) .periodate أو فوق أيودات hydrogen peroxide الهيدروجين " (TY) لتحضير مركب الصيغة ١ طريقة طبقا لعنصر الحماية -١# ١ Meg En Y (1Y) 1 (A) مركب للصيغة aromatisation وتشتمل تلك الطريقة على تعطير ¢ 02 Me 0 ابم 5 ON CF,CF, © 4) 1 RZ على مجموعة واقية؛ وإزالة المجموعة الواقية RZ تدل Cua / )١( لتحضير فولفسترانت بالصيغة ٠9 طريقة طبقاً لعنصر الحماية -7١ ١ MH o HO a” SSS ري 00:05 Y (0) ¥ voyم Y — والتي تشمل إقتران مركب الصيغة (7)؛ 2 1ج 0 Me | , 0 0° (v) 1 ل حيث تدل 2ج على de gana واقية؛ مع مركب الصيغة ) ٠ ( ٠١ L PNY 5 ~~. CF.CF, A 9 )+1( Ye حيث تدل I على مجموعة تاركة leaving group مناسبة وإجراء الخطوات ١ الثلاث التالية للمنتج المتكون : )١( "١ تعطير الحلقة — (A VY (7) إزالة المجموعة الواقية RZ \ (©) أكسدة السلفيد sulphide إلى السلفوكسيد sulphoxide لتكوين Vo الفولفسترانت بالصيغة .)١( -7١ ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ١9 لتحضير مركب بالصيغة f(A) 0 Mes CF LF, ~~ § الم Y 0 Y )4 ¢ حيث تدل “!18 على de gana واقية؛ تشمل إقتران مركب الصيغة 7ء YoY— ب" Y _ OR? 8 0 زم 1 9( لا حيث تدل 1:2 على de gana واقية؛ مع مركب الصيغة Nv وأو "ااا سن ا الس حص صر ا A (V+) ? Ve حيث تدل I على مجموعة تاركة AB leaving groupYY ١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية ٠١ أو YY حيث أن مركب الصيغة (V0) هو مركب 7 الصيغة (١١)؛RY -M لي اد ره صر 5. CF CF, v ('Y) ¢ على ذرة هالو. RY على ذرة فلز وتدل M حيث تدل o (1) لتحضير فولفسترانت بالصيغة 7١ طريقة طبقاً لعنصر الحماية -7*“ ١Mes oe 5 HO ae SS CF,CF, Y (0) Y : أو ملح أو أستر أو هيدرات منه مقبولة صيدليا والتي تشمل ¢ علاالا Y — 0 (أ ) إقتران مركب الصيغة (7) كما تم تعريفها بعنصر الحماية Yo مع مركب 1 الصيغة )٠١( كما تم تعريفها بعنصر الحماية (Ve بإضافة ملح نحاسوز 00070115 ل salt وتذاب كلها في مذيب مناسب لتكوين منتج الصيغة (A) ‘ OR". Me ا 0 حل حي 5 0 A 1 )4 ٠١ (ب) تعطير الحلقة - A ؛ ١١ (ج) إزالة المجموعة الواقية RZ و VY )3( أكسدة مجموعة السلفيد sulphide إلى السلفوكسيد sulphoxide لتكوين 7 الفولفسترانت. ١ ؛”- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ١ لتحضير مركب الصيغة (VF) OH دع 3ج 2ج يي م (2ا©) HO Y 1و )9( ¢ حيث تكون (Ren « X 1282 183و LER? تم تعريفها بالنسبة للصيغة )١( ؛ e بواسطة تفاعل مركب الصيغة )£ 6 ٠ OR» RS R3 R=? R 1 سير (C IN 0ل ) ١ A حيث كل 0 18 182 183و 187 كما تم تعريفها بالنسبة للصيغة )١( ؛ وتدل le RP A هيدروجين أو مجموعة واقية؛ بالتحديد مجموعة din مع ملح نحاس copper salt ٠. في وجود أنهيدريد acetic anhydride «lla وبعد ذلك تم إجراء ١١ التحليل المائي hydrolysis لمجموعات الأسيتيل أكسي acetyloxy المتكونة هكذا. ١ ©*؟- طريقة طبقاً لعنصر الحماية ؟؟ لتحضير مركب الصيغة ( ١“ أ ) OH Me ب- {CHa)g CF, عم ص -58 5ج Y 1و (Tr) ¢ بواسطة تفاعل مركب الصيغة ( ١4 أ ) OR oh (CH,) CF,CF, الك ااا o 279 ~g o 1 )11¢( y حيث تدل "187 على هيدروجين hydrogen أو مجموعة واقية protecting (group A بالتحديد. مجموعة أسيتيل cacetyl مع ملح نحاس في وجود أنهيدريد q خليك cacetic anhydride وبعد ذلك تم إجراء التحليل المائي لمجموعات الأسيتيل ٠١ أكسي acetyloxy groups المتكونة هكذا دلا
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0025221.3A GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-10-14 | New process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA01220570B1 true SA01220570B1 (ar) | 2007-03-18 |
Family
ID=9901292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA01220570A SA01220570B1 (ar) | 2000-10-14 | 2001-12-04 | طرق ومركبات وسطية لتحضير 7- انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7947667B2 (ar) |
| EP (2) | EP1328538B1 (ar) |
| JP (2) | JP4363846B2 (ar) |
| KR (2) | KR20080056029A (ar) |
| CN (1) | CN1255425C (ar) |
| AR (2) | AR034561A1 (ar) |
| AT (1) | ATE403667T1 (ar) |
| AU (3) | AU9213201A (ar) |
| BR (1) | BR0114649A (ar) |
| CA (1) | CA2425572C (ar) |
| CY (1) | CY1108398T1 (ar) |
| DE (1) | DE60135240D1 (ar) |
| DK (1) | DK1328538T3 (ar) |
| EG (1) | EG23373A (ar) |
| ES (2) | ES2581379T3 (ar) |
| GB (1) | GB0025221D0 (ar) |
| IL (2) | IL155172A0 (ar) |
| MX (1) | MXPA03003302A (ar) |
| MY (2) | MY145819A (ar) |
| NO (1) | NO326020B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ525096A (ar) |
| PT (1) | PT1328538E (ar) |
| SA (1) | SA01220570B1 (ar) |
| SI (1) | SI1328538T1 (ar) |
| WO (1) | WO2002032922A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200302526B (ar) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0123961D0 (en) | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
| ATE482966T1 (de) | 2004-07-27 | 2010-10-15 | Sicor Inc | Verfahren zur herstellung von 7-alpha-alkylierte 19-norsteroide |
| WO2009039700A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | Xi'an Libang Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for the manufacture of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentvlsulphinvl) nonvllestra-l,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol |
| EP2070942A1 (de) * | 2007-12-13 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verfahren zur Aromatisierung von 19-Nor-androst-4-en-3-onen zu Estra-1,3,5(10)-trienen |
| CN101525364B (zh) * | 2008-03-07 | 2012-12-12 | 杭州九源基因工程有限公司 | 一种氟维司群的晶型及其制备方法 |
| US8063249B1 (en) | 2008-04-25 | 2011-11-22 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triphenyl butenes |
| CN102391341B (zh) * | 2011-08-09 | 2013-05-22 | 福建省微生物研究所 | 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法 |
| CN102600064A (zh) * | 2012-03-31 | 2012-07-25 | 西安力邦制药有限公司 | 氟维司群或其衍生物缓释制剂及其制备方法 |
| EP2909224B1 (en) | 2012-10-22 | 2020-03-18 | Intas Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of fulvestrant |
| CN103788164A (zh) * | 2012-10-31 | 2014-05-14 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种氟维司群的制备方法 |
| CN103965280B (zh) * | 2014-05-21 | 2016-04-20 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种氟维司群中间体的制备方法 |
| WO2015181116A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids |
| CN104387435B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-05-10 | 天津孚音生物科技发展有限公司 | 一种化合物及其制备方法与应用 |
| KR101640747B1 (ko) | 2015-05-20 | 2016-07-19 | 이금운 | 확장 가능형 끼움식 엘이디 조명 등기구 |
| CN107488205A (zh) * | 2016-06-13 | 2017-12-19 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种氟维司群有关物质的制备方法及其在制剂中的检测方法 |
| CN110818764A (zh) * | 2018-08-07 | 2020-02-21 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种应用加料监测系统制备氟维斯群中间体的方法 |
| CN111018936B (zh) * | 2019-11-12 | 2021-10-29 | 广州曼翔医药有限公司 | 一种氟维司群有关物质e的合成方法 |
| CN116041412A (zh) * | 2023-01-13 | 2023-05-02 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群衍生物及其制备方法、应用和治疗乳腺癌的药物 |
| CN116284195B (zh) * | 2023-02-08 | 2025-07-01 | 湖南欧亚药业有限公司 | 一种氟维司群的制备方法 |
| CN116535454A (zh) * | 2023-04-28 | 2023-08-04 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2025195993A1 (en) | 2024-03-18 | 2025-09-25 | Minakem | Process for the preparation of fulvestrant |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7305171A (ar) * | 1973-04-13 | 1974-10-15 | ||
| GB8327256D0 (en) | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| US5595985A (en) * | 1989-03-10 | 1997-01-21 | Endorecherche Inc. | Combination therapy for prophylaxis and/or treatment of benign prostatic hyperplasia |
| DE4132182A1 (de) | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Schering Ag | 11(beta)-substituierte 14, 17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| US5211831A (en) * | 1991-11-27 | 1993-05-18 | Mcgean-Rohco, Inc. | Process for extending the life of a displacement plating bath |
| DE19622457A1 (de) * | 1996-05-24 | 1997-11-27 | Schering Ag | 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5952319A (en) * | 1997-11-26 | 1999-09-14 | Research Triangle Institute | Androgenic steroid compounds and a method of making and using the same |
| WO2001074839A2 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods of making the 4-n-butylcyclohexanoic and the undecanoic acid esters of (7 alpha, 11 beta)-dimethyl-17 beta-hydroxy-4-estren-3-one and their medical use |
| GB0025221D0 (en) | 2000-10-14 | 2000-11-29 | Astrazeneca Ab | New process |
| GB0123961D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
-
2000
- 2000-10-14 GB GBGB0025221.3A patent/GB0025221D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-10-09 CN CNB018202705A patent/CN1255425C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EP EP01972358A patent/EP1328538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AU AU9213201A patent/AU9213201A/xx active Pending
- 2001-10-09 BR BR0114649-1A patent/BR0114649A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-10-09 KR KR1020087013092A patent/KR20080056029A/ko not_active Ceased
- 2001-10-09 DK DK01972358T patent/DK1328538T3/da active
- 2001-10-09 WO PCT/GB2001/004485 patent/WO2002032922A1/en not_active Ceased
- 2001-10-09 MX MXPA03003302A patent/MXPA03003302A/es active IP Right Grant
- 2001-10-09 ES ES08150796.4T patent/ES2581379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 AU AU2001292132A patent/AU2001292132B2/en not_active Expired
- 2001-10-09 SI SI200130863T patent/SI1328538T1/sl unknown
- 2001-10-09 ES ES01972358T patent/ES2309094T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 EP EP08150796.4A patent/EP1918295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 PT PT01972358T patent/PT1328538E/pt unknown
- 2001-10-09 AT AT01972358T patent/ATE403667T1/de active
- 2001-10-09 NZ NZ525096A patent/NZ525096A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 DE DE60135240T patent/DE60135240D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 KR KR1020037005110A patent/KR100864266B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 IL IL15517201A patent/IL155172A0/xx unknown
- 2001-10-09 CA CA002425572A patent/CA2425572C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-09 US US10/398,924 patent/US7947667B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-09 JP JP2002536303A patent/JP4363846B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-10 EG EG20011065A patent/EG23373A/xx active
- 2001-10-12 AR ARP010104814A patent/AR034561A1/es active IP Right Grant
- 2001-10-12 MY MYPI20014756A patent/MY145819A/en unknown
- 2001-10-12 MY MYPI2010001633A patent/MY149146A/en unknown
- 2001-12-04 SA SA01220570A patent/SA01220570B1/ar unknown
-
2003
- 2003-03-31 IL IL155172A patent/IL155172A/en active IP Right Grant
- 2003-03-31 ZA ZA200302526A patent/ZA200302526B/en unknown
- 2003-04-11 NO NO20031701A patent/NO326020B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-19 AU AU2007201740A patent/AU2007201740B2/en not_active Expired
-
2008
- 2008-10-07 CY CY20081101106T patent/CY1108398T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-08 JP JP2009113404A patent/JP5133937B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-07-28 AR ARP110102734A patent/AR082409A2/es active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA01220570B1 (ar) | طرق ومركبات وسطية لتحضير 7- انتيستروجين مستبدل 7-substituted antiestrogens وخصوصا فولفسترانت fulvestrant | |
| AU2001292132A1 (en) | Process and intermediates for the production of 7-substituted antiestrogens | |
| US10000524B2 (en) | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids | |
| AU2012264601C1 (en) | Process for the production of estetrol intermediates | |
| ES2523679T3 (es) | Proceso para preparar 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorotiopentil)nonil]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-beta-diol | |
| IE41545B1 (en) | Fluorination process and novel fluoro steroids | |
| EP2350111A1 (en) | Processes and intermediates for the production of fulvestrant | |
| DK159389B (da) | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater | |
| HU187099B (en) | Process for preparing 16,17-dioxo.androst-4-ene-17-dithioketals | |
| EP0250755B1 (en) | Fluorine derivatives of vitamin d3 and process for producing the same | |
| CN119569803A (zh) | 一种制备高纯度雌四醇的方法 | |
| WO2007049672A1 (ja) | ステロイド化合物の製造法 | |
| JPS5933241A (ja) | ナフタセンキノン合成 | |
| ITMI20060835A1 (it) | Processo per la preparazione 7a-9-(4,4,5,5,5-pentafluortiopentil)-nonil-estra-1,3,5(10)-trien-3,17b-diolo |