ES2581379T3 - Procedimiento y productos intermedios para la producción de antiestrógenos 7-sustituidos - Google Patents

Procedimiento y productos intermedios para la producción de antiestrógenos 7-sustituidos Download PDF

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ES2581379T3 ES08150796.4T ES08150796T ES2581379T3 ES 2581379 T3 ES2581379 T3 ES 2581379T3 ES 08150796 T ES08150796 T ES 08150796T ES 2581379 T3 ES2581379 T3 ES 2581379T3
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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto intermedio de fórmula (II)**Fórmula** en donde X es S; n es 9; R es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilos, R1 es -(CH2)3CF2CF3; R2 es hidrógeno, alquilo(C1-C6) o hidroxilo, R3 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); R4 es hidroxilo, alcanoiloxi(C1-C10), carboxi-alcanoiloxi(C1-C10) o aroiloxi (tal como benzoiloxi); R5 es alquilo(C1-C6); procedimiento que comprende aromatización de un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en donde R1, R2, R3, n, X y R5 son como se han definido con relación a la fórmula (II) y R4' es un grupo R4 o un grupo precursor del mismo, y, posteriormente si es necesario o se desea, realizar una o más de las etapas siguientes: (i) separar grupos cualesquiera R protectores de grupos hidroxilo; (ii) convertir un grupo precursor R4' en un grupo R4, o cuando R4' es un grupo R4 convertirlo en un tal grupo diferente; en donde el compuesto de fórmula (III) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** en donde R2, R3 y R5 son como se han definido con relación a la fórmula (II), y R4' es como se ha definido con relación a la fórmula (III), con un compuesto de fórmula (V)**Fórmula** en donde n, X y R1 son como se han definido con relación a la fórmula (II) y Z es un haluro metálico de fórmula R11- M en donde M es un ión metálico y R11 es un átomo de halógeno.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento y productos intermedios para la production de antiestrogenos 7-sustituidos
La invention se refiere a un nuevo procedimiento util en la preparation de compuestos farmaceuticos tales como fulvestrant, y a nuevos productos intermedios para usar en el procedimiento.
El documento US 4659516 describe un grupo de derivados esteroideos que tienen actividad antiestrogenica.
Fulvestrant (Faslodex™, ZD9238, ICI 182,780) (Wakeling AE. J. Steroid Biochemistry 1990c; 37: 771-5, Wakeling AE, et al. J. Endocrinology 1987; 112: R7-10 and Wakeling AE et al. J. Steroid Biochemistry 1988; 3: 141-7) es un ejemplo particular de tales derivados esteroideos y es el primero de una nueva clase de potentes antiestrogenos puros que esta completamente libre de la actividad agonista parcial, similar a la estrogenica, asociado a antiestrogenos disponibles actualmente como el tamoxifeno.
Fulvestrant ha demostrado ya eficacia en un ensayo en fase II realizado en mujeres cuyo cancer de pecho ha progresado siguiendo una terapia con tamoxifeno (Howell et al., The Lancet, 1995, 345. 29-30). Fulvestrant tiene un nuevo mecanismo de action, descrito como un regulador descendente de receptores estrogenicos, con evidencia clara de actividad antitumoral en cancer avanzado de pecho.
El nombre qufmico para fulvestrant es 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p- diol y este se representa con la formula (I).
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En el documento US 4659516, columna 4 y siguientes, se describe una ruta de procedimiento para la preparation de compuestos de tipo similar a fulvestrant. En el Esquema 1 se describe un compendio del procedimiento general como se aplicarfa a la preparation de fulvestrant. Tambien se describe una ruta de procedimiento en Bowler J. (coinventor del trabajo del documento US 4659516) Steroids (1989) 71-99 que es una ruta similar al Esquema 1 mostrado mas adelante.
Los solicitantes han encontrado en particular rutas mejoradas para estos compuestos.
De acuerdo con la presente invention, se ha proporcionado un procedimiento para preparar un compuesto intermedio de formula (II),
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en donde X es S, n es 9;
R es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilos, R1 es -(CH2)3-CF2CF3;
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R2 es hidrogeno, alquilo(Ci-C6) o hidroxilo,
R3 es hidrogeno, alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6);
R4 es hidroxilo, alcanoiloxi(C1-C10), carboxi-alcanoiloxi(C1-C10) o aroiloxi (tal como benzoiloxi);
R es alquilo(Ci-C6); procedimiento que comprende aromatizacion de un compuesto de formula (III)
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en donde R1, R2, R3, n, X y R5 son como se han definido con relacion a la formula (II) y R4 es un grupo R4 o un grupo precursor del mismo, y, posteriormente si es necesario o se desea, realizar una o mas de las etapas siguientes:
(i) separar grupos cualesquiera R protectores de grupos hidroxilo;
(ii) convertir un grupo precursor R4 en un grupo R4, o cuando R4 es un grupo R4 convertirlo en un tal grupo diferente.
En particular, R es un grupo OR en donde R es un grupo protector, por ejemplo un grupo protector de grupos hidroxilo tal como aciloxi, en particular acetiloxi. En este caso, separacion del grupo protector usando metodos convencionales tales como los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, por Green et al., publicado por John Wiley & Sons. En particular la desproteccion, por ejemplo por hidrolisis, preferentemente hidrolisis alcalina con una base tal como un hidroxido de metal alcalino, producira un compuesto de formula (II) en donde R17 es hidroxilo.
La aromatizacion del compuesto de formula (III) se puede realizar por diversos metodos convencionales, tales como los descritos en Steroids (1989) 71-99 y Steroids (1994) 621-627. En una realization particularmente preferida, la reaction se realiza usando una sal de cobre tal como bromuro cuprico. Mas preferentemente la reaction se realiza en presencia de un agente acilante tal como un anhfdrido de acido, por ejemplo anhfdrido acetico. La sal de cobre, y preferentemente tambien anhfdrido acetico, se anaden adecuadamente a una disolucion de un compuesto de formula (III) en un disolvente organico tal como acetonitrilo a temperaturas moderadas, por ejemplo de alrededor de 0°-40°C y convenientemente a alrededor de 20°C. Al mismo tiempo se anade adecuadamente una sal, en particular un haluro de metal alcalino tal como bromuro de litio, con el fin de contribuir a la solubilization de la sal de cobre y reducir asf la cantidad de disolvente requerida.
Se ha encontrado que el uso de un agente acetilante tal como anhfdrido acetico en la etapa de aromatizacion protege el fenol in situ y evita la formation de impurezas halogenadas, en particular 2-halo-impurezas (derivados halogenados en la position 2) tales como 2-bromo-impurezas de formula (A).
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Esto es probablemente una consecuencia del hecho de que se producen grupos acetiloxi en vez de grupos hidroxilo en el producto intermedio. Por ejemplo, se encontro presente la siguiente 2-bromo-impureza usando la ruta al fulvestrant publicada anteriormente.
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5 Se encontro que esta impureza era muy diffcil de separar por cristalizacion en la purification de fulvestrant. La formation de este producto se elimina en gran medida usando anhfdrido acetico en el procedimiento.
Ademas, usando un agente acetilante en la reaction, el producto de la reaction de aromatizacion es un compuesto de formula (II) en donde R es acetilo. Este se puede separar convenientemente en la etapa opcional (i), que, cuando R12 es tambien un grupo acilo tal como acetilo, se puede combinar con la etapa (ii) en una sola reaccion.
10 En una realization adicional preferida, se anade tiourea tras la reaccion de aromatizacion para precipitar el residuo de cobre de la mezcla de reaccion antes de la etapa de desacetilacion.
Asf, en una realizacion adicional la invention proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula (XIII)
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en donde X, n, R1, R2, R3 y R5 son como se han definido con relation a la formula (II), haciendo reaccionar un 15 compuesto de formula (XIV)
imagen7
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en donde X, n, R , R , R y R son como se han definido con relacion a la formula (II), y R es hidrogeno o un grupo protector, en particular un grupo acetilo, con una sal de cobre en presencia de anhfdrido acetico, e hidrolizando despues los grupos acetiloxi asf formados.
20 Un compuesto particular de formula (II) que se puede preparar por el metodo de la invencion es un producto intermedio usado en la preparation de fulvestrant de formula (I). Tal compuesto es un compuesto de formula (IIA).
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(HA)
Los compuestos de formula (III) son intermedios novedosos y forman un aspecto adicional de la invention.
De acuerdo con el proceso de la presente invencion, estos compuestos se preparan adecuadamente haciendo 5 reaccionar un compuesto de formula (IV)
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en donde R2, R3 y R5 son como se han definido con relation a la formula (II), y R4 es como se ha definido con relation a la formula (III), con un compuesto de formula (V)
imagen10
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en donde n, X y R1 son como se han definido con relacion a la formula (II) y Z es un haluro metalico de formula R11- M en donde M es un ion metalico y R11 es un atomo de halogeno.
M se selecciona preferentemente de magnesio, zinc, aluminio y titanio. Un atomo metalico M preferido es magnesio.
R11 se selecciona preferentemente de cloro, bromo y yodo. Un halogeno R11 preferido es bromo. Asf, en una realization preferida el compuesto de formula (V) es un reactivo organometalico y en particular un reactivo de 15 Grignard.
La reaction de copulation entre el reactivo organometalico (V) y un compuesto de formula (IV) se favorece por la adicion de una sal cuprosa, tal como un haluro o un cianuro (en donde preferentemente la sal es un cloruro), opcionalmente complejada con un ligando que contiene azufre o fosforo, todo disuelto en un disolvente adecuado.
En una realizacion particular, se ha encontrado que son necesarias solamente cantidades catalfticas de la sal 20 cuprosa, por ejemplo inferiores a 0,01 equivalentes. Un disolvente adecuado es un eter, preferentemente tetrahidrofurano.
Usando esta reaccion, se ha encontrado que hay mayor preponderancia de una forma isomera preferida del compuesto de formula (III). Especfficamente, el enlace indicado por un asterisco en la copia siguiente de la formula (III) puede estar en dos orientaciones estereoqufmicas que dan lugar a una forma a y p del producto.
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Se ha encontrado, en particular en el caso de fulvestrant, que se prefiere la forma a. La ruta publicada anteriormente para este compuesto dio por resultado una mezcla de las formas a/p de alrededor de 1,9:1, mientras que usando un
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compuesto organometalico de formula (V) como se ha descrito anteriormente se logran mayores niveles de la forma a preferida, por ejemplo en una relation de a/p de 2,5:1.
El reactivo organometalico de formula (V) se forma convenientemente por la adicion de elemento metalico M al haluro de alquilo de formula (VI),
imagen12
en donde n, R1 y X son como se han definido con relacion a la formula (II) y R11 es como se ha definido anteriormente con relacion a la formula (V), en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o eter.
Los compuestos de formula (VI) son o compuestos conocidos (ver por ejemplo WO93/06124 Ejemplo 4c) o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por metodos convencionales.
La reaction entre compuestos de formula (IV) y (V) es un metodo novedoso y forma un aspecto adicional de la invention.
Ejemplos adecuados de R2 son hidrogeno o alquilo(C1-C3), pero preferentemente hidrogeno.
Preferentemente R3 es hidrogeno.
Un ejemplo particular de un grnpo adecuado R4 es hidroxilo o alcanoiloxi tal como acetoxi. En particular en estos compuestos R4 es hidroxilo y R4 es acetoxi.
Convenientemente R5 es un grupo alquilo(C1-C3), y en particular metilo.
Los compuestos de formula (II) son derivados esteroideos terapeuticos o productos intermedios usados en la preparation de tales compuestos. En particular, en los compuestos de formula (II) el S se puede oxidar, en particular usando agentes oxidantes tales como peroxido de hidrogeno o peryodato, para convertir el grupo X en un grupo SO, y despues someterlos a purification adicional como sea necesario. Los productos se pueden obtener en forma de compuestos libres, de sus sales farmaceuticamente aceptables, de sus esteres, o de cualquier solvato posible de cualquiera de estos.
Los metodos y productos intermedios de la invencion forman una nueva ruta economica para la preparacion de ciertos derivados esteroideos que incluyen fulvestrant. Esta ruta para la preparacion de fulvestrant se compendia convenientemente en el Esquema 2 mas adelante.
La ruta del Esquema 1 tiene los inconvenientes siguientes cuando se compara con la ruta del Esquema 2:
1. Hay siete etapas a partir del producto intermedio caro "dienonico".
2. No hay productos intermedios cristalinos entre el material de partida y el producto final. Por tanto, son diffciles el aislamiento y purificacion entre etapas.
3. El rendimiento es bajo - necesitando aproximadamente una relacion en peso de 11 de dienona para producir 1 de fulvestrant.
4. La etapa de anadir la cadena lateral a la position 7 del esteroide dienonico es favorable a la position a preferida en comparacion con la indeseada posicion p en una relacion de 1,9:1.
El procedimiento del Esquema 2 ofrece varias ventajas cuando se compara con el procedimiento del Esquema 1.
1. Hay solamente cuatro etapas a partir del producto intermedio dienonico.
2. Aunque en el caso de fulvestrant ninguno de los productos intermedios puede ser cristalizado, haciendo diffcil el aislamiento y purificacion, la reaccion global puede realizarse en disolucion hasta que se obtiene el producto final que puede cristalizarse de la disolucion.
3 El rendimiento se mejora en gran medida - necesitando aproximadamente una relacion en peso de 2 de dienona para producir 1 de fulvestrant.
4. La relacion a/p mejora a alrededor de 2,5:1.
La forma p indeseada de fulvestrant se separa despues de la etapa de oxidation como la etapa final previa a la purificacion por recristalizacion.
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En una realization particular, el procedimiento de la invention se usa para producir un compuesto de formula (IIA) como se ha definido anteriormente, haciendo reaccionar un compuesto de formula (VIII) como se define mas adelante, y separation del grupo protector R12. En este caso R12 es convenientemente acetilo y se separa por hidrolisis alcalina.
Por tanto, en un aspecto adicional la invention proporciona un procedimiento para la preparation de fulvestrant que comprende copular un compuesto de formula (VII)
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en donde R12 es un grupo protector, con un compuesto de formula (XI),
r1
en donde M y R11 son como se han definido con relation a la formula (V), y realizar las tres etapas siguientes al producto formado
(1) aromatizacion del anillo-A
(2) separar el grupo protector R12
(3) oxidation del sulfuro al sulfoxido para formar fulvestrant.
Grupos protectores R12 preferidos son los grupos acilo tales como acetilo.
Como se ha descrito anteriormente, la aromatizacion del anillo A se realiza adecuadamente en presencia de un agente acetilante tal como anhfdrido acetico. Este protege al anillo fenolico in situ, y ademas produce un compuesto intermedio de formula (IX)
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en donde R es acetilo y R12 es como se ha definido anteriormente. Entonces el grupo R puede separarse simultaneamente con el grupo R12 en la etapa (2) en particular cuando el ultimo es acetilo.
La etapa de oxidation puede realizarse tambien por el usuario experto de acuerdo con tecnicas conocidas. Se debe tener cuidado en la election de reactivos y condiciones usadas para evitar formation de la sulfona. Se puede usar cualquier agente conocido en la tecnica para la oxidation de sulfuro a sulfoxido, por ejemplo peroxido de hidrogeno, un peracido (tal como peryodato o acido 3-cloroperoxibenzoico o peroxiacetico), oxfgeno gaseoso en presencia de platino o halogenos y fuentes de halogeno positivo tal como hipoclorito sodico y sales de cerio IV. La oxidation se realiza generalmente bajo condiciones tan suaves como sea posible con el fin de reducir el riesgo de oxidation excesiva. En un procedimiento preferido se usan 2,0 equivalentes de peroxido de hidrogeno.
Una caracterfstica particular adicional de la invention es un procedimiento para la preparation de un compuesto de formula (VIII),
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en donde R12 es un grupo protector, que comprende copular un compuesto de formula (VIII)
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en donde R es un grupo protector,
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en donde M es un atomo metalico y R es un atomo de halogeno. La reaccion se realiza adecuadamente como se ha descrito anteriormente con relacion a la reaccion entre compuestos de formula (IV) y (V). Asf, preferentemente M se selecciona de magnesio, zinc, aluminio y titanio. Un atomo metalico M preferido es magnesio. R11 se selecciona preferentemente de cloro, bromo y yodo. Un halogeno R11 preferido es bromo. Preferentemente el reactivo 10 organometalico es un reactivo de Grignard.
La reaccion de copulation entre el reactivo organometalico de formula (XI) y un compuesto de formula (VII) se favorece por la adicion de una sal cuprosa, tal como haluro o cianuro (en donde preferentemente la sal es un cloruro), opcionalmente complejada con un ligando que contiene azufre o fosforo, todo disuelto en un disolvente adecuado. Se ha encontrado que son necesarias solamente cantidades catalfticas de la sal cuprosa.
15 Un disolvente adecuado es un eter, preferentemente tetrahidrofurano.
El reactivo organometalico (XI) se forma convenientemente por adicion de elemento metalico M al haluro de alquilo de formula (XII)
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en donde R11 es como se ha definido anteriormente, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o eter.
20 La invention proporciona ademas un procedimiento para la preparation de fulvestrant, o una sal o ester del mismo aceptable farmaceuticamente, o un hidrato de cualquiera de estos, que comprende
(a) copular un compuesto de formula (VII) como se ha definido anteriormente con un compuesto de formula (XI) como se ha definido anteriormente; por la adicion de una sal cuprosa; siendo todo disuelto en un disolvente adecuado para formar un producto de formula (VIII)
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(b) aromatizacion del anillo A;
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(c) separar el grupo protector R y
(d) oxidar el grupo sulfuro a sulfoxido para formar fulvestrant.
5 Aun una realizacion especffica adicional implica una aromatizacion y desacetilacion para producir compuestos intermedios de fulvestrant. En particular, comprende un metodo para preparar un compuesto de formula (XIIlA)
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haciendo reaccionar un compuesto de formula (XIVA)
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10 en donde R20 es hidrogeno o un grupo protector, en particular un grupo acetilo, con una sal de cobre en presencia de anhfdrido acetico, e hidrolizando despues los grupos acetiloxi asf formados.
La invention se ilustra por los ejemplos siguientes no limitantes, en donde las anotaciones tales como EAS y PHS son como en el Esquema 2 mostrado mas adelante.
Ejemplo 1
15 Preparacion de Iniciador de Grignard
Las expresiones volumen relativo y peso relativo se refieren al peso de bromuro.
Se anade bromuro (0,2 equivalentes) a raspaduras de magnesio (1,15 equivalentes) y tetrahidrofurano (2,0 volumenes relativos), despues se anade yodo (0,001 de peso relativo) para iniciar la reaction. La mezcla se diluye con mas tetrahidrofurano (2,75 volumenes relativos) y la temperatura se eleva a alrededor de 45°C. Se anade mas 20 bromuro (0,8 equivalentes) en varias porciones. La mezcla se enfrfa, el exceso de magnesio se deja sedimentar y la disolucion de iniciador de reactivo de Grignard se dacanta antes de usar en la proxima etapa.
Ejemplo 2
Preparacion de Fulvestrant EAS
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La expresion volumen relativo se refiere al peso de dienona.
A una disolucion de iniciador de reactivo de Grignard (alrededor de 0,05 equivalentes) mantenida bajo una atmosfera de nitrogeno se anaden raspaduras de magnesio (2,19 equivalentes) y tetrahidrofurano (8,4 volumenes relativos) y la mezcla se calienta a alrededor de 45°C. Se anade bromuro (0,247 equivalentes) para iniciar la reaccion, despues la mezcla se diluye con tetrahidrofurano (2,2 volumenes relativos) y se anade mas bromuro (1,54 equivalentes) en varias porciones manteniendo la temperatura a alrededor de 45°C. La mezcla se enfrla y el exceso de magnesio se deja sedimentar. Para iniciar subsiguientes lotes de reactivo de Grignard se retiene 17% de la disolucion y el restante 83% de la disolucion se decanta para usar en la proxima etapa.
La disolucion de reactivo de Grignard (1,35 equivalentes) en tetrahidrofurano se diluye con mas tetrahidrofurano (2,1 volumenes relativos) y se enfrla a -34°C. Se anade cloruro cuproso (0,078 equivalentes) seguido por una disolucion de dienona (1,00 equivalente) en tetrahidrofurano (4,7 volumenes relativos). La reaccion se extingue con una disolucion de acido acetico (4,47 equivalentes) en tetrahidrofurano (1,3 volumenes relativos) y la mezcla se calienta a 20°C, despues se diluye con agua (7,0 volumenes relativos). El tetrahidrofurano se separa por destilacion y, tras la adicion de mas agua (3,0 volumenes relativos), el producto se extrae en isohexano (5,0 volumenes relativos). La fase organica se separa y se lava con cloruro potasico acuoso al 25% peso/volumen (4,9 volumenes relativos). La disolucion de Fulvestrant EAS en isohexano as! obtenida es adecuada para usar directamente en la proxima etapa. El rendimiento de Fulvestrant EAS esta en el intervalo de 90-95%.
Ejemplo 3
Preparacion de Fulvestrant PHS
La expresion volumen relativo se refiere al peso de Fulvestrant EAS. Se destila isohexano de la disolucion de Fulvestrant EAS (nominalmente 1,00 equivalente) y se reemplaza por acetonitrilo (3,0 volumenes relativos). Se anade una disolucion de bromuro cuprico (2,36 equivalentes), bromuro de litio (1,66 equivalentes) y anhldrido acetico (1,15 equivalentes) en acetonitrilo (3,0 volumenes relativos) durante alrededor de tres horas manteniendo la temperatura a alrededor de 20°C. Se anade una porcion adicional de anhldrido acetico (0,85 equivalentes) y despues de cuatro horas se vierte la disolucion en una mezcla de tiourea (3,78 equivalentes), tolueno (3,0 volumenes relativos) y agua (5,0 volumenes relativos) enfriada por debajo de 10°C. El pH de la mezcla se ajusta a alrededor de 3 por adicion de hidrogenofosfato dipotasico (2,20 equivalentes) y el complejo de cobre precipitado se separa por filtracion. La torta de filtro se lava con tolueno (4,0 volumenes relativos) y la disolucion de tolueno que contiene Fulvestrant Acetil PAS se lava tres veces con disolucion de cloruro sodico al 10% peso/volumen (3,0 volumenes relativos) a alrededor de 60°C. El tolueno se separa por destilacion y se reemplaza por metanol (3,0 volumenes relativos). Se anade disolucion de hidroxido sodico al 47% peso/peso (2,80 equivalentes) y la mezcla se mantiene a 30°C durante cinco horas. Al final de la hidrolisis la disolucion metanolica acuosa se extrae tres veces con isohexano (2,7 volumenes relativos) y se neutraliza con acido acetico (2,37 equivalentes). El metanol se separa por destilacion y el residuo se reparte entre agua (1,3 volumenes relativos) y acetato de etilo (4,0 volumenes relativos). La fase organica se concentra por destilacion para proporcionar fulvestrant PHS como una disolucion de aproximadamente 50% peso/peso en acetato de etilo que es adecuada para usar directamente en la proxima etapa. El rendimiento de Fulvestrant PHS esta en el intervalo de 80-85%).
Ejemplo 4
Preparacion de Fulvestrant
La expresion volumen relativo se refiere al peso de Fulvestrant PHS.
La disolucion de Fulvestrant PHS (nominalmente 1,00 equivalente) en acetato de etilo se diluye con acetato de etilo (2,5 volumenes relativos). Se anade acido acetico (6,00 equivalentes) seguido por peroxido de hidrogeno acuoso al 17% peso/volumen (2,00 equivalentes) y la mezcla se agita a 23°C durante 8 horas. Se anade una porcion adicional de acetato de etilo (2,0 volumenes relativos) y el peroxido de hidrogeno en exceso se elimina con una disolucion de sulfito sodico (1,50 equivalentes) en agua (3,5 volumenes relativos). La mezcla se neutraliza con hidroxido sodico acuoso diluido (6,30 equivalentes) y la fase organica se separa y se lava con agua (2,0 volumenes relativos). La disolucion de acetato de etilo se seca y se concentra por destilacion (a alrededor de 2,5 volumenes relativos), despues se enfrla a 10°C con siembra de cristales para favorecer la cristalizacion. El solido se separa por filtracion y se lava con acetato de etilo frlo (1,0 volumen relativo). Se realizan cristalizaciones adicionales en acetato de etilo (alrededor de 2,5 volumenes relativos) para lograr la pureza requerida. El rendimiento total de Fulvestrant a partir de dienona es de alrededor de 30%.
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Esquema 2
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e0^cf2cf3 Fulvestrant no purificado
* Fulvestrant puro
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Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para preparar un compuesto intermedio de formula (II)
    imagen1
    en donde X es S;
    5 n es 9;
    R es hidrogeno o un grupo protector de hidroxilos,
    R1 es -(CH2)3CF2CF3;
    R2 es hidrogeno, alquilo(C1-C6) o hidroxilo,
    R3 es hidrogeno, alquilo(Ci-C6), alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6);
    10 R4 es hidroxilo, alcanoiloxi(C1-C10), carboxi-alcanoiloxi(C1-C10) o aroiloxi (tal como benzoiloxi);
    R5 es alquilo(C1-C6); procedimiento que comprende aromatizacion de un compuesto de formula (III)
    imagen2
    en donde R1, R2, R3, n, X y R5 son como se han definido con relacion a la formula (II) y R4 es un grupo R4 o un grupo precursor del mismo, y, posteriormente si es necesario o se desea, realizar una o mas de las etapas 15 siguientes:
    (i) separar grupos cualesquiera R protectores de grupos hidroxilo;
    (ii) convertir un grupo precursor R4 en un grupo R4, o cuando R4 es un grupo R4 convertirlo en un tal grupo diferente;
    en donde el compuesto de formula (III) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen3
    en donde R2, R3 y R5 son como se han definido con relacion a la formula (II), y R4 es como se ha definido con relation a la formula (III), con un compuesto de formula (V)
    imagen4
    en donde n, X y R1 son como se han definido con relacion a la formula (II) y Z es un haluro metalico de formula R11- M en donde M es un ion metalico y R11 es un atomo de halogeno.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R es un grupo acilo.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde R4 es un groupo OR10 en donde R10 es un grupo acilo, separable por hidrolisis alcalina.
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde tanto R como R10 son acetilo, y las etapas opcionales (i) y (ii) se dirigen conjuntamente en una sola etapa de desacilacion.
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la aromatizacion se realiza usando una sal de cobre.
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde la reaction de aromatizacion se realiza en presencia de una sal de metal alcalino.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en donde se usa tiourea para precipitar residuo de cobre tras la aromatizacion.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 7, en donde M es magnesio.
  9. 9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reaccion de copulation se dirige en presencia de una cantidad catalftica de una sal cuprosa.
  10. 10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el compuesto de formula (II) el grupo X se oxida a un grupo SO.
  11. 11. Un compuesto de formula (III):
    imagen5
    en donde R1, R2, R3, n, X y R5 son como se han definido con relacion a la formula (II) de la reivindicacion 1 y R4 es un grupo R4 como se ha definido con relacion a la formula (II) de la reivindicacion 1 o uno de sus grupos precursores.
    5
    10
    15
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 11, que tiene la formula (VIII)
    imagen6
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 12, en donde R12 es un grupo acetilo.
  14. 14. Un proceso para preparar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VI)
    imagen7
    en donde R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (V)
    imagen8
    en donde n, X y R1 son como se han definido en la reivindicacion 1 y Z es un haluro metalico de formula R11-M, en
    donde M es un ion metalico y R es un atomo de halogeno.
  15. 15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde M es magnesio.
  16. 16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 14 o la reivindicacion 15, en donde la reaction de copulation se realiza en presencia de una cantidad catalftica de una sal cuprosa.
  17. 17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 para la preparation de un compuesto de formula (IIA)
    imagen9
    procedimiento que comprende aromatizacion de un compuesto de formula (VIII) como se ha definido en la reivindicacion 12, y separation del grupo protector R12.
  18. 18. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 17 para la preparacion de fulvestrant de formula (I)
    imagen10
    que comprende copular un compuesto de formula (VII)
    imagen11
    12
    en donde R es un grupo protector, con un compuesto de formula (XI),
    imagen12
    en donde M y R11 son como se han definido en la reivindicaciOn 1 con relacion a la formula (V), y realizar las tres etapas siguientes al producto formado
    5
    (1) aromatizacion del anillo-A
    (2) separar el grupo protector R12
    10 (3) oxidation del sulfuro al sulfoxido para formar fulvestrant.
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