CN110343143B

CN110343143B - 一种丙酸氟替卡松的制备方法

Info

Publication number: CN110343143B
Application number: CN201810280086.6A
Authority: CN
Inventors: 李亚玲; 齐海迪; 韩昆颖
Original assignee: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Current assignee: Tianjin Pharmaceutical Research Institute Co ltd
Priority date: 2018-04-01
Filing date: 2018-04-01
Publication date: 2022-08-09
Anticipated expiration: 2038-04-01
Also published as: CN110343143A

Abstract

本发明提供一种丙酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤:1)化合物5在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物6；2)化合物6在还原性盐作为催化剂的条件下，与氟卤甲烷反应得到丙酸氟替卡松(化合物1)。本发明以具有还原性的无机盐为催化剂，大大的减少了杂质的生成，例如：二硫化物杂质、巯基氧化物杂质和巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质。

Description

一种丙酸氟替卡松的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，尤其是涉及一种丙酸氟替卡松的制备方法。

背景技术

丙羧氟替卡松(Fluticasone propionate)是由GSK研发的于1993年首次在英国上市的一种新型糖皮质激，主要剂型有于粉吸入剂、气雾剂、喷雾剂、滴鼻剂和乳膏剂等，该产品体外显示其与人类糖皮质激素受体的亲和力较高，具有强抗炎作用，可用于治疗过敏性鼻炎用、哮喘、COPD等呼吸系统疾病。丙酸氟替卡松是一种有效的治疗哮喘的吸入性皮质激素药物，极大地改善肺功能，近20年的市场推广，具有良好的有效性。对糖皮质激素受体具有高选择性，在临床推荐剂量下所产生的副作用小。

国内外文献报道的丙酸氟替卡松的合成都是以双氟米松为原料,经过17β位的氧化，17α-OH的酯化，21-位羟基的硫代，以及21-位的氟化4步反应得到。经典合成路线如下：

17β位的氧化方法常有空气氧化法和高碘酸氧化法两种,前者反应时间较长,通常需要3～5d，后者只需要3～4h；17α-OH的酯化,通常采用丙酰氯或醋酸酐作为酰化剂；21位羟基的硫代，文献报道有两种方法，一种是氨解法，即在有机碱催化下与N,N-二甲基硫代氨基甲酰氯反应，再发生水解反应，生成21位巯基但该反应时间较长，后处理比较麻烦，并且收率不高，另一种方法是先与羰基二咪唑生成活性中间体,再与硫化氢反应,该反应较迅速，收率较高。

21-位的氟化有两种方法，一种方法是与溴氯甲烷反应生成硫代羧酸氯甲酯，然后再与KF或AgF发生卤素交换反应，得到氟化物,但收率较低，另一种方法是直接和氟溴甲烷反应，虽然氟溴甲烷的价格较贵，但该步反应收率较高，但因羧酸硫代后形成的硫化物极易被氧化，很不稳定，并且很难提纯，进行下一步反应，导致多种杂质残留在终产物丙酸氟替卡松中，需精制数次才能除去。

于国锋等(合成化学，2007)报道了一种丙酸氟替卡松的制备方法，路线如下：

丙酸氟替卡松的制备过程中氟烷基反应一般以具有巯基(-SH)结构化合物在有机胺或无机碳酸盐催化下与氟溴甲烷(氟氯甲烷、氟碘甲烷)反应引入氟甲基。由于含巯基的化合物极易被氧化，生成二硫化合物(-S-S-)、巯基氧化物(-SOH)、巯基氧化引入的卤烷基化杂质(SOCH₂X)，现有反应条件无法有效控制，得到氟甲化产物含量较低，杂质二硫化合物和巯基氧化物含量较高，需要经过多次洗涤或结晶，后处理程序复杂。

发明内容

本发明的目的是以化合物5为起始物，制备高标准和高收率的化合物1，解决由化合物6制备丙酸氟替卡松过程中所造成的巯基氧化物杂质、二硫化合物和卤烷基化杂质过多，后处理过程复杂的问题。

本发明的技术方案是：

一种丙酸氟替卡松的制备方法，包括如下步骤:

步骤1)化合物5在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物6。

步骤2)化合物6在还原性盐作为催化剂的条件下，与氟卤甲烷反应得到丙酸氟替卡松(化合物1)。

为了取得更好的技术效果，所述丙酸氟替卡松的制备方法中，步骤2)所述氟卤甲烷包括氟氯甲烷、氟溴甲烷、氟碘甲烷。

为了取得更好的技术效果，步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫化盐、硫氢化盐中的一种或多种。

步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫化钠、硫氢化钠中的一种或多种。

步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸钾、亚硫酸氢钾、硫代硫酸钾、硫化钾、硫氢化钾中的一种或多种。

步骤2)所述还原性无机盐与化合物6的摩尔比为0.3～2.0。

步骤2)反应体系中，还包括有机胺或无机碳酸盐。所述有机胺盐选自叔烷基胺、仲胺、芳香胺中的一种或几种。所述无机碳酸盐选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；所述叔烷基胺选自三乙胺、三甲基胺中的一种；所述仲胺选自二乙基胺、二甲基胺中的一种；所述芳香胺选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、喹啉中的一种。

所述反应体系中包括有机胺或无机碳酸盐时，有机胺或无机碳酸盐与化合物6的摩尔比为1.1～2.0；还原性无机盐与化合物6的摩尔比为0.3～1.0，优选地，摩尔比为0.3～0.7。

步骤2)反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、六甲基磷酰胺中的一种或多种。

步骤2)反应温度选自-30～10℃。优选-10～10℃。

当步骤2)的反应体系中只含有还原性无机盐时，反应温度选择-10～10℃。还原性无机盐与化合物6的摩尔比为1.1～2.0。

步骤2)所述氟卤甲烷与化合物6的摩尔比为1.1～2.0。

步骤1)反应温度为20-50℃，所述碱选自无机碱或有机碱，所述醇类溶剂选自C1～4的醇。

步骤1)所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述碱选自三乙胺、乙二胺、吡啶、吗菲林、磷酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸盐。

丙酸氟替卡松粗品经有机溶剂重结晶后，得化合物1精品。所述有机溶剂选自醇类、酮类和酯类有机溶剂，优选甲醇、乙醇、丙酮中的一种。

本发明中，化合物5可按照本领域公知的方法来制备。如背景技术中方法1所用方法。

根据已公开的丙酸氟替卡松制备方法中氟烷基化步骤，使用有机胺或无机碳酸盐催化得到的丙酸氟替卡松粗品含量小于95％，巯基氧化物、巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质以及二硫化物含量在4％-10％左右。

本发明提供的一种丙酸氟替卡松的制备方法，以具有还原性的无机盐为催化剂，大大的减少了二硫化物杂质、巯基氧化物杂质和巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质的生成，使得丙酸氟替卡松粗品的含量在98％以上，巯基氧化物、巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质以及二硫化物含量低于1％。经过简单的一步结晶含量就可达到99％以上，显著降低了终产物丙酸氟替卡松中杂质的残留，降低了粗品的精制难度。

附图说明

图1实施例3-1中丙酸氟替卡松粗品的HPLC图(巯基氧化物杂质的保留时间为12.42min，卤烷基化杂质的保留时间为29.45min，二硫化物杂质未检出)

图2对照实施例3中丙酸氟替卡松粗品的HPLC图(巯基氧化物杂质的保留时间为12.32min，卤烷基化杂质的保留时间为29.57min，二硫化物杂质的保留时间为56.51min)

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。以下实施例中化合物6为起始物时，为同一批次。

实施例1化合物6的制备

在反应瓶中加入20.0g化合物5，碳酸钠14.5g和甲醇100ml，搅拌使其溶解后降温至25℃，反应4h，加蒸馏水150ml，用甲苯(3x50ml)萃取，水层用2mol/LHCl调pH1.0～1.5，过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得到17.3g化合物6。

实施例2丙酸氟替卡松(化合物1)的制备

取10.0g化合物6和50ml甲基丙烯酸羟丙酯加入到四口反应瓶中，降温至10℃，加入6.0g硫代硫酸钾，然后滴加2.2ml氟氯甲烷，反应完全后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到丙酸氟替卡松粗品10.2g，含量99.1％，巯基氧化物含量0.38％，卤烷基化杂质含量0.15％，二硫化合物未检出。

实施例3丙酸氟替卡松(化合物1)的制备

将10g化合物6和50ml二甲基乙酰胺加入到四口反应瓶中，降温至-5℃，加入2.9g亚硫酸钠，然后滴加2.0ml氟溴甲烷，反应完全后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到10.4g丙酸氟替卡松粗品，检测化合物1含量98.8％，巯基氧化物含量0.38％，卤烷基化杂质0.19％，二硫化合物未检测到，将得到的丙酸氟替卡松粗品加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得丙酸氟替卡松精品10.1g，含量99.7％。

对照实施例3-1

将10g化合物6和50ml二甲基乙酰胺加入到四口反应瓶中，降温至-5℃，加入2.9g碳酸钠，然后滴加2.0ml氟溴甲烷，反应完全后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到9.7g丙酸氟替卡松粗品，含量90.3％，检测巯基氧化物含量3.8％，卤烷基化杂质0.65％，二硫化合物含量2.0％。将得到的丙酸氟替卡松粗品加入无水乙醇重结晶，抽滤，干燥后得丙酸氟替卡松精品8.3g，含量92.3％。

实施例4丙酸氟替卡松(化合物1)的制备

发明实施例4-1

取10.0g化合物6和50ml丙酮加入到四口反应瓶中，降温至-10℃，加入4.2g碳酸钾和2g亚硫酸氢钠，然后滴加1.9ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到丙酸氟替卡松粗品10.5g，含量98.6％，二硫化合物未检出，巯基氧化物含量0.31％，卤烷基化杂质0.13％。

发明实施例4-2

取10.0g化合物6和50ml丙酮加入到四口反应瓶中，降温至-10℃，加入2g亚硫酸氢钠，然后滴加1.9ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到丙酸氟替卡松粗品10.5g，含量98.7％，二硫化合物未检出，巯基氧化物含量0.75％，卤烷基化杂质0.62％。

对照实施例4-1

取10.0g化合物6和50ml丙酮加入到四口反应瓶中，降温至-10℃，加入4.2g碳酸钾，然后滴加1.9ml氟碘甲烷，完全反应后加入500ml纯化水，析出固体，抽滤得到丙酸氟替卡松粗品10.0g，含量93.1％，二硫化合物含量2.03％，巯基氧化物含量3.15％，卤烷基化杂质0.5％。

以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims

1.一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：

包括如下步骤:

步骤1)化合物5在碱和醇类溶剂的存在下水解得到化合物6，

步骤2)化合物6在还原性盐作为催化剂的条件下，与氟卤甲烷反应得到化合物1丙酸氟替卡松；

其中，步骤2)所述还原性盐选自亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硫代硫酸盐、硫化盐、硫氢化盐中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：

所述步骤2)氟卤甲烷包括氟氯甲烷、氟溴甲烷、氟碘甲烷。

3.根据权利要求1或2所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤2)所述还原性无机盐与化合物6的摩尔比为0.3～2.0。

4.根据权利要求3所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：

步骤2)所述还原性无机盐与化合物6的摩尔比为1.1～2.0。

5.根据权利要求1、2或4任一项所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤2)反应温度选自-30～10℃。

6.根据权利要求5所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤2)反应体系中加入了助溶剂，所述助溶剂选自二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、二甲基乙酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、六甲基磷酰胺中的一种或多种。

7.根据权利要求1、2、4或6任一项所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤2)反应体系中，还包括有机胺或无机碳酸盐。

8.根据权利要求7所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤1)反应温度为20-50℃，所述碱选自无机碱或有机碱，所述醇类溶剂选自C1～4的醇。

9.根据权利要求1、2、4、6或8任一项所述的一种丙酸氟替卡松的制备方法，其特征在于：步骤1)所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述碱选自三乙胺、乙二胺、吡啶、吗菲林、磷酸盐、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾和碳酸盐。