CN117024340A - 一种孟鲁司特钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种孟鲁司特钠的合成方法。本法采用叠缩法，以2‑(2‑(3‑(2‑(7‑氯‑2‑喹啉基)乙烯基)苯基)‑3‑氧代丙基)苯基)丙醇为起始原料，与1‑(巯甲基)‑环丙基乙酸反应，经异丙胺成盐后，然后在碱作用下水解得到纯度较高的孟鲁司特钠。本方法反应条件温和，易于操作，能得到收率较高、孟鲁司特钠杂质B小、纯度高的产物，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及孟鲁司特钠的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠( Montelucast Sodium )化学名为：(+)-1-〔〔〔(1R)-1-〔3-〔(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基〕苯基〕-3-〔2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基〕丙基〕硫〕甲基〕环丙烷乙酸单钠盐。常用于治疗哮喘，也可用作抗敏剂。该化合物首先由加拿大默克公司开发生产，药物商品名“顺尔宁”，该化合物是一种口服白三烯受体抑制剂，能特异性抑制气道中白三烯受体，从而起到抑制哮喘的作用，此外还适用于过敏性鼻炎的治疗。孟鲁司特钠结构式如下：
专利CN102424673A公开了一种孟鲁司特钠的制备方法，主要是通过2-( 2-( 3-(2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇与磺化试剂，发生磺酰化反应，经过滤用四氢呋喃溶解，再与1-(巯甲基)-环丙基乙酸反应，得到孟鲁司特酸反应液，反应液经过萃取，洗涤，浓缩之后，将固体用乙酸乙酯溶解加入正己烷，得到固体孟鲁司特酸，得到的孟鲁司特酸再经过精制用于下一步孟鲁司特钠的制备。孟鲁司特钠的制备过程要求避光，然而该反应的整个过程每一步到要经过后处理，增加了见光的风险带来的不必要的麻烦。
专利CN1420113A报道了一种以2-( 3-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠的方法，其合成路线如下:
此路线除对每步进行后处理之外，甲磺酰酯在格氏试剂的作用下生成目标产物(1 )的同时还生成了大量的副产物( 2 )，极大的降低了目标产物的收率。
专利EP0737186B1报道了一种以2-( 3-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料制备孟鲁司特钠的方法，其制备路线如下：
改路线是对上述路线的进一步改进，此路线除了用到-25℃低温外，还用到易燃和危险的化学品，如正丁基锂，不适于生产化。
目前孟鲁司特钠合成路线很多，大多路线繁杂，使用催化剂造成环境污染，经济成本高，不利于大规模生产，同时需要对每一步都要进行后处理的步骤，增加了孟鲁司特钠见光不稳定的风险，后处理产生废液也带了环保的压力。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和，反应简单，反应时间短，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钠盐的制备方法，采用叠缩法反应，适用于工业化生产。
本发明所述孟鲁司特钠盐制备方法，具体步骤为：
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯或者二甲苯和Ⅰ2-(2-(3-(2-(7- 氯-2-喹啉基) 乙烯基) 苯基)-3- 氧代丙基) 苯基) 丙醇，控制温度，滴加磺化试剂，发生磺化反应；
第二步，第一步反应结束后，向体系中加入Ⅲ 1-( 巯甲基)- 环丙基乙酸，发生亲核取代反应；
第三步，第二步反应结束后，向体系中加入异丙胺，得到孟鲁司特异丙胺盐；
第四步，第三步反应完成，向体系中加入弱酸，孟鲁司特异丙铵盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸溶液；
第五步，向孟鲁司特酸溶液中加入氢氧化钠的甲醇溶液反应生成孟鲁司特钠，干燥得孟鲁司特钠产品；
1-5步反应中均采用甲苯或二甲苯溶剂，使前四步反应不需要经过提纯处理中间体，省去繁杂的操作过程，减少繁杂的后处理，减少操作时间，提高产品收率，节约成本和时间，即可较快的发生反应，提高反应收率，通过异丙胺的制备可减少孟鲁司特钠杂质B的生产，得到90％～95％的高收率、99 .5％以上高纯度的孟鲁司特钠盐。
具体合成路线如下：
本发明的技术效果：
1-5步反应中均采用甲苯或二甲苯溶剂，使前四步反应不需要经过提纯处理中间体，省去繁杂的操作过程，减少繁杂的后处理，减少操作时间，提高产品收率，节约成本和时间，即可较快的发生反应，提高反应收率，通过异丙胺的制备可减少孟鲁司特钠杂质B的生产，得到90％～95％的高收率、99 .5％以上高纯度的孟鲁司特钠盐。
本发明提供的孟鲁司特钠盐的制备方法所用原料来源易得，反应条件温和，反应简单，反应时间短，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钠盐，采用叠缩法反应，适用于工业化生产。
实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，未具体说明之处均为现有技术，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例
氮气保护下，向反应瓶中加入二甲苯100mL，加入原料2-( 2-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20 .0g( 43 .7mmol )，搅拌下，控温-15℃，缓慢滴加甲磺酰氯5.5g( 48 .1mmol )，加入N ,N-二异丙基乙基胺6.8g( 52.4mmol )，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入1-(巯甲基)-环丙基乙酸9.6g(65.6mmol )，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-((( 1-( R )-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-( 2-( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸，即孟鲁司特酸甲苯溶液。继续保温20℃，加入异丙胺3.1g（52.4mmpl），保温反应2h,得孟鲁司特异丙胺盐溶液。
向上述反应液中加入冰乙酸，加入100ml纯化水，搅拌均匀，分液，收集有机相。有机相用纯化水50ml洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。得孟鲁司特酸溶液。将氢氧化钠的甲醇溶液（8.5mg/ml）加入到孟鲁司特酸溶液中，温度20℃，搅拌反应30min，将上述反应液减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体，收率83.2%，纯度99.6%。
实施例
氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯100mL，加入原料2-( 2-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20 .0g( 43 .7mmol )，搅拌下，控温0℃，缓慢滴加甲苯磺酸7.6g( 48 .1mmol )，加入N ,N-二异丙基乙基胺6.8g( 52.4mmol )，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸7.7g(52.4mmol )，将反应溶液保持在0℃，搅拌反应5小时，得到中间体1-((( 1-( R )-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-( 2-( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸，即孟鲁司特酸。继续保温0℃，加入异丙胺3.1g（52.4mmpl），保温反应4h,得孟鲁司特异丙胺盐溶液。
向上述反应液中加入酒石酸，加入100ml纯化水，搅拌均匀，分液，收集有机相。有机相用纯化水50ml洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。得孟鲁司特酸溶液。将氢氧化钠的甲醇溶液（8.5mg/ml）加入到孟鲁司特酸溶液中，温度15℃，搅拌反应30min，将上述反应液减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体，收率87.2%，纯度99.6%。
实施例
氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯100mL，加入原料2-( 2-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20 .0g( 43 .7mmol )，搅拌下，控温-10℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯9.1g( 48 .1mmol )，加入N ,N-二异丙基乙基胺6.8g( 52.4mmol )，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸7.7g(52.4mmol )，将反应溶液升温至30℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-((( 1-( R )-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-( 2-( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸，即孟鲁司特酸。继续保温30℃，加入3.1g（52.4mmpl），保温反应2h,得孟鲁司特异丙胺盐溶液。
向上述反应液中加入柠檬酸，加入100ml纯化水，搅拌均匀，分液，收集有机相。有机相用纯化水50ml洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。得孟鲁司特酸溶液。将氢氧化钠的甲醇溶液（8.5mg/ml）加入到孟鲁司特酸溶液中，温度30℃，搅拌反应30min，将上述反应液减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体，收率81.2%，纯度99.1%。
实施例
氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯100mL，加入原料2-( 2-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20 .0g( 43 .7mmol )，搅拌下，控温-5℃，缓慢滴加甲磺酰氯9.1g( 48 .1mmol )，加入N ,N-二异丙基乙基胺6.8g( 52.4mmol )，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸7.7g(52.4mmol )，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-((( 1-( R )-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-( 2-( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸，即孟鲁司特酸。继续保温20℃，加入3.1g（52.4mmpl），保温反应2h,得孟鲁司特异丙胺盐溶液。
向上述反应液中加入亚硫酸，加入100ml纯化水，搅拌均匀，分液，收集有机相。有机相用纯化水50ml洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。得孟鲁司特酸溶液。将氢氧化钠的甲醇溶液（8.5mg/ml）加入到孟鲁司特酸溶液中，温度20℃，搅拌反应30min，将上述反应液减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体，收率81.2%，纯度99.1%。
实施例
氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯100mL，加入原料2-( 2-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20 .0g( 43 .7mmol )，搅拌下，控温-15℃，缓慢滴加甲磺酰氯9.1g( 48 .1mmol )，加入N ,N-二异丙基乙基胺6.8g( 52.4mmol )，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸7.7g(52.4mmol )，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-((( 1-( R )-( 3-( 2-( 7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-( 2-( 1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸，即孟鲁司特酸。继续保温20℃，加入3.1g（52.4mmpl），保温反应2h,得孟鲁司特异丙胺盐溶液。
向上述反应液中加入冰乙酸，加入100ml纯化水，搅拌均匀，分液，收集有机相。有机相用纯化水50ml洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。得孟鲁司特酸溶液。将氢氧化钠的甲醇溶液（8.5mg/ml）加入到孟鲁司特酸溶液中，温度20℃，搅拌反应30min，将上述反应液减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体，收率82.8%，纯度99.3%。
Claims (6)
1.一种孟鲁司特钠盐制备方法，具体步骤为：
第一步，氮气保护下，向反应瓶中加入甲苯或者式I，控制温度，滴加磺化试剂，发生磺化反应；
第二步，第一步反应结束后，向体系中加入式Ⅲ，发生亲核取代反应；
第三步，第二步反应结束后，向体系中加入异丙胺，得到孟鲁司特异丙胺盐；
第四步，第三步反应完成，向体系中加入弱酸，孟鲁司特异丙铵盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸溶液；
第五步，向孟鲁司特酸溶液中加入氢氧化钠的甲醇溶液，待反应结束减压蒸馏出甲醇，蒸毕将反应液滴加至正庚烷中，析晶得到孟鲁司特钠盐固体
。
2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第一步中所述的磺化试剂为甲苯磺酸、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
3.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第一步中，滴加磺化试剂控制温度范围为-40～20℃。
4.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第二步中，反应温度范围为0～30℃。
5.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第四步中，所用的弱酸为冰乙酸、酒石酸、柠檬酸、亚硫酸中的一种。
6.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第五步中，孟鲁司特酸与碱的反应温度为15-30℃。
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| CN202310926942.1A CN117024340A (zh) | 2023-07-27 | 2023-07-27 | 一种孟鲁司特钠的合成方法 |
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