CN1798757A - 制备甾族硫代羟酸衍生物和中间体的方法 - Google Patents

Abstract

将甾族17β－羧酸转化成硫代羟酸及其酯例如丙酸氟替卡松的方法。

Description

制备甾族硫代羟酸衍生物和中间体的方法

本发明涉及将甾族羧酸经由新的中间体转化成硫代羟酸酯衍生物例如丙酸氟替卡松的新方法。

发明背景

在17β-硫代羟酸的制备中，硫通常在无水条件下被引入；通过应用硫化氢(US4335121，US4578221)或使用从在氢化钠和硫化氢之间的反应原地产生的硫化氢的盐(US4188385，US4335121，US4578221)。

在US2002/0133032中，Abbott要求保护从氟米松起始得到丙酸氟替卡松的方法。该方法由5个步骤构成，它的最后两个步骤可以作为单罐(one-pot)反应来进行，并且以51％的总收率获得产物。Abbott也声称，在商业等级的氟米松中存在6α-氯-9α-氟-杂质，使在使用前精制纯化氟米松成为必需。

在丙酸氟替卡松的制备中，CH₂F-部分的引入是通过硫代羟酸金属盐与二卤代甲烷衍生物，优选氟卤代甲烷的反应完成的。Glaxo首先使用了溴氯甲烷，随后是卤素交换(US4335121)。他们后来转向使用溴氟甲烷(WO02088167，WO02100879，WO0212265，WO0212266)，首先由Phillips等人提及(J.Med.Chem.，1994，37，3717-3729)。以色列公司Chemagis(IL109656)使用了溴氟甲烷和氯氟甲烷两者。氯氟甲烷后来也被Abbott采用(US2002/0133032)。

发明概述：

本发明解决的问题是提供制备甾族硫代羟酸及其衍生物例如丙酸氟替卡松的新方法，特别是其中多个相关方法步骤可以作为持续的单罐合成来进行的方法。这表示其中相关合成步骤可以原地进行而无需改变溶剂或分离个体中间体的方法。

本发明提供一种方法，其包括A)使甾族羧酸或其盐单独或结合偶联增强剂与偶联剂反应；和B)使步骤A)的产物与包含硫原子的亲核试剂反应。

该解决方案是基于本发明人的鉴别，即通过应用新的原地产生的酯，例如式(III)的17β-羧基-咪唑基-、琥珀酰亚胺基-或三唑基酯作为中间体，获得抗竞争性水解反应的增加的阈值。水解水平的降低进一步提高了最终甾族硫代羟酸酯产物形成的效率，并消除了在严格无水条件下工作的需要。本文式(I)定义了优选的甾族硫代羟酸酯终产物。当式(I)的R₁₀是氟甲基基团时，它代表丙酸氟替卡松。所述中间体(例如式(III)的酯)非常适用于将甾族羧酸转化成甾族硫代羟酸或硫代羟酸酯的方法。如上所解释的，本文描述的方法的优点涉及原地进行相关方法步骤的可能性。

所述中间体(例如式(III)的化合物)抗竞争性水解反应的增加的稳定性，消除了在无水条件下工作的需要。这使得避免应用硫化氢气体成为可能，允许改为使用氢硫化物盐，以带有结晶水的固体形式或以理想的硫化物盐在水中的溶液形式。此外，它设置了用于其中相关步骤可以在单罐中进行的原地方法的阶段。

本发明也公开了制备例如丙酸氟替卡松的新方法。通过应用本文描述的方法，可以在单罐中进行五个步骤中的三个，因此以89％的总收率得到丙酸氟替卡松(见本文实施例3)。

偶联剂和偶联增强剂一直主要用于肽化学，数十年来公认为了促进肽偶联需要激活羧酸(Handbook of Reagents for Organic Synthesis，Activating Agents and Protecting Groups，ed.A.J.Pearson and W.R.Roush，John Wiley & Sons，1999)。

在甾族领域内，偶联剂的应用也已经发现被使用，特别是用于制备硫代羟酸和雄甾烷系列的酯(例如US4188385，US4198403，US4335121)。然而，在这些情况中不使用偶联增强剂，结果一些激活的中间体有倾向于竞争反应例如水解的缺点，导致终产物的收率降低。在US6197761中，Glaxo使用了偶联增强剂。在实施例16中，通过用1-羟基苯并三唑(HOBt)结合1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，激活雄甾烷17β-羧酸，制备了新的氧-四-氢呋喃基(furanoyl)酰胺。然而，在该参考文献中没有公开，可以通过向激活的羧酸基团中添加亲核试剂来获得硫代羟酸。

下面仅借助实施例描述本发明的具体实施方案。上述提及的参考文献通过参考被引入。

定义：

在所述式中，除非另外指出，取代基具有与在IUPAC化学术语概论中相同的含义。当取代基定义包含一个范围时(例如C6-C22或者C1-C10)，该范围被理解为包括在那一范围内的所有整数，即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22等。

术语“取代的”指一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)氢原子被独立地选自如下组的取代基取代例如：卤素原子、硝基、羟基、巯基、氰基、氨基甲酰基、任选取代的氨基、任选取代的烷基(例如全卤代烷基)、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基(环烯基/环炔基)、任选取代的芳基、任选取代的烷氧基羰基、任选取代的芳氧基羰基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基硫基、任选取代的(杂)芳基、任选取代的(杂)芳氧基或酰基。在相同碳原子上的两个氢原子可以被一个二价取代基，例如任选取代的C1-C6亚烷基、O、NH、S取代。

术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。

术语“杂原子”或“杂”包括原子例如O、S或N。

术语“烷基”包括饱和且具有1-15个碳原子的直链或支链脂肪族烃基团。优选地，烷基基团具有1-10个碳原子，且最优选1、2、3、4、5或6个碳原子。烷基基团可以被一个或多个杂原子中断，并且可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基，或烷氧基。优选的直链或支链烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。术语″烷氧基″代表-O-烷基基团。

术语″环烷基″包括连接以形成优选有3、4、5、6或7个环成员的一个或多个环的直链或支链，饱和的或不饱和的脂肪族烃基团，所述环可以是稠合的或孤立的。环可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或烷基。优选的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“烯基”包括具有2-15个碳原子(例如2、3、4、5、6或10个碳原子)有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基，该链任选地被一个或多个杂原子中断。链氢可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如卤素。优选的直链或支链烯基基团包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、1-甲基丙烯基和4-戊烯基。

术语“炔基”包括具有2-15个碳原子(例如2、3、4、5、6或10个碳原子)有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基，该链任选地被一个或多个杂原子中断。链氢可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如卤素。优选的直链或支链炔基基团包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、1-甲基丙炔基和4-戊炔基。

术语“环烯基”包括直链或支链的，饱和的或不饱和的脂肪族烃基团，其连接以形成包含一个碳碳双键的优选有3、4、5、6或7个环成员的一个或多个非芳香环，该环可以是稠合的或孤立的。该环可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如卤素、羟基、烷氧基或烷基。优选的环烯基基团包括环戊烯基和环己烯基。

术语“芳基”指基于碳的环，其是芳香族的。所述环可以是孤立的，例如苯基，或稠合的，例如萘基。环氢可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如烷基、卤素、游离的或官能化的羟基、三卤代甲基等。优选的芳基基团包括苯基、3(三氟甲基)苯基、3-氯苯基和4-氟苯基。

术语“杂芳基”指芳香烃环(有例如3、4、5、6或7个环成员)其在环中包含至少一个(例如1、2、3、4或5个)杂原子。杂芳基环可以是孤立的，优选有5-6个环原子，或是稠合的，优选有8、9或10个环原子。杂芳环氢或有开放价的杂原子可以被取代，例如被如上定义的基团取代，例如烷基或卤素。杂芳基基团的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。

术语“脂肪族基团”包括饱和的和不饱和的，直链(即非支链的)、支链、环状或多环的脂肪族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。该术语包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。目前优选烷基或其它脂肪族基团有1-6个碳原子(其如所说明的，可以是取代的或未取代的)。例如，合适的脂肪族基团包括取代的或未取代的线性的、支链的或环状烷基、烯基、炔基基团和它们的杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“杂脂肪族基团”指脂肪族部分(参考如上所定义的术语脂肪族)，其包含一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子，例如替代碳原子。杂脂肪族部分可以是取代的或未取代的、支链的、非支链的、环状的或非环状的，并且包括饱和的和非饱和的杂环，例如吗啉代、吡咯烷基等。

术语“碳环基团/环”包括单或双环碳环(例如环烷基或环烯基基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基和双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.1]辛烷基和双环[5.2.0]壬烷基等)；任选地包含1-2个双键和任选地被如上定义的1-3个合适的取代基取代。

术语“杂环基团/环”包括如上定义的杂芳基以及具有五至十四个成员，优选五至十个的非芳环系统，其中一个或多个环碳，优选一至四个，各自被杂原子例如N、O或S取代。杂环的例子包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧-苯并咪唑-3-基、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)、[1，3]-二硫杂环戊烷基、[1，3]-二噁烷基、2-四氢硫代苯基、3-四氢硫代苯基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、4-噻唑烷基、diazolonyl、N-取代的diazolonyl、1-苯并[c]吡咯酮基、苯并噁烷基、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊烷基、苯并硫杂环戊烷基和benzothianyl。也包含在如本文使用的术语“杂环基”或“杂环的”范围内的是其中非芳香的包含杂原子的环与一个或多个芳香或非芳香环稠合的基团，例如在二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、phenanthridinyl或四氢喹啉基中，其中连接基团或连接点是在非芳香的包含杂原子的环上。术语“杂环”不管是饱和的或部分不饱和的，也指任选地被如上定义的取代基取代的环。

术语“酰基”包含具有式A-C(＝O)-的羧酸酰基，其中式A代表如上定义的取代基，例如烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳烷基基团，在所述基团中的链任选地被一个或多个杂原子中断，并且该基团任选地被取代，例如被一个或多个如上定义的取代基取代。酰基基团的例子是甲酰基、C1-C6烷(烯/炔)基羰基、芳基羰基、芳基-C1-C6烷(烯/炔)基羰基、环烷基羰基或环烷基-Cl-C6烷(烯/炔)基羰基基团。另外，术语酰基包括其中C(＝O)基团被C(＝S)或C(N-R)(R是H或如上定义的取代基)取代的任何上述基团。

术语“羟基保护基团”指任何用来临时保护羟基官能的基团，例如烷氧羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基基团(在下文中简称为“甲硅烷基”基团)和烷氧基烷基基团。烷氧羰基保护基团是烷基-O--CO--基团例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或烯丙氧基羰基。烷氧基烷基保护基团是基团例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基或四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的甲硅烷基-保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二丁基甲基甲硅烷基、联苯甲基甲硅烷基、苯二甲基甲硅烷基、联苯-叔丁基甲硅烷基和类似的烷基化的甲硅烷基基团。

“受保护的羟基”基团是由任何通常用于临时或永久性保护羟基官能的上述基团衍生或保护的羟基基团，例如如先前所定义的甲硅烷基、烷氧基烷基、酰基或烷氧基羰基基团。

本文采用的术语“甾族”指具有环戊菲核的化合物。在这些结构中，应用粗体和虚线表示基团的特定构象再次遵循IUPAC甾体命名惯例。标志“α”和“β”指在所画的化学结构中在不对称碳原子处的取代基的特定立体化学构型。因此由折线表示的“α”，表明所讨论的基团在所画分子的一般平面之下，由粗体线表示的“β”，表明所讨论的在该位置的基团在所画分子的一般平面之上。

术语“甾族硫代羟酸酯”、“甾族硫代羟酸”和“甾族羧酸”指其中硫代羟酸酯基团、硫代羟酸基团或羧酸基团分别直接地或经由连接体例如任选取代的C1-C6亚烷基，在核的任意位置与甾族核连接的化合物。目前优选的是其中硫代羟酸酯基团、硫代羟酸基团或羧酸基团与17位碳原子连接的甾族化合物，更优选的是无需插入连接体直接与核连接的甾族化合物，且最优选的是呈β构型的甾族化合物。

术语“硫代羟酸酯”指取代基-C(＝O)-S-R，其中R代表选自如下的取代基：脂肪族基团、杂脂肪族基团、碳环基团、杂环基团、杂芳基基团、芳基基团等；所有所述基团任选地如上定义的被取代。目前优选的R是取代的烷基或取代的杂环基。

术语“亲核试剂”指能够与激活的羧酸基团形成共价键的化学化合物。

本文采用的术语“亲电试剂”涉及能够与富电子系统例如硫代阴离子(-S^-)形成共价键的化学化合物。例子是式X-Y的化合物，其中X是卤素，Y是芳基、杂环基团或脂肪族或杂脂肪族基团，所述基团任选地被取代。目前，优选的试剂是任选取代的烷基卤化物或任选取代的杂环卤化物。

术语“溶剂化物”代表包含一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂例如可以是水、乙醇、丙酮、THF、DMA或DMF。

发明详述

本发明的第一个方面涉及制备甾族硫代羟酸或其盐的方法，所述方法包括；

A)使甾族羧酸或其盐单独或结合偶联增强剂与偶联剂[例如碳二亚胺衍生物]反应，偶联增强剂[例如包含饱和的或不饱和的5-6元杂环的化学实体，其中5-6元杂环包含一个、两个或三个氮原子，所述杂环任选地在至少一个氮原子上被取代(例如被羟基或氰基基团取代)和/或任选地在至少一个碳原子上被取代(例如被酮基基团，磺酸或其盐(即取代基是磺酸盐基团，-S(＝O)(＝O)-O^-，其中单键连接的氧直接与氢或基团IA或IIA轻金属(例如磺酸钠盐)或与任选取代的铵连接)，脂肪族基团(例如包含1-4个碳原子的烷基，例如甲基)或优选地包含硫原子的杂脂肪族基团(例如有1-4个碳原子的杂烷基，例如硫代甲基基团))和，当所述杂环包含两个相邻碳原子时，所述环任选地与任选地被取代的(例如被卤素原子例如氯原子取代)芳香族或杂芳香族环稠合]；和

B)使步骤A)的产物与包含硫原子的亲核试剂[例如硫化氢或相应的盐，任选地其水合的盐和优选氢硫化钠水合物]反应。

作为偶联剂，目前优选应用碳二亚胺衍生物，其由下式表示：R_a-N＝C＝N-R_b。

其中R_a和R_b相同或不同，并且各自代表脂肪族、杂脂肪族、碳环或杂环基团[所有所述基团是任选地被取代的]；更优选地偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)；最优选EDC的盐酸盐。但是偶联剂也可以选自由如下构成的组：

A)与任选取代的芳基、杂芳基、苯环或吡啶环稠合的不饱和的5-元杂环的胍鎓(guanidinium)N-氧化物盐(N-甲基methanaminium盐)的衍生物，(例如式(A)的化合物)，

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S，W^-＝PF₆，BF₄，SbCl₆；

B)与任选取代的芳基、杂芳基、苯环或吡啶环稠合的不饱和的5-元杂环的脲鎓(uronium)盐(O-hydronated脲)的衍生物(例如式(B)的化合物)，

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S，W^-＝PF₆，BF₄，SbCl₆；

和；

C)硫代脲鎓盐的衍生物(例如式(C)的化合物，优选为四氟硼酸盐)，

W^-＝BF₄，PF₆，SbCl₆

在本发明的具体实施方案中，偶联增强剂选自由如下组成的组：

A)包含一个或两个氮原子的杂环，所述环任选被取代[例如被酮基基团、羟基基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、氰基基团、卤素原子取代]；例如式(D)或式(E)的化合物，

其中R₁₁和R₁₂可以相同或不同，并且各自代表氢原子或氰基基团(C≡N)；R₁₃代表氢原子或烷基基团(例如甲基)；R₁₄代表氢原子或磺酸盐例如磺酸钠[-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺]；和

B)与芳香族或杂芳香族环稠合的不饱和的5-6元杂环，其中所述杂环包含三个氮原子，所述环任选被取代[例如被羟基基团、卤素原子、酮基基团和/或任选取代的脂肪族或杂脂肪族基团取代]，例如式(F)、(G)的化合物

          X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S

优选为6-氯-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、7-氮杂-羟基苯并三唑(HOAt)或3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(Dbht-OH)。

在本发明的进一步的具体实施方案中，包含硫原子的亲核试剂选自包含如下的组：

-式[M]⁺[SH]^-的化合物，其中M是金属例如Li、Na或K；或者[M]²⁺[S]^2-的化合物，其中M是金属例如Ca或Mg，所述硫化物盐任选被水合(例如氢硫化钠水合物)；和

-原地产生的硫化物盐或水合的硫化物盐。

亲核试剂能够以固体盐形式被加入或在加入到反应混合物前被溶解在合适的溶剂中，例如作为盐在水中和/或有机溶剂中或它们的组合中的溶液。

在目前优选的具体实施方案中，本发明涉及制备式(IV)的甾族硫代羟酸或其盐；

在1，2-位置的符号

代表单键或碳碳双键。

R₁代表代表氢原子、α-构型的羟基-或烷氧基基团(例如任选取代的C_1-6烷氧基)、基团-O-C-(＝O)-R₆，其中R₆是烷基基团(例如任选取代的C1-6烷基)或任选取代的包含氧、氮或硫作为环杂原子的5-6元杂环[例如呋喃基-、吡咯基-或苯硫基基团]；

R₂代表氢原子、羟基基团、α-构型的烷氧基基团(例如任选取代的C_1-6烷氧基)，可以是α-或β-构型的烷基基团(例如任选取代的C_1-6烷基)、亚烷基基团(例如任选取代的在相同碳原子上具有两个自由价的C_1-6亚烷基，优选亚甲基)[亚烷基基团经由双键与甾核连接]或者R₁和R₂一起代表

其中R₇和R₈相同或不同并且各自代表氢原子或烷基基团(例如任选取代的C_1-6烷基)；

R₃代表氢、α-或β-构型的羟基或受保护的羟基基团或氧基团(在该情况下R₃和甾核之间的键是双键)；

R₄代表氢原子或卤素原子或者R₃和R₄一起代表碳碳键或β-构型的环氧基团；和

R₅代表α-或β-构型的氢原子或卤素原子；

R₉代表氢原子或者R₉代表金属离子[例如部分-S-R₉代表式[-S]^-[M]⁺的基团，其中M是Li、Na或K]；该方法包括；

A)使式(II)的甾族羧酸或其盐

其中式(II)的取代基具有如上定义的含义，单独或结合偶联增强剂与偶联剂反应，然后与包含硫原子的亲核试剂反应；并且任选地

B)使步骤A)的产物与酸反应。

偶联剂和偶联增强剂的添加顺序不被认为是很重要的，因为偶联剂可以在增强剂前被加入，或者反之亦然。向偶联剂和增强剂的混合物中加入甾族羧酸的混合物也是可能的，或者反之亦然。目前，优选将固体形式的偶联剂和增强剂接连加入溶解在极性非质子溶剂，优选DMF或DMA中的甾族羧酸中，任选在升高的温度下。

硫代羟酸或其盐可以被用于生产甾族硫代羟酸酯的方法中，因此本发明在第二个方面涉及制备甾族硫代羟酸酯(即甾族的硫代羟酸酯)或其盐的方法，该方法包括：使甾族硫代羟酸或其盐，其按本发明第一方面中定义的制备，与亲电子试剂[例如二-或三卤代烷]反应。优选地，亲电子试剂选自由如下组成的组：C_1-6二-或三卤代烷，优选三卤代-或二卤代甲烷，例如氯溴甲烷或溴氟甲烷。

在优选的具体实施方案中，本发明涉及制备式(I)的甾族硫代羟酸酯的方法

在1，2-位置的符号

代表单键或碳碳双键。

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅是如上所定义；且

R₁₀代表C_1-6卤代烷基[例如氟-、氯-、溴甲基基团，二氟甲基或三氟甲基基团或2`-氟乙基基团]或者任选取代的杂环[例如四氢呋喃基基团，优选2-氧-四氢呋喃-3-基]，该方法包括：

A)使式(II)的甾族羧酸

与偶联剂[例如碳二亚胺]和偶联增强剂[例如式(D)或式(E)的化合物]反应

其中R₁₁和R₁₂独立地代表氢原子或氰基基团(C≡N)；

R₁₃代表氢原子或烷基基团(例如甲基)；和

R₁₄代表氢原子或磺酸部分，例如磺酸钠(例如基团-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺)]；

B)使步骤A)的产物与包含硫的亲核试剂反应；和

C)使步骤B)的产物与亲电子试剂[例如C_1-6二-或三卤代烷，优选为三卤代-或二卤代甲烷例如氯氟甲烷或溴氟甲烷]或下式的化合物反应；

其中X＝H、F、Cl、Br；Y＝CH₂、NH、O、S，优选地X＝Cl且Y＝O。

在这一方法中，优选式(D)是NMI(N-甲基咪唑)或DCI(4，5-二氰基咪唑)，或者式(E)是NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺盐)。

在进一步的具体实施方案中，本发明涉及上述方法，其中R₁₁和R₁₂中的至少一个是氰基基团(C≡N)，和/或R₁₃是氢原子，和/或R₁₀是氟甲基基团。

在第三个具体实施方案中，步骤C)构成来自步骤B)的产物与溴氟甲烷的原地反应以形成其中R₁₀是氟甲基基团的式(I)化合物，例如丙酸氟替卡松。

目前优选无需不必要的分离中间体而进行该方法，因此在优选的具体实施方案中，该方法的至少两个随后的步骤是原地进行，即无需任何改变或除去溶剂，或分离个体中间体。有利地，步骤A)、B)和C)是以单罐合成的形式进行的不改变溶剂，和/或是在室温或升高的温度下进行的。另外，该方法可以作为连续的方法被进行。

在一个有趣的具体实施方案中，本发明涉及一种方法，其中雄甾烷17β-羧酸被转化成雄甾烷17β-硫代羟酸酯。在另一个有趣的具体实施方案中，步骤B)提供硫代酸的碱金属盐，例如式(IV)的化合物，其中-S-R₉部分代表式[-S]^-[M]⁺的基团，其中M是Li、Na或K例如-S^-Na⁺，且其它取代基具有如对式(I)定义的相同含义。

本发明的第三个方面涉及生产下式的化合物的方法

在1，2-位的符号

代表单键或碳碳双键

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如上所定义；

R_c代表S、O、NH；且

W代表氢、任选取代的脂肪族-或杂脂肪族基团[例如被一个或多个卤素取代的C_1-6烷基基团]或任选地取代的[例如被＝O取代]包含O、N或S作为环杂原子的杂环[例如四氢呋喃基-(内酯)、四氢苯硫基-(硫代内酯)或吡咯烷基(内酰胺)基团]|，该方法包括使其中Rc代表O和W代表H的相应化合物或其盐单独或结合偶联增强剂与偶联剂反应(偶联剂和增强剂在权利要求1，步骤A中定义)；和使得到的产物与具有式：Rd-W的亲核试剂或其盐反应，其中W是如上所定义且Rd代表OH、NH₂或SH。

本发明的第四个方面涉及可以通过本发明的方法获得的新的产物，或在该方法中是中间体的新的化合物。因此，本发明涉及式(III)化合物及其盐和溶剂化物

在1，2-位的符号

代表单键或碳碳双键

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如上所定义；和

Z代表从式(II)的甾族羧酸和偶联剂(优选EDC)，随后是如上定义的偶联增强剂，例如选自由式(D)；(E)；(F)；和(G)的化合物组成的组的化合物之间的反应得到的结构部分：

其中R₁₁和R₁₂代表氢原子或氰基基团；R₁₃代表氢原子或烷基基团(例如甲基)；和R₁₄代表氢原子或磺酸的部分，例如磺酸钠[即基团-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺]

            X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S

条件是放弃1-[(9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-基)羰基]咪唑。该化合物在Phillips et al.(J.Med.Chem.，1994，37，3717-3729)中被提及。

本发明的化合物也包含上式的盐和溶剂化物，本领域技术人员知道所述化合物存在几种多晶型，它们也是本发明的一方面。另外，上述方法导致呈游离碱、盐和多晶型形式的化合物。

有趣的式III化合物是其中R₁₁和R₁₂中的至少一个是氰基基团(C≡N)的化合物，和/或其中R₁₃是氢原子的化合物，和/或利用选自由NMI(N-甲基咪唑)；DCI(4，5-二氰基咪唑)；NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)；和磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺钠盐)组成的组的偶联增强剂获得的化合物，和/或具有下式的化合物及其盐和溶液化物：

在1，2-位置的符号 代表单键或碳碳双键。

其中取代基具有与如上定义的相同含义。

本发明的第五个方面涉及包含本发明化合物的组合物，并且，第六个方面是本发明的化合物作为中间体在制备甾族硫代羟酸酯或甾族硫代羟酸的方法中的用途。

在一个非常有趣的具体实施方案中，本发明涉及本发明的化合物作为中间体在制备丙酸氟替卡松的方法中的用途，特别是在包括与含有硫原子的亲核试剂[例如氢硫化钠水合物]反应的方法中和/或包括与亲电子试剂[例如C_1-6二-或三卤代烷，优选三卤代-或二卤代甲烷例如氯氟甲烷或溴氟甲烷]反应的方法中。

本文描述的方法在目前优选的具体实施方案中，涉及经由新的原地激活的17β-羧酸中间体将雄甾烷17β-羧酸转化成17β-硫代羟酸酯例如丙酸氟替卡松。在本发明的优选的具体实施方案中，17β-硫代羟酸酯是通过使式(II)的酸与偶联剂结合偶联增强剂反应制备的。术语“偶联剂”和“偶联增强剂”在本文中被用来指促进式(III)的反应性中间体形成的化学试剂，其中Z代表具有结构式(D)或式(E)的基团。这类中间体可以在雄甾烷17β-羧酸和碳二亚胺衍生物例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)(优选的偶联剂的例子)结合合适的偶联增强剂之间形成。本文采用的合适的偶联增强剂例如可以由如上描述的式(D)和式(E)的结构来表示。

偶联剂和任选的偶联增强剂优选是水溶性的，这样如果优选的话，反应可以在水溶液中完成。

目前被认为的本发明的最佳方式

上文定义的式(III)化合物可以通过用EDC结合式(D)化合物处理式(II)化合物来制备。将得到的17β-羧基咪唑基酯(如果需要其可以被分离)用亲核试剂(硫来源)处理，该试剂替换活性酯基来形成式(IV)化合物，在本发明的一个具体实施方案中，R₉可以代表任选取代的C_1-6烷基如甲基、乙基或异丙基(优选被卤素原子取代)，或者包含氧、氮或硫的5-6元杂环，所述杂环任选地在任意环碳上被氧基团取代。式(IV)化合物可以容易地被分离。在本发明的另一个具体实施方案中，R₉代表氢原子或盐。盐的优选的例子包括碱金属盐，例如Li、Na或K，碱土金属盐；例如Ca或Mg，叔胺盐；例如吡啶鎓、三乙铵或二异丙基乙胺盐，或者季铵盐；例如四丁铵盐。如果必要，这类式(IV)化合物可以被分离。亲电子试剂的随后加入导致形成如反应流程图1中描述的式(I)化合物，其中R₁₀是C_1-6卤代烷基、氟-、氯-或溴甲基基团、二氟甲基或三氟甲基基团，或者2`-氟乙基基团。

优选地，亲核试剂是硫化氢或其盐或更优选地是水合的硫化物盐例如氢硫化钠水合物。

优选地，亲电子试剂是氯氟甲烷或者更优选地是溴氟甲烷。

在本方法的优选的具体实施方案中，上文定义的式(III)化合物可以通过用EDC结合式(E)化合物处理式(II)化合物来制备。将得到的17β-羧基琥珀酰亚胺酯(如果需要其可以被分离)用亲核试剂处理，该亲核试剂置换活性酯基团来形成上文定义的式(IV)化合物。随后加入亲电子试剂结束合成，得到如在反应流程图1中描述的式(I)化合物，其中R₁₀是C_1-6卤代烷基、氟-、氯-或溴甲基基团、二氟甲基或三氟甲基基团，或者2`-氟乙基基团。式(I)化合物的形成可以在单罐反应中发生，用式(II)化合物起始，无需分离式(III)和(IV)的中间体，如果例如使用氢硫化钠水合物作为亲核试剂。

偶联增强剂与碳二亚胺的联合使用形成了具有增加的稳定性和反应性的式(III)的活性酯中间体。这些中间体具有增加的抗竞争性水解反应的阈值。降低的水解水平增加了形成其中R₁₀如上文所定义的式(I)产物(反应流程图1，见下面)的效率。

令人惊奇地，我们发现这些新的式(III)的17β-羧基琥珀酰亚胺基-和17β-羧基咪唑基酯的应用降低了周期时间，增加了收率和提高了式(I)的最终产物的纯度。

化合物制备

当与下述合成流程图相联系时，将能更好地理解所公开的发明的方法，其举例说明了本文描述的该方法的优选具体实施方案。此外，本领域技术人员将会意识到下文描述的方法的变化和替代。提供的实施例将证明该合成并允许获得式(I)定义的化合物。在反应流程图1中，该取代基具有上文定义的含义。

反应流程图1

在本发明中使用的雄甾烷17β-羧酸原料可以容易地用本领域已知的任何方法来制备。式(II)化合物可以通过氧化合适的式(V)的21-羟基-20-酮基孕甾烷来制备，如US3636010(实施例1)中教导的。

商业上可得到的式(V)化合物包括例如布地奈德、地奈德、曲安奈德、氟轻松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙、氟米松、倍氯米松、艾可米松、二氟拉松、氢化可的松和氟氢可的松。

现在将与反应流程图1的特别优选的具体实施方案联合来详细描述本文描述的方法。因此，下述的且非限制性的实施例将描述特别优选的方法论。呈现这些实施例来提供被认为是最有用且容易理解的步骤的说明和本文描述的方法的概念方面。

实施例

总述

MS(ESI)指利用电喷射离子化技术获得的质谱。熔点是利用Mettler FP81 MBC单元获得的并且是未校正的。利用在239nm处UV-检测通过RP18-HPLC分析测定产物的纯度。

缩写；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMA(N，N-二甲基乙酰胺)、THF(四氢呋喃)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)、NMI(N-甲基咪唑)和DCI(4，5-二氰基-咪唑)。

实施例1

       6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-

              3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸

在0℃将6α，9α-二氟-11β，17α-21-三羟基-16α-甲基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(氟米松)(5.25g，12.78mmol)溶解在THF(25ml)中。向经搅拌的溶液中，滴加高碘酸(2.0当量，5.83g在12ml水中)。在75分钟后用铝箔覆盖反应烧瓶并在室温搅拌。在4.5小时后通过加入水(120ml)来猝灭反应并放在冰箱中过夜。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，直到滤液对pH试纸呈中性，减压干燥。获得呈白色固体的标题化合物(4.96g，98％)，HPLC测定纯度＞99％。

实施例2

            6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-

                  丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸

在N₂气和搅拌下，向6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(4.11g，10.38mmol)在丙酮(30ml)中的混悬液中加入Et₃N(3.5当量，3.7ml)。将得到的溶液冷却至0℃并滴加丙酰氯(4.5当量，4.3ml)至呈白色混悬液。在85分钟后加入Et₂NH(10.0当量，7.6ml)，使得到的混合物在0℃搅拌55分钟，在减压除去溶剂之前。将得到的固体溶解在水(20ml)中，用1N HCl处理至pH为2。过滤因此形成的白色沉淀物，用冰冷的水洗涤，在60℃减压干燥。获得呈白色固体的标题化合物(4.64g，99％)，用HPLC测定纯度为99％。

实施例3

S-氟甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾

      -1，4-二烯-17β-硫代羟酸酯(丙酸氟替卡松)

在～50℃向装有在DMA(30ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.30g，0.66mmol)的烧瓶中加入EDC(3.0当量，0.38g)和NHS(3.1当量，0.24g)并搅拌直到反应完成，如通过HPLC分析进行监测。关掉油浴，在～35℃加入一部分氢硫化钠水合物(20.0当量，0.74g)。该添加立即导致形成深蓝色反应混合物。15分钟后反应完成，在室温加入气态的溴氟甲烷。在溴氟甲烷添加过程中，最初的蓝色逐渐变成淡黄色。如通过HPLC分析监测，15分钟后反应完成时，向冷却的反应混合物中加入碳酸钠(25ml，10％在水中)，然后加入水(10ml)。过滤因此形成的固体，将其溶解在甲醇(40ml)中，加热至回流并过滤。向温热的滤液中缓慢加入温热的水(40ml)。在冰箱中冷却前，将开始的混悬液在室温放置两小时。过滤收集得到的沉淀物，用水(40ml)洗涤，减压干燥。获得标题化合物，为白色无定形固体(0.25g，92％)，熔点为267℃，用HPLC测定纯度＞98％。用英国药典标准(熔点：265℃)的丙酸氟替卡松添加产物样品，HPLC分析显示一个峰。

实施例4

       6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-

          丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸

将装有在DMA(30ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰基-氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.30g，0.66mmol)的烧瓶加热至～50℃。加入EDC(3.0当量，0.38g)和NMI(3.1当量，162μl)，搅拌反应混合物直到反应完成，如通过HPLC分析进行监测。关掉油浴，在～35℃加入一部分氢硫化钠水合物(20.0当量，0.74g)。该添加立即导致形成有一些沉淀的深蓝色反应混合物。在15分钟后，反应完成，加入碎冰然后加入2N HCl(10ml)至pH为～2，将烧瓶放在冰箱中。在加入HCl过程中，最初的浅蓝色的反应混合物逐渐变成无色。过滤因此形成的固体，加入温热的水后加入最小量的丙酮至开始结晶。过滤冷藏的混悬液，用水(30ml)洗涤直到滤液对pH试纸呈中性，减压干燥。获得标题化合物，呈白色无定形固体(0.10g，32％)，HPLC测定纯度为98％。

实施例5

       S-甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-

       17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸酯

将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.20g，0.43mmol)溶解在DMF(10ml)中。将反应烧瓶浸在油浴中并将温度升至～40℃。加入EDC(～2当量，0.15g)和NHS(～5当量，0.26g)并在～40℃搅拌反应混合物19小时。将温度升至50℃，加入另一部分EDC(～4当量，0.29g)。在50℃搅拌该混合物3小时。将烧瓶从油浴中移出，通过加入DMF(5ml)来稀释反应混合物。经30分钟逐份加入含水NaSMe(1.0ml，在水中的21％溶液)。该反应混合物变成淡粉色混悬液。通过加入碎冰和含水HCl(12ml，10％)来猝灭反应。过滤白色沉淀物，用水洗涤并干燥。将粗产物溶解在最小量的丙酮中并加入水直到开始沉淀。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤并减压干燥得到呈白色固体的标题化合物，用HPLC测定纯度为90％。

实施例6

       S-甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-

       17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羟酸酯

用在DMA(30ml)中的6α，9α二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰基-氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.30g，0.66mmol)装载烧瓶，并将内容物加热至～50℃。加入EDC(3.0当量，0.38g)和NMI(3.1当量，162μl)，搅拌该混合物直到反应完成，如通过HPLC分析进行监测。关掉/移去油浴并在～35℃加入一部分含水NaSMe(1.5ml，在水中的21％溶液)。通过加入碎冰和含水HCl(12ml，10％)来猝灭反应。过滤白色沉淀物，用水洗涤并干燥。将粗产物溶解在最小量的丙酮中并加入水来引发沉淀。通过过滤收集得到的固体，用水洗涤，减压干燥得到呈固体的标题化合物。

实施例7

S-氟甲基6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾

      -1，4-二烯-17β-硫代羟酸酯(丙酸氟替卡松)

用在DMA(30ml)中的6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸(0.30g，0.66mmol)装载烧瓶并加热内容物至～50℃。加入EDC(3.0当量，0.38g)和DCI(3.1当量)并搅拌该混合物直到反应完成，如通过HPLC分析监测。关掉/移去油浴并在～35℃加入一部份氢硫化钠水合物(20.0当量，0.74g)。x分钟后反应完成，在室温加入气态的溴氟甲烷。如通过HPLC分析进行监测，当反应完成时，向冷藏的反应混合物中加入碳酸钠(25ml，10％在水中)和水(10ml)。过滤形成的固体并将其溶解在甲醇(40ml)中。加热甲醇溶液至回流并过滤。向温热的滤液中缓慢加入温热的水(40ml)。在转移至冰箱前将得到的混悬液放在室温两小时。通过过滤收集形成的沉淀物，用水(40ml)洗涤，减压干燥。获得呈固体的标题化合物。

Claims (22)

1.制备甾族硫代羟酸或其盐的方法，所述方法包括：

A)使甾族羧酸或其盐单独或结合偶联增强剂与偶联剂反应；和

B)使步骤A)的产物与包含硫原子的亲核试剂反应。

2.根据权利要求1的方法，其中所述偶联剂选自由下式表示的碳二亚胺衍生物组成的组：

其中R_a和R_b相同或不同，并且各自代表脂肪族、杂脂肪族、碳环或杂环基团[所有所述基团任选被取代]；优选地该偶联剂是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)；更优选EDC的盐酸盐。

3.根据权利要求1的方法，其中所述偶联剂选自由如下组成的组：

A)与任选取代的芳基、杂芳基、苯环或吡啶环稠合的不饱和的5-元杂环的胍鎓N-氧化物盐(N-甲基methanaminium盐)的衍生物，(例如式(A)的化合物)，

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S，W^-＝PF₆，BF₄，SbCl₆；

B)与任选取代的芳基、杂芳基、苯环或吡啶环稠合的不饱和的5-元杂环的脲鎓盐(O-hydronated脲)的衍生物(例如式(B)的化合物)，

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S，W^-＝PF₆，BF₄，SbCl₆；

和；

C)硫代脲鎓盐的衍生物(例如式(C)的化合物，优选为四氟硼酸盐)，

W＝BF₄，PF₆，SbCl₆。

4.根据前述权利要求之任一项的方法，其中所述偶联增强剂选自由如下组成的组：

A)包含一个或两个氮原子的杂环，所述环任选被取代；例如式(D)或式(E)的化合物，

其中R₁₁和R₁₂可以相同或不同，并且各自代表氢原子或氰基基团；R₁₃代表氢原子或烷基基团；R₁₄代表氢原子或磺酸盐例如磺酸钠[-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺]；和

B)与芳香族或杂芳香族环稠合的不饱和的5-6元杂环，其中所述杂环包含三个氮原子，所述环任选被取代，例如式(F)、(G)的化合物

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S

优选为6-氯-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、7-氮杂-羟基苯并三唑(HOAt)或3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(Dbht-OH)。

5.根据前述权利要求之任一项的方法，其中所述包含硫原子的亲核试剂选自包含如下的组：

-式[M]⁺[SH]^-的化合物，其中M是金属例如Li、Na或K；或者[M]²⁺[S]^2-的化合物，其中M是金属例如Ca或Mg，所述硫化物盐任选被水合(例如氢硫化钠水合物)；和

-原地产生的硫化物盐或水合的硫化物盐。

6.前述权利要求之任一项的方法，其中在加入至反应混合物之前，将所述亲核试剂溶解在合适的溶剂中，或者其中所述亲核试剂以固体盐的形式或以盐在水中和/或有机溶剂中或它们的组合中的溶液的形式被加入。

7.根据前述权利要求之任一项的方法，用于制备式(IV)的甾族硫代羟酸或其盐

在1，2-位置的符号 代表单键或碳碳双键；

R₁代表代表氢原子、α-构型的羟基-或烷氧基基团(例如任选取代的C_1-6烷氧基)、基团-O-C-(＝O)－R₆，其中R₆是烷基基团(例如任选取代的C_1-6烷基)或任选取代的包含氧、氮或硫作为环杂原子的5-6元杂环[例如呋喃基-、吡咯基-或硫代苯基基团]；

R₂代表氢原子、羟基基团、α-构型的烷氧基基团(例如任选取代的C_1-6烷氧基)，可以是α-或β-构型的烷基基团(例如任选取代的C_1-6烷基)、亚烷基基团(例如任选取代的在相同碳原子上具有两个自由价的C_1-6亚烷基，优选亚甲基)[亚烷基基团经由双键与甾核连接]或者R₁和R₂一起代表

其中R₇和R₈相同或不同并且各自代表氢原子或烷基基团(例如任选取代的C_1-6烷基)；

R₃代表氢原子、α-或β-构型的羟基或受保护的羟基基团或氧基团(在该情况下R₃和甾核之间的键是双键)；

R₄代表氢原子或卤素原子或者R₃和R₄一起代表碳碳键或β-构型的环氧基团；和

R₅代表α-或β-构型的氢原子或卤素原子；

R₉代表氢原子或者R₉代表金属离子[例如-S-R₉部分代表式[-S]^-[M]⁺的基团，其中M是金属例如Li、Na或K]；该方法包括；

A)使式(II)的甾族羧酸或其盐

其中式(II)的取代基具有如上定义的含义，单独或结合偶联增强剂与偶联剂反应，然后与包含硫原子的亲核试剂反应；并且任选地

B)使步骤A)的产物与酸反应。

8.前述权利要求之任一项的方法，其中i)

-在偶联增强剂之前加入偶联剂，或者

-在偶联剂之前加入偶联增强剂，和/或其中ii)

-将甾族羧酸加入偶联剂和偶联增强剂的混合物，或者其中

-将偶联剂和偶联增强剂的混合物加入甾族羧酸，或者其中

-在升高的温度下将甾族羧酸加入偶联剂和偶联增强剂在极性非质子溶剂，优选DMF或DMA中的混合物中。

9.制备甾族硫代羟酸酯(即甾族的硫代羟酸酯)或其盐的方法，该方法包括；

使按照前述权利要求之任一项所定义的制备的甾族硫代羟酸或其盐与亲电子试剂反应。

10.根据权利要求9的方法，其中所述亲电子试剂选自由如下组成的组：C_1-6二-或三卤代烷，优选三卤代-或二卤代甲烷，例如氯溴甲烷或溴氟甲烷。

11.根据权利要求9或10的方法，用于制备式(I)的甾族硫代羟

酸酯

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如权利要求7所定义；和

R₁₀代表C_1-6卤代烷基或者任选取代的杂环，该方法包括：

A)使式、(II)的甾族羧酸

与偶联剂和偶联增强剂[例如式(D)或式(E)的化合物]反应

其中R₁₁和R₁₂独立地代表氢原子或氰基基团(C≡N)；

R₁₃代表氢原子或烷基基团；和

R₁₄代表氢原子或磺酸部分，例如磺酸钠[例如基团-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺]；

B)使步骤A)的产物与包含硫的亲核试剂反应；和

C)使来自步骤B)的产物与亲电子试剂[例如C_1-6二-或三卤代烷，优选为三卤代-或二卤代甲烷例如氯氟甲烷或溴氟甲烷]或下式的化合物反应；

其中X＝H、F、Cl、Br；Y＝CH₂、NH、O、S，优选X＝Cl且Y＝O。

12.权利要求11的方法，其中所述偶联增强剂选自由如下组成的组：NMI(N-甲基咪唑)；DCI(4，5-二氰基咪唑)；NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺)。

13.权利要求11-12之任一项的方法，其中步骤C)构成来自步骤B)的产物与溴氟甲烷的原地反应以形成其中R₁₀是氟甲基基团的式(I)化合物，例如丙酸氟替卡松。

14.根据前述权利要求之任一项的方法，其中

-至少两个随后的步骤是原地进行，即没有任何改变或除去溶剂，或分离个体中间体；和/或

-该方法作为连续的方法被进行；和/或

-步骤A)、B)和任选地步骤C)以单罐合成的形式进行而不改变溶剂，和/或在室温或升高的温度下进行。

15.根据权利要求9-14任一项的方法，其中将雄甾烷17β-羧酸转化成雄甾烷17β-硫代羟酸酯。

16.根据前述权利要求之任一项的方法，其中步骤B)提供硫代酸的碱金属盐，例如式(IV)的化合物，其中-S-R₉部分代表式[-S]^-[M]⁺的基团，其中M是金属例如Li、Na或K例如-S^-Na⁺，且其它取代基具有如权利要求7中定义的相同含义。

17.式(III)化合物及其盐和溶剂化物

其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如权利要求7中所定义；和

Z代表从式(II)的甾族羧酸和偶联剂(优选EDC)，随后是如权利要求4中定义的偶联增强剂，例如选自由式(D)；(E)；(F)；和(G)的化合物组成的组的化合物之间的反应得到的结构部分：

其中R₁₁和R₁₂独立地代表氢原子或氰基基团；R₁₃代表氢原子或甲基基团；和R₁₄代表氢原子或磺酸的部分，例如磺酸钠[即基团-S(＝O)(＝O)-O^-Na⁺]，

X＝H，F，Cl，Br并且Y＝CH，N，O，S

条件是放弃1-[(9α-氟-11β-羟基-16β-甲基-3-氧-17α-丙酰氧基雄甾-1，4-二烯-17β-基)羰基]咪唑。

18.权利要求17的化合物，其中R₁₁和R₁₂中的至少一个是氰基基团(C≡N)，和/或R₁₃是氢原子，和/或式(D)是NMI(N-甲基咪唑)或DCI(4，5-二氰基咪唑)，和/或式(E)是NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)或磺基-NHS(N-羟基磺基琥珀酰亚胺)。

19.具有下式的化合物：

其中取代基具有如权利要求17中定义的相同的含义，及其盐和溶剂化物。

20.包含如权利要求17-19任一项中所定义的化合物的组合物。

21.权利要求17-19任一项的化合物作为中间体在制备甾族硫代羟酸酯或甾族硫代羟酸的方法中的用途，例如在制备丙酸氟替卡松的方法中的用途。

22.根据权利要求21的用途，其中该方法包括与包含硫原子的亲核试剂反应和/或包括与亲电子试剂反应。