CN1192738A - 苯并[b]噻吩类的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－芳基－苯并[b]噻吩类新的合成方法。

Description

苯并〔b〕噻吩类的合成方法
本发明涉及苯并〔b〕噻吩类，特别是2-芳基-苯并〔b〕噻吩类新的合成方法。
苯并〔b〕噻吩类的制备已经有许多不同合成途径。最广泛使用方法之一是氧化环化邻-巯基肉桂酸类，但该途径只限于苯并〔b〕噻吩-2-羧酸酯类的制备。用酸性催化环化2-苯基乙硫醛二烷基缩醛类制备2-苯基苯并〔b〕噻吩类。通过苯乙烯和硫催化缩合制备未取代的苯并〔b〕噻吩类。用酸催化环化芳基硫代甲基酮类制备3-取代苯并〔b〕噻吩类。然而，该途径只限于制备3-烷基苯并〔b〕噻吩类，参见Campaigne，“Thiophenes and their Benzo Derivatives：(iii)Synthesis and Applications，”in Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Katritzky and Rees，eds.)，Volume IV，Part III，863-934(1984)。使二苯乙炔和二氯化硫反应制得3-氯-2-苯基苯并〔b〕噻吩，见Barton and Zika，J.Org.Chem.，35，1729-1733(1970)。通过苯乙烯基亚砜类热解也可以制备苯并〔b〕噻吩类。但大规模生产合成中，用该方法不适合，因收率低，温度很高，参见Ando的J.Chem.Soc.，Chem.Comn.，704-705(1975)一文。
本发明制备苯并〔b〕噻吩类的一个方法需用中间体次磺酸衍生物。在各种化学反应中，次磺酸作关键中间体已为先决条件，但是，这些化合物的分离很少有先例，参见Shelton and Davis，J.Am.Chem.Soc.，89(3)，718-719(1968)and Davis et al.，J.Am.Chem.Soc.，100，2844(1978)。次磺酸类己原位产生出，并与烯烃类和乙炔类进行分子内或分子间环化，参见Mazzanti et al.，J.Chem.Soc.，Perkin Trans. I，3299-3004(1944)and Davis et al.，J.org.Chem.，45，1650-1653(1980)。从相应的N-亚苄基芳基亚磺酰胺已经制得一系列三甲基甲硅烷基芳次磺酸酯；但三甲基甲硅烷基酯的收率通常很低。Davis etal.，J.Org.Chem.，45，1650-1653(1980)。
U.S专利Nos.4,133,814和4,380,635描述6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并〔b〕噻吩类的制备。这些专利中所描述的一个方法是酸催化使2-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮分子内环化/重排。在约85℃至约90℃该起始化合物在纯多磷酸中反应，得到近似3∶1区域异构体产物的混合物：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并〔b〕噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩。这些异构体苯并〔b〕噻吩类从反应混合物中共沉淀，生成含二者的混合物。为了获得单一区域异构体，必须分离该区域异构体，如用色谱或分级结晶法。因此，目前需要一种从易得起始原料有效和区域特异性地合成2-芳基苯并〔b〕噻吩类的方法。
本发明涉及苯并〔b〕噻吩的合成方法，具体说来本发明针对下面式I化合物的制备方法
Figure A9619610900081
其中：
R1是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；及
R2是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；
该方法包括在酸催化剂存在下，使式III化合物进行环化。
Figure A9619610900082
其中：
R1和R2定义同上；
R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；
每个R各自是C1-C6烷基，芳基或芳基烷基；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、芳基烷基或芳基，或R5和R6与氮原子一起生成选自哌啶、吡咯烷、吗啉，或六甲基亚胺的环；及
R8是C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基。
本发明的另一方面是苯并〔b〕噻吩的第二个合成方法。具体地说，本发明针对下式化合物的制备方法。
其中：
R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤、氨基；及
R2是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤、氨基；
该方法包括用酸催化剂处理式VI化合物，其中R1和R2定义同上
本发明也针对式VI化合物及其制备方法。
本发明的另一方面是式XIII化合物的合成方法
Figure A9619610900093
其中：
R9是氢、卤、氨基或羟基；
R10是氢，卤、氨基或羟基；
R11和R12各自为C1-C4烷基，或R11和R12与相邻氮原子一起生成选自由吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基和吗啉代杂环，及
HX是HCl或HBr；
该方法包括下面几个步骤：(a)在酸催化剂存在下，使式III化合物环化，
Figure A9619610900101
其中
R1是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤、或氨基；
R2是氢，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤、或氨基；及
R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；
每个R各自为C1-C6烷基、芳基或芳烷基；
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基或芳基，或R5和R6与氮原子一起生成选自哌啶、吡咯烷，吗啉和六甲基亚胺的环；及
R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基；
制备出下式的苯并噻吩化合物，
Figure A9619610900102
其中R1和R2定义同上；(b)在BX′3存在下用式XII酰化剂酰化上述苯并噻吩化合物
其中：
R11、R12和HX定义如前；及
R13是氯，溴或羟基；
而BX′3中，X′是氯或溴；(c)当R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳烷氧基时，再加入BX′3使步骤(b)酰化产物的一个或多个酚基团上脱掉烷基，而BX′3中，X′定义同上；及(d)分离出式XIII化合物；
术语“酸催化剂”代表路易斯酸或Brnsted酸。典型的路易斯酸是氯化锌，碘化锌、氯化铝和溴化铝。典型的Brnsted酸包括：无机酸类，如硫酸和磷酸；羧酸类，如，醋酸和三氟醋酸；磺酸类，如，甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸和P-苯磺酸；高分子芳基磺酸类，如Nafion，Amberlyst，或Amberlite。本发明方法用于催化的优选酸类是磺酸或高分子磺酸类。更优选的酸催化剂是磺酸类，如甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸，和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。
上面式中，术语“C1-C4烷氧基”代表如甲氧基、乙氧基、正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等等。术语“卤”是氟，氯，溴或碘基团。
术语“C1-C6烷基”代表含1到6个碳原子的直链或支链烷基链。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，2-甲基戊基等等。术语“C1-C4烷基”代表1到4个碳原子的直链或支链烷基链，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基和叔丁基。
术语“芳基”代表苯基和取代苯基等。术语“取代苯基”代表选自由卤、羟基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氯甲基和三氟甲基组成的一组基团中一个或多个所取代的苯基。取代苯基的例子包括4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基，4-羟基苯基，3-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-丙基苯基，4-正丁基苯基，4-叔丁基苯基，3-氟-2-甲基苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二甲基苯基，2-氟-5-甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3，5-双-(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羟基-3-甲苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，2-甲基-4-硝基苯基，4-甲氧基-2-硝基苯基等。
术语“芳基烷基”代表带有一个或多个芳基的C1-C4烷基。该基团的典型代表包括苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对卤苄基(如对氯苄基、对溴苄基，对碘苄基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丙基，(2，6-二氯苯基)甲基，双(2，6-二氯苯基)甲基，(4-羟基苯基)甲基，(2，4-二硝基苯基)甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，(对甲氧基苯基)-二苯基甲基，双(对甲氧基苯基)甲基，双(2-硝基苯基)甲基等。
术语“芳基烷氧基”代表带有一个或多个芳基的C1-C4烷氧基。该基团的典型代表包括苄氧基，邻硝基苄氧基，对硝基苄氧基，对卤苄氧基(如对氯苄氧基，对溴苄氧基，对碘苄氧基)，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基、3-苯基丙氧基、4-苯基丁氧基，2-甲基-2-苯基丙氧基，(2，6-二氯苯基)甲氧基、双(2，6-二氯苯基)甲氧基，(4-羟基苯基)甲氧基，(2，4-二硝基苯基)甲氧基，二苯基甲氧基、三苯基甲氧基，(对甲氧基苯基)-二苯基甲氧基，双(对甲氧基苯基)甲氧基，双(2-硝基苯基)甲氧基等。
术语“热不稳定性或酸不稳定性的C2-C10烷基、C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)”指在加热或用酸催化剂处理时，从亚砜(SO)基中易除去的基团。热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基基团是具有二个至十个碳原子和有至少一个β-氢原子的直链或支链烷基链。典型的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基基团包括乙基、正丙基、异丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，1，1-二甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，4-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正己基等。热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基是具有四到十个碳原子，有至少一个不饱和位，以及有β-氢原子或δ-氢原子的直链或支链烯基链。典型的热不稳定性或酸不稳定性C4-C10链烯基基团包括2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等。术语热不稳定性或酸不稳定性芳基(C1-C10烷基)指另外还含一个或多个芳基基团和芳基取代的甲基基团的热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10)烷基基团包括苄基、二苯基甲基，三苯基甲基、对甲氧基苄基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基等。
式III化合物以两种区域异构体形式存在：E异构体和Z异构体。本发明的方法分别用式III化合物个体的E和Z异构体或其混合物。这些E和Z区域异构体用下式结构式表示：
Figure A9619610900131
本发明方法中有用的一组化合物是次磺酸甲硅烷基酯类(Sulfenatesilyl esters)，具体地说是R4是OSi(R)3，和每个R各自为C1-C6烷基，芳基或芳烷基的式III化合物，而式IV化合物是次磺酸的甲硅烷基酯类。优选的次磺酸甲硅烷基酯使用化学领域已认可的命名缩写，如下表所示：
     表1缩写    甲硅烷基TMS     三甲基甲硅烷基TES     三乙基甲硅烷基TIPS    三异丙基甲硅烷基DMIPS   二甲基异丙基甲硅烷基DEIPS   二乙基异丙基甲硅烷基TDS     二甲基己基甲硅烷基TBDMS   叔丁基二甲基甲硅烷基TBDPS   叔丁基二苯基甲硅烷基TBS     三苄基甲硅烷基TPS     三苯基甲硅烷基DPMS    二苯基甲基甲硅烷基TBMPS   叔丁基二(甲氧苯基)甲硅烷基
术语“甲硅烷基化试剂”代表用于将中间体次磺酸转化成次磺酸甲硅烷基酯的化合物或化合物的结合物。典型的甲硅烷基化试剂包括双(三烷基甲硅烷基)脲类，如1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲，1，3-双(三乙基甲硅烷基)脲，1，3-双(二甲基异丙基甲硅烷基)脲，1，3-双(三异丙基甲硅烷基)脲，1，3-双(二乙基异丙基甲硅烷基)脲，1，3-双(二甲基己基甲硅烷基)脲和1，3-双(叔丁基二甲基甲硅烷基)脲；双(三芳基甲硅烷基)脲类，如1，3-双(三苯基甲硅烷基)脲；双(二芳基烷基甲硅烷基)脲，如1，3-双(二苯基甲基甲硅烷基)脲和1，3-双(叔丁基二苯基甲硅烷基)脲；及六烷基乙硅氮烷类(hexaalkyldisilylzanes)，例如，六甲基乙硅氮烷；或六烷基乙硅氮烷和催化量的三烷基氯硅烷，例如三甲基氯硅烷的结合。
本发明方法中的起始化合物用许多方法加以制备。式II化合物的一种制备方法表示在方案1中。
方案1
Figure A9619610900151
通常，在路易斯酸存在下，式VII化合物与式HSR3硫醇反应转成苯乙烯基硫醚，然后式VIII化合物氧化成苯乙烯基亚砜，即式II化合物的一种化合物。
更具体地说，将其中R1和R2定义同上的式VII化合物用路易斯酸，如氯化钛(IV)处理。在约0℃到约35℃温度下，在无水有机溶剂，如无水四氢呋喃中进行该反应。约15分钟到约1小时后，用胺碱和式HSR3硫醇处理该反应混合物，在HSR3中，R3是热不稳定性或酸不稳定性C1-C10烷基、C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团。优选硫醇和胺碱配成反应溶剂的溶液加入。典型胺碱是三乙胺。加入硫醇和胺碱后，反应通常加热到约35℃到约65℃，优选约50℃。用化学领域已知方法，如结晶或色谱纯化该反应产品。
然后将其中R1、R2和R3定义同上的式VIII化合物氧化成式II化合物。该反应适宜的氧化剂是过酸，如过乙酸和m-氯过苯甲酸和过氧化氢。该氧化反应一般在有机溶剂中进行，如甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。当用过酸作氧化剂时，反应通常在约-30℃到约15℃温度下进行，优选约-20℃。用重结晶法易纯化反应产品。当R3是叔丁基时，该反应结果的结晶产品是式II的E型区域异构体。
当R3有叔碳原子与硫原子邻接时，式II化合物的Z型区域异构体可用方案II中所示的第二种方法选择性地制得。
方案2
Figure A9619610900161
通常，使苄醇，即式IX化合物，与式R3SH硫醇反应，生成式X的苄基硫醚化合物。该苄基硫醚与强碱反应生成苄基阴离子，该阴离子与苯甲醛缩合。该缩合产品与酰基氯反应，所得中间体与第二类强碱反应，生成式VIIIZ的苯乙烯硫醚。然后该苯乙烯硫醚用氧化剂氧化生成式IIZ化合物。
合成Z型苯乙烯亚砜化合物的第一步是将苄醇转化成式X苄硫醚，在路易斯酸存在下，将其中R2定义同上的式IX化合物与式R3SH硫醇反应生成苄硫醚，即式X化合物，在R3SH中，R3是热不稳定性或酸不稳定性具有与硫原子邻接的叔碳原子的C2-C10烷基，C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团。适于该转变的路易斯酸是溴化锌，氯化锌、碘化锌、氯化铁、氯化钛(IV)，三氯化铝和三溴化铝，优选碘化锌。反应通常在有机溶剂中进行，例如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷。当反应在室温下进行时，约18小时后完成反应。
苄硫醚与强碱反应生成苄基阴离子。用于该反应适合的强碱包括金属醇盐类，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂、叔丁醇锂和叔丁醇钾；氢化钠；和烷基锂类，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂。该反应优选强碱是正丁基锂。用于该反应的优选溶剂是无水四氢呋喃。当正丁基锂作强碱时，反应在约-35℃至约-15℃温度下进行。
苄基阴离子与苯甲醛缩合生成中间体缩合产品。苯甲醛通式为P-R1(C6H4)CHO，其中R1氢，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基。优选先制备苄基阴离子，加入苯甲醛到苄基阴离子冷溶液中原位形成缩合产品。
缩合产品用酰基氯处理，生成中间体化合物。典型酰基氯包括酰氯，如乙酰氯，和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯，和对甲苯磺酰氯；烷氧基碳酰氯，如甲氧基碳酰氯和苄氧基碳酰基；和二烷基氨基碳酰氯，如N，N-二甲基氨基碳酰氯；优选磺酰氯。优选缩合产物形成后马上将甲磺酰氯加到反应混合物中。
该中间体化合物与第二类强碱反应，生成式VIIIZ苯乙烯硫醚化合物，式VIIIZ中，R1，R2和R3定义同上。用于该反应的适合强碱包括金属醇盐类，如甲醇钠，乙醇钠、乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；及金属氨化物类，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。用于该反应的优选强碱是叔丁醇钾。通常，该反应在约15℃至约室温下进行，优选室温。
将苯乙烯硫醚氧化制得相应的苯乙烯亚砜。用于该反应的适宜氧化剂是过酸，如过乙酸和间氯过苯甲酸；有机过氧化物类，如叔丁基过氧化物；和过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂中进行，如，甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；优选二氯甲烷。该氧化反应在温度约-40℃到约0℃下进行。
另一方面，当R3有叔碳原子接在相邻硫原子时，可以用苄硫醚中间体(式X化合物)生成式II化合物，苯乙烯亚砜E型和Z型异构体的混合物。该合成列在方案3中。
Figure A9619610900181
如上所述制得的苄硫醚氧化成相应苄亚砜。苄亚砜与强碱反应，所得的阴离子与苯甲醛缩合。所缩合产品与酰基氯反应，而所得中间体化合物与第二强碱反应生成苯乙烯亚砜。
式X化合物苄硫醚氧化生成相应的XI化合物苄亚砜，X式中，R2定义同上，而R3是热不稳定性或酸不稳定性，具有叔碳子接在相邻硫原子上的C2-C10烷基，C4-C10链烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团。该反应适宜的氧化剂是过酸类，如过乙酸和间氯过苯甲酸；有机过氧化物类，如叔丁基过氧化物；和过氧化氢。优选氧化剂是过乙酸。该氧化反应一般在有机溶剂中进行，如，甲苯、苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；优选温度约在-30℃到约5℃。
其中R2和R3定义同上的式XI苄基亚砜化合物与强碱反应生成苄基阴离子。该反应的适宜强碱包括金属醇盐类，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾；氯化钠；烷基锂类，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；及金属氨化物类，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。该转化优选碱是正丁基锂。该脱质子化反应温度约-25℃在无水有机溶剂中进行，如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷。
用其中R1定义同上的式P-R1(C6H4)CHO苯甲醛化合物，不必分离与苄基阴离子缩合。优选约一当量苯甲醛加到按前面一段所述制得的冷溶液中。所得的缩合产品非对映混合物可以分离出，或优选不分离直接用于下面步骤。
缩合产物与酰基氯反应，生成中间体化合物。将该缩合产物任意用碱处理，如正丁基锂，然后再与酰基氯反应。代表性的酰基氯包括酰氯，如，乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯类；如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯和对甲苯磺酰氯；烷氧基碳酰氯类，如甲氧基碳酰氯和苄氧基碳酰氯；及二烷基氨基碳酰氯类，如N，N-二甲基氨基碳酰氯；优选磺酰氯。将酰基氯加到冷的反应混合物中，然后使所得混合物温热到室温。优选在形成缩合产品后不久，将甲磺酰氯加到反应混合物中。并省去加额外的碱。
所得中间体化合物与第二强碱反应，生成其中R1，R2和R3定义如上的式II化合物，即E和Z型苯乙烯亚砜。用于该消除反应的代表性第二类强碱，包括金属醇盐类，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂，和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂类，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂和甲基锂；和金属氨化物类，如氨基钠，二异丙基氨基镁和二异丙基氨基锂。用于该转化的优选碱是叔丁醇钾。优选加入第二碱过量20％，如1.2当量。通常，该反应温度约15℃至约室温，优选室温。
从式II化合物可以制得本发明化合物。如方案4所示，从苯乙烯亚砜制得新的次磺酸甲硅烷基酯类。
方案4
Figure A9619610900191
通常，次磺酸甲硅烷基酯制备是通过用式II化合物与甲硅烷基化试剂反应，所述次磺酸甲硅烷基酯中R1，R2和R7定义同上，R3是热不稳定性或酸不稳定性C1-C10烷基、C4-C10链烯基、或芳基(C1-C10烷基)基团。该反应的适合溶剂包括苯、甲苯、二甲苯  和沸点高于或等于80℃的高沸点卤代烃溶剂，如1，1，2-三氯乙烷。适合的甲硅烷基化试剂包括双(三烷基甲硅烷基)脲类，如1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲，1，3-双(三乙基甲硅烷基)脲，1，3-双(二甲基异丙基甲硅烷基)脲，1，3-双(叔丁基-二甲基甲硅烷基)脲；双(三芳基甲硅烷基)脲类，如1，3-双(三苯基甲硅烷基)脲；双(二烷基芳基甲硅烷基)脲类，如1，3-双(二苯基甲基甲硅烷基)脲；及六烷基乙硅氮烷，例如六甲基乙硅氮烷；或者，六烷基二硅氮烷和催化量的三烷基氯硅烷(例如，三甲基氯硅烷)的结合物，为了得到最好结果，全部加完后，式II化合物的最终浓度约0.001M到约0.5M。优选所用甲硅烷基试剂稍过量，如过量10％。该反应在约80℃至约140℃进行约10分钟至约2小时。由于Z异构体比相应的E异构体反应快得多，若只使用Z异构体作原料则完成转化所需时间较短。
如方案5所示从次磺酸甲硅烷基酯制备新的次磺酰胺类。
方案5
Figure A9619610900201
通常，其中R1，R2和R7定义同上的次磺酸甲硅烷基酯制备是由苯乙烯亚砜(优选不经分离或未纯化的)与其中R5和R6定义同上的式HNR5R6胺反应。一般制备次磺酸甲硅烷基酯时是把反应溶液冷至约0°至约50℃，再和胺反应，优选使用1到2当量胺。由甲硅烷基酯转化成次磺酰胺一般约2小时至8小时完成。用标准有机技术，如硅胶色谱纯化所得的次磺酰胺。
如方案6所示，从次磺酸甲硅烷基酯制得新的二硫化物。
方案6
Figure A9619610900202
通常，在胺碱存在下，用苯乙烯亚砜，(优选不分离或不纯化的)与其中R8如上定义的式HSR8硫醇反应，制得其中R1，R2和R7定义同上的次磺酸甲硅烷基酯，为制备该次磺酸甲硅烷基酯优选将反应溶液冷至室温，用含硫醇和胺的溶液处理该反应混合物所述硫醇/胺溶液的溶剂是与含次磺酸甲硅烷基酯混合物相同之溶剂代表性胺碱包括三乙基胺，二异丙基乙胺，吡啶、吗啉，N-甲基吗啉和可力丁。次磺酸甲硅烷基酯完全转化一般约1至约8小时。用标准有机方法，如硅胶层析纯化所得二硫化物。
如方案7所示，中间体次磺酸甲硅烷基酯类、次磺酰胺类和二硫化物用于合成2-芳基苯并〔b〕噻吩。
方案7
通常，将次磺酸甲硅烷基酯类，次磺酰胺类或二硫化物用酸催化剂处理，生成式I化合物。该反应的适宜酸催化剂包括路易斯酸或Brnsterd酸。典型路易斯酸包括氯化锌，碘化锌。氯化铝和溴化铝。典型Brsted酸包括无机酸类，如硫酸和磷酸类；羧酸类，如乙酸和三氟乙酸；磺酸类，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸、樟脑磺酸，三氟甲磺酸和对甲苯磺酸；和聚合物芳基磺酸类，如Nafion、Amberlyst，或Amberlite。较优选的酸催化剂是磺酸类，如，甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。一般是将酸催化剂在有机溶剂中的溶液加热到约80℃到约140℃，并用相同溶剂中的次磺酸甲硅烷基酯、次磺酰胺或二硫化物处理，所述有机溶剂是甲苯、苯、二甲苯或高沸点的卤代烃溶剂，如1，1，2-三氯乙烷等。使用过量的酸催化剂，优选三当量的酸。为了得到最好结果，起始化合物最终浓度是约0.01M到0.2M，优选0.05M。而且，若在约15分钟到约3小时期间把次磺酸甲硅烷基酯缓慢慢加到热的酸溶液中，可以获得最好收率。为了得到最好结果，用Dean-Stark阱或Soxhlet提取器从反应溶液中除去残留水。
苯乙烯亚砜也用于制备苯并噻吩苯乙烯硫醚，如方案8所示。方案8
从苯乙烯亚砜可以制得其中R1和R2定义如上的所述苯并噻吩苯乙烯硫醚。通常在温度约100℃到约140℃，把苯乙烯亚砜溶液加到酸催化剂溶液中，这里的酸性催化剂定义同上，所述苯乙烯亚砜中R1和R2定义同上，R3是热不稳定性或酸不稳定性C2-C10烷基，C4-C10链烯基或芳基(C1-C10烷基)基团。酸催化剂浓度取决于式II化合物最终浓度和加入式II化合物的速率。当苯乙烯亚砜最终浓度约0.2M并在6小时内加完，则酸浓度约0.002M。当苯乙烯亚砜最终浓度约0.05M并在30分钟内加完，则酸浓度约0.025M。在反应约1到2小时后有大量的式VI化合物存在，而较长的反应时间导致式I化合物生成。
通过再加入酸(如约0.5到约3当量)并加热到约100℃至约140℃处理，这些式VI化合物可接着转化成式I化合物。式VI化合物的浓度在约0.01M至约0.5M范围。形成式VI化合物和式VI化合物转化成式I化合物二者都使用的适宜溶剂包括甲苯、二甲苯和1，2-二氯乙烷。
式I化合物用作合成一系列3-芳酰基-2-芳基苯并〔b〕噻吩的中间体。这里列为参考的文献U.S专利No.4,133,814和4,418,068描述了这些3-芳酰基-2-芳基苯并〔b〕噻吩及从式I化合物制备3-芳酰基-2-芳基苯并〔b〕噻吩的方法，从式I化合物合成这些3-芳酰基-2-芳基苯并〔b〕噻吩的改进方法列在方案9中，所述式I化合物其中R1和R2是氢，C1-C4烷氧基或芳基烷氧基。方案9
在三氯化硼或三溴化硼存在下(优选三氯化硼)，将R1和R2是氢、C1-C4烷氧基或芳基烷氧基的式I化合物，用其中R13是氯或羟基的式XII化合物酰化。反应在各种有机溶剂中进行，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，氯苯和氟苯。该合成的优选溶剂是1，2-二氯乙烷。反应在约-10℃到约25℃进行，优选0℃。反应最好在苯并噻吩式I化合物浓度为约0.2M到约1.0M进行。通常约2小时至约8小时完成该酰化反应。
当R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基时，酰化的苯并噻吩优选转化成其中R5和/或R6是羟基的式XIII化合物，从酰化反应中不需分离产品。再加入三氯化硼或三溴化硼，且加热该反应混合物进行该转化。优选2到5摩尔当量三氯化硼添加  到反应混合物中，最优选3摩尔当量。该反应在约25℃到约40℃温度进行，优选35℃。反应通常约4到48小时完成。
酰化反应或酰化/脱烷基化反应用醇或醇类混合物骤停，骤停该反应所用的适宜醇类包括甲醇、乙醇和异丙醇。优选，酰化/脱烷基化反应混合物加入到95∶5乙醇和甲醇的混合物(3A乙醇)中。3A乙醇可以是室温，或加热回流，优选回流。当以此方式进行骤停时，式XIII化合物从所得醇的混合物中易结晶出来。通常，每毫摩尔苯并噻吩起始原料用1.25ml至3.75ml醇。
下面实施例进一步说明本发明。这些实施例并不企图以任何方式限制本发明，亦不应当有此看法。全部实施例在无水氮气正压下进行。所用全部溶剂和试剂都能得到，百分数一般以重量W/W计，只是高压液相色谱溶剂以体积V/V计。质子核磁共振谱(1H NMR)和13C核磁共振谱(13C NMR)于Bruker AC-300 FTNMR分光仪上获得，对于质子和碳谱分别于300.135MHz或75.469MHz上，或者采用GE QE-300分光仪于300.15MHz上得到。按Still等所述用Silica Gel 60(230-400目，E.Merck)进行硅胶快速色谱分析见Still等J.Org，Chem.，43，2923(1978)一文。测定碳，氢和氮的元素分析在ControlEguipment Corporation 440元素分析仪上进行。测定硫的元素分析在Brikman Colorimetric元素分析仪上进行。测定熔点在Mel-Temp II熔点仪或Mettler FP62自动仪的开口玻璃毛细管上进行，未校准。用Varian Instruments VG 70-SE或VG ZAB-3F质谱仪可以得到场解吸质谱(FDMS)，用Varian Instruments VG ZAB-2SE质谱分光仪可以得到高分辨游离原子冲击质子谱(FABMS)。用高压液相色谱仪(HPLC)与用已公开合成路线所制得的该化合物真实样品对照，可以就地测出6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并〔b〕噻吩的收率，参见U.S专利No.4,133,814。通常，反应混合物的样品用乙腈稀释，被稀释样品用HPLC，以ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)UV检测(280nm)进行分析。该分析用下面线性梯度溶剂系统：
            梯度溶剂系统时间(分)    A(％)  B(％)0            50     502            50     5020           20     8035           20     8037           50     5045           50     50
A：0.01M磷酸钠水溶液(pH 2.0)
B：乙腈
用下面方法测定结晶物质6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基〕苯并〔b〕噻吩盐酸盐的量称重结晶固体样品(5mg)放入100ml容量瓶中，并溶于75mM磷酸钾缓冲剂(pH 2.0)和乙腈的70/30(V/V)混合物中，通过高压液相色谱，用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ粒度)和UV检测(280nm)分析该溶液的等分试样(10μl)。使用下面的梯度溶剂系统：
    梯度溶剂系统(含量)时间(分)    A(％)    B(％)0            70       3012           70       3014           25       7516           70       3025           70       30
A：75mM KH2PO4缓冲剂(pH 2.0)
B：乙腈
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基〕苯并〔b〕噻吩盐酸盐样品的百分含量是用校准曲线的峰面积，斜率(m)和截距(b)以下面方程式算得。
Figure A9619610900251
用气相色谱测定的晶体物质存在的溶剂量(百分数)，如1，2-二氯乙烷。称重结晶固体(50mg)样品放入10ml容量瓶中，并溶于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亚砜溶液中。该溶液样品用气相色谱，以DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ粒度)，10ml/分柱流速和火焰离子检测器进行分析。12分钟内加热柱温从35℃至230℃。与内标物(2-丁醇)对照测定溶剂量。
                  实施例1
E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
A.制备E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚
用氯化钛(IV)(10.43g)处理脱氧茴香偶姻(12.82g)的四氢呋喃(100ml)溶液。在滴加氯化钛(IV)时，反应混合物温度维持35℃以下。全部加完时，所生成的混合物于30℃搅拌。再过30分钟后，该混合物用2-甲基-2-丙烷硫醇(6.76ml)和三乙胺(16.70ml)的四氢呋喃(15ml)溶液处理。生成混合物在50℃搅拌，2小时后，混合物加到10％碳酸钠(500ml)中，用二氯甲烷提取生成的混合物，合并二氯甲烷提取物用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩，得17.2g油状物，冷至室温时结晶。用热乙醇重结晶该晶体物，得12.3g标题化合物，熔点71-73℃。C20H24O2S元素分析：计算值：C，73.13；H，7.36；S，9.76.
                   实测值：C，73.37；H，7.51；S，9.87.
B.制备E-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
把实施例1A制得的晶体化合物溶于甲苯(150ml)，并把所得溶液冷至约-20℃。冷溶液用过乙酸(32％W/W稀乙酸中，1.24g)处理10分钟。所得混合物用饱和亚硫酸钠和盐水提取。真空浓缩有机相，用乙酸乙酯/庚烷重结晶残留物，得14.11g标题化合物，熔点104℃(分解)C20H24O3S元素分析：计算值：C，69.74；H，7.02；S，9.31.
                   实测值：C，69.47；H，7.04；S，9.54.
                  实施例2
Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
A.制备叔丁基4-甲氧基苄基硫醚
用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)处理4-甲氧基苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)的1，2-二氯乙烷(120ml)的混合物，室温搅拌所得混合物，约18小时后，用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释反应物。移除有机相，用硫酸镁干燥、过滤，真空浓缩，得14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32.C12H18OS元素分析：计算值：C，68.52；H，8.63.
                 实测值：C，68.80；H，8.67.
B.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚
将实施例2A所述制备的化合物(2.51g)于四氢呋喃(50ml)的溶液冷至约-20℃。用正丁基锂的己烷(1.6M，7.47ml)溶液处理该冷溶液10分钟。将生成溶液在35分钟内温热至约0℃。用对甲氧基苯甲醛(1.46ml)处理该冷溶液。再过15分钟后，用甲磺酰氯(0.95ml)处理反应溶液，所得的反应物温热至室温，再过45分钟后，用叔丁醇钾的四氢呋喃(1.0M，12.0ml)溶液处理反应混合物，再45分钟后，加1N盐酸(12.0ml)骤冷反应物，分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩及油状物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ153，139，137，114，56，32.
C.制备Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
用实施例1B所述的基本程序，将实施例2B化合物转化成标题化合物
1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ142，132.5，131，118，117，56，24.C20H24O3S元素分析：计算值：C，69.74；H，7.02
                   实测值：C，69.98；H，6.94.
                    实施例3
E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
A制备叔丁基4-甲氧基苄基硫醚
用一份2-甲基-2-丙硫醇(9.92ml)处理4-甲氧基苄醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)的1，2-二氯乙烷(120ml)混合物。室温搅拌所得混合物。约18小时后，反应物用水(100ml)和二氯甲烷(100ml)稀释。移除有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32.C12H18OS元素分析：计算值：C，68.52；H，8.63.
                 实测值：C，68.80；H，8.67.
B.制备叔丁基4-甲氧基苄基亚砜。
将按实施例3A所述制备化合物(14.4g)于1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液冷至约5℃，30分钟内用过乙酸(32％稀乙酸中，14.2ml)处理该冷溶液。过乙酸加完时，用盐水和碳酸氢钠处理反应物，移除有机相，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩的黄色沉淀。该残留物用己烷(100ml)处理，所得混合物于室温下搅拌。18小时后，将混合物过滤，用己烷(100ml)洗涤固体，真空干燥固体物质，得14.07g标题化合物。熔点124-126℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ132，114，56，53，23.C12H18OS元素分析：计算值：C，63.68；H，8.02.
                 实测值：C，63.72；H，7.93.
C.制备E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基亚砜
将如实施例3B所述制得化合物(10.0g)于四氢呋喃(140ml)的溶液冷至-30℃至-25℃(干冰/丙酮浴)。该冷溶液在25分钟内用正丁基锂的环己烷(1.6M，27.65ml)处理。搅35分钟后，反应混合物用对甲氧基苯甲醛(5.4ml)处理，去掉干冰/丙酮浴，反应物温热到约20℃。该混合物用甲磺酰氯(3.5ml)处理。加甲磺酰氯后，反应温度从约20℃升至约35℃，混合物冷至约25℃，然后用叔丁醇钾的四氢呋喃(1M，50.9ml)处理。再搅35分钟后，用1N盐酸(51.0ml)处理反应物。进行相分离，有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩成油状物(16.67g)，该物质用于下一步骤不需要再纯化。碳和质子NMR谱与实施例1和2描述制得的化合物相似。
                  实施例4
E和Z型4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酸三甲基甲硅烷酯
将实施例1所述制得的化合物(350mg)和1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(116mg)的甲苯(11ml)混合物加热回流。1.5小时后，反应混合物冷至室温，过滤，真空浓缩滤液，得7∶1标题化合物E/Z区域异构体的混合物。FDMS：m/z＝361(M+1)E异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.39(d，2H)，7.10(d，2H)，6.68(d，2H)，6.68(s，1H)，6.57(d，2H)，3.18(s，3H)，3.17(s，3H)，0.23(s，9H).Z异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.71(d，2H)，7.31(d，2H)，6.85(d，2H)，6.79(d，2H)，6.60(s，1H)，3.28(s，3H)，3.26(s，3H)，-0.05(s，9H).
                   实施例5
E和Z型4，4′-二甲氧基均苯二乙烯次磺酸三甲基甲硅烷酯
将实施例2制得的化合物和1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲的甲苯混合物加热回流。10分钟后，将混合物冷却，过滤，真空浓缩，得7∶1标题化合物E/Z区域异构体的混合物。E异构体：13C NMR(d6-苯，8℃)：δ160.49，158.53，141.54，131.97，129.91，129.65，125.59，116.41，114.68，113.98，54.56，-0.09.
                    实施例6
E和Z-N，N-二甲基-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酰胺
将实施例1所制备的化合物(1.74g)和1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)的甲苯(54ml)混合物加热回流。1.5小时后，将反应物冷至室温，用二甲胺(2.80ml，2.0M于四氢呋喃中)处理。再过二小时后，把反应溶液蒸发至干，得标题化合物7∶1 E/Z型区域异构体的混合物。用乙酸乙酯/己烷(9∶1)混合物洗脱，用硅胶快速色谱纯化该残留混合物，得1.06g 8∶1 E/Z区域异构体标题化合物的混合物。FDMS：m/z＝315(M+)C18H21NO2S元素分析：计算值：C，68.54；H，6.71；N，4.44
                    实测值：C，68.40；H，6.69；N，4.22.E异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.44(d，2H)，7.11(d，2H)，6.99(s，1H)，6.71(d，2H)，6.56(d，2H)，3.22(s，3H)，3.18(s，3H)，2.66(s，6H).13C NMR(d6-苯)：δ160.00，158.83，139.70，131.48，130.78，130.51，129.94，123.77，114.55，113.97，54.63，54.61，48.17.Z异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.61(d，4H)，6.82(d，2H)，6.80(d，2H)，6.80(s，1H)，3.32(s，3H)，3.27(s，3H)，2.41(s，6H).13C NMR(d6-苯)：δ159.89，159.30，139.76，136.46，131.94，131.82，130.22，130.20，113.83，113.76，54.81，54.73，48.61.
                    实施例7
E和Z-N-苄基-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯次磺酰胺
将实施例1制得化合物(1.74g)和1，3-双(三甲基甲硅烷基)脲(578mg)的甲苯(54ml)的混合物加热回流。1.5小时后，将反应物冷至室温，用苄胺(0.575ml)处理。再过2小时后，将反应溶液蒸发至干，得7∶1 E/Z区域异构体标题化合物的混合物。用乙酸乙酯/己烷(7∶1)混合物洗脱，用硅胶快速色谱纯化该残留混合物，得1.06g6∶1 E/Z区域异构体标题化合物混合物。C23H23NO2S元素分析：计算值：C，73.18；H，6.14；N，3.71.
                    实测值：C，73.16；H，6.18；N，3.50E异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.41(d，2H)，7.13(d，2H)，7.12-7.03(m，5H)，6.87(s，1H)，6.71(d，2H)，6.59(d，2H)，3.89(d，2H)，3.23(s，3H)，3.20(s，3H)，2.71(t，1H).13C NMR(d6-苯)：δ159.98，158.91，140.53，139.77，131.45，130.50，129.87，128.77，123.65，128.59，127.53，123.10，114.74，114.02，56.14，64.69，54.64.Z异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.59(d，2H)，7.53(d，2H)，7.01-6.91(m，5H)，6.83(s，1H)，6.79(d，2H)，6.77(d，2H)，3.62(d，2H)，3.31(s，3H)，3.27(s，3H)，2.82(t，1H).13C NMR(d6-苯)：δ160.05，159.14，140.48，139.27，132.30，131.32，130.04，129.86，128.87，128.58，128.46，127.49，114.48，114.00，56.23，54.90，54.78.
                 实施例8
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩
将对甲苯磺酸单水合物(552mg)溶液加到甲苯(15ml)中，并加热回流，用Dean-Stark阱收集的方法除去水。在15分钟内该回流溶液用实施例4所述制备的区域异构体化合物(523mg)于甲苯(15ml)的溶液处理，完成添加时，用HPLC分析提除等分试样。该分析表明标题化合物的就地收率46.6％。
                实施例9
6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并〔b〕噻吩
把对甲苯磺酸单水合物(1.26g)的甲苯(20ml)溶液加热回流，并用Dean-Stark阱收集方式除去水。在1.8小时，把实施例6制得的区域异构体化合物(650mg)于甲苯(9ml)中的溶液加到回流酸溶液中。用乙醇(10ml)处理反应溶液，生成混合物冷至室温，生成的浆状物于室温搅拌，约18小时后，混合物冷至约5℃，过滤，得290mg标题化合物。熔点199-200℃。1H NMR(d6-DMSO)：δ7.67(d，1H)，7.64(d，2H)，7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，7.01(d，2H)，6.98(dd，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)。C16H14O2S元素分析：计算值：C，71.09；H，5.22
                   实测值：C，71.09；H，5.27
                  实施例10
E和Z-3-(4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基硫醚)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩
把对甲苯磺酸单水合物(552mg)的甲苯(111ml)溶液加热回流，通过用Dean-Stark阱收集方式除去水，6小时内将实施例1制备的化合物(10g)的甲苯(34ml)溶液加到回流酸溶液中。再过2小时后，混合物冷至0℃，再过18小时后，过滤冷混合物以移除沉淀的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩。用等体积的饱和碳酸氢钠溶液提取滤液，分离有机相，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得4.8g橙色油状物。将该油分成二份，用己烷/乙酸乙酯(3.5∶1)洗脱，使用硅胶快速色谱纯各份，将含所需区域异构体的馏份浓缩为油状物。该油状物用乙醚处理选择地结晶出早洗脱的区域异构体(155ml)，该晶体物的母液富含后洗脱的区域异构体。早洗脱异构体1H NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.46(d，2H)，7.06(d，1H)，6.94(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(m，1H)，6.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.45(d，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H).C32H29O4S2(MH+)高分辨FABMS分析：
           计算值：541.1507。
           实测值：541.1491。后洗脱异构体1H NMR(CDCl3)：δ7.90(d，1H)，7.62(d，2H)，7.24(1H)，7.08(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.74-6.71(d，2H)，6.70(d，2H)，6.55(d，2H)，6.21(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H).FDMS：m/z＝540(M+)
                      实施例11
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩
把实施例10所述制得的化合物(125mg)(早洗脱异构体)加到对甲苯磺酸单水合物(4.2mg)的甲苯(1.5ml)回流溶液中。6小时后，把甲磺酸(7.5μl)加到反应混合物中，再过一小时后，将反应混合物冷至室温。用乙腈稀释生成的混合物，用HPLC分析，表明标题化合物的就地收率71.1％。
               实施例12
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基〕苯并〔b〕噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
A.制备4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯
把4-羟基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶单水合物(10.13g)，碳酸钾(16.59g)和甲乙酮(60ml)的混合物加热至80℃。1小时后，该混合物冷至约55℃，再加1-(2-氯乙基)-哌啶单水合物(0.92g)处理，将生成混合物加热至80℃，用薄层色谱(TLC)监测反应，采用硅胶板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)。加入另外几份1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐直到起始原料4-羟基苯甲酸酯消耗完。反应完成时，反应混合物用水(60ml)处理，冷至室温，弃去水相，于40℃和40mmHg真空浓缩有机层。生成油状物用于下一个步骤无需再纯化。
B制备4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐
将实施例12A制得化合物(约13.87g)于甲醇(30ml)的溶液，用5N氢氧化钠(15ml)处理，并加热至40℃，4.5小时后，加水(40ml)。所得混合物冷至5-10℃并缓慢加入浓盐酸(18ml)。标题化合物在酸化期间结晶，过滤收集结晶产品，在40-50℃真空干燥，得83％收率的标题化合物。熔点270-271℃。
C制备4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯盐酸盐
将实施例12B制得化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液，在30-35分钟内用草酰氯(10.5ml)处理。搅拌约18小时后，用HPLC分析反应是否完成。若有起始化合物羧酸存在，则再加草酰氯到反应物中。反应完成时，将反应溶液真空干燥至干，残留物溶于二氯甲烷(200ml)中，所得溶液蒸发至干，重复该溶解/蒸发过程，得固体标题化合物。
D制备6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基〕苯并〔b〕噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
把实施例8或9所制得的化合物(2.92g)，实施例12C所制得的化合物(3.45g)和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷至约0℃。将三氯化硼气体凝缩入冷量筒(2.8ml)中，并加入到上面所述的混合物中。在0℃8小时后，用另外的三氯化硼(2.8ml)处理反应混合物，生成溶液加热至35℃，16小时后，反应完成。
将上面所得的反应混合物在20分钟内处理甲醇(30ml)，使甲醇回流。25℃搅拌生成的浆状物，1小时后，将晶体产品过滤，用冷甲醇(8ml)洗涤，40℃真空干燥，得5.14g标题化合物，熔点225℃
含量(HPLC)：86.8％
1，2-二氯乙烷(气相色谱)：6.5％
                   实施例13
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩
把对甲苯磺酸单水合物(1.05g)的甲苯(20ml)溶液加热回流，以Dean-Stark阱收集的方式除去水。将实施例7制得的区域异构体化合物(780mg)于甲苯(9ml)的溶液在10分钟内加到回流酸溶液中，1小时后，用乙醇(10ml)处理反应溶液，生成的混合物冷至室温。室温搅拌生成的浆液，约18小时后，过滤混合物，得149mg标题化合物。熔点199-200℃。C16H14O2S元素分析：计算值：C，71.09；H，5.22.
                   实测值：C，71.05；H，5.22.
                   实施例14
E和Z-4，4′-二甲氧基均二苯乙烯基乙基二硫化物
将实施例4制备的区域异构体化合物(1.83g)的甲苯(54ml)溶液用乙硫醇(0.433ml)和三乙胺(0.715ml)处理。在室温约2.5小时后，真空蒸发反应溶液至干，得区域异构体混合物。以乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脱，用硅胶色谱纯化残留物，得1.14g 5.7∶1 E/Z区域异构体标题化合物的混合物。C18H20O2S2元素分析：计算值：C，65.03；H，6.06.
                     实测值：C，65.32；H，6.28.E异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.35(d，2H)，7.19(s，1H)，7.05(d，2H)，6.72(d，2H)，6.54(d，2H)，3.21(s，3H)，3.14(s，3H)，2.39(q，2H)，1.09(t，3H).13C NMR(d6-苯)：δ160.09，159.16，135.95，131.71，130.61，130.16，129.48，126.88，114.54，113.99，54.64，54.61，32.29，14.33.Z异构体：1H NMR(d6-苯)：δ7.67(d，2H)，7.58(d，2H)，6.90(s，1H)，6.83(d，2H)，6.80(d，2H)，3.30(s，3H)，3.28(s，3H)，2.26(q，2H)，0.94(t，3H).13C NMR(d6-苯)：δ159.98，159.53，137.58，134.03，132.79，131.69，130.45，113.91，113.87，54.79，54.73，32.61，14.25.
                 实施例15
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并〔b〕噻吩
把对甲苯磺酸单水合物(1.21g)的甲苯(20ml)溶液加热回流，在Dean-Stark阱中收集所除去的水，把实施例14制备的区域异构体化合物(685mg 5.7∶1区域异构体混合物)于甲苯(9ml)中的溶液，1.8小时内加到回流酸溶液中。HPLC分析混合物的等分试样，表明标题化合物就地收率为23.2％。

Claims (25)

1.式1化合物的制备方法
Figure A9619610900021
其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；及
R2是氢，C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；
该方法包括在酸催化剂存在下，把式III化合物进行环化，
其中：
R1和R2定义同上；
R4是OSi(R)3，NR5R6或SR8；
每个R各自为C1-C6烷基，芳基或芳烷基；
R5和R6各自为氢，C1-C6烷基、芳烷基，或芳基；R5和R6与氮原子连在一起生成选自哌啶、吡咯烷、吗啉，及六亚甲基亚胺的环；及
R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基。
2.权利要求1的方法，其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基或芳烷氧基；及
R2是氢，C1-C4烷氧基或芳烷氧基。
3.权利要求2的方法，其中酸催化剂选自甲磺酸、苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸、1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
4.权利要求3的方法，其中酸催化剂选自甲磺酸、苯磺酸，樟脑磺酸、对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
5.权利要求4的方法，其中酸催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸、Nafion，Amberlyst和Amberlite。
6.权利要求5的方法，其中：
R4是OSi(R)3；及
每个R各自为C1-C6烷基，芳基或芳烷基。
7.权利要求6的方法，其中R4是OTMS，OTES，OTIPS，ODMIPS，ODEIPS，OTDS，OTBDMS，OTBDPS，OTBS，OTPS，ODPMS或OTBMPS。
8.权利要求7的方法，其中R4是OTMS，OTES，ODMIPS，ODEIPS，OTBDMS，OTBS或OTPS。
9.权利要求8的方法，其中R4是OTMS。
10.权利要求9的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
11.权利要求5的方法，其中：
R4是NR5R6；及
R5和R6各自为氢、C1-C6烷基、芳烷基或芳基；或R5和R6与氮原子连在一起生成选自哌啶，吡咯烷，吗啉，及六亚甲基亚胺的环。
12.权利要求11的方法，其中R5和R6各自为氢、C1-C6烷基或芳烷基；或R5和R6与氮原子连在一起生成选自哌啶和吡咯烷的环。
13.权利要求12的方法，其中R5和R6是甲基，或R5是氢及R6是苄基。
14.权利要求13的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
15.权利要求5的方法，其中；
R4是SR8；及
R8是C1-C6烷基、芳基或芳烷基。
16.权利要求15的方法，其中R8是C1-C6烷基或芳烷基。
17.权利要求16的方法，其中R8是C1-C6烷基。
18.权利要求17的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
19.式I化合物的制备方法
Figure A9619610900041
其中：
R1是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤、氨基；及
R2是氢、C1-C4烷氧基、芳烷氧基、卤、氨基；
该方法包括用酸处理其中R1和R2定义同上的式VI化合物。
Figure A9619610900042
20.权利要求19的方法，其中：
R1是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基；和
R2是氢、C1-C4烷氧基、或芳烷氧基。
21.权利要求20的方法，其中酸催化剂选自甲磺酸、苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst和Amberlite。
22.权利要求21的方法，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
23.权利要求22的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
24.权利要求23的方法，其中R1和R2是甲氧基。
25.式XIII化合物的制备方法
Figure A9619610900051
其中：
R9是氢、卤、氨基或羟基；
R10是氢、卤、氨基或羟基；
R11和R12各自为C1-C4烷基，或R11和R12与相邻氮原子一起，生成选自吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基及吗啉代的杂环，及
HX是HCl或HBr；
该方法包括下面几个步骤：(a)在酸催化剂存在下，把式III化合物环化，制得其中R1和R2定义如上的式I苯并噻吩化合物，
Figure A9619610900052
其中：
R1是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；
R2是氢、C1-C4烷氧基、芳基烷氧基、卤或氨基；及
R4是OSi(R)3，NR5R6，或SR8；
每个R各自为C1-C6烷基、芳基或芳基烷基；
R5和R6各自为氢，C1-C6烷基或芳基，或R5和R6与氮原子连在一起生成选自哌啶，吡咯烷，吗啉和六甲基亚胺的环；及
R8是C1-C6烷基、芳基、或芳基烷基；(b)在BX′3存在下，用式XII酰化剂酰化所述的苯并噻吩化合物
Figure A9619610900062
其中：
R11，R12和HX定义如前；及
R13是氯，溴或羟基；
    BX′3中，X′是氯或溴；及(c)若R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基时，再加入X′定义同上的BX′3与步骤(b)酰化产物反应，使一个或多个酚基脱烷基化。
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