CN1192212A - 合成苯并[b]噻吩的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成2－芳基苯并[b]噻吩的新方法,和新中间体。
Description
本发明涉及合成苯并[b]噻吩类，尤其是2-芳基苯并[b]噻吩的新方法。
苯并[b]噻吩已由多种不同合成途径制备。最广泛使用的方法之一是邻-巯基肉桂酸的氧化环化。此途径限于苯并[b]噻吩-2-羧化物类的制备。2-苯基苯并[b]噻吩通过2-苯基硫代乙醛二烷基乙缩醛的酸催化环化制备。未取代的苯并[b]噻吩通过苯乙烯和硫的催化缩合而制备。3-取代的苯并[b]噻吩通过芳硫基甲基酮的酸催化环化制备。然而，此途径限于3-烷基苯并[b]噻吩的制备。参见Campaigne的《综合杂环化学》(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)(Katritzky and Rees，eds.)，第四卷，第三部，863-934(1984)中的“噻吩和其苯并衍生物(Thiophenes and their Benzo Derivatives)：(iii)合成与应用(Synthesis and Applications)”。3-氯-2-苯基苯并[b]噻吩通过二苯基乙炔与二氯化硫的反应制备。Barton and Zika，“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，35，1729-1733(1970)。苯并[b]噻吩也已通过苯乙烯基亚砜的热解制备。然而，低产率和很高的温度使此途径不适于生产规模的合成。参见Ando，“化学会志，化学通讯”(J.Chem.Soc.，Chem.Comm.)，704-705(1975)。
6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩的制备描述于美国专利4,133,814和4,380,635中。在这些专利中所述的一个方法是α-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基苯乙酮的酸催化分子内环化/重排。此起始化合物在净多聚磷酸中在约85℃至约90℃反应给出约3∶1两种区域异构体产物的混合物：6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。这些异构体苯并[b]噻吩在反应混合物中共沉淀，产生含有两种化合物的混合物。为了得到单一区域异构体，这些区域异构体必须被拆分，和通过色谱或分步结晶。因此，目前需要从容易得到的原料进行有效且区域专一性的2-芳基苯并[b]噻吩的合成。
本发明涉及合成苯并[b]噻吩的方法。具体地，本发明涉及制备下式化合物的方法
其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，氨基；而
R2是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，氨基；该方法包括用酸催化剂处理下式化合物其中R1和R2如上定义。本发明也涉及式VI化合物，及其制备方法。
术语“酸催化剂”表示路易斯酸或布郎斯台德酸。代表性的路易斯酸有氯化锌、碘化锌、氯化铝和溴化铝。代表性的布郎斯台德酸包括：无机酸，如硫酸和磷酸；羧酸，如乙酸和三氟乙酸；磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸，和对甲苯磺酸；和聚合的芳基磺酸，如Nafion，Amberlyst，或Amberlite。用于催化本发明的方法的优选的酸是磺酸或聚合的磺酸。更优选地，酸催化剂是磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸，和对甲苯磺酸。最优选的酸催化剂是对甲苯磺酸。
在上式中，术语“C1-C4烷氧基”表示诸如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，等等的基团。术语“卤素”指氟，氯，溴，或碘基。
术语“C1-C6烷基”代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，正己基，2-甲基戊基，等等。术语“C1-C4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，并包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，和叔丁基。
术语“芳基”表示诸如苯基和取代的苯基的基团。术语“取代的苯基”表示被一个或多个选自由卤素，羟基，硝基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，三氯甲基，和三氟甲基组成的一组部分取代基取代的苯基。取代的苯基的例子包括4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基，4-羟基苯基，3-羟基苯基，2，4-二羟基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，4-甲氧基苯基，4-丙基苯基，4-正丁基苯基，4-叔丁基苯基，3-氟-2-甲基苯基，2，3-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二甲基苯基，2-氟-5-甲基苯基，2，4，6-三氟苯基，2-三氟甲基苯基，2-氯-5-三氟甲基苯基，3，5-二(三氟甲基)苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，4-羟基-3-甲基苯基，3，5-二甲基-4-羟基苯基，2-甲基-4-硝基苯基，4-甲氧基-2-硝基苯基，等等。
术语“芳基烷基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷基。此基团的代表包括苄基，邻硝基苄基，对硝基苄基，对卤苄基(如对氯苄基，对溴苄基，对碘苄基)，1-苯基乙基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，2-甲基-2-苯基丙基，(2，6-二氯苯基)甲基，二(2，6-二氯苯基)甲基，(4-羟基苯基)甲基，(2，4-二硝基苯基)甲基，二苯基甲基，三苯基甲基，(对甲氧基苯基)二苯基甲基，二(对甲氧基苯基)甲基，二(2-硝基苯基)甲基，等等。
术语“芳基烷氧基”表示带有一个或多个芳基的C1-C4烷氧基。此基团的代表包括苄氧基，邻硝基苄氧基，对硝基苄氧基，对卤苄氧基(如对氯苄氧基，对溴苄氧基，对碘苄氧基)，1-苯基乙氧基，2-苯基乙氧基，3-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，2-甲基-2-苯基丙氧基，(2，6-二氯苯基)甲氧基，二(2，6-二氯苯基)甲氧基，(4-羟基苯基)甲氧基，(2，4-二硝基苯基)甲氧基，二苯基甲氧基，三苯基甲氧基，(对甲氧基苯基)二苯基甲氧基，二(对甲氧基苯基)甲氧基，二(2-硝基苯基)甲氧基，等等。
术语“热-不稳定或酸-不稳定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团”表示在加热或用酸催化剂处理条件下容易从砜(SO)基团除去的基团。热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基是具有2至10个碳原子并具有至少一个β-氢原子的直链或支链烷基。代表性的热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基包括乙基，正丙基，异丙基，1，1-二甲基丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，1，1-二甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1-甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，4-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，正戊基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，正己基，等等。热不稳定的或酸不稳定的C4-C10烯基是具有4至10个碳原子，至少一个不饱和位置，或要么β-氢原子或δ-氢原子的直链或支链烯基。代表性的热不稳定或酸不稳定的C4-C10烯基包括2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-甲基-3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-甲基-2-戊烯基，3-甲基-2-戊烯基，4-甲基-2-戊烯基，2-甲基-3-戊烯基，3-甲基-3-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，2-甲基-4-戊烯基，3-甲基-4-戊烯基，4-甲基-4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，等等。术语热不稳定的或酸不稳定的芳基(C1-C10烷基)表示额外含有一个或多个芳基和芳基-取代的甲基的热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基。代表性的芳基(C1-C10烷基)基团包括苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，对甲氧基苄基，2-苯基乙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，等等。
本发明化合物和本发明方法中的起始化合物可通过多种途径制备。用于制备式II化合物的一个方法示于方案1。
方案1
一般地，式VII化合物通过与式HSR3的硫醇在路易斯酸存在下反应转化为苯乙烯硫化物，然后式VIII化合物被氧化成式II化合物即苯乙烯亚砜。
更具体地，其中R1和R2如上定义的式VII化合物，用路易斯酸，如氯化钛(IV)处理。此反应在无水有机溶剂，如干燥的四氢呋喃中，在约0℃至约35℃的温度下进行。约15分钟至约1小时后，反应混合物用胺碱和式HSR3的硫醇处理，其中R3是热不稳定的或酸不稳定的C1-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团。优选地，硫醇和胺碱以在反应溶剂中的溶液形式被加入。一个代表性的胺碱是三乙胺。加入硫醇和胺碱之后，反应一般被加热至约35℃至约65℃，优选约50℃的温度。此反应的产物可以用化学领域公知的技术，如结晶或层析纯化。
将其中R1和R2如上定义而R3是热不稳定的或酸不稳定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团的式VIII化合物然后氧化产生式II化合物。用于此反应的合适氧化剂是过酸，如过乙酸和间氯过氧化苯甲酸，和过氧化氢。此氧化反应典型地在有机溶剂，如甲苯，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳中进行。当过酸被用作氧化剂时，反应一般在约-30℃至约15℃，优选地在约-20℃的温度进行。反应的产物通过重结晶容易地纯化。当R3是叔丁基时，此反应序列的晶状产物是式II的E区域异构体。
当R3具有与硫原子相邻的三级碳原子时，式II化合物的Z区域异构体可以由如方案II中所示的第二种途径选择性地制备。方案2
一般地，苄醇-式IX化合物，与式R3SH的硫醇反应产生苄基硫化物-式X化合物。此苄基硫化物与强碱反应，形成苄基阴离子，它与苯甲醛缩合。此缩合产物与酰氯反应后产生的中间体用第二种强碱处理产生苯乙烯硫化物-式VIIIZ化合物。此苯乙烯硫化物然后用氧化剂氧化产生式IIZ化合物。
在Z苯乙烯亚砜化合物合成的第一步是苄醇转化为苄基硫化物-式X化合物。其中R2如上定义的式IX化合物与其中R3是热不稳定或酸不稳定的具有与硫原子相邻的三级碳原子C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团的式R3SH的硫醇，在路易斯酸存在下反应，产生苄基硫化物-式X化合物。用于此转化的合适的路易斯酸有溴化锌，氯化锌，碘化锌，氯化铁，氯化钛(IV)，三氯化铝，和三溴化铝，优选碘化锌。反应一般在有机溶剂，如1，2-二氯乙烷或二氯甲烷中进行。当反应在室温进行时，反应在约18小时后完成。
苄基硫化物与强碱反应形成苄基阴离子。用于此反应的合适强碱包括金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂和叔丁醇钾；氢化钠；和烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，和甲基锂。用于此反应优选的强碱是正丁基锂。此反应优选的溶剂是干燥的四氢呋喃。当正丁基锂被用作强碱时，反应在约-35℃至约-15℃的温度进行。
苄基阴离子与苯甲醛缩合来制备中间缩合产物。苯甲醛具有通式p-R1(C6H4)CHO，其中R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基。优选地，苄基阴离子被制备后通过将苯甲醛加到苄基阴离子的冷溶液中而就地形成缩合产物。
缩合产物用酰氯处理产生中间体化合物。代表性的酰氯包括酰氯类，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙磺酰氯，和对甲苯磺酰氯；烷氧羰基氯，如甲氧羰基和苄氧羰基氯；和二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯；优选磺酰氯。优选地，在缩合产物形成后很快将用磺酰氯加到反应混合物中。
此中间体化合物与第二种强碱反应产生苯乙烯硫化物-其中R1、R2和R3如上定义的式VIIIZ化合物。此反应合适的强碱包括金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂，和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，和甲基锂；和金属氨化物，如氨基化钠，二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。此反应优选的强碱是叔丁醇钾。一般地，此反应在约15℃至约室温，优选地在室温进行。
将苯乙烯硫化物氧化以制备相应的苯乙烯亚砜。此反应合适的氧化剂是过酸，如过乙酸和间氯过氧化苯甲酸；有机过氧化物，如叔丁基过氧化物；和过氧化氢。优选地，氧化剂是过乙酸。此氧化典型地在有机溶剂，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿；优选地二氯甲烷中进行。此氧化可以在约-40℃至约0℃的温度进行。
另外，当R3具有与硫原子相邻的三级碳原子时，苄基硫化物中间体(式X化合物)可被用于生产苯乙烯亚砜的E和Z异构体的混合物，即式II化合物。此合成概括于方案3。方案3
将如上制备的苄基硫化物进行氧化以产生相应的苄基亚砜。此苄基亚砜与强碱反应，产生的阴离子与苯甲醛缩合。缩合产物与酰氯反应并将产生的中间体化合物与第二种强碱反应产生苯乙烯亚砜。
将其中R2如上定义而R3是具有与硫原子相邻的三级碳原子热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团的苄基硫化物-式X化合物，氧化产生相应的苄基亚砜-式XI化合物。此反应合适的氧化剂是过酸，如过乙酸和间氯过氧化苯甲酸；有机过氧化物，如叔丁基过氧化物；和过氧化氢。优选地，氧化剂是过乙酸。此氧化典型地在有机溶剂，如甲苯，苯，二甲苯，甲醇，乙醇，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或氯仿中；优选地在约-30℃至约5℃的温度进行。
苄基亚砜，即其中R2和R3如上定义的式XI化合物与强碱反应产生苄基阴离子。用于此反应合适的强碱包括金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂，和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，和甲基锂；和金属氨化物，如氨基化钠，二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。用于此转化优选的碱是正丁基锂。此去质子反应在干燥的有机溶剂，如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，在约-25℃的温度进行。
苄基阴离子不经分离，与其中R1如前定义的式p-R1(C6H4)CHO的苯甲醛缩合。优选地，将约1当量的苯甲醛加到如上一段所述制备的冷溶液中。产生的缩合产物的非对映异构体混合物可被分离，或优选地不经分离用于下步。
缩合产物与酰氯反应产生中间化合物。缩合产物非强制性地用碱，如正丁基锂处理，并与酰氯反应。代表性的酰氯包括酰氯，如乙酰氯和苯甲酰氯；磺酰氯，如甲磺酰氯，苯磺酰氯，1-丁磺酰氯，乙磺酰氯，异丙基磺酰氯，和对甲苯磺酰氯；烷氧羰基氯，如甲氧羰基氯和苄氧羰基氯；和二烷基氨基羰基氯，如N，N-二甲基氨基羰基氯；优选磺酰氯。将酰氯加入冷的反应混合物中，然后将产生的混合物温热至室温。优选地，在缩合产物形成后，很快将甲磺酰氯加入反应混合物中，这该消除不需要加入额外的碱。
产生的中间体化合物与第二种强碱反应产生E和Z苯乙烯亚砜，即其中R1，R2和R3如上定义的式II化合物。用于此消除反应的代表性第二种强碱包括金属醇盐，如甲醇钠，乙醇钠，乙醇锂，叔丁醇锂，和叔丁醇钾；氢化钠；烷基锂，如正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，和甲基锂；和金属氨基化物，如氨基化钠，二异丙基氨基化镁，和二异丙基氨基化锂。用于此转化的优选的碱是叔丁醇钾。优选地，加入20％过量，如1.2当量的第二种碱。一般地，此反应在约15℃至约室温，优选在室温的温度进行。
如方案4所示，苯乙烯亚砜对于制备苯并噻吩苯乙烯硫化物是有用的。方案4
这些其中R1和R2如上定义的苯并噻吩苯乙烯硫化物从苯乙烯亚砜制备。一般地，将其中R1和R2如上定义而R3是热不稳定的或酸不稳定的C1-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团的苯乙烯亚砜的溶液在约100℃至约140℃的温度下加到酸催化剂的溶液中，其中酸催化剂如上定义。酸催化剂的浓度取决于式II化合物的最终浓度和式II化合物的加入速率。当苯乙烯亚砜以约0.2M的最终浓度并在加入的时间超出6小时时，酸浓度为约0.002M。当苯乙烯亚砜以约0.05M的最终浓度并在加入的时间超出30分钟时，酸浓度为约0.025M。在约1至2小时后，在反应中存在明显量的式VI化合物。较长的反应时间导致式I化合物的产生。
这些式VI化合物可以通过用额外的酸，如约0.5至约3当量的酸，并加热至100℃至约140℃进行处理后即可转变为式I化合物。式VI化合物的浓度在约0.01M至约0.5M的范围内。对于形成式VI化合物和其转化为式I化合物的合适溶剂包括甲苯，二甲苯，和1，2-二氯乙烷。
式I化合物可用作合成系列3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩的中间体，引作本文参考的美国专利4,133,814和4,418,068描述了这些3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩，和其从式I化合物制备的方法。从式I化合物改进的一组3-芳酰基-2-芳基苯并[b]噻吩合成，其中R1和R2是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基，概括于方案5中。方案5
其中R1和R2是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基的式I化合物在三氯化硼或三溴化硼，优选三氯化硼存在下，用其中R13是氯或羟基的式XII化合物酰化。反应可以在各种有机溶剂，如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-二氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，氯代苯，和氟代苯中进行。用于此合成优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。反应在约-10℃至约25℃的温度，优选0℃进行。反应最好在苯并噻吩式I化合物的浓度约为0.2M至约1.0M时进行。酰化反应一般在约2小时至约8小时之后完成。
当R1和/或R2是C1-C4烷氧基或芳基烷氧基时，酰化的苯并噻吩优选地不需从酰化反应分离出产物而将其转化为其中R5和/或R6为羟基的式XIII化合物。此转化通过加入另外的三氯化硼或三溴化硼并加热反应混合物而实现。优选地，将2至5摩尔当量的三氯化硼加入反应混合物中，最优选地加3摩尔当量。此反应在约25℃至约40℃，优选在35℃的温度进行。反应一般在约4小时至48小时后完成。
酰化反应或酰化/脱烷基化反应用醇或醇的混合物淬灭。用于淬灭反应的合适的醇包括甲醇、乙醇、和异丙醇。优选地，将酰化/脱烷基化反应混合物加到乙醇和甲醇95∶5混合物中(3A乙醇)。3A乙醇可以在室温或加热至回流，优选在回流。当淬灭以此方式实现时，式XIII化合物从产生的醇混合物中方便地结晶。一般地，每毫摩尔苯并噻吩原料使用1.25mL至3.75mL醇。
下列实施例进一步举例说明本发明。这些实施例不在任何方面限制本发明的范围，并且不这样解释。所有实验都在正压的干燥氮气中进行。除高效液相色谱(HPLC)溶剂以体积(v/v)为基础计算之外，所有溶剂和试剂以得到的形式使用。百分数一般以重量(w/w)为基础计算。质子核磁共振(1H NMR)谱和13C核磁共振(13C NMR)谱在别克公司(Bruker)AC-300傅里叶变换核磁共振(FTNMR)光谱仪在300.135MHz或在75.469MHz分别对质子和碳，或在通用电器公司GE QE-300光谱仪在300.15MHz获得。硅胶快速色谱如Still等人所述的用硅胶60(230-400目，E.Merck)进行。Still et al.，“有机化学杂志”(J.Org.Chem.)，43，2923(1978)。碳，氢，和氮的元素分析在控制元件公司的440元素分析仪(Control Equipment Corporation 440Elemental Analyzer)上测定。硫的元素分析在Brinkman公司的色度元素分析仪(Brinkman Colorimetric Elemental Analyzer)上测定。熔点在Mel-Temp II熔点仪上在开放的玻璃毛细管上测定，并且未经校正。场解吸质谱(FDMS)用瓦里安仪器公司(Varian Instruments)VG 70-SE或VG ZAB-3F质谱仪获得。高解析自由原子轰击质谱(FABMS)用瓦里安仪器公司(Varian Instruments)VG ZAB-2SE质谱仪获得。
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的就地产率通过对照公开的合成途径制备的此化合物的标准样品由高效液相色谱(HPLC)测定。参见美国专利4,133,814。一般地，反应混合物的样品用乙腈稀释，稀释的样品通过HPLC用ZorbaxRX-C8柱(4.6mm×25cm)用UV监测(280nm)分析。下列线性-梯度溶剂体系被用于此分析：
梯度溶剂体系
时间(分) A(％) B(％)
0 50 50
2 50 50
20 20 80
35 20 80
37 50 50
45 50 50
A：0.01M磷酸钠水溶液(pH 2.0)
B：乙腈
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐在晶状物中的量(百分数)(效率能)通过下面的方法测定。将晶状固体样品(5mg)称重，放入100mL容量的烧瓶中，并溶于75mM磷酸钾缓冲液(pH 2.0)和乙腈70/30(v/v)混合物中。此溶液的等分试样(10μL)通过高效液相色谱，用ZorbaxRX-C8柱(25cm×4.6mm内径，5μ颗粒)分析，UV检测(280nm)。使用如下梯度溶剂体系：
梯度溶剂体系(效率能)时间(分) A(％) B(％)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A：75mM KH2PO4缓冲液(pH 2.0)
B：乙腈
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐在样品中的百分数用标准曲线的峰面积、斜率(m)、和截距(b)由如下公式计算：
存在于晶状物中溶剂，如1，2-二氯乙烷的量(百分数)由气相色谱测定。将晶状固体(50mg)样品称重并放入10mL容积烧瓶中，溶于2-丁醇的二甲亚砜溶液(0.025mg/mL)中。此溶液的样品在气相色谱上用DB Wax柱(30m×0.53mm内径，1μ颗粒)分析，柱流为10mL/分，火焰离子化检测。在12分钟的周期将柱温从35℃加热至230℃。溶剂的量通过与内标(2-丁醇)对比而测定。
实施例1
E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜
A.E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物的制备
将脱氧茴香偶姻(12.82g)的四氢呋喃(100mL)溶液用氯化钛(IV)(10.43g)处理。在滴加氯化钛(IV)期间，将反应混合物冷却以保持温度低于35℃。加完后，产生的混合物在30℃搅拌。另外30分钟后，此混合物用2-甲基-2-丙硫醇(6.76mL)和三乙胺(16.70mL)的四氢呋喃(15mL)溶液处理。产生的混合物在50℃搅拌。2小时后，将混合物加入10％碳酸钠(500mL)中。产生的混合物用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷提取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩给出17.2g油状物，冷却至室温结晶。此晶状物用热乙醇重结晶给出12.3g标题化合物。熔点71-73℃。
C20H24O2S的计算值：C，73.13；H，7.36；S，9.76。实测：C，73.37；H，7.51；S，9.87。
B. E-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜的制备
将如实施例1A所述制备的晶状化合物溶于甲苯(150mL)，产生的溶液冷却至约-20℃。该冷溶液用过乙酸(在稀乙酸中32％w/w，1.24g)处理10分钟。产生的混合物用饱和亚硫酸钠和食盐水萃取。将有机相真空浓缩。残余物用乙酸乙酯/庚烷重结晶给出14.11g标题化合物。熔点104℃(分解)。
C20H24O3S的计算值：C，69.74；H，7.02；S，9.31。实测：C，69.47；H，7.04；S，9.54。
实施例2
Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜
A.叔丁基4-甲氧基苄基硫化物的制备
4-甲氧基苄基醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120mL)中的混合物用2-甲基-2-丙硫醇(9.92mL)一批处理。产生的混合物在室温搅拌。约18小时后，反应用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。分出有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩给出14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32.
C12H18OS的计算值：C，68.52；H，8.63。实测：C，68.80；H，8.67。
B.Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物的制备
将如实施例2A所述制备的化合物(2.51g)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至约-20℃。此冷溶液用正丁基锂的己烷溶液(1.6M，7.47mL)处理10分钟以上。产生的溶液在35分钟内温热至约0℃。此冷溶液用对茴香醛(1.46mL)处理。另外15分钟后，将反应溶液用甲磺酰氯(0.95mL)处理。产生的反应物温热至室温。另外45分钟后，反应混合物用叔丁醇钾的四氢呋喃(1.0M，12.0mL)溶液处理。另外45分钟后，反应通过加入1N盐酸(12.0mL)淬灭。分出有机相，硫酸镁干燥，过滤，浓缩为油状物(4.4g)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，H)，7.05(s，H)，6.9(d，H)，6.8(dd，2H)，3.75(s，3H)，0.95(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ153，139，137，114，56，32.
C.Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜的制备
将实施例2B的化合物用基本上如实施例1B所述的工艺转化为标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.61(d，H)，7.56(d，H)，7.1(s，H)，6.9(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.05(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ142，132.5，131，118，117，56，24.
C20H24O3S的计算值：C，69.74；H，7.02。实测：C，69.98；H，6.94。
实施例3
E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜
A.叔丁基4-甲氧基苄基硫化物的制备
4-甲氧基苄基醇(10.13g)和碘化锌(11.7g)在1，2-二氯乙烷(120mL)中的混合物用2-甲基-2-丙硫醇(9.92mL)一批处理。产生的混合物在室温搅拌。约18小时后，反应用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)稀释。分出有机相，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩给出14.4g油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.28(d，2H)，6.85(d，2H)，3.77(s，3H)，3.73(s，2H)，1.36(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ130，114，56，35，32，
C12H18OS的计算值：C，68.52；H，8.63。实测：C，68.80；H，8.67。
B.叔丁基4-甲氧基苄基亚砜的制备
将如实施例3A所述制备的化合物(14.4g)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液冷却至约5℃，冷溶液用过乙酸(在稀乙酸中32％w/w，14.2mL)处理30分钟以上。加完过乙酸后，反应用食盐水和碳酸氢钠处理。分出有机相，硫酸镁干燥，过滤，并浓缩为黄色沉淀。此残余物用己烷(100mL)处理后，产生的混合物在室温搅拌。约18小时后，将混合物过滤，固体用己烷(100mL)洗涤。将固体物质真空干燥给出14.07g标题化合物。熔点124-126℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.26(d，2H)，6.89(d，2H)，3.79(d，H)，3.78(s，3H)，3.58(d，H)，1.3(s，9H).
13C NMR(CDCl3)：δ132，114，56，53，23.
C12H18O2S的计算值：C，63.68；H，8.02。实测：C，63.72；H，7.93。
C.E和Z-叔丁基4，4′-二甲氧基二苯乙烯亚砜的制备
将在实施例3B中所述制备的化合物(10.0g)的四氢呋喃(140mL)的溶液冷却至约-30℃至-25℃(干冰/丙酮浴)。此冷溶液用正丁基锂的环己烷溶液(1.6M，27.65mL)处理25分钟。搅拌35分钟后，反应混合物用对茴香醛(5.4mL)处理。移去干冰/丙酮浴，并将反应物温热至约20℃。此混合物用甲磺酰氯(3.5mL)处理。通过加入甲磺酰氯使反应温度升至约20℃至约35℃。混合物冷却至约25℃，然后用叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M，50.9mL)处理。搅拌另外35分钟后，反应用1N盐酸(51.0mL)处理。相分离后，有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩为油状物(16.67g)。此物不经进一步纯化而用于下一步。其碳和质子NMR谱类似于如实施例1和2所述制备的化合物获得的谱。
实施例4
E和Z-3-(4，4′-二甲氧基二苯乙烯硫化物)-6-
甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩
将对甲苯磺酸一水合物(552mg)的甲苯(111mL)溶液加热至回流，通过将水收集在迪安-斯达克(Dean-Stark)阱中以除去水。将如实施例1所述制备的化合物(10g)的甲苯(3.4mL)溶液在6小时加到回流的酸溶液中。另外2小时后，将混合物冷却至0℃。另外18小时后，将冷的混合物过滤除去沉淀的6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩。滤液用等体积的饱和碳酸氢钠溶液萃取。分出有机相，硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩给出4.8g橙色油状物。此油状物被分为两部分，各自用硅胶快速色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯(3.5∶1)洗脱。在含有所需的区域异构体的收集液被浓缩为油状物。此油状物用乙醚处理，选择性地结晶出先洗脱的区域异构体(155mg)。这些结晶的母液在后洗脱的区域异构体中富集。先洗脱的异构体1H NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.46(d，2H)，7.06(d，1H)，6.94(d，2H)，6.92(d，2H)，6.90(m，1H)，6.85(d，2H)，6.59(s，1H)，6.45(d，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.66(s，3H)。高解析FABMS C32H29O4S2(MH+)的计算值541.1507。实测：541.1491。后洗脱异构体1H NMR(CDCl3)：δ7.90(d，1H)，7.62(d，2H)，7.24(1H)，7.08(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.96(d，2H)，6.74-6.71(d，2H)，6.70(d，2H)，6.55(d，2H)， 6.21(s，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H).FDMS：m/z＝540(m+)
实施例5
6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩
将如实施例4所述制备的化合物(先洗脱的异构体)(125mg)加入回流的对甲苯磺酸一水合物(4.2mg)的甲苯(1.5mL)溶液中。6小时后，将甲磺酸(7.5μL)加到反应混合物中。另外1小时后，反应混合物被冷却至室温。产生的混合物用乙腈稀释并用HPLC分析，显示标题化合物71.1％的就地产率。
实施例6
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基
乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
A.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯的制备
将4-羟基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶一盐酸盐(10.13g)，碳酸钾(16.59g)，和甲基乙基酮(60mL)的混合物加热至80℃。1小时后，将混合物冷却至约55℃并用附加的1-(2-氯乙基)哌啶一盐酸盐(0.92g)处理。产生的混合物加热至80℃。反应通过薄层色谱(TLC)，用硅胶板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v)监测。加入另外部分的1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，直到起始的4-羟基苯甲酸酯耗尽。反应完成后，反应混合物用水(60mL)处理并冷却至室温。丢弃水层，有机层在40℃和40mmHg真空浓缩。产生的油状物不经进一步纯化直接用于下步。
B.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐的制备
将如实施例6A所述制备的化合物(约13.87g)的甲醇(30mL)溶液用5N氢氧化钠(15mL)处理，并加热至40℃。41/2小时后，加入水(40mL)。将产生的混合物冷却至5-10℃，并慢慢加入浓盐酸(18mL)。在酸化期间标题化合物结晶。过滤收集此晶状产物，在40-50℃真空干燥给出83％产率的标题化合物。熔点270-271℃。
C.4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰氯盐酸盐的制备
将如实施例6B所述制备的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2mL)的二氯甲烷(500mL)溶液用草酰氯(10.5mL)处理30-35分钟的时间。搅拌约18小时后，通过HPLC分析反应的完成。如果存在原料羧酸，可加入另外的草酰氯。完成后，将反应溶液真空蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)，将产生的溶液蒸发至干。重复此溶解/蒸发过程给出标题化合物固体。
D.6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
将如实施例5所述制备的化合物(2.92g)，如实施例6C所述制备的化合物(3.45g)，和1，2-二氯乙烷(52mL)的混合物冷却至约0℃。将三氯化硼气体冷凝在一冷的量筒(2.8mL)中，并加到上述冷的混合物中。在0℃8小时后，反应混合物用另外的三氯化硼(2.8mL)处理。将产生的溶液加热至35℃。16小时后，反应完全。
甲醇(30mL)用上面的反应混合物在20分钟的周期处理，引起甲醇回流。产生的浆状物在25℃搅拌。1小时后，过滤晶状产物，用冷甲醇(8mL)洗涤，在40℃真空干燥给出5.14g标题化合物。熔点225℃。
百分率(HPLC)：86.8％
1，2-二氯乙烷(气相色谱)：6.5％
Claims (17)
1.下式化合物其中：R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；和R2是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基。
2.权利要求1的化合物，其中：R1是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基；和R2是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中：R1是氢或C1-C4烷氧基；和R2是氢或C1-C4烷氧基。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2是甲氧基。
6.制备下式化合物的方法
其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；和
R2是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，或氨基；该方法包括下式化合物
其中：
R1和R2如上定义，和
R3是热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基，C4-C10烯基，或芳基(C1-C10烷基)基团；与酸催化剂在约100℃至约140℃的温度反应，其中式II化合物的浓度为约0.05M至约0.2M。
7.权利要求6的方法，其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基；和
R2是氢，C1-C4烷氧基，或芳基烷氧基。
8.权利要求7的方法，其中酸催化剂选自如下组成的一组基团：甲磺酸，苯磺酸，1-萘磺酸，1-丁磺酸，乙磺酸，4-乙基苯磺酸，1-己磺酸，1，5-萘二磺酸，1-辛磺酸，樟脑磺酸，三氟甲磺酸，对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
9.权利要求8的方法，其中酸催化剂选自如下组成的一组基团：甲磺酸，苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
10.权利要求9的方法，其中酸催化剂选自如下组成的一组基团：甲磺酸，对甲苯磺酸，Nafion，Amberlyst，和Amberlite。
11.权利要求10的方法，其中R3是热不稳定的或酸不稳定的C2-C10烷基或芳基(C1-C10烷基)基团。
12.权利要求11的方法，其中R3是热不稳定或酸不稳定的C2-C10烷基。
13.权利要求12的方法，其中R3是叔丁基。
14.权利要求13的方法，其中R1和R2是C1-C4烷氧基。
15.权利要求14的方法，其中R1和R2是甲氧基。
16.权利要求15的方法，其中酸催化剂是对甲苯磺酸。
17.制备下式化合物的方法
其中：
R1是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，氨基；和
R2是氢，C1-C4烷氧基，芳基烷氧基，卤素，氨基；该方法包括用酸催化剂处理下式化合物
其中R1和R2如上定义。
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