CZ392997A3 - Způsob syntézy benzo[b]thiofenů - Google Patents
Způsob syntézy benzo[b]thiofenů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ392997A3 CZ392997A3 CZ973929A CZ392997A CZ392997A3 CZ 392997 A3 CZ392997 A3 CZ 392997A3 CZ 973929 A CZ973929 A CZ 973929A CZ 392997 A CZ392997 A CZ 392997A CZ 392997 A3 CZ392997 A3 CZ 392997A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- alkoxy
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 13
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 title description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 claims description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- -1 3- methoxyphenylthio Chemical group 0.000 description 76
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical class C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C\C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C\C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-WHYMJUELSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CSC(C)(C)C)C=C1 DWWPNYJVBBEWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 2
- WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C Chemical compound CC(C1=C(C=CC(=C1S(=O)C2=C(C=CC(=C2C(C)(C)C)OC)/C=C/C3=CC=C(C=C3)OC)/C=C/C4=CC=C(C=C4)OC)OC)(C)C WJIWPVDNHDRFJL-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 SICBLYCPRWNHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;[6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 APMJBTGDXWLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylsulfinylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CS(=O)C(C)(C)C)C=C1 CNJULPHJOVELAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFYQMYJNRIKEF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-[5-methoxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]phenyl]sulfanyl-1-[2-(4-methoxyphenyl)ethenyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=C(OC)C=C1SC1=CC(OC)=CC=C1C=CC1=CC=C(OC)C=C1 GOFYQMYJNRIKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C/C1=CC=C(C=C1)OC HKIBXMNKFSRTSS-WHYMJUELSA-N 0.000 description 1
- HKIBXMNKFSRTSS-JYFOCSDGSA-N C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound C(C)(C)(C)C1=C(C(=CC=C1OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC)SC1=C(C=CC(=C1C(C)(C)C)OC)\C=C\C1=CC=C(C=C1)OC HKIBXMNKFSRTSS-JYFOCSDGSA-N 0.000 description 1
- JQZNEWNSFCOFDG-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O JQZNEWNSFCOFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 Chemical compound ClCCCl.OC=1C=CC2=C(SC(=C2C(C2=CC=C(C=C2)OCCN2CCCCC2)=O)C2=CC=C(C=C2)O)C1 PQYPXBFLSAAJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N Cl[S](Cl)Cl Chemical compound Cl[S](Cl)Cl FNGLQNMQHOAIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Způsob syntézy benzo[b]thiofenů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu syntézy benzo[b]thiofenů, zvláště 2-aryl-benzo[b]thiofenů.
Dosavadní stav techniky
Benzo[b]thiofeny se přepravují množstvím různých způsobů syntézy. Jednou z nejrozšířenějšleh metod je oxidativní cyklizace o-merkaptoskořicových kyselin. Tato cesta je omezena na přípravu benzo[b]thiofen-2-karboxylátů. 2-Fenylbenzo[b]thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací 2-—fenylthioacet^aldehydových dialkylacetalů. Nesubstituované benzo[b]thiofeny jsou připravovány katalytickou kondenzaci styrenu a síry. 3Substituované benzo[b]-thiofeny jsou připravovány kysele katalyzovanou cyklizací arylthiomethylketonú, avšak tato cesta je omezena na přípravu 3-alkylbenzo[b]thiofenů (viz Campaigne, „Thiophenes and their Benzo Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky a Rees, vyd.), svazek IV, část III, 863-934 (1984)). 3-Chlor-2-fenylbenzo-[b]thiofen je připravován reakcí difenylacetylenu s chloridem sirnatým. Bartoň a Zika, J. Org. Chem., 35, 1729 - 1733 (1970).
Benzo[b]thiofeny byly také připraveny pyrolýzou styrylsulfoxidů. Avšak nízké výtěžky a extrémně vysoké teploty zapříčiňují, že tato cesta je nevhodná pro syntézy v průmyslovém měřítku (viz Ando, J. Chem. Soc., Chem.
Comm., 704 - 705 (1975) ) .
Příprava 6-hydroxy-2-4-hydroxyfenyl)benzo[b]-thiofenů byla popsána v patentových spisech US 4 133 814 a US 4 380 635. Jedním ze způsobů popsaných v těchto patentech je kysele katalyzovaná intramolekulární cyklizace/přesmyk a(3-methoxyfenylthio)-4-methoxy-acetofenonu. Reakce výchozí sloučeniny v čisté polyfosforečné kyselině při asi 85 °C až asi 90 °C dává směs dvou regioizomerních produktů:
6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenů a 4-methoxy2(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu přibližně v poměru 3:1. Tyto izomerní benzo[b]thiofeny se koprecipituji z reakční směsi za vzniku směsi obsahující obě sloučeniny. Pro získání jednoho regioizomeru musí být regioizomery odděleny, například pomocí chromatografie nebo frakční krystalizace. Proto v současnosti existuje potřeba účinné a regiospecifické syntézy 2-arylbenzo[b]thiofenů z běžně dostupných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu syntézy benzo[b]thiofenů.
Zvláště je tento vynález zaměřen na způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I
kde
Ri je vodík, alkoxylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, aminoskupina a
R2 je vodík, alkoxylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, aminoskupina, který zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce VI
kde
Ri a R2 mají stejný význam, jak je uveden výše, v přítomnosti kyselého katalyzátoru.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce VI, stejně jako způsobu jejich přípravy.
Pojem „kyselý katalyzátor představuje Lewisovu kyselinu nebo Bronstedovu kyselinu. Příkladem Lewisovy kyseliny jsou chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý. Jako příklady Bronstedových kyselin lze uvést anorganické kyseliny, jako jsou kyselina sírová a fosforečná; karboxylové kyseliny, jako jsou ·
• · · • · ···· *· · • · · · ·· · • « ·· • · · ·· • · · ·· _ _ ····♦* «······ kyselina octová nebo trifluoroctová; sulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonová, benzensulfonová,1naftalensulfonová, 1-butansulfonová, ethansulfonová, 4ethylbenzensulfonová, 1-hexan-sulfonová, 1,5naftalendisulfonová, 1-oktansulfonová, kafrsulfonová, trifluormethansulfonová a p-toluen-sulfonová; a polymerní arylsulfonové kyseliny, jako jsou Nafion®, Amberlyst® nebo Amberlite®. Výhodnými kyselinami pro použití ke katalýze při způsobu podle vynálezu jsou kyseliny sulfonové nebo polymerní sulfonové kyseliny. Zvláště výhodně jsou kyselými katalyzátory sulfonové kyseliny, jako jsou methansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, kafrsulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina. Nejvýhodnějším katalyzátorem je p-toluensulfonová kyselina.
Ve výše uvedeném vzorci pojem „alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje skupiny, jako jsou methoxylová, ethoxylová, n-propoxylová, isopropoxylová, n-butoxylová, t-butoxylová a podobné skupiny. Pojem „halogenová skupina představuje skupinu fluoru, chloru, bromu nebo jódu.
Pojem „alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Typickými alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, 2-methylpentyl a podobně. Pojem „alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku a zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl a t-butyl.
Pojem „aryl představuje skupinu, jako je fenyl a substituovaný fenyl. Pojem „substituovaný fenyl představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího halogenovou skupinu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethylovou a trifluormethylovou skupinu. Příklady substituovaných fenylových skupin zahrnují 4-chlorfenyl,
2,6-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl,3chlorfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 3,4-dibromfenyl,3chlor-4-fluorfenyl, 2-fluorfenyl, 4-hydroxyfenyl,3hydroxyfenyl, 2,4-dihydroxyfenyl, 3-nitrofenyl,4nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 4-methyl-fenyl, 4-ethylfenyl, 4-methoxyfenyl, 4-propylfenyl,
4-n-butylfenyl, 4-t-butylfenyl, 3-fluor-2-methylfenyl,
2,3-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-fluor—5-methylfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl,2-trifluormethylfenyl, 2-chlor-5-trifluormethylfenyl, 3,5-bis- (trifluormethyl)fenyl, 2-methoxyfenyl,3-methoxy- fenyl,
3, 5-dimethoxyfenyl, 4-hydroxy-3-methylfenyl, 3,5-dimethyl4-hydroxyfenyl, 2-methyl-4-nitrofenyl, 4-methoxy-2nitrofenyl a podobně.
Pojem „aralkyl představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Jako příklad této skupiny je možno uvést benzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halogenbenzyl (jako je p-chlorbenzyl, p-brombenzyl, p-jodbenzyl), 1-fenylethyl, 2-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 2-methyl-2fenylpropyl, (2,6-dichlorfenyl)methyl, bis(2,6 dichlorfenyl)methyl, (4-hydroxyfenyl)methyl,(2,4— dinitrofenyl)methyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, (pmethoxyfenyl)-difenylmethyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl, bis(2-nitrofenyl)methyl a podobně.
Pojem „arylalkoxylová skupina přestavuje alkoxylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, která nese jednu nebo více arylových skupin. Příklady této skupiny zahrnují benzyloxylovou, o-nitrobenzyloxylovou, pnitrobenzyloxylovou, p-halogenbenzyloxylovou skupinu (jako je p-chlor-benzyloxylová, p-brombenzyloxylová a pjodbenzyl- oxylová skupina), 1-fenylethoxylovou, 2-fenylethoxylovou, 3-fenylpropoxylovou, 4-fenylbutoxylovou, 2methyl-2-fenylpropoxylovou, (2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, bis(2,6-dichlorfenyl)methoxylovou, (4hydroxyfenyl)methoxylovou, (2,4-dinitrofenyl)methoxylovou, difenylmethoxylovou, trifenylmethoxylovou, (p-methoxyfenyl)difenyl-methoxylovou, bis(pmethoxyfenyl)methoxylovou, bis(2-nitrofenyl)- methoxylovou skupinu a podobně.
Pojem „termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje skupinu, která se snadno uvolní ze sulfoxidové skupiny (SO) po zahřátí nebo zpracování s kyselým katalyzátorem. Termolabilní nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkylové řetězce, které mají od dvou do deseti atomů a mají alespoň jeden beta-vodíkový atom. Příklady termolabilních nebo acidolabilních alkylových skupin
• · · · obsahujících 2 až 10 atomů uhlíku zahrnují ethyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl, sek.-butyl, tbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1methylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,4dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, n-pentyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, n-hexyl a podobně. Termolabilní nebo acidolabilní alkenylové skupiny obsahující 4 až 10 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené alkenylové řetězce mající od čtyř do deseti atomů uhlíku, alespoň jedno místo nenasycené a buď beta-vodíkový, nebo delta-vodíkový atom. Representativní termolabilní nebo acidolabilní alkenylové skupiny obsahující od 4 až do 10 atomů uhlíku zahrnují
2- butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl,
3- methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 2-hexenyl,
3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl a podobně. Pojem termolabilní nebo acidolabilní aralkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části představuje termolabilní nebo acidolabilní alkylové skupiny obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, které dále obsahují jednu nebo více arylových skupin a arylsubstituovaných methylových skupin.
Representativní aralkylové skupiny obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové částí zahrnují benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2fenylethyl, 2-fenylpropyl, 3-fenyl-propyl a podobně.
Výchozí sloučeniny pro způsob a sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny řadou způsobů. Jeden • · · ' · “ ze způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce II je uveden na schématu 1.
Schéma 1
Obecně se sloučenina vzorce VII přeměňuje na styrylsulfid reakcí s merkaptanem obecného vzorce HSR3 v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Sloučenina obecného vzorce VIII se potom oxiduje na styrylsulfoxid, sloučeninu obecného vzorce II.
Konkrétně, sloučenina obecného vzorce VII, kde Ri a R: máji výše uvedený význam, se zpracuje s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid titaničitý. Tato reakce se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je suchý tetrahydrofuran, při teplotě od asi 0 °C do asi 35 °C. Po asi 15 minutách až asi jedné hodině se reakční směs zpracuje s aminovou bází a merkaptanem obecného vzorce HSR3, kde R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina ·
obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů v alkylové části. Výhodně se přidá merkaptan a aminová báze jako roztok v reakčním rozpouštědle. Representativní aminovou bází je triethylamin. Po přídavku merkaptanu a aminové báze je reakční směs obecně zahřívána na teplotu od asi 35 °C do asi 65 °C, výhodně na asi 50 °C. Produkty této reakce mohou být přečištěny za použití v oblasti chemie dobře známých technik, jako je krystalizace nebo chromatografie.
Sloučenina vzorce VIII, kde Ri a R2 mají výše uvedený význam a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se poté oxiduje za vzniku sloučenin obecného vzorce II. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová, a peroxid vodíku. Tato oxidační reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. Pokud je jako oxidantu použito peroxykyseliny, je reakce obecně prováděna při teplotě od asi -30 °C do asi 15 °C, výhodně při asi -20 °C. Reakční produkty se snadno přečistí rekrystalizací. Pokud je R3 t-butyl, krystalický produkt tohoto sledu reakcí je E regioizomer obecného vzorce II.
Pokud má R3 terciární uhlíkový atom sousedící s atomem síry, může být Z regioizomer sloučenin obecného vzorce II připraven selektivně druhou cestou uvedenou na schématu II.
Schéma 2
Obecně se benzylalkohol, sloučenina obecného vzorce
IX, podrobí reakci s merkaptanem obecného vzorce R.<SH za vzniku benzylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce X. Tento benzylsulfid se podrobí reakci se silnou bází tvořící benzylový anion, který se kondenzuje s benzaldehydem. Tento kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt se zpracuje s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ. Stytylsulfid se potom oxiduje oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IIZ.
Prvním krokem v syntéze Z styrylsulfoxidových sloučenin je konverze benzylalkoholu na benzylsulfid, sloučeninu obecného vzorce X. Reakce sloučeniny obecného vzorce IX, kde R2 je definován výše, s merkaptanem obecného vzorce R3SH, kde R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, • · « ·
alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, v přítomnosti Lewisovy kyseliny dává vzniknout benzylsulfidu, sloučenině obecného vzorce X. Vhodnými Lewisovými kyselinami pro tuto transformaci jsou bromid zinečnatý, chlorid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid železitý, chlorid titaničitý, chlorid hlinitý a bromid hlinitý, výhodně jodid zinečnatý. Reakce se obecně provádí v organickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan nebo methylenchlorid. Když se reakce provádí při teplotě místosti, je dokončena po asi 18 hodinách.
Benzylsulfid reaguje se silnou bází za vzniku benzylového aniontu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid litný, t-butoxid lithný a t-butoxid draselný; natriumhydrid a alkyllithia, jako je n-butyllithium, t-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je n-butyllithium. Výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je suchý tetrahydrofuran. Pokud je jako silné báze použitonbutyllithia, reakce se provádí při teplotě asi -35 °C až asi -15 °C.
Benzylový anion je podroben kondenzaci s benzaldehydem za vzniku kondenzačního meziproduktu. Benzaldehyd má obecný vzorec p-Ri (C6H4) CHO, kde Ri je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina nebo aminoskupina. Výhodně je benzylový anion připravován a kondenzační produkt tvořen in šitu přídavkem benzaldehydu do chladného roztoku benzylového aniontu.
• ·
Kondenzační produkt reaguje s chloridem kyseliny za vzniku meziproduktu. Representativní chloridy kyselin zahrnují acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchorid, 1butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid; a dialkylaminokarbonylchlori-dy, jako je N,N-dimethylaminokarbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. S výhodou se přidává methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po tvorbě kondenzačního produktu.
Tento meziprodukt se nechá reagovat s druhou silnou bázi za vzniku styrylsulfidu, sloučeniny obecného vzorce VIIIZ, kde Ri, R2 a R3 máji významy definované výše. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnuji alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, t-butoxid lithný a t-butoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou n-butyllithium, t-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; amidy kovů, jako je amid sodný, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou bázi pro tuto reakci je t-butoxid draselný. Obecně se tato reakce provádí při asi 15 °C až asi teplotě místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfid se oxiduje za vzniku odpovídajícího styrylsulfoxidu. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a kyselina m-chlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je t-butylperoxid a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, • · ··· ·
xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně methylenchlorid. Tato oxidace může být prováděna při teplotě od asi -40 do asi 0 °C.
Alternativně, pokud R3 obsahuje terciární uhlík sousedící s atomem síry, benzylsulfidový meziprodukt (sloučenina obecného vzorce X) se může použít k výrobě směsi E a Z izomerů styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II. Tato syntéza je naznačena na schématu 3.
Schéma 3
Benzylsulfid, jehož příprava je popsána výše, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu. Tento benzylsulfoxid se podrobí reakci se silnou bází a výsledný anion dále kondenzaci s benzaldehydem. Kondenzační produkt se nechá reagovat s chloridem kyseliny a výsledný meziprodukt nechá reagovat s druhou silnou bází za vzniku styrylsulfoxidu.
Benzylsulfid, sloučenina obecného vzorce X, kde R2 má význam definovaný výše a R3 je termolabilni nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, která má terciární atom uhlíku sousedící s atomem síry, se oxiduje za vzniku odpovídajícího benzylsulfoxidu, sloučeniny obecného vzorce XI. Vhodnými oxidačními činidly pro tuto reakci jsou peroxykyseliny, jako je kyselina peroctová a m-chlorperoxybenzoová; organické peroxidy, jako je t-butylperoxid a peroxid vodíku. Výhodně je oxidačním činidlem kyselina peroctová. Tato oxidace se obvykle provádí v organickém rozpouštědle, jako je toluen, benzen, xylen, methanol, ethanol, methylacetát, ethylacetát, methylenchlorid,1,2-dichlorethan nebo chloroform; výhodně při teplotě asi 30 až asi 5 °C.
Benzylsulfoxid, sloučenina obecného vzorce XI, kde R2 a R; mají výše definovaný význam, se podrobí reakci se silnou bází za vzniku benzylového anionu. Vhodné silné báze pro tuto reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, t-butoxid lithný a tbutoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou nbutyllithium, t-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; amidy kovů, jako je amid sodný, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropyl-amid. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je n-butyllithium. Tato deprotonační reakce je prováděna v bezvodém organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2dimethoxyethan, a při teplotě asi -25 °C.
Benzylový anion se podrobí bez izolace kondenzační reakci s benzaldehydem obecného vzorce p-Rx (C6H4)CHO, kde Rx má význam definovaný výše. Výhodně se přidá asi jeden ekvivalent benzaldehydu do chladného roztoku připraveného postupem popsaným v předchozím odstavci. Výsledná diastereomerická směs kondenzačních produktů může být izolována nebo výhodně použita v dalším kroku bez izolace.
Kondenzační produkt se podrobí reakci s chloridem kyseliny za vzniku meziproduktu. Kondenzační produkt se výhodně nechá reagovat s bází, jako je n-butyllithium a dále s chloridem kyseliny. Mezi representativní chloridy kyselin se zahrnují acylchloridy, jako je acetylchlorid a benzoylchlorid; sulfonylchloridy, jako je methansulfonylchlorid, benzensulfonylchorid, 1butansulfonylchlorid, ethansulfonylchlorid, isopropylsulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid; alkoxykarbonylchloridy, jako je methoxykarbonylchlorid a benzyloxykarbonylchlorid a dialkylaminokarbonylchloridy, jako je N,N-dimethylamino-karbonylchlorid; výhodně sulfonylchlorid. Chlorid kyseliny se přidá k chladné reakční směsi a potom se výsledná reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Výhodně se přidá methansulfonylchlorid k reakční směsi krátce po tvorbě kondenzačního produktu, což eliminuje potřebu přídavku další báze.
Výsledný meziprodukt se podrobí reakci s druhou silnou bází za vzniku E a Z styrylsulfoxidů, sloučenin obecného vzorce II, kde Rx, R2 a R3 mají význam definovaná výše. Representativní příklady druhých silných bází pro tuto eliminačni reakci zahrnují alkoxidy kovů, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, ethoxid lithný, t-butoxid lithný a tbutoxid draselný; natriumhydrid; alkyllithia, jako jsou nbutyllithium,t-butyllithium, sek.-butyllithium a methyllithium; a amidy kovů, jako je amid sodný, magnesiumdiisopropylamid a lithiumdiisopropylamid. Výhodnou silnou bází pro tuto reakci je t-butoxid draselný. Výhodně je druhá báze přidána v asi 20% přebytku, jako například v množství odpovídajícím 1,2 ekvivalentu. Obecně se tato reakce provádí při teplotě asi 15 °C až teplotě přibližně místnosti, výhodně při teplotě místnosti.
Styrylsulfoxidy jsou vhodné pro přípravu benzothiofenstyrylsulfidu, jak je uvedeno na schématu 4.
Tyto benzothiofenstyrylsulfidy, kde Rx a R mají význam definováný výše, byly připraveny ze styrylsulfoxidú. Obecně roztok styrylsulfoxidu, kde Rx a R2 mají význam definováný výše a R3 je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, se přidá do roztoku kyselého katalyzátoru při teplotě asi 100 až asi 140 °C, přičemž se použije kyselý katalyzátor definovaný výše. Koncentrace kyselého katalyzátoru závisí na konečné koncentraci sloučeniny obecného vzorce II a rychlosti přídavku sloučeniny obecného vzorce II. Když je styrylsulfoxid v konečné koncentraci asi 0,2 M a přídavek je proveden během šesti hodin, koncentrace kyseliny je kolem 0,002 M. Když je styrylsulfoxid v konečné koncentraci asi 0,05 M a je přidán během 30 minut, je koncentrace kyseliny asi 0,025 M. Významná množství sloučenin obecného vzorce VI jsou přítomna v reakční směsi • po asi jedné až dvou hodinách. Delší doba reakce vede k produkci sloučenin obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny vzorce VI mohou být následně převedeny na sloučeniny obecného vzorce I zpracováním s další kyselinou, asi v množství 0,5 až asi 3 ekvivalentů, při zahřátím na teplotu asi 100 až asi 140 °C. Koncentrace sloučeniny obecného vzorce VI je v rozmezí od asi 0,01 do asi 0,5 M. Vhodná rozpouštědla pro tvorbu jak sloučenin obecného vzorce VI, tak jejich konverzních produktů, sloučenin obecného vzorce I, zahrnují toluen, xylen a 1,2dichlorethan.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné jako x meziprodukty při syntéze řady 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofenů. Patentové spisy US 4 133 814 a 4 418 068, které se zahrnují do dosavadního stavu techniky, popisují tyto 3-aroyl-2-arylbenzo[b]thiofeny a způsoby jejich přípravy ze sloučenin obecného vzorce I. Zlepšený způsob syntézy skupiny těchto 3-aroyl-2-arylbenzo-[b]thiofenů ze sloučenin obecného vzorce I, kde Rx a R2 jsou vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkoxylová skupina, je uveden na schématu 5.
Schéma 5 • · · ·
Sloučenina vzorce I, ke Ri a R2 jsou vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxylová skupina, se acyluje sloučeninou obecného vzorce XII, kde Ris je chlor nebo hydroxylová skupina, v přítomnosti chloridu boritého nebo bromidu boritého, přičemž výhodný je chlorid boritý. Reakce může být prováděna v různých organických rozpouštědlech, jako je chloroform, s methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, 1,2,3-dichlorpropan,
1.1.2.2- tetrachlroethan, 1,2-dichlorbenzen, chlorbenzen a * fluorbenzen. Výhodným rozpouštědlem pro tuto syntézu je
1.2- dichlorethan. Reakce se provádí při teplotě asi -10 ° až asi 25 °C, výhodně při 0 °C. Nejlépe se reakce provádí při koncentraci benzothiofenu obecného vzorce I asi 0,2 až asi 1,0 M. Acylační reakce je obecně dokončena po asi dvou až asi osmi hodinách.
Když je Ri a/nebo R2 alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxylová skupina, acylovaný benzothiofen je přednostně převeden na sloučeninu obecného vzorce XIII, kde R5 a/nebo Ré jsou hydroxylové skupiny, bez • fa • · • · « · fafa izolace produktu z acylační reakce. Tato konverze je prováděna přídavkem dalšího chloridu boritého nebo bromidu boritého a zahřátím reakční směsi. Výhodně se do reakční směsi přidávají dva až pět molárních ekvivalentů chloridu boritého, nejvýhodněji tři molární ekvivalenty. Tato reakce se provádí při teplotě asi 25 až asi 40 °C, výhodně při 35 °C. Reakce je obecně dokončena po asi 4 až asi 48 hodinách.
Acylační reakce nebo acylační/dealkylační reakce se zastavuje alkoholem nebo směsí alkoholů. Vhodné alkoholy pro použití k zastavení reakce zahrnují methanol, ethanol a isopropanol. Výhodně se acylační/dealkylační reakční směs přidá do směsi ethanolu a methanolu v poměru 95 : 5 (3A ethanol). Tento 3A ethanol může mít teplotu místnosti nebo může být zahříván k refluxu, výhodně je při refluxu. Pokud se zastavení provede tímto způsobem, sloučenina obecného vzorce XIII snadno krystalizuje z výsledné směsi alkoholů. Obecně se jako výchozího materiálu používá 1,25 až 3,75 ml alkoholu na milimol benzothiofenu, použitého jako výchozí sloučenina.
Následující příklady provedení dále ilustrují tento vynález. Příklady v žádném případě nemají omezovat rozsah vynálezu z jakéhokoli hlediska a nesmí tak být chápány. Všechny pokusy byly provedeny za přetlaku suchého dusíku. Všechna rozpouštědla a reagenty byl použity tak, jak byly získány. Procenta jsou obecně vztažena na hmotnostní základ (hmotnost/hmotnost); s výjimkou roztoků pro vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC), která byla vztažena na objemový základ (objem/objem). Spektra protonové nukleární magnetické resonance ŘH NMR) a spektra 13C nukleární magnetické resonance (13C NMR) byla získána na spektrometru Bruker AC-300 FTNMR při 300,135 MHz pro proton nebo při • · • · • · · · · ♦
75,469 MHz pro uhlík nebo na spektrometru GE QE-300 při
300,15 MHz. Rychlá chromatografie na silikagelu byla provedena, jak popsal Still a kol. za použití silikagelu Silica Gel 60 (230-400 mesh - rozměr částic 0,061 až 0,066 mm, E. Měrek), viz Still a kol., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978) . Elementární analýzy pro uhlík, vodík a dusík byly provedeny na přístroji Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer. Elementární analýzy pro síru byly provedeny na Brinkmanově kolorimetrickém analyzátoru. Teploty tání byly zjištěny v otevřených skleněných kapilárách na přístroji Mel-Temp II a nejsou upravované. Desorpční hmotnostní spektra (Field desorption mass spectra - FDMS) byla získána za použití hmotnostních spektrometrů Varian Instruments VG 70-SE nebo VG ZAB-3F.
Vysokorozlišovací hmotnostní spektra FABMS (free atom bombardment mass spectra) byla získána za použití hmotnostního spektrometru Varian Instruments VG ZAB-2SE.
Výtěžky 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenů in šitu byly stanoveny vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) ve srovnání s autentickým vzorkem této sloučeniny připravené publikovanými způsoby syntézy (viz US patent č. 4 133 814). Obecně byly vzorky reakční směsi zředěny acetonitrilem a zředěný vzorek byl testován HPLC za použití kolony Zorbax® RX-C8 (4,6 mm x 25 cm) a UV detekce (280 nm). Pro tuto analýzu bylo použito následujícího rozpouštědlového systému s lineárním gradientem:
Gradientový rozpouštědlový systém čas (min)A (%)B (%)
| 2 | 50 | 50 |
| 20 | 20 | 80 |
| 35 | 20 | 80 |
| 37 | 50 | 50 |
| 45 | 50 | 50 |
A: 0,01 M vodný fosforečnan sodný (pH 2,0)
B: acetonitril
Množství (procentické) hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenů v krystalickém materiálu (síla) bylo zjištěno následující metodou. Vzorek krystalické pevné látky (5 mg) byl zvážen v lOOml odměrné baňce a rozpuštěn v 70/30 (obj./obj.) směsi 75 mM pufru na bázi fosforečnanu draselného (pH 2,0) a acetonitrilu. Alikvotní díl tohoto roztoku (10 μΐ) byl analyzován vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií za použiti kolony Zorbax® Rx-C8 (25 cm x
4,6 mm vnitřní průměr, 5μπι částice) a UV detekce (280 nm) . Bylo použito následujícího gradientového rozpouštědlového systému:
Gradientový rozpouštědlový systém (síla) čas (min)A (%)B (i)
| 0 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
| 14 | 25 | 75 |
| 16 | 70 | 30 |
| 25 | 70 | 30 |
A: 75 mM KH2PO4 pufru (pH 2,0)
B: acetonitril
Procentické zastoupeni hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenu ve vzorku bylo vypočteno z plochy píku, sklonu (m) a úseku (b), který vytíná kalibrační křivka, s použitím následující rovnice:
plocha píku - b % síla = -----------------m objem vzorku (ml) x -----------------------hmotnost vzorku (mg)
Množství (procentické) rozpouštědla, jako je
1,2-dichlorethan, přítomného v krystalickém materiálu bylo stanoveno plynovou chromatografií. Vzorek krystalické pevné látky (50 mg) byl zvážen v lOml odměrné baňce a rozpuštěn v roztoku 2-butanolu (0,025 mg/ml) v dimethylsulfoxidu. Vzorek tohoto roztoku byl analyzován na plynovém chromatografu za použití kolony DB Wax (30 m x 0,53 mm vnitřní průměr, lpm částice) , s průtokem 10 ml/min a plamenovou ionizační detekcí. Teplota kolony vzrostla po zahřátí z 35 na 230 °C během 12 minut. Množství rozpouštědla bylo určeno porovnáním s vnitřním standardem (2-butanol).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
E-t-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava E-t-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu • ·
K roztoku desoxyanisoinu (12,82 g) v tetrahydro-furanu (100 ml) byl přidán chlorid titaničitý (10,43 g). Během přidáváni chloridu titaničitého po kapkách byla reakční směs chlazena tak, aby se teplota udržovala pod 35 ’C. Po dokončení přidávání byla výsledná reakční směs míchána při 30 ’C. Po dalších 30 minutách byl do této směsi přidán roztok 2-methyl-2-propanthiolu (6,76 ml) a triethylaminu (16,70 ml) v tetrahydrofuranu (15 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě 50 °C. Po dvou hodinách byla směs přidána k 10% uhličitanu sodnému (500 ml). Výsledná směs byla podrobena extrakci methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a vakuově odpařeny za vzniku
17,2 g oleje, který krystaloval po ochlazení na teplotu místnosti. Tento krystalický materiál byl překrystalizován z horkého ethanolu za vzniku 12,3 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 71 až 73 °C.
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O2S (vždy v %) : C, 73,13; H, 7,36; S, 9,76. Naměřeno: C, 73,37; H, 7,51; S 9, 87.
B. Příprava E-t-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Krystalická sloučenina připravená způsobem podle příkladu 1A byla rozpuštěna v toluenu (150 ml) a výsledný roztok byl ochlazen na teplotu asi -20 °C. Chladný roztok byl zpracováván kyselinou peroctovou (32 % hmotn. ve zředěné kyselině octové, 1,24 g) po dobu deseti minut. Výsledná směs byla extrahována nasyceným roztokem siřičitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická fáze byla vakuově odpařena. Odparek byl překrystalizován z • · · · 9 ·
- 24 ethylacetátu/heptanu za vzniku 14,11 g titulní sloučeniny. Teplota tání 104 °C (za rozkladu).
Analytické hodnoty vypočtené pro C20H24O3S: C, 69,74; H, 7,02; S, 9,31. Naměřeno: C, 69,47; H, 7,04; S 9,54.
Příklad 2
Z-t-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava t-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichlorethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylenchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a vakuově odpařena za vzniku 14,4 g oleje.
‘H NMR (CDCI3) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (CDCI3) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2H18OS : C, 68,52; H,
8,63. Naměřeno: C, 68,80; H, 8,67.
B. Příprava Z-t-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 2A (2,51 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 20 °C. Tento chladný roztok byl zpracován roztokem n-butyllíthia v hexanu (1,6 M, 7,47 ml) během 10 minut. Výsledný roztok byl ponechán ohřát na teplotu asi 0 °C za dobu 35 minut. Tento chladný roztok byl podroben reakci s p-anisaldehydem (1,46 ml). Po dalších 15 minutách byl k reakčnímu roztoku přidán methansulfonylchlorid (0,95 ml). Výsledná reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu místnosti. Po dalších 45 minutách byl k reakční směsi přidán roztok t-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (1,0 M, 12,0 ml). Po dalších 45 minutách byla reakce ukončena přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové (12,0 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (4,4 g).
‘H NMR (CDC13) : 5 7, 95 (d, Η) , 7,05 (s, Η) , 6,9 (d, Η) ,
6.8 (dd, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 0,95 (s, 9H) .
13C NMR (CDCla) : 5 153, 139, 137, 114, 56, 32
C. Příprava Z-t-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Sloučenina z příkladu 2B byla převedena na titulní sloučeninu způsobem, který je v zásadě popsán v přikladu IB.
XH NMR (CDC1J : 5 7,61 (d, Η) , 7,56 (d, Η) , 7,1 (s, Η) ,
6.9 (dd, 2H) , 3,83 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) .
13C NMR (CDC1J : 5 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.
Analytické hodnoty vypočtené pro C2OH24O3S: C, 69,74; H, 7,02. Naměřeno: C, 69,98; H, 6,94.
Příklad 3
E a Z-t-Butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxid
A. Příprava t-butyl-4-methoxybenzylsulfidu
Ke směsi 4-methoxybenzylalkoholu (10,13 g) a jodidu zinečnatého (11,7 g) v 1,2-dichloroethanu (120 ml) byl přidán 2-methyl-2-propanthiol (9,92 ml) v jedné dávce. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla reakční směs zředěna vodou (100 ml) a methylchloridem (100 ml). Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena za vakua za vzniku 14,4 g oleje.
NMR (CDC13) : δ 7,28 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
13C NMR (CDCl?) : δ 130, 114, 56, 35, 32.
Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2H18OS: C, 68,52; H,
8,63. Naměřeno: C, 68,80; H, 8,67.
B. Příprava t-butyl-4-methoxybenzylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3A (14,4 g) v 1,2-dichlorethanu (50 ml) byl ochlazen na teplotu asi 5 °C a chladný roztok byl zpracován kyselinou peroctovou (32 % hmotnostních ve zředěné kyselině octové,
14,2 ml) za dobu 30 minut. Po dokončení přídavku kyseliny peroctové byla reakční směs zpracována roztokem chloridu sodného a hydrogenuhli-čitanem sodným. Organická fáze byla odstraněna, vysušena síranem horečnatým, přefiltrována a odpařena na žlutý precipitát. K získanému odparku byl přidán hexan (100 ml) a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti. Po asi 18 hodinách byla směs přefiltrována a pevná látka promyta hexanem (100 ml). Pevná látka byla vysušena vakuově za vzniku 14,07 g titulní sloučeniny. Teplota tání odpovídá 124 až 126 °C.
'H NMR (CDCl.s) : δ 7,26 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 3,79 (d, Η) , 3,78 (s, 3H) , 3,58 (d, Η) , 1,3 (s, 9H) .
13C NMR (CDCI3) : δ 132, 114, 56, 53, 23.
• · • · · ·
- 27 Analytické hodnoty vypočtené pro Ci2H18O2S: C, 63, 68; H, 8,02. Naměřeno: C, 63,72; H, 7,93.
C. Příprava E a Z-t-butyl-4,4'-dimethoxystilbenylsulfoxidu
Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 3B (10,0 g) v tetrahydrofuranu (140 ml) byl ochlazen na asi -30 °C až 25 °C (lázeň suchý led/aceton). Do tohoto chladného roztoku bylo přidáváno n-butyllithium v cyklohexanu (1,6 M, 27,65 ml) po dobu 25 minut. Po míchání po dobu 35 minut byl k reakční směsi přidán p-anisaldehyd (5,4 ml). Lázeň suchý led/aceton byla odstraněna a reakční směs byla ponechána, aby se ohřála na teplotu asi 20 °C. K této směsi byl přidán methansulfonylchlorid (3,5 ml). Teplota reakční směsi vzrostla po přidání methansulfonylchloridu z asi 20 na asi 35 °C. Směs byla ochlazena na asi 25 °C a poté byl přidán t-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (1 M, 50,9 ml). Po míchání po dobu dalších 35 minut byla k reakční směsi přidána IN kyselina chlorovodíková (51,0 ml). Fáze byly odděleny, organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena na olej (16,67 g). Tato látka byla použita v dalším kroku bez dalšího přečištění. Uhlíková a protonová NMR spektra byla podobná těm, která byla získána u sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladech 1 a 2.
Příklad 4
E a Z-3-(4,4'-Dimethoxystilbenylsulfid)-6-methoxy-2(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Roztok monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (552 mg) v toluenu (111 ml) byl zahříván k refluxu a voda byla odstraněna jímáním v Dean-Starkově odlučovači. Roztok • · • · · · • * • · · · · sloučeniny připravené jak je popsáno v přikladu 1 (10 g) v toluenu (34 ml) byl přidáván do roztoku kyseliny vroucí pod zpětným chladičem během šesti hodin. Po dalších dvou hodinách byla směs ochlazena na 0 °C. Po dalších 18 hodinách byla chladná směs přefiltrována za účelem oddělení vysráženého 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofenu. Filtrát byl extrahován stejným objemem roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem sodným, přefiltrována a vakuově odpařena za vzniku 4,8 g oranžové olejovité látky. Tento olej byl rozdělen na dva díly a oba byly přečištěny za použití rychlé chromatografie na silikagelu, při eluci systémem hexan/ethylacetát (3,5 : 1). Frakce obsahující požadované regioizomery byly odpařeny na olej. Tento olej byl zpracován diethyletherem za účelem selektivní krystalizace dříve eluovaného regioizomeru (155 mg). Matečný louh z této krystalizace byl obohacen později eluovaným regioizomerem.
Dříve eluovaný izomer
NMR (CDC1J : δ 7,71 (d, 2H) , 7,64 (d, 1H) , 7,46 (d,
| 2H) , | 7,06 | (d, | 1H) , | 6, 94 | (d, | 2H) , | 6/ | 92 | (d, | 2H) , | 6, 90 (m, |
| 1H) , | 6, 85 | (d, | 2H) , | 6, 59 | (s, | 1H) , | 6, | 45 | (d, | 2H) , | 3,86 (s, |
| 3H) , | 3, 85 | (s, | 3H) , | 3, 80 | (s, | 3H) , | 3, | 66 | (s, | 3H) . |
Vysokorozlišovací FABMS vypočtené pro C32H29O4S2 (MH+)
541,1507. Naměřeno: 541,1491.
Později eluovaný izomer
Έ NMR (CDCI3) : δ 7,90 (d, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,24 (1H), 7,08 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,74-6,71 (d, 2H) , 6,70 (d, 2H) , 6,55 (d, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) 3,76 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H) .
FDMS: m/z = 540 (m
Přiklad 5
6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofen
Sloučenina (dříve eluovaný izomer) připravená jak je popsáno v příkladu 4 (125 mg) byla přidána k roztoku monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové (4,2 mg) v toluenu (1,5 ml) vroucímu pod zpětným chladičem. Po šesti hodinách byla k reakční směsi přidána kyseliny methansulfonová (7,5 μΐ). Po další hodině byla reakční směs ponechána vychladnout na teplotu místnosti. Výsledná směs byla zředěna acetonitrilem a analyzována pomocí HPLC, která vykázala in šitu 71,1% výtěžnost titulní sloučeniny.
Příklad 6
1,2-Dichlorethanový solvát hydrochloridu 6-hydroxy-2(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b] thiofenu
A. Příprava ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoátu
Směs ethyl-4-hydroxybenzoátu (8,31 g), monohydrochloridu 1-(2-chlorethyl)piperidinu (10,13 g), uhličitanu draselného (16,59 g) a methylethylketonu (60 ml) byla zahřáta na 80 °C. Po jedné hodině byla směs ochlazena na asi 55 °C a byl přidán další monohydrochlorid 1-(2chlorethyl)piperidinu (0,92 g). Výsledná směs byla zahřáta na 80 °C. Reakce byla monitorována pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC) za použití silikagelových desek a systému ethylacetát/acetonitril/triethylamin (10 : 6 : 1, objemové díly). Další dávky monohydrochloridu l—(2— chlorethyl)piperidinu byly přidávány tak dlouho, dokud nebyl spotřebován výchozí ester kyseliny 4-hydroxybenzoové. Po dokončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (60 ml) a směs byla ponechána ochladnout na teplotu místnosti. Vodná vrstva byla odstraněna a organická vrstva byla vakuově odpařena při 40 °C a tlaku 5,33 kPa (40 mm Hg). Výsledný olej byl použit v následujícím kroku bez dalšího přečištění.
B. Příprava hydrochloridu kyseliny 4-(2-piperidinoethoxy) benzoové
K roztoku sloučeniny připravené jak je popsáno v • příkladu 6A (asi 13,87 g) v methanolu (30 ml) byl přidán 5N roztok hydroxidu sodného (15 ml) a zahřát na teplotu 40 °C. Po 4,5 hodinách byla přidána voda (40 ml). Výsledná směs byla ochlazena na 5 až 10 °C a pomalu byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (18 ml). Během okyselování krystalovala titulní sloučenina. Krystalický produkt byl oddělen filtrací a vakuově vysušen při teplotě 40 až 50 °C, čímž bylo dosaženo 83¾ výtěžnosti titulní sloučeniny. Teplota tání činí 270 až 271 °C.
B. Příprava hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchloridu • * Roztok sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 6B (30,01 g) a dimethylformamidu (2 ml) v methylenchloridu (500 ml) byl zpracován s oxalylchloridem (10,5 ml) během doby 30 až 35 minut. Po míchání během doby asi 18 hodin byla reakční směs analyzována pomocí HPLC za účelem zjištění, zda je reakce završena. Je-li přítomna výchozí karboxylové kyselina, může být do reakční směsi přidán další oxalylchlorid. Po dokončení byl reakční roztok vakuově odpařen do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v methylen-chloridu (200 ml) a výsledný roztok byl odpařen do sucha. Tato procedura • · · ·
rozpuštěni/odpařeni byla opakována, aby se dostala titulní sloučenina jako pevná látka.
C. Příprava 1,2-dichlorethanového solvátu hydrochloridu 6-hydroxy-2-(4- hydroxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiofenu
Směs sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 5 (2,92 g), sloučeniny připravené jak je popsáno v příkladu 6C (3,45 g) a 1,2-dichlorethanu (52 ml) byla ochlazena na teplotu asi 0 °C. Plyn chloridu boritého byl kondenzován v chladném odměrném válci (2,8 ml) a přidán do výše uvedené chladné směsi. Po osmi hodinách při teplotě 0 °C byl do reakční směsi přidán další chlorid boritý (2,8 ml).
Výsledný roztok byl zahřát na teplotu 35 °C. Po 16 hodinách byla reakce dokončena.
Methanol (30 ml) byl smíchán s výše uvedenou reakční směsí během 20 minut, což způsobilo reflux methanolu. Výsledná kašovitá směs byla míchána při 25 °C. Po jedné hodině byl krystalický produkt odfiltrován, promyt studeným methanolem (8 ml) a vysušen za vakua při 40 °C, čímž bylo získáno 5,14 g titulní sloučeniny. Teplota tání činí 225 °C.
Síla (HPLC) : 86, 8 %
1,2-Dichlorethan (plynová chromatografie) : 6,5 %.
92.9 ' Ví
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce VI kdeRi je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku , arylaikoxylová skupina, halogenová skupina, nebo aminoskupina aR: je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylaikoxylová skupina, halogenová skupina, nebo aminoskupina.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kdeRi je vodík, alkoxylová obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylaikoxylová skupina aR2 je vodík, alkoxylová obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylaikoxylová skupina.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kdeRi je vodík nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a • · • · · ·R2 je vodík, nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde Rx a R2 jsou alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Ri a R2 jsou methoxylo-vé skupiny.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI kdeRi je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, nebo aminoskupina aR2 je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, nebo aminoskupina, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce IIO kdeRi a R2 mají výše uvedený význam aR3 je termolabilni nebo acidolabilni alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 4 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části, s kyselým katalyzátorem při teplotě asi 100 až asi 140 °C, přičemž koncentrace sloučeniny obecného vzorce II je asi 0,05 až asi 0,2 M.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, žeRi je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxylová skupina aR2 je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkoxylová skupina.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu 1naftalensulfonovou, kyselinu 1-butansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu 4-ethylbenzensulfonovou, kyselinu 1-hexansulfonovou, kyselinu 1,5-naftalendisulfonovou, kyselinu 1-oktansulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu trifluormethansulfonovou, kyselinu ptoluensulfonovou, Nafion®, Amberlyst® a Amberlite®.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu kafrsulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, Nafion®,Amberlyst® a Amberlite®.#
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že * kyselý katalyzátor je vybrán ze skupiny zahrnující kyselinu ’ methansulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, Nafion®,Amberlyst® a Amberlite®.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, žeR.< je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku nebo aralkylová skupina obsahující 1 až 10 atomů uhlíku v alkylové části.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, žeR.i je termolabilní nebo acidolabilní alkylová skupina obsahující 2 až 10 atomů uhlíku.i4
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, žeR3 j e t-butyl.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že Ri a Rj jsou alkoxylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, žeRi a R? jsou methoxylové skupiny.
- 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že kyselým katalyzátorem je kyselina p-toluensulfonová.
- 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kdeRi je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, aminoskupina aR2 je vodík, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, arylalkoxylová skupina, halogenová skupina, aminoskupina, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracováni sloučeniny obecného vzorce VI (VI) kdeRi a R2 mají význam definovány výše, s kyselým katalyzátorem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/486,873 US5569772A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ392997A3 true CZ392997A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=23933530
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973929A CZ392997A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Způsob syntézy benzo[b]thiofenů |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5569772A (cs) |
| EP (1) | EP0830356B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11507338A (cs) |
| KR (1) | KR19990022500A (cs) |
| CN (1) | CN1192212A (cs) |
| AT (1) | ATE204575T1 (cs) |
| AU (1) | AU698558B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609156A (cs) |
| CA (1) | CA2223681A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ392997A3 (cs) |
| DE (1) | DE69614684T2 (cs) |
| DK (1) | DK0830356T3 (cs) |
| EA (1) | EA000682B1 (cs) |
| ES (1) | ES2159742T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9900903A3 (cs) |
| IL (1) | IL122091A (cs) |
| NO (1) | NO975579L (cs) |
| NZ (1) | NZ310215A (cs) |
| PL (1) | PL323908A1 (cs) |
| PT (1) | PT830356E (cs) |
| TR (1) | TR199701512T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996040678A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1250563C (zh) | 1999-05-04 | 2006-04-12 | 斯特拉坎有限公司 | 雄激素糖苷及其产生雄性征的活性 |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| EP1832582A1 (en) | 2002-09-30 | 2007-09-12 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene malonic acid addition salts and/or solvates thereof, and pharmaceutical compositions comprising these |
| CN113937358B (zh) * | 2021-09-29 | 2022-07-26 | 广东工业大学 | 一种锂离子电池电解液添加剂及其制备方法与锂电池电解液 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US5514826A (en) * | 1995-06-07 | 1996-05-07 | Eli Lilly And Company | Vinyl sulfenic acid derivatives |
| US5512701A (en) * | 1995-06-07 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/486,873 patent/US5569772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-04 KR KR1019970708981A patent/KR19990022500A/ko not_active Withdrawn
- 1996-06-04 CA CA002223681A patent/CA2223681A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 EP EP96918277A patent/EP0830356B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 PT PT96918277T patent/PT830356E/pt unknown
- 1996-06-04 JP JP9501694A patent/JPH11507338A/ja active Pending
- 1996-06-04 AT AT96918277T patent/ATE204575T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 BR BR9609156A patent/BR9609156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 DE DE69614684T patent/DE69614684T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 CN CN96195899A patent/CN1192212A/zh active Pending
- 1996-06-04 DK DK96918277T patent/DK0830356T3/da active
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009357 patent/WO1996040678A1/en not_active Ceased
- 1996-06-04 EA EA199800027A patent/EA000682B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 AU AU60970/96A patent/AU698558B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 HU HU9900903A patent/HUP9900903A3/hu unknown
- 1996-06-04 IL IL12209196A patent/IL122091A/en active IP Right Grant
- 1996-06-04 CZ CZ973929A patent/CZ392997A3/cs unknown
- 1996-06-04 ES ES96918277T patent/ES2159742T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 PL PL96323908A patent/PL323908A1/xx unknown
- 1996-06-04 NZ NZ310215A patent/NZ310215A/xx unknown
- 1996-06-04 TR TR97/01512T patent/TR199701512T1/xx unknown
-
1997
- 1997-12-03 NO NO975579A patent/NO975579L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975579D0 (no) | 1997-12-03 |
| IL122091A0 (en) | 1998-04-05 |
| EA199800027A1 (ru) | 1998-06-25 |
| CA2223681A1 (en) | 1996-12-19 |
| BR9609156A (pt) | 1999-06-29 |
| ATE204575T1 (de) | 2001-09-15 |
| PT830356E (pt) | 2001-12-28 |
| MX9709239A (es) | 1998-03-31 |
| EP0830356A1 (en) | 1998-03-25 |
| DE69614684D1 (de) | 2001-09-27 |
| ES2159742T3 (es) | 2001-10-16 |
| IL122091A (en) | 2001-05-20 |
| TR199701512T1 (xx) | 1998-02-21 |
| KR19990022500A (ko) | 1999-03-25 |
| NZ310215A (en) | 1999-01-28 |
| JPH11507338A (ja) | 1999-06-29 |
| WO1996040678A1 (en) | 1996-12-19 |
| HUP9900903A3 (en) | 2001-01-29 |
| EA000682B1 (ru) | 2000-02-28 |
| US5569772A (en) | 1996-10-29 |
| PL323908A1 (en) | 1998-04-27 |
| DE69614684T2 (de) | 2002-06-13 |
| EP0830356A4 (en) | 1998-09-30 |
| NO975579L (no) | 1997-12-03 |
| EP0830356B1 (en) | 2001-08-22 |
| HUP9900903A2 (hu) | 1999-07-28 |
| AU6097096A (en) | 1996-12-30 |
| AU698558B2 (en) | 1998-10-29 |
| DK0830356T3 (da) | 2001-10-08 |
| CN1192212A (zh) | 1998-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
| US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| EP0859770B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO b]THIOPHENES | |
| US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US5512701A (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| AU698076B2 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfenic acid derivatives | |
| AU697352B2 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
| US6372945B1 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
| MXPA97009239A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |