EA000682B1

EA000682B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗО[b]ТИОФЕНОВ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Info

Publication number: EA000682B1
Application number: EA199800027A
Authority: EA
Inventors: Дэвид В. Хоард; Уэйн Д. Льюк
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2000-02-28
Also published as: NO975579L; IL122091A; US5569772A; HUP9900903A2; NZ310215A; DK0830356T3; TR199701512T1; HUP9900903A3; ES2159742T3; ATE204575T1; DE69614684D1; NO975579D0; EP0830356A4; PL323908A1; KR19990022500A; IL122091A0; BR9609156A; EP0830356A1; WO1996040678A1; CN1192212A

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза бензо [Ь]тиофенов, в частности, 2-арилбензо[Ь]тиофенов, промежуточным соединениям и способу их получения.

Бензо [Ь]тиофены получают различными синтетическими способами. Одним из наиболее широко используемых способов является окислительная циклизация о-меркаптокоричных кислот. Этот способ ограничен получением бензо [Ь]тиофен-2-карбоксилатов. 2-Фенилбензо[Ь] тиофены получают катализируемой кислотой циклизацией диалкилацеталей 2-фенилтиоацетальдегида. Незамещенные бензо[Ь]тиофены получают каталитической конденсацией стирола и серы. 3-Замещенный бензо [Ь]тиофены получают катализируемой кислотой циклизацией арилтиометилкетонов; однако, этот способ ограничен получением 3-алкилбензо[Ь]тиофенов. Смотри Compaigne, Tiophenes and their Benso Derivatives: (iii) Synthesis and Applications, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky and Rees, eds.), Volume IV, Part III, 863-934 (1984). 3-Хлор-2-фенилбензо[Ь]тиофен получают реакцией дифенилацетилена с дихлоридом серы. Batron and Zika, J. Org. Chem., 35, 17291733 (1970). Бензо[Ь]тиофены получают также пиролизом стирилсульфоксидов. Однако низкие выходы и крайне высокие температуры делают этот путь неприемлемым для синтезов в промышленном масштабе. Смотри Ando, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 704-705 (1975).

Получение 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофенов описано в патентах США № 4 133 814 и 4 380 635. Одним способом, описанным в этих патентах, является катализируемая кислотой внутримолекулярная циклизация/перегруппировка d-(3-метоксифенилтио)-4метоксиацетофенона. Реакция этого исходного соединения в неразбавленной полифосфорной кислоте при температуре от около 85°С до около 90°С дает смесь приблизительно 3:1 двух региоизомерных продуктов: 6-метокси-2-(4метоксифенил)бензо[Ь]тиофена и 4-метокси-2(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена. Эти изомерные бензо[Ь]тиофены соосаждаются из реакционной смеси, с образованием смеси, содержащей оба соединения. Для получения индивидуального региоизомера региоизомеры нужно разделить, например хроматографией или фракционной кристаллизацией.

Следовательно, в настоящее время существует потребность в эффективном и региоселективном синтезе 2-арилбензо[Ь]тиофенов из легко доступных исходных материалов.

Настоящее изобретение относится к способу синтеза бензо [Ь]тиофенов. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы

где

R₁ представляет водород, ^-^алкокси, арилалкокси, галоген, амино и

R2 представляет водород, С1-С4 алкокси, арилалкокси, галоген, амино, который включает обработку соединения формулы

где R₁ и R₂ определены выше, с кислотным катализатором.

Еще одним объектом настоящего изобретения являются промежуточные соединения формулы VI

R₁ представляет водород, С₁-С₄алкокси, арилалкокси, галоген или амино и

R₂ представляет водород, С₁-С₄алкокси, арилалкокси, галоген или амино.

Объектом настоящего изобретения также является способ получения промежуточных соединений общей формулы VI

R₁ представляет водород, Q-СЭалкокси, арилалкокси, галоген или амино и

R2 представляет водород, С1-С4алкокси, арилалкокси, галоген или амино;

включающий реакцию соединения формулы

где

Ri и R₂ принимают значения, определенные выше, и R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С₂-С₁₀алкильную, С₄-С₁₀алкенильную или арил(С₁-С₁₀алкильную) груп^пу;

с кислотным катализатором при температуре от около 100°С до около +140°С, где концентрация соединения формулы II составляет от около 0,05 М до около 0,2 М.

Термин кислотный катализатор, используемый в настоящем описании, относится к кислоте Льюиса или кислоте Бренстеда. Кислотами Льюиса являются хлорид цинка, иодид цинка, хлорид алюминия и бромид алюминия. Кислоты Бренстеда включают: неорганические кислоты, такие как серная и фосфорная кислоты; карбоновые кислоты, такие как уксусная и трифторуксусная кислоты;

сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, 1-нафталинсульфоновая, этансульфоновая, 4-этилбензолсульфоновая, 1-гексансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, 1 -октансульфоновая, камфорасульфоновая, трифторметансульфоновая и n-толуолсульфоновая кислоты; и полимерные арилсульфоновые кислоты, такие как нафион®, амберлист® или амберлит®. Предпочтительными кислотами для использования в катализе способов настоящего изобретения являются сульфоновые или полимерные сульфоновые кислоты. Более предпочтительными кислотными катализаторами являются сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорасульфоновая кислота и n-толуолсульфоновая кислота. Наиболее предпочтительным кислотным катализатором является n-толуолсульфоновая кислота.

В указанной выше формуле термин С₁-С₄алкокси относится к таким группам метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и подобные группы. Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или иоду.

Термин C₁-C₆алкил относится к прямой или разветвленной алкильной цепи, имеющей от одного до шести атомов углерода. Типичные С₁ -С₆алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, нгексил, 2-метилпентил и тому подобное. Термин С1 -С4алкил относится к неразветвленной или разветвленной алкильной цепи, имеющей от одного до четырех атомов углерода, и включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин арил относится к группам, таким как фенил и замещенный фенил. Термин замещенный фенил относится к фенильной группе, замещенной одним или несколькими группами, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, С₁ -С₄алкил, С1 -С4алкокси, трихлорметила и трифторметила. Примеры замещенной фенильной группы включают 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил, 4-гидроксифенил, 3-гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2,4динитрофенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4метоксифенил, 4-пропилфенил, 4-н-бутилфенил, 4-трет-бутилфенил, 3-фтор-2-метилфенил, 2,3дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-диметилфенил, 2-фтор-5-метилфенил, 2,4,6-трифторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-хлор-5-трифторметилфенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 4гидрокси-3-метилфенил, 3,5-диметил-4-гидроксифенил, 2-метил-4-нитрофенил, 4-метокси-2нитрофенил и тому подобное.

Термин арилалкил относится к С₁-С₄ алкильной группе, замещенной одной или несколькими арильными группами.

Представители этой группы включают бензил, о-нитробензил, п-нитробензил, п-галогенбензил (такой как п-хлорбензил, п-бромбензил, п-иодбензил), 1 -фенилэтил, 2-фенилэтил, 3фенил-пропил, 4-фенилбутил, 2-метил-2-фенилпропил, (2,6-дихлорфенил)метил, бис(2,6-дихлорфенил)метил, (4-гидроксифенил)метил, (2,4динитрофенил)метил, дифенилметил, трифенилметил, (п-метоксифенил)дифенилметил, бис(п-метоксифенил)метил, бис(2-нитрофенил) метил и тому подобное.

Термин арилалкокси представляет C₁-C₄алкоксигруппу, замещенную одной или несколькими арильными группами. Представители этой группы включают бензилокси, о-нитробензилокси, п-нитробензилокси, п-галогенбензилокси (такую как п-хлорбензилокси, пбромбензилокси, п-иодбензилокси), 1 -фенилэтокси, 2-фенилэтокси, 3-фенилпропокси, 4фенилбутокси, 2-метил-2-фенилпропокси, (2,6дихлорфенил)метокси, бис(2,6-дихлорфенил) метокси, (4-гидроксифенил)метокси, (2,4-динитрофенил)метокси, дифенилметокси, трифенилметокси, (п-метоксифенил)дифенилметокси, бис (п-метоксифенил)метокси, бис(2-нитрофенил) метокси и тому подобное.

Термин термически или кислотонеустойчивая С2-С1 0алкильная, С4-С1 0алкенильная или арил(С₁-С₁₀алкильная)группа относится к группе, которая легко удаляется от сульфоксидной (SO) группы при нагревании или при обработке кислотным катализатором. Термически или кислотонеустойчивыми С2-С10алкильными группами являются прямые или разветвленные алкильные цепи, имеющие от двух до десяти атомов углерода и имеющие, по меньшей мере, один бета-атом водорода. Термически или кислотонеустойчивые C₂-C₁₀алкильные группы включают этил, н-пропил, изопропил, 1,1диметилпропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, 1,1-диметилбутил, 2-метилбутил, 3метилбутил, 1-метилбутил, 1,2-диметилбутил,

1,3-диметилбутил, 2,4-диметилбутил, 3,3диметилбутил, н-пентил, 1-метилпентил, 2метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, нгексил и тому подобное. Термически или кислотонеустойчивыми С₄-С₁₀алкенильными группами являются прямые или разветвленные алкенильные цепи, имеющие от четырех до десяти атомов углерода, по меньшей мере, один участок ненасыщенности и либо бета-атом либо дельта-атом водорода. Термически или кислотонеустойчивые С₄-С₁₀алкенильные группы включают 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2бутенил, 3-метил-2-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-метил-2пентенил, 3-метил-2-пентенил, 4-метил-2-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 3-метил-3-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 3-метил-4-пентенил, 4-метил-4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и тому подобное. Термин термически или кислотонеустойчивый арил(С₁-С₁₀алкил) относится к термически или кислотонеустойчивым С₂С₁₀алкильным группам, дополнительно содержащим одну или несколько арильных групп и арилзамещенных метильных групп. Примеры арил(С₁-С₁₀алкильные) групп включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, п-метоксибензил, 2-фенилэтил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и тому подобное.

Исходные соединения для соединений и способов настоящего изобретения можно получить рядом способов. Один способ получения соединений формулы II показан на схеме 1.

В общем, соединение формулы VII превращают в стирилсульфид реакций с меркаптаном формулы HSR₃ в присутствии кислоты Льюиса. Соединение формулы VIII затем окисляют в стирилсульфоксид формулы II.

Более конкретно, соединение формулы VII, где Ri и R₂ определены выше, обрабатывают кислотой Льюиса, такой как хлорид титана (IV). Эту реакцию проводят в безводном органическом растворителе, таком как сухой тетрагидрофуран, при температуре от около 0°С до около 35°С. Через от около 15 мин до около одного часа реакционную смесь обрабатывают амином в виде основания и меркаптаном формулы HSR₃, где R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С₁-С₁₀алкильную, С₄С₁₀алкенильную или арил (С₁ -С₁₀алкильную) группу. Предпочтительно меркаптан и амин в виде основания добавляют в виде раствора в растворителе, используемом для реакции. Амином в виде основания является триэтиламин. После добавления меркаптана и амина в виде основания реакционную смесь обычно нагревают до температуры от около 35°С.

Продукты этой реакции можно очистить с помощью способов, хорошо известных в области химии, таких как кристаллизация или хроматография.

Соединение формулы VIII, где R₁ и R₂ определены выше, и R₃ представляет термически кислотонеустойчивую С₂-С₁₀алкильную, С₄С₁₀алкенильную или арил (С₁-С₁₀алкильную) группу, затем окисляют с получением соединений формулы II. Подходящими окисляющими агентами для этой реакции являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и мхлорпероксибензойная кислота, и пероксид водорода. Реакцию окисления обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, метиленхлорид, хлороформ или четыреххлористый углерод. Когда в качестве окислителя используют перкислоту, реакцию обычно проводят при температуре от около -30°С до около 15°С, предпочтительно при около -20°С. Продукты реакции легко очищают перекристаллизацией. Когда R₃ представляет трет-бутил, кристаллическим продуктом этой последовательности реакций является региоизомер Е формулы II.

Когда R₃ имеет третичный атом углерода, соседний с атомом серы, региоизомер Z соединений формулы II можно селективно получить вторым способом, показанным на схеме II.

Обычно бензиловый спирт формулы IX, подвергают реакции с меркаптаном формулы R3SH с получением бензилсульфида формулы X. Этот бензилсульфид подвергают реакции с сильным основанием, образующим бензиловый анион, который конденсируют с бензальдегидом. Этот продукт конденсации подвергают реакции с хлорангидридом кислоты и получаемый промежуточный продукт обрабатывают вторым сильным основанием с получением стирилсульфида формулы VIII Z. Этот стирилсульфид затем окисляют окисляющим агентом для получения соединения формулы II Z.

Первой стадией в синтезе Zстирилсульфоксидных соединений является превращение бензилового спирта в бензилсульфид формулы X. Реакция соединения формулы IX, где R2 определен выше, с меркаптаном фор7 мулы R₃SH, где R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С₂-Сюалкильную С₄Сюалкенильную или арил (С_гС₁₀алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, в присутствии кислоты Льюиса дает бензилсульфид формулы X. Подходящими кислотами Льюиса для этого превращения являются бромид цинка, хлорид цинка, иодид цинка, хлорид железа (III), хлорид титана (IV), трихлорид алюминия и трибромид алюминия, предпочтительно иодид цинка. Реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид. Когда реакцию проводят при комнатной температуре, реакция заканчивается приблизительно через 18 ч.

Бензилсульфид подвергают реакции с сильным основанием с образованием бензилового аниона. Подходящие сильные основания для этой реакции включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и третбутоксид калия; гидрид натрия; и алкил-литий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, вторбутиллитий и метиллитий. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является н-бутиллитий. Предпочтительным растворителем для этой реакции является сухой тетрагидрофуан. Когда в качестве сильного основания используют н-бутиллитий, реакцию проводят при температуре от около -35°С до около -15°С.

Бензиловый анион конденсируют с бензальдегидом с получением промежуточного продукта конденсации. Бензальдегид имеет общую формулу п^(С₆Н₄)СНО, где R₁ представляет водород, С₁-С₄ алкокси, арилалкокси, галоген или амино. Предпочтительно бензиловый анион получают и продукт конденсации образуют in situ добавлением бензальдегида к холодному раствору бензилового аниона.

Продукт конденсации обрабатывают хлорангидридом кислоты с получением промежуточного соединения. Хлорангидриды кислот включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и п-толуолсульфонилхлорид, алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как ^^диметиламинокарбонилхлорид, предпочтительно сульфонилхлорид. Предпочтительно метансульфонилхлорид добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации.

Промежуточное соединение подвергают реакции со вторым сильным основанием для получения стирилсульфида, формулы VIIIZ, где R₁, R₂ и R₃ определены выше. Подходящие для этой реакции сильные основания включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, третбутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным сильным основанием для этой реакции является трет-бутоксид калия. Обычно эту реакцию проводят при температуре от около 15°С до около комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Стирилсульфид окисляют с получением соответствующего стирилсульфоксида. Подходящими для этой реакции окисляющими агентами являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как третбутилпероксид и пероксид водорода. Предпочтительным окисляющим агентом является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1 ,2-дихлорэтан или хлороформ; предпочтительно метиленхлорид. Это окисление можно проводить при температуре от около -40°С до около 0°С.

Альтернативно, когда R₃ имеет третичный атом углерода, соседний с атомом серы, для получения смеси изомеров Е и Z стирилсульфоксидов формулы II, можно использовать бензилсульфидный промежуточный продукт (соединение формулы X). Этот синтез показан на схеме 3.

выше, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида. Бензилсульфоксид подвергают реакции с сильным основанием и полученный анион конденсируют с бензальдегидом. Продукт конденсации подвергают реакции с хлорангидридом кислоты и полученное промежуточное соединение подвергают реакции со вторым сильным основанием с получением стирилсульфоксида.

Бензилсульфид формулы X, где R2 определен выше, и R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С₂-С₁₀алкильную, С₄-С₁₀алкенильную или арил(С₁-С₁₀алкильную) группу, имеющую третичный атом углерода, соседний с атомом серы, окисляют с получением соответствующего бензилсульфоксида формулы XI. Подходящими для этой реакции окисляющими агентами являются перкислоты, такие как перуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; органические пероксиды, такие как трет-бутилпероксид; и пероксид водорода. Предпочтительным окисляющим агентом является перуксусная кислота. Окисление обычно проводят в органическом растворителе, таком как толуол, бензол, ксилол, метанол, этанол, метилацетат, этилацетат, метиленхлорид, 1,2дихлорэтан или хлороформ, предпочтительно при температуре от около -30°С до около 5°С.

Бензилсульфоксид формулы XI, где R₂ и R₃ определены выше, подвергают реакции с сильным основанием с получением бензилового аниона. Подходящие для этой реакции сильные основания включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натрия; алкиллитий, такой как нбутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным для этого превращения основанием является нбутиллитий. Реакцию депротонирования проводят в сухом органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1 ,2-диметоксиэтан, при температуре около -25°С.

Бензиловый анион конденсируют, без выделения, с бензальдегидом формулы nR₁(С₆Н4)СНО, где R₁ определено выше. Предпочтительно около одного эквивалента бензальдегида добавляют к холодному раствору, полученному, как описано в предыдущем абзаце. Получаемую диастереомерную смесь продуктов конденсации можно выделить или предпочтительно использовать на следующей стадии без выделения.

Продукт конденсации подвергают реакции с хлорангидридом кислоты с получением промежуточного соединения. Продукт конденсации необязательно обрабатывают основанием, таким как н-бутиллитий, и подвергают реакции с хлорангидридом кислоты. Хлорангидриды кислоты включают ацилхлориды, такие как ацетилхлорид и бензоилхлорид; сульфонилхлориды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, 1 -бутансульфонилхлорид, этансульфонилхлорид, изопропилсульфонилхлорид и птолуолсульфонилхлорид; алкоксикарбонилхлориды, такие как метоксикарбонилхлорид и бензилоксикарбонилхлорид; и диалкиламинокарбонилхлориды, такие как Ν,Ν-диметиламинокарбонилхлорид, предпочтительно сульфонилхлорид. К холодной реакционной смеси добавляют хлорангидрид кислоты, затем получаемой смеси дают нагреться до комнатной температуры. Метансульфонилхлорид предпочтительно добавляют к реакционной смеси вскоре после образования продукта конденсации, который исключает необходимость добавления дополнительного основания.

Получаемое промежуточное соединение подвергают реакции со вторым сильным основанием с получением стирилсульфоксидов Е и Z формулы II, где R₁, R₂ и R₃, такие как определено выше. Вторые сильные основания для этой реакции элиминирования включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, этоксид лития, третбутоксид лития и трет-бутоксид калия; гидрид натр ия ; алкиллитий, такой как н-бутиллитий, трет-бутиллитий, втор-бутиллитий и метиллитий; и амиды металлов, такие как амид натрия, диизопропиламид магния и диизопропиламид лития. Предпочтительным основанием для этого превращения является трет-бутоксид калия. Предпочтительно добавляют 20% избыток, например 1,2эквивалента, второго основания. Обычно эту реакцию проводят при температуре от около 1 5°С до около комнатной температуры, предпочтительно при комнатной температуре.

Стирилсульфоксиды используют для получения бензотиофенстирилсульфида, как показано на схеме 4.

Эти бензотиофенстирилсульфиды, где R₁ и R2 определены выше, получают из стирилсульфоксидов. Обычно раствор стирилсульфоксида, где R1 и R2 определены выше, и R3 представляет термически кислотонеустойчивую С₂-С₁₀ алкильную, С₄-С₁₀алкенильную или арил(С₁-С₁₀) группу, добавляют к раствору кислотного катализатора при температуре от около 1 00°С до около 1 40°С, где кислотный катализатор определен выше. Концентрация кислотного катализатора зависит от конечной концентрации соединения формулы II и скорости добавления соединения формулы II. Когда конечная концентрация стирилсульфоксида составляет около 0,2 М и его добавляют в течение шести часов, концентрация кислоты составляет около 0,002 М. Когда конечная концентрация стирилсульфоксида составляет около 0,05 М и его добавляют в течение 30 мин, концентрация кислоты составляет около 0,025 М. После приблизительно от одного до двух часов в реакционной смеси присутствуют значительные количества соединений формулы VI. Более длительное время реакции приводит к получению соединений формулы I.

Соединения формулы VI можно затем превратить в соединения формулы I обработкой дополнительным количеством кислоты, таким как от около 0,5 до около трех эквивалентов, и нагреванием до температуры от около 1 00°С до около 1 40°С. Концентрация соединения формулы VI находится в диапазоне от около 0,01 М до около 0,5 М. Подходящие растворители, как для образования соединений формулы VI, так и их превращения в соединения формулы I, включают толуол, ксилол и 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы I используют в качестве промежуточных продуктов в синтезе ряда 3-ароил-2-арилбензо[Ь]тиофенов. В патентах США №№ 4 133 814 и 4 418 068, которые включены здесь в качестве ссылки, описываются эти 3-ароил-2-арилбензо[Ь]тиофены, а также способы их получения из соединений формулы I. Усовершенствованный синтез группы 3-ароил2-арилбензо[Ь]-тиофенов из соединений формулы I, где R₁ и R₂ представляют водород, С₁С4алкокси или арилалкокси, приводится на схеме 5.

Соединение формулы I, где R₁ и R₂ представляют водород, С₁-С₄алкокси или арилалкокси, ацилируют соединением формулы XII, где R₁₃ представляет хлор или гидрокси, в присутствии трихлорида бора или трибромида бора, причем трихлорид бора предпочтителен. Реакцию можно проводить в различных органических растворителях, таких как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, 1,2,3-трихлорпропан, 1 ,1 ,2,2-тетрахлорэтан, 1 ,2-дихлорбензол, хлорбензол и фторбензол. Предпочтительным растворителем для этого синтеза является 1 ,2-дихлорэтан. Реакцию проводят при температуре от около -10°С до около 25°С, предпочтительно при 0°С. Реакцию лучше всего проводить при концентрации соединения бензотиофена формулы I от около 0,2 М до около 1,0 М. Реакция ацилирования обычно завершается через от около двух часов до около восьми часов.

Когда R₁ и/или R₂ представляет C₁-C₄ алкокси или арилалкоксигруппу, ацилированный бензотиофен предпочтительно превращают в соединение формулы ХШ, где R₅ и/или R₆ представляют гидрокси, без выделения продукта из смеси реакции ацилирования. Это превращение проводят добавлением дополнительного трихлорида бора или трибромида бора и нагреванием реакционной смеси. Предпочтительно к реакционной смеси добавляют от двух до пяти молярных эквивалентов трихлорида бора, наиболее предпочтительно три молярных эквивалента. Эту реакцию проводят при температуре от около 25°С до около 40°С, предпочтительно при 35°С. Реакция обычно завершается через от около 4 ч до около 48 ч.

Реакцию ацилирования или реакцию ацилирования/деалкилирования останавливают спиртом или смесью спиртов. Спирты, подходящие для остановки реакции, включают метанол, этанол и изопропанол. Предпочтительно реакционную смесь ацилирования/деалкилирования добавляют к смеси 95:5 этанола и метанола (этанол 3А). Этанол 3А может быть при комнатной температуре или может быть нагретым до температуры кипения, предпочтительно до температуры кипения. Когда остановку проводят этим способом, соединение формулы ХШ хорошо кристаллизуется из полученной спиртовой смеси. Обычно используют от 1,25 мл до 3,75 мл спирта на миллимоль исходного бензотиофена.

Настоящее изобретение далее иллюстрируют следующими примерами. Эти примеры не предназначены для ограничения объема изобретения в любом отношении и не должны так истолковываться. Все эксперименты проводили при положительном давлении сухого азота. Все растворители и реагенты использовали в том виде, как они были. Проценты обычно вычисляются на основе массы (мас./мас.); за исключением процентов растворителей высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), которые вычисляют на основе объемов (об./об.). Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (¹Н ЯМР) и спектры ¹³С ядерного магнитного резонанса (¹³С ЯМР) получали на спектрометре FTNMR AC-300 Bruker при 300,135 МГц или 75,469 МГц для протона и углерода соответственно, или спектрометре GE QE-300 при 300,15 МГц. Флэш-хроматографию на силикагеле проводили, как описано Still et al, используя силикагель 60 (230-400 меш, E.Merck). Still et al., J.Org. Chem., 43, 2923 (1978). Элементный анализ на углерод, водород и азот проводили на элементном анализаторе 440 Control Equipment Corporation. Элементный анализ на серу проводили на колометрическом элементном анализаторе Brinkman. Точки плавления определяли в открытых стеклянных капиллярах на приборе для определения точки плавления Mel-Temp II, они приводятся без поправок. Масс-спектры с полевой десорбцией (FDMS) получали, используя масс-спектрометр VG 70-SE или VG ZAB-3F Varian Instruments. Масс-спектры высокого разрешения с бомбардировкой свободными атомами (FDMS) получали, используя массспектрометр VG ZAB-2SE Varian Instruments.

Выходы in situ 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо[Ь]тиофена определяли высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) по сравнению с аутентичным образцом этого соединения, полученным известными синтетическими способами. Смотри патент США № 4 133 814. Образцы реакционной смеси обычно разбавляли ацетонитрилом и разбавленный образец анализирован ВЭЖХ, используя колонку Zorbax^R RX-C8 (4,6 мм х25 см) с УФ детектированием (280 нм). Для этого анализа использовали следующую градиентную систему растворителей:

Градиентная система растворителей

Время(мин)	А(%)	В(0)
0	50	50
2	50	50
20	20	80
35	20	80
37	50	50
45	50	50

А: 0,01 М водный фосфат натрия (рН 2,0); В: ацетонитрил.

Количество (проценты) гидрохлорида 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена в кристаллическом материале (содержание) определяли следующим способом. Образец кристаллического твердого продукта (5 мг) взвешивали в 100 мл мерной колбе и растворяли в смеси 70/30 (об./об.) 75 мМ буфера фосфата калия (рН 2,0) и ацетонитрила. Аликвоту этого раствора (1 0 мкл) анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией, используя колонку Zorbax^RRX-C8 (25 см х 4,6 мм, внутренний диаметр, частицы 5 мк) и УФ-детектирование (280 нм). Использовали следующую градиентную систему растворителей.

Градиентная система растворителей (содержание)

Время(мин)	А(%)	В(%)
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

А: 75 мМ буфер КН₂РС₄ (рН 2,0); В: ацетонитрил.

Процент гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена в образце вычисляли, используя площадь пика, угол наклона (m) и отсекаемый отрезок (Ь) калибровочной кривой по следующему уравнению:

площадь пика - b объем образца (мл) % содержание =-xm масса образца (мг)

Количество (в процентах) растворителя, такого как 1,2-дихлорэтан, присутствующего в кристаллическом материале, определяли газовой хроматографией. Образец кристаллического твердого материала (50 мг) взвешивали в 10 мл мерной колбе и растворяли в растворе 2бутанола (0,25 мг/мл) в диметилсульфоксиде. Образец этого раствора анализировали на газовом хроматографе, используя колонку DB Wax (30 м х 0,53 мм, внутренний диаметр, частицы 1 мк) со скоростью потока в колонке 1 0 мл/мин и пламенно-ионизационным детектированием. Колонку нагревали с 35°С до температуры 230°С в течение 12 мин. Количество растворителя определяли сравнением с внутренним стандартом (2-бутанол).

Пример 1. Е-трет-Бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.

А. Получение Е-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.

Раствор дезоксианизоина (12,82 г) в тетрагидрофуране (100 мл) обрабатывают хлоридом титана (IV) (10,43 г). Во время добавления по каплям хлорида титана (IV) реакционную смесь охлаждают для поддержания температуры ниже 35°С. После завершения добавления получаемую смесь перемешивают при 30°С. Через дополнительные 30 мин эту смесь обрабатывают раствором 2-метил-2-пропантиола (6,76 мл) и триэтиламина (16,70 мл) в тетрагидрофуране (15 мл). Полученную смесь перемешивают при 50°С. Через два часа смесь добавляют в 10% карбонат натрия (500 мл). Полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты в метиленхлориде сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 17,2 г масла, которое кристаллизуют при охлаждении до комнатной температуры. Этот кристаллический материал перекристаллизовывают из горячего этанола, получая 12,3 г указанного в заголовке соединения. Температура плавления 71-73°С.

Вычислено для O₂₀H₂₄O₂S: С 73,13; Н 7,36; S 9,76.

Найдено: С 73,37; Н 7,51; S 9,87.

Б. Получение Е-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.

Кристаллическое соединение, полученное по методике примера 1А, растворяют в толуоле (150 мл) и полученный раствор охлаждают до около -20°С. Холодный раствор обрабатывают перуксусной кислотой (32%, мас./мас., в разбавленной уксусной кислоте, 1,24 г) в течение десяти минут. Полученную смесь экстрагируют насыщенным раствором сульфита натрия и солевым раствором. Органическую фазу концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гептан, получая 14,11 г указанного в заголовке соединения. Т. плавления 1 04°С (разложение).

Вычислено для C₂₀H₂₄O₃S: С 69,74; Н 7,02; S 9,31.

Найдено: С 69,47; Н 7,04; S 9,54.

Пример 2. Z-трет-Бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.

А. Получение трет-бутил-4-метоксибензилсульфида.

Смесь 4-метоксибензилового спирта (10,13 г) и иодида цинка (11,7 г) в 1,2-дихлорэтане (120 мл) обрабатывают 2-метил-2-пропантиолом (9,92 мл) одной порцией. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Приблизительно через 1 8 ч реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и метиленхлоридом (1 00 мл). Органическую фазу удаляют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 14,4 г масла.

¹H ЯМР (СОС1₃): δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77 (с,3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с,9Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃): δ 130,114, 56, 35, 32.

Вычислено для Ci₂Hi₈OS: С 68,52; Н 8,63.

Найдено: С 68,80; Н 8,67.

Б. Получение Z-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфида.

Раствор соединения, полученного по методике примера 2А (2,51 г) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают приблизительно до -20°С. Холодный раствор обрабатывают раствором нбутиллития в гексане (1,6 М, 7,47 мл) в течение десяти минут. Полученному раствору дают нагреться до около 0°С в течение 35 мин. Холодный раствор обрабатывают п-анисовым альдегидом (1,46 мл). Через дополнительные 15 мин реакционный раствор обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,95 мл). Полученной реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через дополнительные 45 мин реакционную смесь обрабатывают раствором трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,0 М, 12,0 мл). Через дополнительные 45 мин реакцию останавливают добавлением 1н. соляной кислоты (12,0 мл). Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с образованием масла (4,4 г).

¹H ЯМР (СОС1₃): δ 7,95 (д, Н), 7,05 (с, Н), 6,9(д, Н), 6,8 (дд, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 0,95 (с, 9Н).

¹³C ЯМР (СБС1₃): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.

В. Получение Z-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксида.

Соединение примера 2Б превращают в указанное в заголовке соединение по методике ¹H ЯМР (СОС1₃): δ 7,61 (д, Н), 7,56(д, Н), 7,1(с,Н), 6,9(дд 2Н), 3,83(с, ЗН), 1,05 (с, 9Н).

¹³С ЯМР (СПС1₃): δ 142, 132,5, 131, 118, 117, 56, 24.

Вычислено для C₂₀H₂₄O₃S: С 69,74; Н 7,02.

Найдено С 69,98; Н 6,94.

Пример 3. Е и Z-трет-бутил-4,4'-диметоксистильбенилсульфоксид.

¹H ЯМР(СЭС1₃): δ 7,28 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,77(с,3Н), 3,73 (с, 2Н), 1,36 (с, 9Н).

¹³С ЯМР (СОС1₃): δ 130,114, 56, 35, 32.

Вычислено для O₁₂n₁₈OS: С 68,52; Н 8,63.

Найдено: С 68,80; Н 8,67.

Б. Получение трет-бутил-4-метоксибензилсульфоксида.

Раствор соединения, полученного, как описано в примере ЗА (14,4 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл), охлаждают приблизительно до 5°С и холодный раствор обрабатывают перуксусной кислотой (32%, мас./мас., в разбавленной уксусной кислоте, 14,2 мл) в течение 30 мин. После завершения добавления перуксусной кислоты реакционную смесь обрабатывают солевым раствором и бикарбонатом натрия. Органическую фазу удаляют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до образования желтого осадка. Этот остаток обрабатывают гексаном (100 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Приблизительно через 1 8 ч смесь фильтруют и твердый материал промывают гексаном (100 мл). Твердый материал сушат в вакууме, получая 14,07 г указанного в заглавии соединения. Т. плавления- 124-126°С.

¹H ЯМР (СЭС1₃): δ 7,26 (д, 2Н), 6,89(д, 2Н), 3,79(д, Н), 3,78 (с, ЗН), 3,58 (д, Н), 1,3 (с, 9Н).

¹³С ЯМР (СЭС1₃): δ 132, 114, 56, 53, 23.

Вычислено для С₁₂Н₁₈О^: С 63,68; Н 8,02.

Найдено: С 63,72; Н 7,93.

В. Получение Е и Z-трет-бутил-4,4'диметоксистильбенилсульфоксида.

Раствор соединения, полученного по методике примера ЗБ (10,0 г), в тетрагидрофуране (1 40 мл) охлаждают до температуры приблизительно от -30 до -25°С (баня сухой лед/ацетон). Холодный раствор обрабатывают нбутиллитием в циклогексане (1,6 М, 27,65 мл) в течение 25 мин. После перемешивания в течение 35 мин реакционную смесь обрабатывают панисовым альдегидом (5,4 мл). Баню сухой лед/ацетон убирают и реакционной смеси дают нагреться приблизительно до 20°С. Эту смесь обрабатывают метансульфонилхлоридом (3,5 мл). При добавлении метансульфонилхлорида температура реакционной смеси повышается приблизительно с 20°С до приблизительно 35°С. Смесь охлаждают до около 25°С, затем обрабатывают трет-бутоксидом калия в тетрагидрофуране (1 М, 50,9 мл). После перемешивания в течение дополнительных 35 мин реакционную смесь обрабатывают 1н. соляной кислотой (51,0 мл). Фазы разделяют и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до образования масла (16,67 г). Этот материал используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. Спектры ¹³С и ¹Н ЯМР были аналогичны спектрам, полученным для соединения, полученного по методикам примеров 1 и 2.

Пример 4. Е и Z -3-(4,4'-Диметоксистильбенилсульфид)-6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо [Ъ]тиофен.

Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (552 мг) в толуоле (111 мл) кипятят с обратным холодильником, удаляя воду путем улавливания в ловушке Дина-Старка. К кипящему раствору кислоты в течение шести часов добавляют раствор соединения, полученного по методике примера 1 (10 г) в толуоле (34 мл). Через дополнительные два часа смесь охлаждают до 0°С. Через дополнительные 18 ч холодную смесь фильтруют для удаления осажденного 6-метокси-2-(4-метоксифенил)бензо [Ь]тиофена. Фильтрат экстрагируют равным объемом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 4,8 г оранжевого масла. Масло разделяют на две части и каждую очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (3,5:1). Фракции, содержащие целевые региоизомеры, концентрируют с образованием масла. Это масло обрабатывают диэтиловым эфиром для селективной кристаллизации ранее элюирующегося региоизомера (155 мг). Маточный раствор от этих кристаллизации обогащен позже элюирующимся региоизомером.

Ранее элюирующийся изомер.

'll ЯМР (СОС1₃): δ 7,71 (д, 2Н), 7,64 (д, 1Н), 7,46 (д, 2Н), 7,06 (д, 1Н), 6,94 (д, 2Н), 6,92 (д, 2Н), 6,90 (м, 1Н), 6,85 (д, 2Н), 6,59 (с, 1Н),

6,45 (д, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,80 (с,

3Н), 3,66 (с, 3Н).

FABMS с высокой разрешающей способностью, вычислено для С₃₂Н₂₉,О.Д₂ (МН+)

541,1507. Найдено: 541,1491.

Позже элюирующийся изомер.

'll ЯМР (СПС1₃): δ 7,90 (д, 1Н), 7,62 (д, 2Н), 7,24 (1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,02 (дд, 1Н), 6,96 (д, 2Н), 6,74-6,71 (д,2Н), 6,70 (д, 2Н), 6,55 (д, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 3,86(с,3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,67 (с, 3Н).

FDMS:m/z = 540 (М+) .

Пример 5. 6-Метокси-2-(4-метоксифенил) бензо[Ь]тиофен.

Соединение (ранее элюирующийся изомер), полученное, по методике примера 4 (1 25 мг), добавляют к кипящему с обратным холодильником раствору моногидрата п-толуосульфоновой кислоты (4,2 мг) в толуоле (1,5 мл). Через шесть часов к реакционной смеси добавляют метансульфоновую кислоту (7,5 мкл). Через дополнительный час реакционной смеси дают охладиться до комнатной температуры. Получаемую смесь разбавляют ацетонитрилом и анализируют ВЭЖХ, что показывает выход in situ указанного в заглавии соединения 71,1%.

Пример 6.

Сольват 1,2-дихлорэтана гидрохлорида 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена.

A. Получение этил-4-(2-пиперидиноэтокси)бензоата.

Смесь этил-4-гидроксибензоата (8,31 г), моногидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пиперидина (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и метилэтилкетона (60 мл) нагревают до 80°С. Через один час смесь охлаждают приблизительно до 55°С и обрабатывают дополнительным моногидрохлоридом 1-(2-хлорэтил)пиперидина (0,92 г). Получаемую смесь нагревают до 89°С. Реакцию контролируют тонкослойной хроматографией (ТСХ), используя пластины силикагеля и смесь этилацетат/ацетонитрил/триэтиламин (10:6:1, об./об.). Дополнительные порции гидрохлорида 1 -(2-хлорэтил)пиперидина добавляют до тех пор, пока не будет израсходован исходный 4гидроксибензоатный эфир. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают водой (60 мл) и дают охладиться до комнатной температуры. Водный слой сливают и органический слой концентрируют в вакууме при 40°С и 40 мм 4g. Получаемое масло используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Б. Получение гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты.

Раствор соединения, полученного по методике примера 6А (около 13,87 г), в метаноле (30 мл) обрабатывают 5н. раствором гидроксида натрия (15 мл) и нагревают до 40°С. Через 4 1/2 ч добавляют воду (40 мл). Полученную смесь охлаждают до 5-10°С и медленно добавляют концентрированную соляную кислоту (18 мл). Указанное в заглавии соединение кристаллизуется во время подкисления. Кристаллический продукт собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 40-50°С, получая указанное в заглавии соединение с выходом 83%. Т.плавления 270-271°С.

B. Получение гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси)бензоилхлорида.

Раствор соединения, полученного по методике примера 6Б (30,01 г), и диметилформамида (2 мл) в метиленхлориде (500 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (10,5 мл) в течение 30-35 мин. После перемешивания в течение 1 8 ч реакционную смесь анализируют на завершение реакции способом ВЭЖХ. Если присутствует исходная карбоновая кислота, в реакционную смесь можно добавить дополнительный оксалилхлорид. После завершения реакции реакционный раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде (200 мл) и полученный раствор выпаривают досуха. Эту процедуру растворение/выпаривание повторяют, получая указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества.

Г. Получение сольвата 1,2-дихлорэтана гидрохлорида 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофена.

Смесь соединения, полученного по методике примера 5.

(2,92 г) соединения, полученного по методике примера 6В (3,45 г) и 1,2-дихлорэтана (52 мл) охлаждают приблизительно до 0°С. Газообразный трихлорид бора конденсируют в холодном градуированном цилиндре (2,8 мл) и добавляют к описанной выше холодной смеси. После выдерживания в течение восьми часов при 0°С реакционную смесь обрабатывают дополнительным количеством трихлорида бора (2,8 мл). Полученный раствор нагревают до 35°С. Через 16 ч реакция заканчивается.

Метанол (30 мл) обрабатывают указанной выше реакционной смесью в течение 20 мин при кипячении с обратным холодильником. Полученную суспензию перемешивают при 25°С. Через один час кристаллический продукт фильтруют, промывают холодным метанолом (8 мл) и сушат при 40°С в вакууме, получая 5,14 г указанного в заглавии соединения. Точка плавления 225°С.

Содержание (ВЭЖХ): 86,8%.

1,2-Дихлорэтан (газовая хроматография):

6,5%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы где R₁ представляет водород, С₁-С₄алкокси, С₁С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген или амино,

R₂ представляет водород, С₁-С₄алкокси, С,С-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген или амино.
2. Соединение по п.1, в котором

R₁ представляет водород, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами; и

R₂ представляет водород, С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами.
3. Соединение по п.2, в котором R₁ представляет водород или С₁-С₄ алкокси и R₂ представляет водород или С₁-С₄ алкокси.
4. Соединение по п.3, в котором R₁ и R₂представляют С₁-С₄ алкокси.
5. Соединение по п.4, в котором R₁ и R₂представляют метокси.
6. Способ получения соединения формулы

R₁ представляет водород, С₁-С₄ алкокси,

С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген или амино;

R2 представляет водород, С1-С4 алкокси,

С1-С4-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген или амино;

включающий реакцию соединения формулы о II где R1 и R2 принимают значения, определенные выше, и R3 представляет термически или кислотонеустойчивую С₂-С₁₀ алкильную, С₄-С₁₀ алкенильную или арил(С₁-С₁₀алкильную) группу; с кислотным катализатором при температуре от около 100°С до около +140°С, где концентрация соединения формулы II составляет от около 0,05 М до около 0,2 М.
7. Способ по п.6, в котором

R₁ представляет С₁-С₄ алкокси или С₁-С₄алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами;

R₂ представляет водород С₁-С₄алкокси или С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, 1 -нафталинсульфоновую кислоту, 1 -бутансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 4-этилбензолсульфоновую кислоту, 1 -гексансульфоновую кислоту, 1,5-нафталиндисульфоновую кислоту, 1 -октансульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ионообменную смолу.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, ионообменную смолу.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что кислотный катализатор выбирают из группы, включающей метансульфоновую кислоту, птолуолсульфоновую кислоту, ионообменную смолу.
11. Способ по п.10, где R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С₂-С₁₀алкильную, С₄-С₁₀ алкенильную или арил (C₁С₁₀ алкильную) группу.
12. Способ по п.11, где R₃ представляет термически или кислотонеустойчивую С2-С10 алкильную группу.
13. Способ по п.12, где R₃ представляет трет-бутил.
14. Способ по п. 13, где R1 и R2 представляют C₁-C₄ алкокси.
15. Способ по п.14, где R₁ и R₂ представляют метокси.
16. Способ по п.15, где кислотным катализатором является п-толуолсульфоновая кислота.
17. Способ получения соединения формулы где R₁ представляет водород, C₁-C₄ алкокси, С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген, амино; и

R2 представляет водород, C1-C4 алкокси, С₁-С₄-алкоксигруппу, замещенную от 1 до 3 фенильной или замещенной фенильной группами, галоген, амино;

включающий обработку соединения формулы где R₁ и R₂ принимают значения, определенные выше, кислотным катализатором.