KR20020013533A - 안드로겐 글리코사이드와 그것의 안드로겐 활성 - Google Patents
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Abstract
안드로겐 글리코사이드는 간에 의해 처음으로 덜 분해되기에, 안드로겐 글리코사이드는 경구투여에 관한 자유로운 순환성의 안드로겐을 제공한다.
Description
위치 17에 하나의 히드록시기(hydroxy group)를 갖는 아나볼릭 안드로겐 C19 스테로이드(anabolic androgenic C19 steroid)인 테스토스테론(testosterone)은 주된 남성 호르몬이다. 이것은 콜레스테롤로부터 합성되기도 하고 고환에 있는 레이딕(Leydig) 세포에서 분비되거나 부신 피질안에서 형성되기도 한다[Ganong, Chapter 23 in Review of Medical Physiology, (1979), pp. 336-339]. 테스토스테론은 고환, 신장, 피부, 간, 그리고 전립선과 같은 안드로겐 의존성인 대상 조직들에서 발견된다. 이런 조직들에서 테스토스테론은 5알파 환원효소(5α-reductase)에 의해 5알파 디히드로테스토스테론(5α-dihydrotestosterone:DHT)으로 전환된다. DHT는 남성적 분화에 필요하다.테스토스테론은 또한 뇌에서 발견되는데, 여기에서는 아로마타제(aromatase)에 의해 오에스트라디올(oestradiol)로 전환된다. 이러한 전환은 고나도트로핀(gonadotropin) 분비 조절, 성기능, 그리고, 단백질 합성등의 안드로겐의 영향을 조정하는 역활을 한다[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Theraphetic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al., (1995), pp. 2351-2361].
테스토스테론은 또한 골격 근육에서 발견된다. 그러나 골격근육조직에서는 낮은 5알파 환원효소때문에 테스토스테론가 DHT로 전환되지 않는다(Handelsman, supra). Catlin에 따르면, 테스토스테론과 같은 아나볼릭 안드로겐 스테로이드는, 근필라멘트(myofiament)와 근섬유(myofiber) 수를 증가시킴으로써, 근육 섬유(muscle fiber)의 폭과 단면적을 증가시킨다[Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGrrot et al. (1995), pp. 2362-2376]. 성선기능저하증(hypogonadal)인 남자들에 있어서, 아나볼릭 안드로겐 스테로이드는 몸무게를 증가시키고 체지방을 감소시킨다[Handelsman, "Testosterone and other androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2351-2361; Catlin, "Anabolic Steroids," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2362-2376].
테스토스테론과, 관련된 합성 안드로겐은 종종 안드로겐 대체 요법으로 사용되어, 성선기능저하증과 같은 병들을 치료하기 위한 약리학적 안드로겐 효과를 얻는다. 성선기능저하증은 테스토스테론 부족에 의해 발병할 수 있으며, 모호한 생식기, 성기능 장애, 골다공증, 홍조(flushing), 늦은 사춘기, 초미니음경, 빈혈증, 부수적인 생화학적 증세 또는 과피로성과 같은 안드로겐 결함 징후를 유발한다[Handelsman, "Testosterone and other androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGrootet al. (1995), pp. 2351-2361]. 안드로겐 대체 요법은 또한, 근육 질병을 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 그러한 치료는 일반적으로 간독성인, 활성 17알파 알킬레이트 안드로겐(17-αalkylated androgen)을 경구적으로 투여하는 것을 포함한다[Handelsman, "Testosterone and other androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2351-2361].
성선기능저하증을 치료하는데 있어서, 안드로겐 대체 요법은 연장된 주기 동안, 테스토스테론 수치를 유지하기 위해, 개개인에게 종종 테스토스테론 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 테스토스테론은, 장에 흡수가 잘 안되고 신속한 간 대사 때문에, 경구적으로 투여될 때, 비효과적이다[Daggett et al., Hormone Res. 9:121-129(1978)]. 따라서, 다음의 방법들을 이용하여 테스토스테론의 효과를 얻을 수 있다. 즉, 혀아래에 메틸 테스토스테론을 투여하거나, 테스토스테론 또는 테스토스테론 에스테르를 주사하며, 테스토스테론을 이식하거나, 플루옥시메스테론(fluoxymesterone)과 같은 경구용 테스토스테론 유도체를 투여하거나, 또는 경피흡수용 수단에 의한 테스토스테론을 작용시킨다[Bals-Pratsch et al., Acta Endocrinologica(Copenh), 118:7-13(1988)]. 상기 후자 방법은 염증을 일으키거나 음낭에 적용할 때 불편할 수 있는 큰 패치를 필요로 한다. 게다가, 패치 적용은 불편할 수 있으며, 세부적인 지시가 수반될 때 오직 효과적이다.
경구용 테스토스테론 유도체로는 17베타 에스테르(17-βester), 7알파 메틸(7α-methyl), 17알파 알킬(17α-alkyl), 17알파 메틸(17α-methyl), 19 노메틸(19-normethyl) 그리고 디-호모안드로겐(D-homoandrogen)이 있다[Handelsman, "Testosterone and other androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in Endocrinology- Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2351-2361]. 기타 알려진 테스토스테론 유도체로는 염소(Cl)위치에 메테놀론(methenolone)과 메스테롤론(mesterolone)으로 치환된 테스토스테론이 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 경구용 효능을 감소시킨다. A 고리에 첨가 치환한 화합물들, 예를 들면 옥산드롤론(oxandrolone)과 스타노졸롤(stanozolol)이 또한 알려져 있다(상기 Catlin).
테스토스테론은 또한 프로게스토젠(progestogen)과 결합하여 사용되어 가역적인 남성 피임을 성취한다[Wu et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84(1):112-122(Jan. 1999)]. 미국 특허 No. 5,612,317은 오에스트로겐 글리코사이드(oestrogen glycoside) 또는 오에스트로겐 오르소에스테르(oestrogen orthoester)를 투여함으로써 골다공증을 치료하고 방지하며 폐경기의 징후를 완화하는 방법을 개시한다. 상기 화합물은 아래의 화학식(1)을 갖는다:
여기서, R1과 R2는 독립적으로 수소, 또는 잔여물당 1에서 20개의 글리코 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코 잔여물이고, 또는 R1혹은 R2는 아래 화학식(2)의 오르소에스테르 글리코사이드 부분이다.:
여기서 A는 글리코퓨라노실(glycofuranosyl) 또는 글리코피라노실 (glycopyranosil) 고리를 나타낸다.;
R3는 수소이다: R3는 더 저급의 C1-4알킬(alkyl); C7-10아랄킬(aralkyl); 페닐(phenyl), 또는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), 더 저급의 C1-4알킬 또는 더 저급의 C1-4알콕시(alkoxy)에 의해 치환된 페닐; 또는 나프틸(naphthyl) 이다; 그리고
R4는 수소, 또는 잔여물 당 1~20개의 글리코 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코 잔여물이다;
여기서, R1과 R2중에서 최소한 하나는 글리코 잔여물 또는 오르소에스테르 그리코사이드 부분이라고 전제 된다.
Hirotani와 Furuya는 배양된 담배 세포의 C-19 스테로이드 테스토스테론을 테스토스테론-17-글루코사이드와 같은 다양한 스테로이드 글루코사이드들로 생물학적으로 전환하는 것을 개시한다[Hirotani and Furuya, Phytochemistry 13:2135-2142 (1974)].
Kocovsky 테스토스테론-17-글루코사이드와 테스토스테론-17-글루코사이드 테트라아세테이트(tetraacetate)를 포함하는 다양한 스테로이드 글루코사이드를 합성하는 것을 개시한다[Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273-3278(1978)].
Becker와 Galili는 테스토스테론-17-글루코사이드의 합성방법을 개시한다[Becker and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778(1992)].
Vojtiskova등은 쥐에서 테스토스테론-17-글루코사이드의 생물학적 활성에 관한 연구를 개시한다[Vojtiskova et al., Int. J. Immunopharmac. 4:469-474(1982)]. 이러한 글루코사이드는 생체내에서 활성을 거의 보이지 않았으며 같은 경로에 의해 투여된 테스토스테론보다는 확실히 적은 활성을 나타내었다.
그러나 놀랍게도, 경구로 투입된 안드로겐 글리코사이드는 상응하는 글리코실레이트되지 않은(unglycosylated) 안드로겐보다 간에 덜 해로우며, 안드로겐 글리코사이드가 간을 처음으로 지나서 오직 실질적으로 글리코실레이트가 없어져서(de-glycosylated), 안드로겐의 더 높은 순환 레벨을 유발한다고 나타났다. 이러한 화합물은 또한 위(胃)에서의 섭취에 더 좋은 것으로 나타난다.
본 발명은 안드로겐 유도체와, 치료에 있어서 그것의 사용에 관한 것이다.
따라서, 첫번째 예에서, 본 발명은 테스토스테론-17-β-1'-β'-D-글루코피라노제(glucopyranose)이외의 안드로겐 글리코사이드를 제공한다.
또 다른 예에서는, 본 발명은 다음 화학식(3)을 갖는 화합물과 이 화합물의 에스테르(ester)를 제공한다.
여기서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타낸다;
고리들P와Q는 독립적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된다;
R은 수소, 또는 잔여물당 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코사이드 잔여물 이거나, 혹은 다음 화학식(4)의 오르소에스테르 글리코사이드 부분이다.
여기서 "C"에서 표시된 반 점선으로 된(semi-dotted) 고리는 글리코퓨라노실 또는 글리코피라노실 고리이다.;
R8는 수소; C1-4알킬(alkyl); C7-10아랄킬(aralkyl); 페닐(phenyl), 또는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(alkoxy)에 의해 치환된 페닐; 또는 나프틸(naphthyl) 이다; 그리고
R9는 수소, 또는 잔여물 당 1~20개의 글리코 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코 잔여물이다;
R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐(alkenyl), C2-4알키닐(alkynyl), 또는 C1-4알카노일(alkanoyl) 이거나, 혹은 R1과 R은 그것들에 부착되는 원자들과 함께 카르보닐기(carbonyl group)를 형성한다;
R2는 수소 또는 C1-4알킬이다;
R3는 수소 또는 히드록시(hydroxy)이다;
R4는 여기서 수소 또는 할로겐 원자이다;
R5는 여기에서 수소 또는 C1-4알킬이다;
R6은 수소 또는 C1-4알킬이다;
R14는 수소 또는 C1-4알킬이다;
A는 산소(oxygen), ≡CH, >C=CHOH 이거나, 또는 작용기 >CHR13이다. 여기서 R13은 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 혹은 A와 B는 함께 선택적으로 치환되는피라졸(pyrazole) 또는 이속사졸(isoxazole) 고리를 형성한다;
B는 카르보닐기, ≡CH, >CH2>CHOR7또는 =C(OR7)이다. 여기서 R7은 수소 또는 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 글리코 사이드 잔여물이다. 또는 R7은 다음 화학식(5)의 오르소에스테르 글리코사이드 부분이다:
여기서, "D"에서 표시된 반 점선 고리는 글리코퓨라노실 또는 글리코피라노실 고리를 나타낸다;
R10은 수소; C1-4알킬(alkyl); C7-10아랄킬(aralkyl); 페닐(phenyl), 또는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(alkoxy)에 의해 치환된 페닐; 또는 나프틸(naphthyl) 이다;
R11은 수소, 또는 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 글리코 잔여물이다.
이 때, 상기 화합물은 테스토스테론, 5α-androstan-3β,17β-diol 또는 에피안드로스테론(epiandrosterone)의 치환되지 않은 글리코사이가 아니고, 그리고, R이 수소일 때, B는 >CHOR7또는 =C(OR7)-이고 R7은 글리코사이드 잔여물 또는 오르소에스테르 글리코사이드 부분이라고 가정된다.
고리들 P와 Q가 결코 완전히 불포화 된다면 좋겠지만, 핵 사환 구조(core tetracyclical structure)가 알려진 안드로겐의 구조와 일치한다면 바람직하다. 치환기들이 특정화된다면 이것들은 일반적으로 바람직하게 고려 될 것이다.
화학식(3)의 화합물에서, A와 B는 함께 고리를 형성하고 이 고리는 [2,3-d]이속사졸(isoxazole) 또는 [3,2-c]피라졸(pyrazole) 고리가 되는 것이 바람직하다. 여기에서, C와 D는 글리코피라노실 고리들을 나타내는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에서, R13은 수소가 아니다.
상기 화합물이 에스테르라면, 바람직하게, 최소한 한개의 글리코사이드 잔여물이 아크릴화될 때, 상기화합물은 오르소에스테르 글리코사이드이다. 아크릴화는 바람직하게 작용기 R12-(C=O)-에 의해 이루어 지며, 여기서 R12는 수소, C1-6알킬, C6-10치환된 또는 치환되지 않은 아릴(aryl)이거나, 혹은 C7-16아랄킬이다. 특히 R12가 메틸(methyl)일 때 바람직하다.
본 발명은 안드로겐 글리코사이드를 치료용으로 제공하고, 앞에서 정의된 것처럼 테스토스테론 글루코사이드를 포함하는 어느 화합물일 수 있다. 상기 치료는 여기에서 설명된 어떤 것이든 바람직하다.
특히 바람직한 화합물들은 17-β-O(1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl))-3-안드로스테론(androsterone), 5-안드로스텐(androsten)-3-β-O-(1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl))-17-원(one) 그리고 테스토스테론-17-β-1'-β'-D-글루코피라노스(glucopyranose)이다.
본 발명의 화합물들이 자유 안드로겐을 위한 전구체들이다.
본 발명은 더욱, 한 동물에서 필요로 하는 안드로겐이 부족한 것을 치료하는 방법 즉: 성선기능저하증 및 그리고 관련된 증세들 즉, 골다공증, 성기능장애, 그리고 체중격감등을 치료하는 방법; 근육 질량을 증가시키는 방법; 그리고 수컷 동물에서 피임을 유발하는 방법;등을 제공하는데, 본 발명의 화합물의 효과적인 양을 동물에게 투여하는 것도 포함한다.
테스토스테론을 경구적으로 투여하는 것의 가능한 부작용중 하나는 간에 직접 미치는 생물학적 효과이다. 본 발명의 화합물들은 그러한 부작용들의 가능성을 감소시킨다. 테스토스테론-17베타-글리코사이드(Testosterone-17β-glycoside)는 장을 통해 흡수되고 문정맥(門靜脈) 순환에 들어간다. 그리고나서, 상기 문정맥 속에서 대사되지 않는 테스토스테론 글리코사이드로서 쌓인다. 체내에서 베타 글리코사이드 효소(β-glycosidase)는 베타 글리코사이드를 제거하여, 대상 조직에 작용하는 생물학적 효과를 유발하는 테스토스테론을 남긴다.
스테로이드 고리 계에 번호를 붙이는 것은 IUPAC 규칙을 따른다. 게다가, 화학식(3)에서 주어진 탄소의 원자가는 항상 4이다.
본 발명은 또한 본발명의 화합물과 약리학적으로 가능한 그것의 담체(carrier)를 포함하여, 약리학적 조성을 제공한다.
선행기술에서 '안드로겐'은 잘알려져 있고 인지되어 있으며, 이는 일반적으로 포유류, 특히 인체내에서 테스토스테론과 유사한 효과를 갖는 어느 화합물과 관련이 있다. 특히, 예를 들면 남성의 성선기능저하증과, 테스토스테론이 다르게 나타나는 다른 상황들에서, 만약 어느 화합물이 대체 치료에 사용될 수 있다면, 그 화합물은 안드로겐이라 생각 될 수 있다.
글리코실레이트될 수 있는 바람직한 안드로겐은 다음과 같은 것들이 있다. 즉, 볼드논(boldenone), 클로스테볼(clostebol), 드로스타놀론(drostanolone), 에피티오스타놀(epitiostanol), 포르메볼론(formebolone), 메피티오스탄(mepitiostane), 메스테롤론(mesterolone), 메테놀론(methenolone), 난드롤론(nandrolone), 옥살볼론(oxabolone), 프라스테론(prasterone), 퀸볼론(quinbolone), 스타놀론(stanolone), 테스토스테론(testosterone) 그리고 트렌볼론(trenbolone)이 있다. 본 발명은 또한 다나졸(danazol), 에틸오에스트레놀(ethyloestrenol), 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 퓨라자볼(furazabol), 메탄디에논(methandienone), 메틸테스토스테론(methyltestosterone), 노르에탄드롤론(norethandrolone), 옥산드롤론(oxandrolone), 옥시메솔론(oxymetholone), 그리고 스타노졸롤(stanozolol)을 고찰한다. 이러한 뒤의 화합물들은 17α-알킬화된 화합물들이며, 때때로 간독성과 관련이 있을 수 있다. 그러나, 안드로겐으로 쓰일 수 있고 치료 투여용으로 승인된 어떤 화합물이라도 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 글리코실레이션(glycosylation)는 적당한 어느 지점에서든지 가능하나, 바람직하게는 3번 또는 17번 위치에서 가능하다. 본 발명의 화합물의 일반적인 핵심 화학식은 아래와 같다:
이 화학식은 콜레스테롤 계에 근거를 두고, 여기서 고리 번호를 붙이는 것에 관한 어떠한 논의도 위의 화학식에 관한 것이다.
일반적으로, 환자에게 실질적으로 무독성이라는 전제하에서, 글리코실레이션의 어떠한 형태도 사용될 수 있다. 많은 적당한 글리코사이드 부분들이 알려져 있고 바람직한 글리코사이드 부분들은 글루코사이드와 그것의 오르소에스테르를 포함하며, 예들이 아래에 주어진다.
더욱 일반적으로, 본 발명의 방법들과 화합물들은 다음의 미국특허들에서 개시된 화합물들같은 안드로겐 활성을 갖는 스테로이드의 글리코사이드 및, 오르소에스테르 글리코사이드를 포함한다. 상기에 소개된 미국 특허들은 No. 3,862,193; 3,917,831;3,944,576; 3,966,713; 3,983,144; 4,220,599; 4,292,251; 4,329,296; 5,486,511; 5,545,634; 5,629,303; 5,753,639; 5,795,883; 5,855,905; 그리고 5,872,114 들이다.
본 발명은 본 발명의 화합물이 여기에서 설명된 다양한 증세들을 치료하고예방하는데 사용될 수 있다는 발명에 특히 관련된다.
바람직한 실시예에서, R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이고, 혹은 R1과 R은 그것들에 부착되는 원자들과 함께 카르보닐기를 형성한다; R2는 메틸이다; R3는 수소 또는 히드록시이다; R4는 수소 또는 불소(fluorine)이다; R5는 아무것도 아니거나 수소 또는 메틸이다; R6는 수소 또는 메틸이다; A는 산소, =CH, C=CHOH 또는 CH2이다; B는 카르보닐, CH2, =CH 또는 CHOH이다; R14는 수소 또는 메틸이다; 또는 A와 B는 함께 [2,3-d]이속사졸(isoxazole) 또는 [3,2-c]피라졸(pyrazole)이다; 이중 결합들은 스테로이드 고리위의 1,2; 4,5; 5,6; 9,10; 11,12; 또는 5,10위치에 있을 수 있다.
다른 바람직한 실시예들에서, R1, R3, R4과 R6는 수소이고, R2와 R5는 메틸이며, A는 메티닐(methinyl)이고 B는 카르보닐이다; R1, R3, R4과 R6는 수소이고, R2와 R5는 메틸이며, A는 메티닐이고 B는 CHOH이다; R1, R2와 R5는 메틸이고, R3, R4과 R6는 수소이며, A는 메티닐이고 B는 카르보닐이다; R1은 에틸, R2는 메틸이고, R3, R4, R5그리고 R6은 수소이며, A와 B는 메티닐이다; R1, R2와 R5는 메틸이고, R3는 히드록시기, R4는 불소이고, R6은 수소, A는 메티닐이고 B는 카르보닐이다; R1, R2와 R5는 메틸, R3, R4그리고 R6은 수소, 그리고 A 와 B는 피라졸 고리를 형성한다; R1, R3, R4, R5그리고 R6은 수소이고, R2는 메틸, A는 메티닐 그리고 B는 카르보닐이다;R1, R2와 R5는 메틸, R3, R4그리고 R6은 수소, A는 메티닐이고, B는 CHOH이다; R1과 R2는 메틸, R3와 R6은 수소, R5와 R4는 아무것도 아니며, A는 메티닐, B는 카르보닐기이고 스테로이드 고리의 9번과 10번 위치사이에 이중결합이 존재한다; R1, R2와 R6는 메틸, R3, R4그리고 R5는 수소, A는 메티닐, B는 카르보닐기이다; R1은 에틸, R2는 메틸, R3, R4, R5와 R6은 수소, A는 메티닐 그리고 B는 카르보닐기이다; R1은 에티닐(ethynyl)기, R2와 R5는 메틸, R3, R4와 R6은 수소, 그리고 A와 B는 이속사졸기를 형성한다; R1, R2와 R5는 메틸, R3, R4와 R6은 수소, A는 산소, B는 카르보닐기이다; R1은 아세틸기, R2와 R5는 메틸, R3, R4와 R6은 수소, A는 CHR13, 여기서 R13은 메틸, 그리고 B는 카르보닐기이다; R1, R3, R4와 R6은 수소, R2와 R5는 메틸, A는 CHR13, 여기서 R13은 메틸,그리고 B는 카르보닐기이다; R3, R4그리고 R6은 수소, R2와 R5는 메틸이며 스테로이드 고리의 17번 위치에 카르보닐이 있다, 그리고 A는 CHR13, 여기서 R13은 수소, B는 CHOH이며, 스테로이드 고리의 5번과 6번 위치에서 이중결합이 존재한다; 혹은 R, R1, R3, R4와 R6은 수소, R2와 R5는 메틸, A는 CHR13, 여기서 R13은 수소 그리고 B는 카르보닐기이다. 본 발명은 상기 바람직한 실시예들 각각을 개별적으로 심사숙고할 것이다. 이는 또한 여기에서 다른 방법에서 바람직한것으로 나타나는 어떤 리스트나 작용기에 대해서도 적용한다.
바람직한 화합물들은 스테로이드고리의 4번과 5번 또는 5번과 6번 위치사이에 이중결합을 갖고 다른 모든 스테로이드 고리 위치에 단일 결합을 갖는다.
바람직한 화합물은 다음 화합물들을 포함하되 이러한 화합물들에 국한되지는 않는다. 즉, 테스토스테론-17베타-글루코사이드(testosterone-17β-glucoside), 4-안드로스테네디올-17베타-글루코사이드(4-androstenediol-17β-glucoside), 5알파-디하이드로테스토스테론-17베타-글루코사이드(5α-dihydrotestosterone-17β-glucoside), 메틸테스토스테론-17베타-글루코사이드(methyltestosterone-17β-glucoside), 에틸에스트레놀-17베타-글루코사이드(ethylestrenol-17β-glucoside), 플루옥시메스테론-17베타-글루코사이드(fluoxymesterone-17β-glucoside), 스타노졸롤-17베타-글루코사이드(stanozolol-17β-glucoside), 난드롤론-17베타-글루코사이드(nandrolone-17β-glucoside), 메탄드리올-17베타-글루코사이드(methandriol-17β-glucoside), 메틸트리에놀론-17베타-글루코사이드(methyltrienolone-17β-glucoside), 디메틸-19-노르테스토스테론-17베타-글루코사이드(dimethyl-19-nortestosterone-17β-glucoside), 노레탄드롤론-17베타-글루코사이드(norethandrolone-17β-glucoside), 다나졸-17베타-글루코사이드(danazol-17β-glucoside), 옥산드롤론-17베타-글루코사이드(oxandrolone-17β-glucoside), 옥시메톨론-17베타-글루코사이드(oxymetholone-17β-glucoside), 메탄드로스테놀론-17베타-글루코사이드(methandrostenolone-17β-glucoside), 미볼레논-17베타-글루코사이드(mibolerone-17β-glucoside), 볼데논-17베타-글루코사이드(boldenone-17β-glucoside), 메테놀론-17베타-글루코사이드(methenolone-17β-glucoside), 티볼론-17베타-글루코사이드(tibolone-17β-glucoside), 스타놀론-17베타-글루코사이드(stanolone-17β-glucoside), 프라스테론-17베타-글루코사이드(prasterone-17β-glucoside), 그리고 그것들의 에스테르들 특히 오르소에스테르들을 포함한다. 상술한것처럼, 본 발명은 상기 열거된 것들을 각각 고찰한다.
안드로겐 글리코사이드로부터 이득을 얻을 수 있는 어떠한 동물들, 즉, 안드로겐 부족과 성선 기능저하증을 겪거나 골다공증, 성기능장애, 체중감소, 근육 질량 감소등 관련 증세들을 겪는 어떠한 동물들도 본 발명에서 다루어 질 수 있다. 바람직한 동물로는 인간으로서 특히 성인 남성과 여성, 그리고 AIDS와 다른 쇠약하게 하는 질병을 앓는 환자들을 들 수 있다. 상기 '쇠약하게 하는 질병'은 힘의 손실 또는 부족을 유발하는 질병들을 포함하여 의미한다. 본 발명의 화합물들의 투여와 관련하여, 낮은 근육 질량의 결과와 근육 조직의 악화를 뒤바꿀 수 있다.
여기서 한정된 화합물들은 또한 수컷 동물들에게 피임약으로써 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 상기 화합물들은 프로게스테론과 같은 프로게스테이셔널(progestational) 화합물과 함께 조합되거나 공동으로 투여된다[테스토스테론과 그것의 유도체와 관련된 방법과 관련하여 참조할 것: Zhengwei, Y et al., Fert. Steril. 69:89-95 (1998); Meriggiola,M. C. et al., Fert. Steril. 68:844-850 (1997); and Wu, F. C. W. et al., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112-122 (1999)]. 따라서 본 발명의 화합물은 프로게스테이셔널 화합물과 함께 분리되니 조제 형태 또는 하나의 약리학적 구성으로서 투여될 수 있다.
글리코사이드 단위들은 글리코피라노실 또는 글리코퓨라노실 그리고 그것들의 아미노 슈거 유도체(amino sugar derivative)들이다. 상기 잔여물들은 단일중합체들, 그것들의 불규칙한(random), 교대의(alternating) 또는 블록(block) 공중합체들일 수 있다. 상기 글리코사이드 단위는 자유 히드록시기들을 갖는데, 자유 히드록시기는 R12-(C=O)-기(여기서, R12는 수소), C1-6알킬, C6-10치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 또는 C7-16아랄킬과 아크릴화하여 선택적으로 에스테르화 할 수 있다. 바람직하게, 아크릴기들은 아세틸(acetyl) 또는 프로피오닐(propionyl)이다. 다른 바람직한 R12기들은 페닐(phenyl), 니트로페닐(nitrophenyl), 할로페닐(halophenyl), 저급의 알킬 치환된 페닐(lower alkyl substituted phenyl), 저급의 알콕시 치환된 페닐(lower alkoxy substituted pheyl)등 또는 벤질(benzyl), 저급의 알콕시 치환된 벤질(lower alkoxy substituted benzyl)등이다.
본 발명의 실시에 유효한 상기 화합물들은 최소한 하나의 글리코사이드 또는오르소에스테르 글리코사이드 잔여물을 바람직하게는 위치 3 또는 17에 포함한다. 바람직하게, 상기 글리코사이드 또는 오르소에스테르 글리코사이드는 1-탄소를 통해 테스토스테론과 스타놀론을 바탕으로한 분자들 위의 17번 위치와 프라스테론을 바탕으로 한 분자들의 3번 위치에 연결된다.
상기 글리코사이드는 20개의 글리코사이드 단위까지 포함할 수 있다. 그러나 바람직하게는 10개 미만으로 포함하며 대부분은 3개 미만으로 포함한다. 특수한 예에서, 글리코 잔여물에 1개 또는 2개의 글리코 단위들을 포함한다.
일반적으로 전체적으로 또는 부분적으로 에스테르화 된 글리코사이드는 디아크릴화된(deacrylated) 물질의 합성에서 한정된 중간생성물로서 유용하다.
바람직한 가능한 글리코피라노실 구조로서 글루코스(glucose), 만노스(mannose), 갈락토스(galactose), 글로스(gulose), 알로스(allose), 알트로스(altrose), 아이도스(idose), 또는 탈로스(talose)가 있다. 바람직한 퓨라노실(furanosyl) 구조들은 프럭토스(fructose), 아라비노스(arabinose) 또는 자일로스(xylose)로 부터 유도된다. 바람직한 디글리코사이드(diglycoside)는 수크로스(sucrose), 셀로비오스(cellobiose), 말토스(maltose), 락토스(lactose), 트레할로스(trehalose), 젠티오비오스(gentiobiose), 그리고 멜리비오스(melibiose)가 있다. 바람직한 트리글리코사이드(triglycoside)는 라피노스(raffinose)와 젠티아노스(gentianose)를 포함한다. 바람직한 아미노 유도체들은 엔-아세틸-디-갈락토스아민(N-acetyl-D-galactosamine), 엔-아세틸-디-글루코스아민(N-acetyl-D-glucosamine), 엔-아세틸-디-만노스아민(N-acetyl-D-mannosamine), 엔-아세틸네우라민 산(N-acetylneuraminic acid), 디-글루코스아민(D-glucosamine), 릭소실아민(lyxosylamine), 디-갈락토스아민(D-galactosamine)등이 있다.
한개 이상의 글리코사이드 단위가 단일 히그록시기 위에 존재할때, 즉 디(di) 또는 폴리글리코사이드(polyglycoside) 잔여물들일때, 각각의 글리코사이드 고리는 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 또는 1-6 결합에 의해 결합될 수 있으며 바람직하게는 1-2, 1-4,와 1-6 결합에 의해 결합되는 것이다. 각각의 글리코사이드의 결합들 사이의 결합방식은 알파 또는 베타이다.
상술한 화합물들중에서 수용성인 글리코사이드 유도체들은 여기서 참조된 Holick의 미국 특허 No. 4,410,515에서 개시된 일반적인 방법에 의해 얻어질 수 있다. 상기 글리코실 오르소에스테르 화합물들은 미국특허 No. 4,521,410에 따라 얻어질 수 있다. 바람직한 테스토스테론 글리코실 오르소에스테르들은 테스토스테론-17베타-(알파1-디-글루코피라노실-1,2'-오르소아세테이트)[testosterone-17β-(α1-D-glucopyranosyl-I', 2'-orthoacetate)] 와 테스토스테론-17-베타-1-글루코피라노실-I, 2'-오르소아세테이트[testosterone-17-β-1-glucopyranosyl-I', 2'-orthoacetate]이다.
본 발명의 상기 화합물들은 적합한 약리학적으로 허용할 만한 담체(carrier)를 이용하여 경구적 목적으로 투여될 수 있다. 왜냐하면, 테스토스테론 글리코사이드와 그것의 유도체들은 생물학적으로 바람직한 경로인 경구 투여에 있어서 활성적이다. 본 발명의 화합물들은 비경구적인, 근육내의 또는 국부적인 투여를 위한 다른 적합한 약리학적 담체에 있어서 또한 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 특히 성인, 또는 근육저하, 에이즈, 또는 쇠약하게 하는 질병을 겪는 환자들에게, 안드로겐 부족과 성선기능저하증 및, 골다공증, 성기능 장애, 체중 손실, 근육질량감소 또는 근육 질량 증가등 관련된 증세들을 치료하거나 예방하는, 어떠한 수단으로도 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물들은 남성의 피임약의 수단으로서 투여될 수 있다.
상기 투여되는 투여량은 받는자의 나이, 건강, 체중, 병행하는 치료의 종류, 치료 빈도수 그리고 원하는 효과의 본성에 좌우된다. 전형적인 체계의 하루 투여량은 체중 1kg당 약 0.001에서 약 100.0 mg이다. 표준적으로, 하루에 한번 이상의 투여량에 있어서, 체중 1kg당 글리코사이드 또는 오르소에스테르 글리코사이드가 약 0.01에서 약10.0mg이 원하는 결과를 얻기에 효과적이다. 선행기술에서 일반적인 기술중의 하나는 다른 활성의 테스토스테론 화합물들과 오르소 에스테르 글리코사이드 화합물들의 최적의 투여량과 농도를 오직 일상적인 실험으로 결정할 수 있다.
상기 화합물들은 비경구용(주사액)을 위한 용액 또는 현탁액과 같은 무균 용액 형태 뿐만 아니라 경구용으로 정제, 캡슐, 가루 패킷, 액체용액, 현탁액, 또는 엘릭서제 투여 형태로서 사용될 수 있다. 지질 부형제(lipid vehicle)은 비경구용 투여에 사용될 수 있다. 상기 화합물들은 또한 국부적인 패치(patch)들, 연고, 겔(gel), 또는 경피흡수용 수단을 통해 투여될 수 있다. 그러한 조직에서 활성 성분은 보통 조직의 전체 무게에서 무게로 최소 0.1%의 양의 범위 안에서 존재할 것이고 무게의 90%이상은 아닐 것이다. 불활성의 약릭학적으로 허용할만한 담체로는 95% 에타놀, 식물성유, 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 염성 완충제(saline buffer), 참기름등이 바람직하다. 약리학적 조성을 준비하는 방법으로 다음을 참고하였다; Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Gennaro et al. (eds.), 1990.
본 발명은 또한 프로게스테론과 같은 프로게스테이셔널 화합물과 함께 본 발명의 하합물을 포함하는 약리학적 조합에 관련된다. 여기서 각각의 화합물은 수컷동물에서 피임을 유발하는 효과적인 양으로 존재한다. 그러한 약리학적 구성은 또한 여기에서 설명한 것처럼 약리학적으로 허용할 수 있는 담체를 포함한다.
화학적 합성에 의해 형성되거나, 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography:TLC)나 고성능액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography:HPLC)에서 입증된 것처럼 자연상태에 화합물을 첨가하는 화학제품이 실질적으로 없는 화합물을 의미함으로써, 투여된 화합물들은 바람직하게 실질적으로 순순하다.
본 발명의 몇 몇 화합물들은 케토/엔올 이성질체로서 존재할 수 있다. 게다가 몇 몇 화합물들은 광이성질체를 포함하는 입체이성질체이다. 본 발명은 모든 입체 이성질체와, 선행기술에서 당업자에게 알려진 방법들에 따라 분리될 수 있는 개별적인 에난티오머(enantiomer)뿐만 아니라 그러한 입체이성질체의 라세믹(racemic) 혼합물들을 포함한다.
본 발명은 다음 예시들에 의해 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 여기서 설명되어지는 예시들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수 있다. 오히려, 여기서 소개되는 예시들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록, 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달 될 수 있도록 하기 위해 제공되어 지는 것이다.
[예 1]
테스토스테론의 유기합성
합성은 시그마 케미컬 주식회사 (Sigma Chemical Co.), St. Lous, MO(T-1500)으로부터 상업적으로 이용가능한 테스토스테론으로 부터 시작한다. 4-Androsten-17-β-ol-3-one은 테스토스테론의 IUPAC 명칭이다(CAS #58-22-0). 결합에 사용된 브로모슈거(bromo sugar)인 아세토브로모-알파-디-글루코스(acetobromo-α-D-glucose)는 시그마 케미컬 주식회사로부터 상업적으로 이용가능하다(A-1750). 아세토 브로모-알파-디-글루코스(acetobromo-α-D-glucose)의 IUPAC 명칭은 2,3,4,6-테트라(tetra)-O-아세틸(acetyl)-α-D-글루코퓨라노실(glucopuranosyl) 브로마이드(bromide)(CAS #572-09-8)이다. 카드뮴 염들은 알드리치 케미컬 주식회사(Adrich Chemical Co. Inc.), Milwaukee, WI로 부터 얻으며, 추가적인 정제 없이 사용된다. 불화은(silver fluoride)과 질산은(silver nitrate)은 알드리치 케미컬 사로부터 구매했고 추가적인 정제 없이 사용되었다. 수화한 메타규산화 나트륨(sodium metasilicate), 발레로락톤(valerolactone)과 말레익 무수물(maleic anhydride)는 또한 알드리치사로부터 구매하고 카르복실산들의 규산화은(silver silicate)와 염화은(silver salt)들의 합성을 위해 추가적인 정제 없이 사용된다. 아세토브로모-알파-디-글루코스의 결합을 위한 규산화은은 불화은과 메타규산화 나트륨으로부터 준비되었다. 질화은은 카르복실레이트나 란타나이드(lanthanide), 바람직하게는 우라늄 카르복실레이트 염들의 나트륨 음이온을 은 음이온으로 바꿈으로서, 은 카르복실레이트(silver carboxylate)를 준비하는데 사용되었다. 은염들은 깨끗하게 준비되고 사용하기 전에 건조되었다.
합성을 위해서, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌같은 불활성 용매에서 카드뮴 카보네이트나 카드뮬 아세테이트같은 염들과 아세토브로모-알파-디-글루코스와 테스토스테론을 결합시키는 것이 필요하다. 여기서 시작하는 물질과 생산물들은 뜨거울 때 용해될 수 있었다. 거의 상온에서, 디클로로메탄(dichloromethane) 또는 아세토니트릴(acetonitrile)같은 염소처리된 유기 용매안에서 은 염들은 반응한다.
[예2]
테스토스테론(Testosterone)-17-β-(2',3',4',6'-테트라(tetra)-O-아세틸(acetyl)-β-D-글루코피라노스(glucopyranose))
(테스토스테론-글루코스 테트라-아세테이트)
테스토스테론(2.3g; 8mmol)과 아세토브로모-알파-디-글루코스(3.94g; 9.6mmol)은 자일렌(xylene) (100ml)에 카드뮴 카보네이트(2.06g)의 현탁액에 첨가되었다. 상기 현탁액은 반응이 완결되는 시간동안 약 5시간 동안 불활성 대기하에서 가열되어 환류하고, 혼합된다. 상기 반응의 진행은 역 상 TLC 판에 의해 감시되었다. 상기 반응은 카드뮴 표면에 옅은 푸른 색을 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 감소된 압력하에서 증발되어 자일렌을 제거하고, 실리카 겔위에서 크로마토그래프에 의해 분리되고, 에틸 아세테이트와 헥산과 추출되어 상기 제목으로 된 테트라-아세테이트가 결정 고체로서(디에틸에테르(diethylether)로부터 1.1g) 얻어졌다. 테스토스테론(1g)은 재생되어 정제없이 다음 반응에서 사용되었다.
[예3]
테스토스테론(Testosteron)-17-β-1'-β'-D-글루코피라노스(glucopyranose): 테스토스테론 글루코사이드
테스토스테론(5.76g; 20mmol)과 아세토브로모-알파-디-글루코스(9.86g; 24mmol)의 혼합물이 건조 벤젠(85ml)안에서 현탁되어진 깨끗하게 준비된 건조 카드뮴 아세테이트(이수화물(dihydrate)5.4g로부터; 20mmol)에 첨가되었다. 상기 혼합물은 반응이 완결되는 3시간 동안 환류되었다. 반응이 시작되면서 카드뮴 표면에 뚜렷한 자주색 빛이 나타났다. 테스토스테론(3.2g)과 테스토스테론 테트라-아세테이트(2.6g)는 크로마토그래피 후에 하얀 고체로 얻어졌다. 테스토스테론-글루코사이드의 테트라-아세테이트의 1g은 메타놀 80ml에 용해되고 Dowex 550A-OH 수지 4g이 첨가되었다. 상기 혼합된 현탁액은 가열되어 반응이 완결될때인 4시간동안 환류된다. 생산물은 상기 수지를 필터링하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트로부터 미정제한 침전물을 결정화하여 분리되어, 하얀 결정 800mg이 얻어졌다.
스펙트럼 데이터
테스토스테론-베타-글루코스의 테트라 아세테이트의 핵자기 공명 분광법(NMR) 스펙트럼;
δ0.9(싱글릿(singlet), 3H, 18 angular methyl);
δ1.1(싱글릿(singlet), 3H, angular methyl);
δ2.0(아세테이트 메틸기) 에서 모이는 네개의 겹치는 싱글릿들;
멀티플릿(multiplet) δ2.5-0.9(20H; CH2와 CH 양성자들);
δ5.7(싱글릿; 1H, 에논(enone);
δ5.25 내지 4.9(세개의 겹치는 트리플릿 3H; 커플링(coupling) 상수 10hertz);
δ4.5(1H; 더블릿(doublet), 커플링 상수 10.2hertx; 베타 글루코사이드 결합방식이라는 것을 의미한다);
δ3.2-4.25(4H; 슈거 잔여물로부터 3개의 양성자들 과 17번 위치에서 1H).
테스토스테론 17-베타-글루코사이드의 핵자기 공명 분광법 스펙트럼:
δ0.9(싱글릿, 3H, C18 메틸);
δ1.1(싱글릿, 3H, angular methyl);
δ0.91-2.5(20H, CH2그리고 CH 양성자들을 위한 복합의 멀티플릿)
δ5.8(싱글릿, 1H, 에논);
δ4.3(더블릿, 커플링 상수 9.8hertz, 1H, 아노머릭 슈거(anomeric sugar) 수소;
δ3.2-3.9(멀티플릿, 7H, 스테로이드의 17번 위치로부터 1 양성자와 슈거로 부터 나머지)
질량 스펙트럼(Mass Spectrum)
나트륨 이온 충격은 473.27에서 분자이온을 주었다. 즉, 이는 상기 구조랑 일치하는 분자량 450.27에 상응한다.
고성능 액체크로마토그래피(HPLC) 분석
C15 컬럼(column)을 사용하는 역상 고성능 액체크로마토그래피는 단일 피크(peak)을 주었다. 물:메타놀(2:1) 혼합물을 사용한 유지 시간(retention time) 5.04.
[예4]
17-β-O-[1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl)]-3-안드로스테론(androsterone) 스타놀론 글루코사이드
혼합물 건조 톨루엔(80ml)안에서 슬러리로서, 카드뮴 카보네이트(6g), 스타놀론(2g), 그리고 아세토브로모-알파-디-글루코스(6.8g)의 혼합물은 가열되어 아르곤(Argon)하에서 환류하였다. 시작물질들에 있어서 수분은 딘-스타크(Dean-Stark)장치를 이용하여 공비되어 없어졌다. 상기 혼합물들은 5시간 이상동안 환류되었다.TLC 검사는 반응이 완료됨(10% 황산용액에 2% 구리 황산염 용액이 사용되어 착색한다.)을 보였다. 반응 혼합물은 냉각되어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 거쳤다. 스타놀론 글루코사이드 테트라아세테이트(17-β-O-[1'-β'-2',3',4',6'-테트라(tetra)-O-아세틸(acetyl) 글루코피라노실(glucopyranosyl)]-3-안드로스타논(androstanone))가 점착성의 고체로서 획득되었다. 건조 디에틸 에테르가 첨가되었고 생산물은 하얀고체(2.4g)로 결정화되었다.
메타놀 60ml에 스타놀론 글루코사이드 테트라아세테이트 1.8g과 Dowex-110 OH 수지 5.8g을 넣어 6시간동안 아르곤하에서 환류되었다. 상기 혼합물은 뜨거울동안 필터링되고 용매는 증발되었다. 생산물은 단단한 고체로서 결정화하였다. 이것은 가루가 되어 50% 에틸 아세테이트-에테르 혼합물과 세정되었다. 상기 고체는 수집되어 건조되었다. 상기 생산물인, 스타놀론 글루코사이드(17-β-O-[1'-β'-글루코피라노실]-3-안드로스테론)은 850mg이고 분광기에 의해 균일하다는 것으로 판명되었다.
스펙트럼 데이타
스타놀론 글루코사이드 테트라아세테이트의 핵자기 공명 분광법 스펙트럼:(CDCl3)
δ5.3 내지 3.5(8H, sugar-H 그리고 C17-H),
δ1.9-2.1(겹치는 싱글릿, 12H, 아세테이트),
δ2.4-0.8(멀티플릿, 지방족의 H, 22H),
δ1.0(싱글릿, 3H, 메틸) 그리고
δ0.7(싱글릿, 3H, C18-CH3)
질량 스펙트럼:
620.3amu에 상응하는 643.3amu에서 나트륨 양이온(Na+)와 함께 분자이온. 예상되는 이론적인 값은 620.3amu 이다.
스타놀론 글리코사이드의 핵자기 공명 분광법 스펙트럼: 듀터레이티드 디메틸 황산화물(deuterated dimethyl sulphoxide)안에서.
δ0.7(싱글릿, 3H, CH3),
δ0.9(싱글릿, 3H, CH3),
δ4.1(더블릿, 아노머릭(anomeric) 커플링 8Hz, 1H, 베타-결합방식),
δ0.75 내지 2.5(멀티플리, 지방족의 H, 22H),
δ2.8 내지 4.7 (멀티플릿, 슈거-H 와 C17-H, 7H).
질량 스펙트럼
452.4amu에 상응하는 475.4amu에서 나트륨 양이온 Na+과 함께 분자 이온이얻어졌다. 예상되는 이론치는 475.4amu이다.
[예5]
5-안드로스텐(Androsten)-3-β-O-(1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl))-17-원(one):프라스테론 글루코사이드
디하이드로이소안드로스테론(dehydroisoandrosterone(5.0g), 카드뮴 카보네이트(13.8g) 와 아세토브로모-알파-디 글루코스 (13.0g)을 톨루엔 200ml에 넣은 혼합물을 가열하여 아르곤하에서 환류시켰다. 반응물로부터 수분은 딘-스타크 장치를 이용하여 제거하였다. 상기 혼합물은 추가적인 5시간동안 환류시켰다. TLC 검사를 통해 반응이 완전히 끝났음을 확인하였다. 슬러리 형태의 상기 생산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 상기 생산물인 프라스테론 글루코사이드 테트라아세테이트(5-안드로스텐(androsten)-3-β-O-(1'-β'-2',3',4',6'-테트라(tetra)-O-아세틸(acetyl))-글루코(gluco)-피라노실(pyranosyl)-17-원(one))이 결정 고체(5.9g)의 형태로 얻어졌다.
프라스테론 글루코사이드 테트라아세테이트 2.0g을 메타놀 60ml와 Dowex-110-OH 수지 6g에 섞은 혼합물을 8시간동안 아르곤 하에서 환류시켰다. 상기 혼합물은 뜨거울 동안 걸러져서 증발시키고 건조된다. 상기 고체를 50% 에틸 아세테이트-에테르 혼합물과 함께 분쇄하여 하얀 고체를 만든다. 상기 고체는 걸러지고 에테르로 세정되어 순수한 프라스테론 글리코사이드(5-androsten-3-β-O-(1'-β'-glucopyranosyl)-17-one) 670mg을 얻을수 있었다.
스펙트럼 데이타
프라스테론 글루코사이드 테트라아세테이트의 핵자기 공명 분광법 스펙트럼:
δ4.52(더블릿, 7.5Hz, 아노머릭-H, 베타 결합방식),
δ5.4-3.4(멀티플릿, 슈거-H, 그리고 C3-H, 그리고 C6-vinylic-H, 9H),
δ0.8과 1.0(두개의 싱글릿, CH3, 6H),
δ2.0 내지 2.1(네개의 겹치는 싱글릿들, 아세테이트, 12H), 그리고
δ1.0 내지 2.5(멀티플릿, 지방족의-H, 19H).
질량 스펙트럼
618.4amu에 해당하는 641.4에서 나트륨 양이온 Na+와 함께 분자이온이 얻어졌다. 예상되는 이론치는 618.5amu이다.
프라스테론 글루코사이드의 핵자기 공명 분광법 스펙트럼:(d6-DMSO)
δ0.8과 0.95(두개의 싱글릿들, CH3, 6H),
δ1.0 내지 2.4(멀티플릿, 지방족의-H, 19H),
δ 2.7 내지 4.3(멀티플릿들, 8H, 슈거-H 와 C3-H, 그리고 아노머릭-H는 더블릿이다, 8Hz, δ4.2에서) 그리고 δ5.3(넓은 싱글릿, 비닐릭(vinylic)-H, 1H).
질량 스펙트럼
450.2amu에 상응하는 473.2에서 나트륨 양이온과 분자 이온이 획득되었다. 예상되는 이론치는 450.4amu이다.
[예6]
테스토스테론(Testosterone)-17-β-1'-β'-D-글루코피라노스(glucopyranose):테스토스테론 글루코사이드
테스토스테론(1.15g; 4mmol)과 아세토브로모-알파-디-글루코스(1.97g; 4.8mmol)은 디클로로메탄 50ml와 규산염은(silver silicate 4g; excess)의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 5시간동안 혼합되었고, 이 시간동안 모든 테스토스테론이 소모되었다. 고체를 제거하고 용매를 증발시킨 후에, 생산물은 예3에서 처럼 디아세틸화에 사용되었다. 디아세틸화를 통해 생산물은 에틸 아세테이트로부터 재결정되어 원하는 베타 글루코실레이티드 테스토스테론 900mg을 얻을 수 있었다. 본 예에서 분리된 상기 화합물들의 스펙트랄 특성들은 예 2와 3에서 설명된 화합물과 동일하였다.
[예7]
5-안드로스텐(Androsten)-3-β-O-(1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl))-17-원(one): 프라스테론 글루코사이드
디하이드로이소안드로스테론 1g과 규산염은(2.5g)을 디클로로 메탄 50ml에섞은 혼합물이 0℃에서 혼합되었다. 아세토브로모-알파-디-글루코스 2g이 첨가되었고, 상기 혼합물은 상온에서 데워졌다. 3시간 후에, 생성물은 은 염들을 제거하고 용매를 증발시킨 후에 분리되었다. 프라스테론 글루코사이드 테트라 아세테이트는 거의 양적인 수율로 분리되었다. 스펙트럼 데이터는 예 5에서 설명한 화합물의 것과 동일하다.
[예8]
안드로겐을 억제시킨(orchiectomised) 쥐에서 혈청(serum) 테스토스테론을 증가하기 위해 테스토스테론-글루코사이드의 활성을 결정하는 연구.
실험과정
1. 15마리의 200g짜리 스프라그-다울리(Sprague-Dawley) 수컷 쥐들을 안드로겐을 억제시키고, 찰스 리버(Charles River) 실험실에서 1주동안 회복하도록 하였다.
2. 보스톤 의과대에 있는 동물 과학 센터 실험실(Laboratory Animal Science Center)에 쥐들을 보냈고, 마구잡이로, 코드(code)화하고, 체중을 제고, 각각 24시간 동안 물과 음식과 함께 우리에 수용시켰다.
동물 시험 그룹:
C=억제(control)
TIM=근육속으로 주입된 테스토스테론(intramuscularly injected testosterone)
TO=경구적으로 투여된 테스토스 테론(orally administered testosterone)
GIM=근육내로 주입된 테스토스테론-글루코사이드(intramuscularly injected testosterone-glucoside)
GO=경구적으로 투여된 테스토스테론-글루코사이드
3. 쥐들은 케타민(ketamine)으로 마취되어, 꼬리를 자름으로써, 1.5ml의 혈액이 각 동물로 부터 제거되었고, 상처는 질화은(silver nitrate)으로 소작(cauterize)되었다.
4. 혈액 샘플은 원심분리기를 거쳐 혈청을 분리하고 이 혈청은 새로운 관으로 피펫되어 영하 70℃에서 얼려졌다.
5. 동물들은, 근육주사 또는 경구투여로, 테스토스테론 1mg 또는 25% 에탄올/프로필렌 글리콜 100㎕에 몰농도가 등량인 테스토스테론-글루코사이드 1.56mg을 6일 동안 매일 투약되었다.
6. 마지막 투약후에 4시간 후, 쥐들은 케타민으로 마취되고 5ml의 혈액을 심장에 구멍을 뚫어(by cardiopuncture) 채취되고 쥐시체들은 소각된다.
7. 혈액 샘플들은 원심 분리기에를 거쳐 혈청을 분리하고 이 혈청은 새로운 관에 피펫되어 영하 70℃에서 냉동된다.
분석과정
1. 혈청 샘플들은 얼음조(ice bath)에서 해동되었고 50㎕ 정제수가, 3중으로 된 12x75mm 보로실리케이트(borosilcate) 시험관에 넣어졌다.
2. 정제된 샘플들은 테스토스테론 방사능-면역분석(radio-immunoassay)(Diagnostic Systems Laboratories; Webster, Texas)에 적용되어 혈청 테스토스테론 농도들을 결정하였다.
3. 각각의 동물에 대한 평균 혈청 테스토스테론 값들은 결정되었고, 통계학적 분석이 각각의 시험 그룹에 관해 행해졌으며 평균과 표준 편차를 구하였다. 이 계산된 값들은 도 1에 나타나 있다.
도 1은 안드로겐이 억제된 쥐들에서 혈청 테스토스테론 수치에 관한, 주입되고 또 경구적으로 투여된, 테스토스테론과 테스토스테론-글리코사이드의 효과를 나타내는, 막대 그래프이다. 상술된 것처럼, 안드로겐이 억제된 수컷 쥐들(그룹당 3마리)은 1mg의 테스토스테론(시험) 또는 몰농도에 상응하는 1.56mg의 테스토스테론-글루코사이드(TG)을 100㎕의 25% 에탄올/프로필렌 글리콜에 넣어 근육 주사(IM) 또는 경구적 투여로 6일동안 매일 투약되었다. 혈액 샘플들은 마지막 투여후 4시간 후에 채취되었다. 혈청 테스토스테론 수치는 각각의 그룹별로 테스토스테론 방사능-면역평가에 의해 결정되었다. 상기 막대들은 평균 테스토스테론 수치들 ±각 그룹별 표준편차를 나타낸다. 별표 표시'*'는 억제 동물들에 대해 p < 0.001을 나타낸다.
경구적으로 테스토스테론을 투여받은 동물들은, 경구적으로 그리고 근육내주사로 테스토스테론 글루코사이드를 투여받은 동물들보다 테스토스테론의 혈액 수치가 낮다. 이 결과는 테스토스테론 글루코사이드가, 근육내 주사로 뿐만 아니라 경구적으로 투여되었을때, 생물학적으로 이용가능하고 테스토스테론으로 즉시 대사된다.
Claims (52)
- 테스토스테론(Testosterone)-17-β-1'-β'-D-글루코피라노스(glucopyranose) 이외의 안드로겐 글리코사이드(androgen glycoside).
- 다음 화학식(3)을 갖는 화합물(3)여기서, 점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내며;고리들P와Q는 독립적으로 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되며;R은 수소, 또는 잔여물당 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코사이드 잔여물 이거나, 또는 다음 화학식(4)의 오르소에스테르(orthoester) 글리코사이드 부분이며,(4)여기서 "C"에서 표시된 반 점선으로 된(semi-dotted) 고리는 글리코퓨라노실(glycofuranosyl) 또는 글리코피라노실(glycopyranosyl) 고리이며;R8는 수소; C1-4알킬(alkyl); C7-10아랄킬(aralkyl); 페닐(phenyl), 또는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(alkoxy)에 의해 치환된 페닐; 또는 나프틸(naphthyl) 이며; 그리고R9는 수소, 또는 잔여물 당 1~20개의 글리코 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 글리코 잔여물이며;R1은 수소, C1-4알킬, C2-4알케닐(alkenyl), C2-4알키닐(alkynyl), 또는 C1-4알카노일(alkanoyl) 이거나, 혹은 R1과 R은 그것들에 부착되는 원자들과 함께 카르보닐기(carbonyl group)를 형성하며;R2는 수소 또는 C1-4알킬이며;R3는 수소 또는 히드록시(hydroxy)이며;R4는 여기에서 수소 또는 할로겐 원자이며;R5는 여기에서 수소 또는 C1-4알킬이며;R6은 수소 또는 C1-4알킬이며;R14는 수소 또는 C1-4알킬이며;A는 산소(oxygen), ≡CH, >C=CHOH 이거나, 또는 작용기 >CHR13이며, 여기서 R13은 수소 또는 C1-4알킬기이거나, 혹은 A와 B는 함께 선택적으로 치환되는 피라졸(pyrazole) 또는 이속사졸(isoxazole) 고리를 형성하며;B는 카르보닐기, ≡CH, >CH2>CHOR7또는 =C(OR7)이며, 여기서 R7은 수소 또는 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 글리코 사이드 잔여물이거나 다음 화학식(5)의 오르소에스테르 글리코사이드 부분이며:(5)여기서, "D"에서 표시된 반 점선 고리는 글리코퓨라노실 또는 글리코피라노실 고리를 나타내며;R10은 수소; C1-4알킬(alkyl); C7-10아랄킬(aralkyl); 페닐(phenyl), 또는 클로로(chloro), 플루오로(fluoro), 브로모(bromo), 아이오도(iodo), C1-4알킬 또는 C1-4알콕시(alkoxy)에 의해 치환된 페닐; 또는 나프틸(naphthyl) 이며; 그리고R11은 수소, 또는 1~20개의 글리코사이드 단위를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의글리코 잔여물이며,그리고, 상기 화학식(3)를 갖는 화합물의 에스테르들,이 때, 상기 화학식(3)의 화합물은, 테스토스테론, 5α-androstan-3β,17β-diol 또는 에피안드로스테론(epiandrosterone)의 치환되지 않은 글리코사이드가 아니며, R 이 수소일 때, B는 >CHOR7또는 =C(OR7)-이고 R7은 글리코사이드 잔여물 또는 오르소에스테르 글리코사이드 부분으로 가정되는 상기 화학식(3)을 갖는 화합물.
- 제 2항에 있어서,A와 B는 함께 [2,3-d]이속사졸(isoxazole) 또는 [3,2-c]피라졸(pyrazole) 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 또는 3항에 있어서,C 와 D는 글리코피라노실 고리들을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,R13은 수소가 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
- 선행하는 어느 항에 있어서,상기 화합물은 오르소에스테르 글리코사이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 선행하는 어느 항에 있어서,최소한 하나의 글리코 잔여물이 아크릴화되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 7항에 있어서,아크릴 치환기는 작용기 R12-(C=O)- 이며, 여기서 R12는 수소, C1-6알킬, C6-10치환된 또는 치환되지 않은 아릴(aryl)이거나, 혹은 C7-16아랄킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8항에 있어서,R12는 메틸(methyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R3, R14, R4과 R6는 수소이고, R2와 R5는 메틸이며, A는 메티닐(methinyl)이고 B는 카르보닐인것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸이고, R3, R14, R4과 R6는 수소이며, A는 메티닐이고 B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1은 에틸, R2는 메틸이고, R3, R4, R14, R5그리고 R6은 수소이며, A와 B는 메티닐인것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸, R3는 히드록시기(hydroxy group), R4는 불소(fluorine), R6과 R14는 수소, A 는 메티닐, B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸, R3, R14, R4그리고 R6은 수소, 그리고 A 와 B는 피라졸(pyrazole) 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R3, R4, R14, R5과 R6는 수소이고, R2는 메틸이며, A는 메티닐이고 B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸, R3, R14, R4그리고 R6은 수소, A는 메티닐이고 B는 CHOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1과 R2는 메틸, R3, R14, R4그리고 R6은 수소, R5는 아무것도 아니고, A는 메티닐, B는 카르보닐기이고 스테로이드 고리의 9번과 10번 위치사이에 이중결합이 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R6은 메틸, R3, R14, R4그리고 R5는 수소, A는 메티닐이고 B는 카르보닐 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1은 에틸, R2는 메틸이고, R3, R4, R14, R5그리고 R6은 수소이며, A는 메티닐, B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1은 에티닐(ethynyl), R2와 R5는 메틸이고, R3, R4, R14그리고 R6은 수소이며, A와 B는 이속사졸(isoxazole)을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸, R3, R14, R4그리고 R6은 수소, A는 산소이고 B는 카르보닐기 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R2와 R5는 메틸, R3, R14, R4그리고 R6은 수소, A는 C=CHOH이고 B는 카르보닐기 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R3, R14, R4, R5그리고 R6은 수소, R2와 R5는 메틸, A는 메티닐이고 B는 카르보닐기 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R3, R14, R4, 그리고 R6은 수소, R2와 R5는 메틸, A는 메티닐이고 B는 CHOH 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1은 아세틸기, R2와 R5는 메틸이고, R3, R4, R14, 그리고 R6은 수소이며, A는 CHR13, 여기서 R13은 메틸, B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R1, R3, R4, R14, 그리고 R6은 수소이며, R2와 R5는 메틸이고, A는 CHR13, 여기서 R13은 메틸, B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,R, R1, R3, R4, R14, 그리고 R6은 수소이며, R2와 R5는 메틸이고, A는 CHR13, 여기서 R13은 수소, B는 카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9항 중 어느 항에 있어서,상기 스테로이드 구조의 17번 위치에 카르보닐기가 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 내지 9 항 중 어느 항에 있어서,R3, R4, R14, 그리고 R6은 수소이며, R2와 R5는 메틸이고, 상기 스테로이드 구조의 17번 위치에 카르보닐기가 있고, A는 CHR13, 여기서 R13은 수소, B는 CHOH, 그리고, 상기 스테로이드 고리의 5번과 6번 위치 사이에 이중결합이 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 내지 9항 중 어느 항에 있어서,상기 화합물은 5알파-디하이드로테스토스테론-17베타-글루코사이드(5α-dihydrotestosterone-17β-glucoside),메틸테스토스테론-17베타-글루코사이드(methyltestosterone-17β-glucoside), 에틸에스트레놀-17베타-글루코사이드(ethylestrenol-17β-glucoside), 플루옥시메스테론-17베타-글루코사이드(fluoxymesterone-17β-glucoside), 스타노졸롤-17베타-글루코사이드(stanozolol-17β-glucoside), 난드롤론-17베타-글루코사이드(nandrolone-17β-glucoside), 메탄드리올-17베타-글루코사이드(methandriol-17β-glucoside), 메틸트리에놀론-17베타-글루코사이드(methyltrienolone-17β-glucoside), 디메틸-19-노르테스토스테론-17베타-글루코사이드(dimethyl-19-nortestosterone-17β-glucoside), 노레탄드롤론-17베타-글루코사이드(norethandrolone-17β-glucoside), 다나졸-17베타-글루코사이드(danazol-17β-glucoside), 옥산드롤론-17베타-글루코사이드(oxandrolone-17β-glucoside),옥시메톨론-17베타-글루코사이드(oxymetholone-17β-glucoside), 메탄드로스테놀론-17베타-글루코사이드(methandrostenolone-17β-glucoside), 미볼레논-17베타-글루코사이드(mibolerone-17β-glucoside), 볼데논-17베타-글루코사이드(boldenone-17β-glucoside), 4-안드로스테네디올-17베타-글루코사이드(4-androstenediol-17β-glucoside), 메테놀론-17베타-글루코사이드(methenolone-17β-glucoside), 티볼론-17베타-글루코사이드(tibolone-17β-glucoside), 스타놀론-17베타-글루코사이드(stanolone-17β-glucoside), 프라스테론-17베타-글루코사이드(prasterone-17β-glucoside), 또는 그것의 오르소에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 또는 2항에 있어서,상기 화합물은 17-β-O-[1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl)]-3-안드로스테론(androsterone) 인것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 또는 2항에 있어서,상기 화합물은 5-안드로스텐(androsten)-3-β-O-(1'-β'-글루코피라노실(glucopyranosyl))-17-one인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 치료용인 것을 특징으로 하는 안드로겐 글리코사이드
- 제 1 내지 32항 중에 어느 항에 있어서,치료용인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 치료용인 테스토스테론(testosterone)-17-β-1'-β'-D-글루코피라노스(glucopyranose).
- 약리학적 조성은, 어느 선행하는 청구항의 화합물과 그것의 약리학적으로 허용할 만한 담체(carrier)를 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성.
- 제 36항에 있어서,프로게스테이셔널(progestational) 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약리학적 조성.
- 어느 동물에게 근육질량을 증가시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 어느 동물에게 성선기능저하증의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 어느 동물에게 안드로겐 결함을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 어느 동물에게 성기능장애를 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 어느 동물에게 골다공증을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 어느 동물에게 쇠약시키는 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 에이즈(AIDS)를 앓고 있는 인간을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 체중 손실을 겪는 인간을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 수컷 동물에게 수태를 금지시키는 약을 제조하는데 있어서, 제 1 내지 35항 중 어느항의 화합물의 사용.
- 제 46항에 있어서,프로게스테이셔널 활성을 갖는 화합물이 또한 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 37항에 있어서,프로게스테이셔널 활성을 갖는 상기 화합물은 프로게스테론(progesterone)인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 38 내지 48항 중 어느 항에 있어서,하루에 체중 1kg당 0.001에서 100.0mg의 양의 상기 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 38 내지 49항에 있어서,상기 약제는 경구 투여용인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 38 내지 50항에 있어서,상기 동물은 인간인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
- 제 38 내지 50항에 있어서,상기 동물은 성인인 것을 특징으로 하는 화합물의 사용.
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