JP2002543217A

JP2002543217A - アンドロゲングリコシド及びそのアンドロゲン作用活性

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Publication number: JP2002543217A
Application number: JP2000615641A
Authority: JP
Inventors: マイケル・フランシス・ホリック; ジョン・アンソニー・ケニス
Original assignee: ストラカン・リミテッド
Priority date: 1999-05-04
Filing date: 2000-05-04
Publication date: 2002-12-17
Anticipated expiration: 2020-05-04
Also published as: ES2246234T3; NO20015338L; BR0010708A; JP5005127B2; NZ515134A; CA2372720C; AU4589300A; WO2000066612A1; HUP0200871A2; HUP0200871A3; NO321296B1; NO20015338D0; DE60021720D1; US20030216328A1; CA2372720A1; IL146284A0; MXPA01011227A; US6630453B1; DE60021720T2; IL146284A

Abstract

(57)【要約】アンドロゲングリコシドにより、最初の通過の際に肝臓によって破壊されにくい、経口投与による遊離の循環アンドロゲンを提供する。本発明は、所定のアンドロゲングリコシドを経口投与することにより、対応する非グリコシル化アンドロゲンよりも肝分解されにくく、肝臓を最初に通過した後に実質的に脱グリコシル化されるのみであって、アンドロゲンの高い循環レベルが得られるとの発見に基づく。本発明はまた、前記化合物の有効量を動物に投与する工程を含む、その必要のある動物における、アンドロゲン欠乏症の治療のための方法；その必要のある動物における、性機能不全症及び関連する症状、例えば骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療のための方法；その必要のある動物における、筋質量を増大させるための方法；及びその必要のある雄の動物における、避妊を引き起こすための方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、アンドロゲン誘導体及びその治療における使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】

テストステロン、１７位にヒドロキシ基を有する同化アンドロゲン性Ｃ１９ス
テロイドは、主要な雄の性ホルモンである。これは、コレステロールから合成さ
れて精巣においてライディヒ細胞によって分泌されるか、副腎皮質において形成
される[Ganong, Chapter 23 in Review of Medical Physiology, (1979), pp. 3
36-339]。テストステロンは、アンドロゲン依存性標的組織、例えば精巣、腎臓
、皮膚、肝臓、及び前立腺に見られ、ここで５α-レダクターゼによって５α-ジ
ヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に転化される。ＤＨＴは、雄の性的分化のため
に必要とされる。テストステロンはまた、脳においても見られ、アロマターゼに
よってエストラジオールに転化される。この転化により、ゴナドトロピン分泌制
御、性機能、及びタンパク合成を含むアンドロゲン性作用の仲介がなされる[Han
delsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, an
d Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al., (199
5), pp. 2351-2361]。

【０００３】テストステロンはまた、骨格筋においても見られる。しかしながら、テストス
テロンは、低い５α-レダクターゼ活性のために骨格筋組織においてはＤＨＴに
転化されない（Handelsman, supra）。Catlinによれば、同化アンドロゲン性ス
テロイド、例えばテストステロンは、筋フィラメント及び筋原線維の数を増大さ
せることにより、筋線維の幅及び断面積を増大させる[Catlin, "Anabolic Stero
ids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al. (1995), pp. 2362-23
76]。性機能不全症の男性においては、これは結果として、脂肪以外の身体質量
と体重の増大並びに体脂肪の減少を引き起こす[Handelsman, "Testosterone and
Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Therapeutic Use," in End
ocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2351-2361; Catlin, "
Anabolic Steroids," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995)
, pp. 2362-2376]。

【０００４】テストステロン及び関連の合成アンドロゲンは、しばしばアンドロゲン置換療
法において使用され、薬理アンドロゲン性作用を与えて、性機能不全等の症状を
治療するものである。性機能不全は、おそらくはテストステロン欠乏によって引
き起こされ、性器形成不全、性機能障害、骨粗鬆症、潮紅、思春期遅延、小陰茎
症、貧血、偶発的生化学診断または過度の疲労性等のアンドロゲン欠乏症を発現
する[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmaco
logy, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et a
l.(1995), pp. 2351-2361]。アンドロゲン置換療法はまた、筋肉疾患の治療にお
いても使用されている。しかしながら、こうした治療は、肝毒性である、経口活
性の１７α-アルキル化アンドロゲンを投与することを一般的に含む[Handelsman
, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacology, and Thera
peutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.(1995), pp. 2
351-2361]。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】

性機能不全症の治療においては、アンドロゲン置換療法は、しばしば、テスト
ステロンレベルを長期間維持するために個体にテストステロン化合物を投与する
ことからなる。テストステロンは、腸管吸収性に劣り、肝臓代謝が迅速なため、
経口投与された場合には無効である[Daggett et al., Hormone Res. 9:121-129(
1978)]。したがって、テストステロンの効果は、舌下のメチルテストステロン投
与、テストステロンまたはテストステロンエステルの注射、テストステロンの移
植、テストステロン誘導体、例えばフルオキシメステロンの経口投与、または経
皮手段によるテストステロン適用を含む、代替手段によって得なければならない
[Bals-Pratsch et al., Acta Endocrinologica (Copenh), 118:7-13(1988)]。後
者の方法は、陰嚢に適用した際に刺激性または不快となりうる大型のパッチを必
要とする。更に、パッチ塗布は不便であって、詳細な指示に従った場合にのみ有
効である。

【０００６】経口によるテストステロン誘導体には、１７β-エステル、７α-メチル、１７
α-アルキルまたはメチル、１９-ノルメチル及びＤ-ホモアンドロゲンが含まれ
る[Handelsman, "Testosterone and Other Androgens: Physiology, Pharmacolo
gy, and Therapeutic Use," in Endocrinology-Volume 3, Ed's DeGroot et al.
(1995), pp. 2351-2361]。他の既知のテストステロン誘導体には、Ｃ１位におい
てメチルによって置換されたテストステロン、例えばメテノロン及びメステロロ
ンが含まれる。しかしながら、これらの化合物は、経口による効力に劣る。更に
Ａ環に置換を含む化合物、例えばオキサンドロロン及びスタノゾロールもまた既
知である（Catlin, supra）。

【０００７】テストステロンは、プロゲステロンとのコンビネーションとしても使用され、
雄の可逆性避妊を達成するものである[Wu et al., Journal of Clinical Endocr
inology and Metabolism 84(1): 112-122(Jan. 1999)]。

【０００８】ＵＳ−Ａ−５，６１２，３１７には、エストロゲングリコシドまたはエストロ
ゲンオルトエステルグリコシドを投与することによる、骨粗鬆症を予防及び治療
する方法並びに更年期の症状を緩和する方法が開示されている。該化合物は、下
式（Ｉ）を有する。

【０００９】

【化４】

【００１０】式中、Ｒ₁及びＲ₂は、個別に、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコ
シドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表す、あるいは
Ｒ₁またはＲ₂が、下式（II）のオルトエステルグリコシド部分である。

【００１１】

【化５】

【００１２】式中、Ａはグリコフラノシルまたはグリコピラノシル環を表し；Ｒ₃は、水素；低級Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニルまたはクロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨード、低級Ｃ_1-4アルキル、または低級Ｃ_1-4アルコキシに
よって置換されたフェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₄は、水素、または、残基毎に１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状
または分枝状のグリコシド残基であって；更に、Ｒ₁及びＲ₂の少なくとも一が、グリコシド残基またはオルトエステルグリ
コシド部分のいずれかであることを前提とする。

【００１３】 Hirotani and Furuyaは、タバコ培養細胞によるＣ−１９ステロイドテストス
テロンの様々なステロイドグルコシドへの生体内変換を開示しており、その一つ
はテストステロン-１７-グルコシドである[Hirotani and Furuya, Phytochemist
ry 13: 2135-2142 (1974)]。

【００１４】 Kocovskyらは、テストステロン-１７-グルコシド及びテストステロン-１７-グ
ルコシドテトラアセテートを含む様々なステロイドグルコシドの合成を開示して
いる[Kocovsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun. 38:3273-3278 (1978)]。

【００１５】 Becker and Galiliは、テストステロン-１７-グルコシドの合成を開示している
[Becker and Galili, Tetrahedron Lett. 33:4775-4778 (1992)]。

【００１６】 Vojtiskovaらは、テストステロン-１７-グルコシドのマウスにおける生物学的
活性についての研究を開示している[Vojtiskova et al., Int. J. Immunopharma
c.4: 469-474 (1982)]。このグルコシドは、in vivoにてほとんど活性を示さず
、同様の経路で投与されたテストステロンよりもかなり低活性である。

【００１７】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】

驚くべきことに、ここに、経口摂取されたアンドロゲングリコシドは、対応す
る非グリコシル化アンドロゲンよりも肝分解されにくく、肝臓を最初に通過した
後に実質的に脱グリコシル化されるのみであり、したがってアンドロゲンの高い
循環レベルが得られる。これらの化合物はまた、胃によってより溶解しやすいこ
とが判明している。

【００１８】したがって、第一の態様においては、本発明は、テストステロン-１７-β-１
’-β’-Ｄ-グルコピラノース以外のアンドロゲングリコシドを提供する。

【００１９】別の態様においては、本発明は、下式（III）：

【化６】 [式中、点線は、単結合または二重結合を表し；環Ｐ及びＱは、個別に、飽和または部分的に不飽和であり；Ｒは、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状
もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表し；あるいは、Ｒは下式（IV）：

【化７】｛式中、「Ｃ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₈は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ
、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換された
フェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₉は、水素、または、１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分
枝状鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分であり；Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アル
カノイルであり、またはＲ₁及びＲは、これらが結合する原子と共にカルボニル
基を形成し；Ｒ₂は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₃は、水素、またはヒドロキシであり；Ｒ₄は、存在する場合は、水素、またはハロゲン原子であり；Ｒ₅は、存在する場合は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₆は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₄は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ａは酸素、≡ＣＨ、＞Ｃ＝ＣＯＨ、または基＞ＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃が水素、
またはＣ_1-4アルキル基であり、あるいはＡとＢとが共に、任意に置換されたピ
ラゾールまたはイソキサゾール環を形成し；Ｂはカルボニル基、≡ＣＨ、＞ＣＨ ₂ ＞ＣＨＯＲ₇、または＝Ｃ（ＯＲ₇）-を形成し、Ｒ₇が水素、または１−２０の
グリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基であるか、
または、Ｒ₇が下式（Ｖ）：

【化８】｛式中、「Ｄ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₁₀は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換され
たフェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₁₁は、水素、または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝
状鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分及びそのエステルである] を有する化合物であって、但し、該化合物がテストステロン、５α-アンドロスタン-３β，１７β-ジオー
ルまたはエピアンドロステロンの無置換グルコシドではないこと及び、Ｒが水素
である場合は、Ｂが＞ＣＨＯＲ₇でまたは＝Ｃ（ＯＲ₇）-であり、Ｒ₇がグリコシ
ド残基またはオルトエステルグリコシド部分であることを前提とする、化合物を
提供する。

【００２０】Ｐ及びＱの環が、完全には不飽和ではないことが望ましく、核四環構造が既知
のアンドロゲンに相当することが好ましい。置換基がここに特定されたものでは
、一般的にはこのような考慮がなされることが好ましい。

【００２１】式（III）の化合物において、Ａ及びＢが環を形成する場合には、該環が、[２
，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環であることが好ましい
。存在する場合には、Ｃ及びＤがグリコピラノシル環を表すことが好ましい。好ましい態様においては、Ｒ₁₃は水素ではない。

【００２２】該化合物がエステルである場合には、これは好ましくはオルトエステルグルコ
シドであって、好ましくは少なくとも一のグリコシド残基がアシル化されている
。アシル化は、好ましくはＲ₁₂-（Ｃ＝Ｏ）-により、ここでＲ₁₂は水素、Ｃ_1-6
アルキル、置換または無置換のＣ_6-10アリール、あるいはＣ_7-16アラルキルであ
る。特に好ましいのは、Ｒ₁₂がメチルの場合である。

【００２３】本発明はさらに、治療における使用のためのアンドロゲングリコシドを提供す
るが、これはテストステロングルコシドを含む、上記のあらゆる化合物であって
良い。治療とは、好ましくはここに記載したあらゆるものである。

【００２４】特に好ましい化合物は、１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-ア
ンドロステロン、５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル
）-１７-オン、及びテストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノースで
ある。本発明の化合物は、遊離のアンドロゲンの前駆体であることが好ましい

【００２５】本発明は、更に、本発明の化合物の有効量を動物に投与する工程を含む、その
必要のある動物における、アンドロゲン欠乏症の治療のための方法；その必要の
ある動物における、性機能不全症及び関連する症状、例えば骨粗鬆症、性機能障
害、及び体重減少の治療のための方法；その必要のある動物における、筋質量を
増大させるための方法；及びその必要のある雄の動物における、避妊を引き起こ
すための方法；を提供する。

【００２６】テストステロンの経口投与に考えられる副作用の一つは、最初の通過が肝臓に
及ぼす生物学的作用である。本発明の化合物は、こうした作用の可能性を減ずる
。テストステロン-１７β-グリコシドは、腸を経て吸収され、門脈循環に入る。
その後、これは、未代謝のテストステロングリコシドとして体循環中に沈積する
。身体内においてβ-グリコシダーゼは、β-グリコシドを除去し、遊離のテスト
ステロンを放出して、結果として標的組織に生物学的効果を及ぼす。

【００２７】ステロイド環系ナンバリングは、ＩＵＰＡＣ規則に従う、更にまた、式III中
に記載された全ての炭素の原子価は、常に４である。

【００２８】本発明はまた、本発明の化合物と、そのための製薬品として許容される担体と
を含む、薬理組成物を提供する。

【００２９】「アンドロゲン」なる語は、当業界においては良く知られ、認識されており、
一般的にはほ乳類、特にヒトの身体においてテストステロンに類似した効果を有
するあらゆる化合物に関すると理解される。特に、化合物は、例えば雄の性機能
不全障害における置換療法、及びテストステロンが別途表示された他の状況にお
いて使用可能であれば、アンドロゲンであると考えて良い。

【００３０】グリコシル化可能な好ましいアンドロゲンには、ボルデノン、クロステボル、
ドロスタノロン、エピチオスタノール、ホルメボロン、メピチオスタン、メステ
ロロン、メテノロン、ナンドロン、オキサボロン、プラステロン、キンボロン、
スタノロン、テストステロン、及びトレンボロンが含まれる。本発明はまた、ダ
ナゾール、エチルエストレノール、フルオキシメステロン、フラザボール、メタ
ンジエノン、メチルテストステロン、ノルエタンドロロン、オキサドロロン、オ
キシメトロン、スタノゾロール等の化合物の使用も与える。これら後者の化合物
は、１７α-アルキル化化合物であって、時に肝毒性を伴うが、アンドロゲンと
して作用し治療的投用に認められたあらゆる化合物が、本発明においては使用可
能であると認められる。

【００３１】本発明の化合物のグリコシル化は、いかなる位置にあっても良いが、好ましく
は、３位または１７位のいずれかにある。本発明の化合物の核の一般的構造は、
以下の通りである。

【化９】

【００３２】この構造が、コレステロール系に基づき、ここに記載した環ナンバリングは、
全て上記構造についてのものであると認識される。

【００３３】一般的に、グリコシル化のあらゆる形態が使用されるが、これが実質的に患者
に無毒性であることを前提とする。多くの好適なグリコシド部分が既知であり、
好ましいグリコシド部分にはグリコシド及びそのオルトエステルが含まれ、その
例は以下に記す。

【００３４】より一般的には、本発明の方法及び化合物は、以下の米国特許：3,862,193；3
,917,831；3,944,576；3,966,713；3,983,144；4,220,599；4,292,251；4,329,2
96；5,486,511；5,545,634；5,629,303；5,753,639；5,795,883、5,855,905；及
び5,872,114に開示されたものなどのアンドロゲン活性を有する。

【００３５】本発明は、特に、本発明の化合物がここに記載した様々な症状の治療または予
防に使用可能であるとの発見に関する。

【００３６】好ましい実施態様においては、Ｒ₁は水素、メチル、エチル、エチニルであり
、またはＲ₁とＲとがこれらが結合する元素と共にカルボニル基を形成し；Ｒ₂は
メチルであり；Ｒ₃は水素またはヒドロキシであり；Ｒ₄は水素またはフッ素であ
り；Ｒ₅は無いか水素かメチルであり；Ｒ₆は水素またはメチルであり；Ａは酸素
、≡ＣＨ、Ｃ＝ＣＨＣＯＨ、またはＣＨ₂であり；Ｂはカルボニル、ＣＨ₂、＝Ｃ
Ｈ、またはＣＨＯＨであり；Ｒ₁₄は水素またはメチルであり；あるいはＡとＢと
が共に、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，２-ｃ]ピラゾール環を形成し；
二重結合は、存在する場合は、ステロイド環の１，２；４，５；５，６；９，１
０；１１，１２；または５，１０位にあり；更にＣ及びＤはグリコピラノシル環
を表す。

【００３７】別の好ましい実施態様においては、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ ₂ 及びＲ₅はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ₁、Ｒ₃ 、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、Ａはメチルであり、
ＢはＣＨＯＨであり；Ｒ₁、Ｒ₃、及びＲ₆はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は
水素であり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ₁はエチルであり、
Ｒ₂はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、及びＲ₆は水素であり、Ａ及びＢはメチル
ニルであり；Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₆はメチルであり、Ｒ₃はヒドロキシ基であり、Ｒ ₄ はフッ素であり、Ｒ₆は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルであ
り；Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₆はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ａと
Ｂとがピラゾール環を形成し；Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂ はメチルであり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ ₅ はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ａはメチルであり、ＢはＣ
ＨＯＨであり；Ｒ₁及びＲ₂はメチルであり、Ｒ₃及びＲ₆は水素であり、Ｒ₅及び
Ｒ₄は無く、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であって、ステロイド環の
９位と１０位との間に二重結合が存在し；Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₆はメチルであり、
Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₅は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であ
り；Ｒ₁はエチルであり、Ｒ₂はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、及びＲ₆は水素で
あり、Ａはメチルであり、Ｂはカルボニルであり；Ｒ₁はエチニルであり、Ｒ₂及
びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、ＡとＢとはイソオキサ
ゾール基を形成し；Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水
素であり、Ａは酸素であり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ₁はアセチル基であり
、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、ＡはＣＨＲ₁₃
であって、Ｒ₁₃はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、ＡはＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃
はメチルであり、Ｂはカルボニル基であり；Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、
Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、ステロイド環の１７位にはカルボニルが存在し、Ａ
はＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃は水素であり、ＢはＣＨＯＨであり、ステロイド環の
５位と６位の間には二重結合が存在し；あるいは、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、及びＲ₆ は水素であり、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、ＡはＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃は水素
であり、Ｂはカルボニル基である。本発明は、上記の好ましい実施態様を個別に
考慮することが認識される。このことはまた、いかなる方式においても、好まし
いとここに記載されたリストまたは群のあらゆるものに適用される。

【００３８】好ましい化合物は、ステロイド環の４位と５位の間または５位と６位の間に一
つの二重結合、及びステロイド環の他の全ての位置に単結合を有する。

【００３９】好ましい化合物には、これらに制限されるものではないが、テストステロン-
１７β-グルコシド、４-アンドロステネジオール-１７β-グルコシド、５α-ジ
ヒドロテストステロン-１７β-グルコシド、メチルテストステロン-１７β-グル
コシド、エチルエステノール-１７β-グルコシド、フルオキシメステロン-１７
β-グルコシド、スタノゾロール-１７β-グルコシド、ナンドロロン-１７β-グ
ルコシド、メタンドリオール-１７β-グルコシド、メチルトリエノロン-１７β-
グルコシド、ジメチル-１９-ノルテストステロン-１７β-グルコシド、ノルエタ
ンドロロン-１７β-グルコシド、ダナゾール-１７β-グルコシド、オキサンドロ
ロン-１７β-グルコシド、オキシメトロン-１７β-グルコシド、メタンドロステ
ノロン-１７β-グルコシド、ミボレロン-１７β-グルコシド、ボルデノン-１７
β-グルコシド、メテノロン-１７β-グルコシド、チブロン-１７β-グルコシド
、スタノロン-１７β-グルコシド、プラステロン-３β-グルコシド、及びこれら
のエステル、特にオルトエステルが含まれる。上記のように、本発明は、上記の
リストの各々を個別に考慮する。

【００４０】アンドロゲングリコシドから利益を享受しうるあらゆる動物、例えばアンドロ
ゲン欠乏症及び、性機能不全症及び、骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少等の
関連症状を経験した、またはこれらに感受性である動物、並びに筋質量の減少を
経験した、またはこれらに感受性である動物は、本発明に従って治療することが
できる。好ましい動物は、ヒト、特に老齢の男性及び女性及びＡＩＤＳ及び他の
消耗性疾患を患うヒトの患者である。「消耗性疾患」なる語は、強度の喪失また
は欠乏を招く疾患をい疾患を意図して与えられる。本発明の化合物の投与によれ
ば、低い筋質量の不利な成り行きを逆行させ、筋組織の更なる劣化を捕捉及び／
または逆行させることが可能である。

【００４１】ここに定義した化合物はまた、避妊薬として雄の動物に投与しても良い。好ま
しい実施態様においては、該化合物はプロゲステロン等のプロゲステロン性化合
物と混合及び／または共投与されてもよい[テストステロン及びその誘導体を用
いた関連の方法について、c.f. Zhengwei, Y et al., Fert. Steril, 69:89-95
(1998); Meriggiola, M. C. et al., Fert Steril, 68:884-850 (1997); and Wu
, F. C. W. et al., J. Clin. Endocrin. Met. 84:112-122 (1999)]。こうして
、本発明の化合物は、別々の投薬形態または単一の薬理組成物として、プロゲス
テロン性化合物と共に投与しても良い。

【００４２】グリコシドユニットが意味するのは、グリコピラノシルまたはグリコフラノシ
ル、並びにこれらのアミノ糖誘導体である。残基は、これらのホモポリマー、ラ
ンダムあるいはブロックコポリマーであってよい。グリコシドユニットは、例え
ばＲ₁₂-（Ｃ＝Ｏ）-であって、Ｒ₁₂が水素、Ｃ_1-6アルキル、置換又は無置換の
Ｃ_6-10アリール、あるいはＣ_7-16アラルキルであるものを用いたアシル化等によ
って任意にエステル化された、遊離のヒドロキシ基を有する。好ましくは、アシ
ル基はアセチルまたはプロピオニルである。他の好ましいＲ₁₂基は、フェニル、
ニトロフェニル、ハロフェニル、低級アルキル置換フェニル、低級アルコキシ置
換フェニル等、あるいはベンジル、低級アルコキシ置換ベンジル等である。

【００４３】本発明の実施において有用な化合物には、少なくとも一のグリコシドまたはオ
ルトエステルグリコシド残基が、好ましくは３位または１７位に含まれる。好ま
しくは、グリコシドまたはオルトエステルグリコシドは、テストステロン及びス
タノロンに基づく分子上の１炭素から１７位まで、プラステロンに基づく分子の
３位まで結合している。

【００４４】グリコシドは、上限２０のグリコシドユニットを含有可能である。しかしなが
ら、好ましいのは１０未満を有するものであり、最も好ましいのは３以下のグリ
コシドユニットを有するものである。特定の例は、グリコシド残基中に１または
２のグリコシドユニットを含むものである。

【００４５】一般的に、完全にまたは部分的にエステル化されたグリコシドは、脱アシル化
された物質の合成において、合成中間体として有用である。

【００４６】可能な好ましいグリコピラノシル構造には、グルコース、マンノース、ガラク
トース、グロース、アロース、アルトロース、アイドース、またはタロースがあ
る。好ましいフラノシル構造は、フルクトース、アラビノース、またはキシロー
スである。好ましいジグリコシドには、スクロース、セロビオース、マルトース
、ラクトース、トレハロース、ゲンチオビオース、及びメリビオースがある。好
ましいトリグリコシドは、ラフィノース及びゲンチアノースを含む。好ましいア
ミノ誘導体は、Ｎ-アセチル-Ｄ-ガラクトサミン、Ｎ-アセチル-Ｄ-グルコサミン
、Ｎ-アセチル-Ｄ-マンノサミン、Ｎ-アセチルノイラミン酸、Ｄ-グルコサミン
、リキソシルアミン、Ｄ-ガラクトサミン等である。

【００４７】単一のヒドロキシ基上に、一より多くのグリコシドユニットが存在する、すな
わち、ジ-、またはポリグリコシド残基の場合、個別のグリコシド環は１−１、
１−２、１−３、１−４、１−５、または１−６結合によって結合しても、最も
好ましくは１−２、１−４、及び１−６によってもよい。個別のグリコシド環の
間の結合は、αまたはβであってよい。

【００４８】上述の化合物の水溶性グリコシド誘導体は、その内容の全体を参照のためにこ
こに取り込むこととする、Holickによる、ＵＳ-Ａ-４，４１０，５１５に開示さ
れた定法に従って得ても良い。グリコシルオルトエステル化合物は、その内容の
全体を参照のためにここに取り込むこととする、ＵＳ-Ａ-４，５２１，４１０に
従って得ても良い。好ましいテストステロングリコシルオルトエステルは、テス
トステロン-１７β-（α１-Ｄ-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテート
）及びテストステロン-１７-β-１-グルコピラノシル-１’，２’-オルトアセテ
ートである。

【００４９】本発明の化合物は、経口投与用の、製薬品として許容される適当なあらゆる担
体中として投与しても良く、なぜならテストステロングリコシド及びその誘導体
は経口投与の際活性であり、これが好ましい経路であるためである。本発明の化
合物はまた、非経口、筋内、または局所投与用の、製薬品として許容される適当
なあらゆる担体中として投与しても良い。これらは、アンドロゲン欠乏症及び性
機能不全症並びに骨粗鬆症、性機能障害、及び体重減少の治療、筋質量減少の治
療または予防、または筋質量の増大のためのあらゆる手段によって、とりわけ高
齢のヒトまたは筋消耗、ＡＩＤＳ、またはあらゆる消耗性疾患を患う患者におい
て投与可能である。更に、本発明の化合物はあらゆる手段によって投与可能であ
る一方で、該化合物は雄の避妊薬として機能する。

【００５０】投与される投薬量は、受容者の年齢、健康及び体重に依存し、治療の頻度及び
効果の性質に所望のある場合は一種の併存的治療となろう。例として、全身用日
用量は、体重１kgについて約０．００１乃至約１００．０mg/kgである。通常は
、体重１kgについて約０．０１乃至約１０．０mg/kgのグリコシドまたはオルト
エステルグリコシドの、一日に一回以上の投薬が所望の結果を得るために有効で
ある。当業者であれば、ルーチン実験のみにより、他の活性なテストステロン化
合物及びオルトエステルグリコシド化合物の最適な用量及び濃度を決定可能であ
る

【００５１】該化合物は、錠剤、カプセル、または粉末パケット、あるいは液状溶液、懸濁
液、あるいは経口投与用万能薬、並びに非経口の使用のための溶液または懸濁液
等の処方のための滅菌液体等の投薬形態において利用しても良い。脂質小胞は、
非経口投与において使用可能である。該化合物はまた、局所用パッチ、軟膏、ゲ
ル、または他の経皮適用によって投与可能である。こうした組成物中に、活性成
分は、通常、組成物全重量に基づいて少なくとも０．１重量％であって９０重量
％を越えない量で存在する。９５％エタノール、植物オイル、プロピレングリコ
ール、生理食塩水緩衝液ごま油等の、製薬品として許容される不活性な担体が好
ましい。薬理組成物の調製方法については、Remington's Pharmaceutical Scien
ces, 18th Edition, Gennaro et al.(eds.), 1990が参照される。

【００５２】本発明はまた、本発明の化合物と共に、プロゲステロン等のプロゲステロン性
化合物を含む、薬理コンビネーションにも関し、ここでは各化合物は、雄の動物
において避妊を誘発するための有効量で存在する。こうした薬理組成物はまた、
ここに記載の通り製薬品として許容される担体を含有しても良い。

【００５３】投与された化合物は、好ましくは実質的に純粋であり（これは該化合物が化学
合成によって製造されたことを意味する）、及び／または、天然の状態では該化
合物が伴うかもしれない化学品を実質的に含まない。これは薄層クロマトグラフ
ィー（ＴＬＣ）または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実証
されている（実施例３参照）。

【００５４】本発明の化合物の中には、ケト／エノール異性体として存在しうるものがある
ことに注意すべきである。更にまた、該化合物の幾つかは、光学異性体を含む立
体異性体として存在しうる。本発明は、全ての立体異性体及びこうした立体異性
体のラセミ混合物両方、並びに当業者には良く知られた方法に従って分離可能な
個別の鏡像異性体を含む。

【００５５】本発明を、ここに、詳説のみの目的のためであって特記のない限り限定を意図
するものではない以下の実施例によって、更に詳説されるであろう。ここに記載
した全ての特許、特許出願、及び文献は、その全体をここに取り込むこととする
。

【００５６】

【実施例】

（実施例１：テストステロン−グルコシドの有機合成）一連の合成は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO (T-1500)より購入可能な
テストステロンから出発した。４-アンドロステン-１７-β-オール-３-オンは、
テストステロンのＩＵＰＡＣ名である（ＣＡＳ＃５８−２２−０）。アセトブロ
モ-α-Ｄ-グルコース；接合において使用した該ブロモ糖は、Sigma Chemical Co
.より購入した（A-1750）。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースのＩＵＰＡＣ名は、
２，３，４，６-テトラ-Ｏ-アセチル-α-Ｄ-グルコプラノシルブロミドである（
ＣＡＳ＃５７２−０９−８）。カドミウム塩を、Aldrich Chemical Co. Inc., M
ilwaukee, WIから入手し、更なる精製を行わずに使用した。フッ化銀及び窒化銀
は、Aldrich Chemical Co. Inc.,より購入し、更なる精製を行わずに使用した。
水和ナトリウムメタシリケート、バレロラクトン、及び無水マレイン酸もまた、
Aldrichから購入し、更なる精製を行わずにケイ酸銀及びカルボン酸の銀塩の合
成に使用した。アセトブロモ-α-Ｄ-グルコースの接合のためのケイ酸銀を、フ
ッ化銀及びナトリウムメタシリケートから調製した。窒化銀を、カルボキシレー
トのナトリウムアニオンの交換、または銀アニオンのためのランタニド塩、好ま
しくはウランカルボキシレートによる銀カルボキシレートの調製に使用した。銀
塩は、新たに調製し、使用前に乾燥させた。

【００５７】合成経路には、テストステロンを、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の、
出発物質及び生成物が熱時溶解するような不活性溶媒中において、アセトブロモ
-α-Ｄ-グルコースとカドミウムカーボネートまたはカドミウムアセテート等の
塩と接合させる工程が含まれる。銀塩の反応は、ジクロロメタン等の塩化有機溶
媒、エーテルまたはアセトニトリル中において、室温近傍で行った。

【００５８】（実施例２：テストステロン-１７-β-（２’，３’，４’，６’-テトラ-Ｏ-ア
セチル-β-Ｄ-グルコピラノース（テストステロン-グルコシド四酢酸塩））テストステロン（２．３g；８mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（３
．９４g；９．６mmol）を、キシレン（１００ml）中のカドミウムカルボネート
（２．０６g）の懸濁液に添加した。懸濁液を加熱還流させ、不活性雰囲気下で
約５時間撹拌したところ、その間に反応は本質的に完了した。反応の進行を逆相
ＴＬＣプレートによってモニターした。反応により、カドミウム表面が青色に色
づいた。反応混合物を減圧下で蒸発させてキシレンを除去し、シリカゲルのクロ
マトグラフィーによって酢酸エチル及びヘキサンで溶離したところ、表題の四酢
酸塩を、結晶状固体として得た（１．１g、ジエチルエーテルより）。テストス
テロン（１g）が再生され、精製を行わずに続く反応に使用された。

【００５９】（実施例３：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テスト
ステロングルコシド）テストステロン（５．７６g；２０mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース
（９．８６g；２４mmol）を、新たに調製して無水ベンゼン（８５ml）中に懸濁
させた無水カドミニウムアセテート（二水和物５．４gより；２０mmol）に添加
した。該混合物を３時間還流させたところ、その間に反応は本質的に完了したこ
とがわかった。反応開始の際、カドミウム表面は明らかに紫色に色づいた。テス
トステロン（３．２g）及びテストステロン四酢酸塩（２．６g）が、クロマトグ
ラフィーの後に白色固体として得られた。

【００６０】テストステロングルコシドの四酢酸塩１gを８０mlのメタノール中に溶解させ
、４gのDowex 550A-OH樹脂を添加した。撹拌した懸濁液を４時間加熱還流させた
ところ、その間に反応は完了した。生成物を、樹脂を濾過することによって単離
し、溶媒を蒸発させて除き、粗製のゴムを酢酸エチルから結晶化させて８００mg
の白色結晶を得た。

【００６１】

【化１０】テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース

【００６２】スペクトルデータテストステロン-β-グルコシドの四酢酸塩のＮＭＲスペクトル： δ０．９（シングレット、３Ｈ、１８角状メチル）； δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）； δ２．０に中心をもつ四つの重複したシングレット（アセテートメチル基）；マルチプレットδ２．５−０．９（２０Ｈ；ＣＨ₂及びＣＨプロトン）； δ５．７（シングレット；１Ｈ、エノン）； δ５．２５から４．９（三つの重複したトリプレット３Ｈ；結合定数１０Hz）；
δ４．５（１Ｈ；ダブレット、結合定数１０．２Hz；βグルコシド結合を表す）
； δ３．２−４．２５（４Ｈ；糖残基からの３プロトン及び１７位の１Ｈ）。

【００６３】テストステロン１７-β-グルコシドのＮＭＲスペクトル： δ０．９（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８メチル）； δ１．１（シングレット、３Ｈ、角状メチル）； δ０．９１−２．５（２０Ｈ、ＣＨ₂及びＣＨプロトンの複合マルチプレット）
； δ５．８（シングレット；１Ｈ、エノン）； δ４．３（ダブレット、結合定数９．８Hz、１Ｈ、芳香族糖水素） δ３．２−３．９（マルチプレット、７Ｈ、ステロイドの１７位の１プロトン及
び残部は糖より）

【００６４】マススペクトルナトリウムイオン衝撃により、４７３．２７の分子イオンが与えられ、これは
すなわち分子量４５０．２７に相当し、構造と一致していた。

【００６５】ＨＰＬＣ分析Ｃ１８カラムを使用する逆相ＨＰＬＣにより、シングルピークを得た。水：メ
タノール混合物（２：１）を使用した継続時間５．０４。

【００６６】（実施例４：１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノシル]-３-アンドステロン：
スタノロングルコシド）カドミウムカルボネート（６g）、スタノロン（２g）、及びアセトブロモ-
α-Ｄ-グルコース（６．８g）の混合物を、無水トルエン（８０ml）中のスラリ
ーとして混合し、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。出発物質中の水分を、De
an-Stark装置を使用して共沸除去した。該混合物を、５時間以上還流させた。Ｔ
ＬＣ試験により、反応の完了が示された（染色に、１０％硫酸中の２％硫酸銅溶
液を使用した）。反応混合物を冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけた。スタノロングルコシド四酢酸塩（１７-β-２’，３’，４’，６’-テ
トラ-Ｏ-アセチルグルコピラノシル]-３-アンドスタノロン）がゴム状固体とし
て得られた。無水ジエチルエーテルを添加したところ、生成物が白色固体（２．
４g）として結晶化した。

【００６７】スタノロングルコシド四酢酸塩（１．８g）及びDowex-110 OH樹脂（５．８g）
をメタノール（６０ml）中、アルゴン雰囲気下にて６時間還流させた。該混合物
を熱時濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物は堅い固体として結晶化した。これを
粉末化し、５０％酢酸エチル−エーテル混合物で洗浄した。固体を回収して乾燥
させた。生成物、スタノロングルコシド（１７-β-Ｏ-[１’-β’-グルコピラノ
シル]-３-アンドステロン）は８５０mgの重量であり、スペクトル手段によって
均一であると判明した。

【００６８】スペクトルデータスタノロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）： δ５．３−３．５（８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ）； δ１．９から２．１（重複したシングレット、１２Ｈ、アセテート）； δ２．４から０．８（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）； δ１．０（シングレット、３Ｈ、メチル）及び； δ０．７（シングレット、３Ｈ、Ｃ１８−ＣＨ₃）。

【００６９】マススペクトル６４３．３amuにＮａ⁺を有する分子イオン、６２０．３amuに相当。予期され
る理論値は、６２０．３amu。

【００７０】スタノロングルコシドのＮＭＲスペクトル：重水素化ジメチルスルホキシド中 δ０．７（シングレット、３Ｈ、ＣＨ₃）、 δ０．９（シングレット、３Ｈ、ＣＨ₃）、 δ４．１（ダブレット、アロメリック結合８Hz、１Ｈ、β-結合）、 δ０．７５から２．５（マルチプレット、脂肪族Ｈ、２２Ｈ）、 δ２．８から４．７（マルチプレット、糖-Ｈ及びＣ１７-Ｈ、７Ｈ）。

【００７１】マススペクトル４７５．４amuにＮａ⁺を有する分子イオン、４５２．４amuに相当。予期され
る理論値は、４７５．４amu。

【００７２】（実施例５：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１
７-オン：プラステロングルコシド）デヒドロイソアンドロステロン（５．０g）、カドミウムカーボネート（１
３．８g）、及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（１３．０g）のトルエン（２
００ml）中の混合物を、アルゴン雰囲気下で加熱還流させた。反応物からの水分
を、Dean-Stark装置を使用して除去した。該混合物を、更に５時間還流させた。
ＴＬＣ試験により、反応の本質的完了が示された。スラリーとしての生成物を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物、プラステロン
グルコシド四酢酸塩[５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１-β’-２’，３’，４’
，６’-テトラ-Ｏ-アセチル）-グルコ-ピラノシル-１７-オン）が結晶固体（５
．９g）として得られた。

【００７３】メタノール（６０ml）中のプラステロングルコシド四酢酸塩（２．０g）及びD
owex-110 OH樹脂（６g）を、アルゴン雰囲気下にて８時間還流させた。該混合物
を熱時濾過し、蒸発乾燥させた。該固体を５０％酢酸エチル−エーテル混合物と
粉砕して白色固体を得た。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、６７０mgの純粋
なプラステロングルコシド（５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコ
ピラノシル）-１７-オン）を得た。

【００７４】スペクトルデータプラステロングルコシド四酢酸塩のＮＭＲスペクトル： δ４．５２（ダブレット、７．５Hz、アロメリック-Ｈ、β結合）、 δ５．４−３．４（マルチプレット、糖-Ｈ、及びＣ３-Ｈ、及びＣ６−ビニル-
Ｈ、９Ｈ）、及び δ０．８及び１．０（二つのシングレット、ＣＨ₃、６Ｈ）； δ２．０から２．１（四つの重複したシングレット、アセテート、１２Ｈ）及び
δ１．０から２．５（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）。

【００７５】マススペクトル６４１．４にＮａ⁺を有する分子イオン（６１８．４amuに相当）が得られた。
予期される理論値は、６１８．５amu。

【００７６】プラステロングルコシドのＮＭＲスペクトル：（ｄ₆-ＤＭＳＯ） δ０．８及び０．９５（二つのシングレット、ＣＨ₃、６Ｈ）、 δ１．０から２．４（マルチプレット、脂肪族-Ｈ、１９Ｈ）、 δ２．７から４．３（マルチプレット、８Ｈ、糖-Ｈ及びＣ３-Ｈ、及びアロメリ
ック-Ｈはダブレット、δ４．２に８Hz）、及び δ５．３（ブロードなシングレット、ビニル-Ｈ、１Ｈ）。

【００７７】マススペクトル４７３．２．４amuにＮａ⁺を有する分子イオン（４５０．２amuに相当）が得
られた。予期される理論値は、４５０．４amu。

【００７８】（実施例６：テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース：テスト
ステロングルコシド）テストステロン（１．１５g；４mmol）及びアセトブロモ-α-Ｄ-グルコース（
１．９７g；４．８mmol）を、ジクロロメタン（５０mL）中のケイ酸銀（4g；過
剰）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて５時間撹拌したところ、その間
に全てのテストステロンが消費された。固体の除去及び溶媒の蒸発の後、生成物
を、そのまま実施例３の脱アセチル化に使用した。脱アセチル化による生成物を
酢酸エチルから再結晶し、所望のβグルコシル化テストステロン９００mgを得た
。これらの実験において単離された化合物のスペクトル特性は、実施例２及び３
に記載の化合物と同一であった。

【００７９】（実施例７：５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-１
７-オン：プラステロングルコシド）ジクロロメタン（５０mL）中のデヒドロイソアンドロステロン（１g）とケ
イ酸銀（２．５g）との混合物を、０℃にて撹拌した。アセトブロモ-α-Ｄ-グル
コース（２g）を添加し、混合物を室温に加温した。３時間後、銀塩の除去及び
溶媒の蒸発の後に、生成物が単離された。プラステロングルコシド四酢酸塩が、
ほぼ定量的収量で単離された。スペクトルデータは、実施例５に記載の化合物の
ものと同一であった。

【００８０】（実施例８：精巣摘除されたラットにおいて血清テストステロンを増大させるた
めの、テストステロングルコシドの性能を決定する研究）実験手順１．２００gの雄のSprague-Dawleyラット１５匹から精巣摘除し、Charles River
Laboratoriesにて１週間回復させた。２．ラットを、Laboratory Animal Science Center at the Boston University
School of Medicineに移送し、無作為化し、コード化し、計量し、更に個別に２
４時間オリに収容して食餌及び水を随意に与えた。

【００８１】動物のテストグループ：Ｃ＝コントロールＴ_IM＝筋内注射されたテストステロンＴ_O＝経口投与されたテストステロンテストステロンＧ_IM＝筋内注射されたテストステロン−グルコシドＧ_O＝経口投与されたテストステロン−グルコシド

【００８２】３．ラット二、ケタミンで麻酔をかけ、１．５mlの血液を各動物の尾をはさみで
切ることによって採取し、傷を窒化銀で焼灼した。４．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り
、−７０℃にて冷凍した。５．動物に、６日間毎日１mgのテストステロン、またはモル当量（１．５６mg）
のテストステロン−グルコシドを１００μlの２５％EtOH／プロピレングリコー
ル中として、筋内注射または経口投与によって投薬した。６．最後の投薬の後、ラットにケタミンで麻酔をかけ、各動物から心臓穿刺によ
り５mlの血液を採取し、死骸を火葬に伏した。７．血液サンプルを回転させ、血清を分離し、これを新たな管にピペットで取り
、−７０℃にて冷凍した。

【００８３】分析手順１．血清サンプルを、アイスバス中にて解凍し、５０μlのアリコートを、１２
×７５mmのボロシリケート試験管（３複製）に移した。２．アリコートサンプルを、テストステロンラジオイムノアッセイ（Diagnostic
Systems Laboratories; Webster, Texas）にかけ、血清テストステロン濃度を
測定した。３．各動物について、血清テストステロンの平均値を決定し、統計分析を各テス
トグループについて行って、平均及び標準偏差を算出した。これらの計算値を図
１に示した。

【００８４】図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対する、注射及び
経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの作用を示す棒
グラフである。上述のように、精巣摘除された雄のラット（１グループにつき３
動物）には、１mgのテストステロン（テスト）またはモル当量（１．５６mg）の
テストステロン−グルコシド（ＴＧ）を１００μlの２５％EtOH／プロピレング
リコール中として、筋内注射（ＩＭ）または経口投与によって６日間に亘り毎日
与えた。血液サンプルを最後の投薬の４時間後に採取した。血清テストステロン
レベルを、各グループについてテストステロンラジオイムノアッセイによって決
定した。棒は、各グループについて、平均血清テストステロンレベル±標準偏差
を表す。*はコントロール動物に対してｐ＜０．００１を示す。

【００８５】経口にてテストステロンを受容した動物は、テストステロングルコシドを経口
および筋内により受容した動物よりも低い、テストステロン血中濃度を有してい
た。結果は、テストステロングルコシドが、経口並びに筋内により与えられた場
合に生物学的に利用可能であり、容易にテストステロンに代謝されることを示し
ている。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は精巣摘除されたラットの血清テストステロンレベルに対す
る、注射及び経口投与されたテストステロン及びテストステロン−グルコシドの
作用を示す棒グラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年４月２４日（２００１．４．２４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 [式中、点線は、単結合または二重結合を表し；環Ｐ及びＱは、個別に飽和または部分的に不飽和であり；Ｒは、水素または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状も
しくは分枝状鎖のグリコシド残基を表し；あるいは、Ｒは下式（IV）：

【化２】｛式中、「Ｃ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₈は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ
、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換された
フェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₉は、水素または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状
鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分であり；Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アル
カノイルであり、またはＲ₁及びＲは、これらが結合する原子と共にカルボニル
基を形成し；Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₃は、水素又はヒドロキシであり；Ｒ₄は、存在する場合は水素又はハロゲン原子であり；Ｒ₅は、存在する場合は水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₆は、水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₄は、水素又はＣ_1-4アルキルであり；Ａは酸素、≡ＣＨ、＞Ｃ＝ＣＨＯＨ、または基＞ＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃が水素
またはＣ_1-4アルキル基であり、あるいはＡ及びＢが共に任意に置換されたピラ
ゾールまたはイソキサゾール環を形成し；Ｂはカルボニル基、≡ＣＨ、＞ＣＨ₂
、＞ＣＨＯＲ₇、または＝Ｃ（ＯＲ₇）-を形成し、Ｒ₇が水素または１−２０のグ
リコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基であるかまた
は、Ｒ₇が下式（Ｖ）：

【化３】｛式中、「Ｃ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₁₀は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換され
たフェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₁₁は、水素または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝状
鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分及びそのエステルであり、Ｒが水素である場合は、Ｂは＞ＣＨＯＲ₇、または＝Ｃ（ＯＲ₇）-であって、Ｒ₇ はグリコシド残基またはオルトエステルグリコシド部分である ] を有する化合物であって、但し、該化合物が、テストステロングルコシド、１７β-エストラジオール-１７-グルコシド、１７β-（β-Ｄ-グルコピラノシロキシ）-５α-アンドロスタン-３-オン、アンドロステンジオールのグルコピラノシド、あるいはデヒドロエピアンドロステロンの３-オキソ、４-デスヒドロ、６-ヒドロ類似体
の１７-グルコピラノシロキシ誘導体、ではないことを前提とする、化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 31/18 31/18 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 EA19 MA01 MA04 MA52 NA14 ZA66 ZA81 ZA86 ZA97 ZC55 4C091 AA01 BB05 CC01 DD01 EE07 FF01 GG01 HH01 JJ03 KK01 LL01 MM03 NN01 PA02 PA09 QQ01

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】テストステロン-１７-β-１’-β’-Ｄ-グルコピラノース
以外のアンドロゲングリコシド。
【請求項２】下式（III）：【化１】 [式中、点線は、単結合または二重結合を表し；環Ｐ及びＱは、個別に、飽和または部分的に不飽和であり；Ｒは、水素、または、残基１つ毎に１−２０のグリコシドユニットを含む直鎖状
もしくは分枝状鎖のグリコシド残基を表し；あるいは、Ｒは下式（IV）：【化２】｛式中、「Ｃ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₈は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオロ
、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換された
フェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₉は、水素、または、１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分
枝状鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分であり；Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2-4アルキニル、Ｃ_1-4アル
カノイルであり、またはＲ₁及びＲは、これらが結合する原子と共にカルボニル
基を形成し；Ｒ₂は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₃は、水素、またはヒドロキシであり；Ｒ₄は、存在する場合は、水素、またはハロゲン原子であり；Ｒ₅は、存在する場合は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₆は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₁₄は、水素、またはＣ_1-4アルキルであり；Ａは酸素、≡ＣＨ、＞Ｃ＝ＣＨＯＨ、または基＞ＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃が水素
、またはＣ_1-4アルキル基であり、あるいはＡとＢとが共に、任意に置換された
ピラゾールまたはイソキサゾール環を形成し；Ｂはカルボニル基、≡ＣＨ、＞Ｃ
Ｈ₂＞ＣＨＯＲ₇、または＝Ｃ（ＯＲ₇）-を形成し、Ｒ₇が水素、または１−２０
のグリコシドユニットを含む直鎖状もしくは分枝状鎖のグリコシド残基であるか
、または、Ｒ₇が下式（Ｖ）：【化３】｛式中、「Ｄ」に示される半分が点線の環は、グリコフラノシルまたはグリコピ
ラノシル環であり、Ｒ₁₀は、水素；Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_7-10アラルキル；フェニル；クロロ、フルオ
ロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_1-4アルキル、またはＣ_1-4アルコキシによって置換され
たフェニル；あるいはナフチルであり；Ｒ₁₁は、水素、または１乃至２０のグリコシドユニットを含む直鎖状または分枝
状鎖である｝のオルトエステルグリコシド部分及びそのエステルである] を有する化合物であって、但し、該化合物がテストステロン、５α-アンドロスタン-３β，１７β-ジオー
ルまたはエピアンドロステロンの無置換グルコシドではないこと及び、Ｒが水素
である場合は、Ｂが＞ＣＨＯＲ₇または＝Ｃ（ＯＲ₇）-であり、Ｒ₇がグリコシド
残基またはオルトエステルグリコシド部分であることを前提とする、化合物。
【請求項３】ＡとＢとが共に、[２，３-ｄ]イソキサゾールまたは[３，
２-ｃ]ピラゾール環を形成する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｃ及びＤがグリコピラノシル環を表す、請求項２または３
に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁₃が、水素ではない、請求項２乃至４のいずれか一項に
記載の化合物。
【請求項６】オルトエステルグリコシドである、請求項１乃至５のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項７】少なくとも一のグリコシド残基がアシル化されている、請
求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】アシル置換基が、基Ｒ₁₂-（Ｃ＝Ｏ）-であって、Ｒ₁₂が水
素、Ｃ_1-6アルキル、置換又は無置換のＣ_6-10アリール、あるいはＣ_7-16アラル
キルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₁₂が、メチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及びＲ ₅ はメチルであり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルである、請求項２乃至
９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルである、請求項２乃
至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ₁はエチルであり、Ｒ₂はメチルであり、Ａ及びＢはメ
チニルであって、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₄、Ｒ₅、及びＲ₆は水素である、請求項２乃至９
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃はヒドロキシ基
であり、Ｒ₄はフッ素であり、Ｒ₆及びＲ₁₄は水素であり、Ａはメチニルであり、
Ｂはカルボニルである、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、Ａ及びＢはピラゾール環を形成する、請求項２乃至９のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₄、Ｒ₅、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂
はメチルであり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニルである、請求項２乃至９
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、Ａはメチニルであり、ＢはＣＨＯＨである、請求項２乃至
９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】Ｒ₁及びＲ₂はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及びＲ₆は
水素であり、Ｒ₅は無く、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基であり、ステ
ロイド環の９位及び１０位の間に二重結合がある、請求項２乃至９のいずれか一
項に記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₆はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₅は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基である、請求項２
乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】Ｒ₁はエチルであり、Ｒ₂はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁ ₄ 、Ｒ₅、及びＲ₆は水素であり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基である
、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】Ｒ₁はエチニル基であり、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、Ｒ ₃ 、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ａ及びＢがイソキサゾール基を形成する
、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、Ａは酸素であり、Ｂはカルボニル基である、請求項２乃至
９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及
びＲ₆は水素であり、ＡはＣ＝ＣＨＯＨであり、Ｂはカルボニル基である、請求
項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₄、Ｒ₅、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂
、及びＲ₅はメチルであり、Ａはメチニルであり、Ｂはカルボニル基である、請
求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂、及び
Ｒ₅はメチルであり、Ａはメチニルであり、ＢはＣＨＯＨである、請求項２乃至
９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】Ｒ₁はアセチル基、Ｒ₂及びＲ₅はメチルであり、Ｒ₃、Ｒ₁ ₄ 、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、ＡはＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃がメチルであり、
Ｂはカルボニル基である、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₁₄、Ｒ₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及びＲ ₅ はメチルであり、ＡはＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃がメチルであり、Ｂはカルボニ
ル基である、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及
びＲ₅はメチルであり、ＡはＣＨＲ₁₃であって、Ｒ₁₃が水素であり、Ｂはカルボ
ニル基である、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】ステロイド環構造の１７位にカルボニル基がある、請求
項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₁₄、及びＲ₆は水素であり、Ｒ₂及びＲ₅はメ
チルであり、ステロイド環の１７位にカルボニル基あり、ＡはＣＨＲ₁₃であって
、Ｒ₁₃が水素であり、ＢはＣＨＯＨであり、ステロイド環の５位及び６位の間に
二重結合があある、請求項２乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】５α-ジヒドロテストステロン-１７β-グルコシド、メチ
ルテストステロン-１７β-グルコシド、エチルエストレノール-１７β-グルコシ
ド、フルオキシメステロン-１７β-グルコシド、スタノゾロール-１７β-グルコ
シド、ナンドロロン-１７β-グルコシド、メタンドリオール-１７β-グルコシド
、メチルトリエノロン-１７β-グルコシド、ジメチル-１９-ノルテストステロン
-１７β-グルコシド、ノルエタンドロロン-１７β-グルコシド、ダナゾール-１
７β-グルコシド、オキサンドロロン-１７β-グルコシド、オキシメトロン-１７
β-グルコシド、メタンドロステノロン-１７β-グルコシド、ミボレロン-１７β
-グルコシド、ボルデノン-１７β-グルコシド、４-アンドロステネジオール-１
７β-グルコシド、メテノロン-１７β-グルコシド、チブロン-１７β-グルコシ
ド、スタノロン-１７β-グルコシド、プラステロン-３β-グルコシド、またはこ
れらのオルトエステルである、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】１７-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノシル）-３-アンド
ロステロンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３２】５-アンドロステン-３-β-Ｏ-（１’-β’-グルコピラノ
シル）-１７-オンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項３３】治療における使用のためのアンドロゲングリコシド。
【請求項３４】治療における使用のための、請求項１乃至３２のいずれ
か一項に記載の化合物。
【請求項３５】治療における使用のための、テストステロン-１７-β-１
’-β’-Ｄ-グルコピラノース。
【請求項３６】請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物を、そ
のための製薬品として許容される担体と共に含む、薬理組成物。
【請求項３７】プロゲステロン性化合物を更に含む、請求項３６に記載
の化合物。
【請求項３８】動物において筋質量を増大させるための薬剤の製造にお
ける、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】動物における性機能不全疾患の治療のための薬剤の製造
における、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】動物におけるアンドロゲン欠乏症の治療のための薬剤の
製造における、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】動物における性機能障害の治療のための薬剤の製造にお
ける、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】動物における骨粗鬆症の治療のための薬剤の製造におけ
る、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４３】動物における消耗性疾患の治療のための薬剤の製造にお
ける、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４４】ＡＩＤＳを患うヒトの治療のための薬剤の製造における
、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４５】体重減少を患うヒトの治療のための薬剤の製造における
、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４６】雄の動物において受胎を抑制するための薬剤の製造にお
ける、請求項１乃至３５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】プロゲステロン活性を有する化合物が更に使用される、
請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】プロゲステロン活性を有する化合物が、プロゲステロン
である、請求項３７に記載の使用。
【請求項４９】前記化合物を、一日に体重１kg当たり約０．００１乃至
約１００．０mgの範囲の量の投与に適合させた、請求項３８乃至４８のいずれか
一項に記載の使用。
【請求項５０】前記薬剤が、経口投与用である、請求項３８乃至４９の
いずれか一項に記載の使用。
【請求項５１】前記動物が、ヒトである、請求項３８乃至５０のいずれ
か一項に記載の使用。
【請求項５２】前記動物が、高齢のヒトである、請求項３８乃至５０の
いずれか一項に記載の使用。